Le nombre de maladies chroniques inflammatoires, allergiques, auto-immunes, endocriniennes, oncologiques et autres est en augmentation constante. Les données des études épidémiologiques et statistiques de ces dernières années indiquent une détérioration significative de la santé du pays. L'expérience de la pratique mondiale en immunoprophylaxie montre que cette catégorie de personnes a avant tout besoin d'être vaccinée contre les maladies infectieuses. Il existe des preuves que, d'un point de vue clinique, la vaccination des personnes souffrant de divers problèmes de santé est sûre, mais la force de leur réponse immunitaire est inférieure à celle des personnes pratiquement en bonne santé. Pour stimuler la formation d'une immunité post-vaccination chez ces patients, divers médicaments immunomodulateurs sont prescrits.
Il convient de noter que les chercheurs russes possèdent la plus grande expérience dans ce domaine et ont montré que lorsque sélection correcte médicament immunomodulateur et son schéma d'administration, vous pouvez obtenir une réponse immunitaire rapide et complète à la vaccination chez les personnes souffrant de diverses pathologies.
L'un des principaux objectifs de la prescription d'un médicament immunomodulateur lors d'une vaccination préventive chez des personnes présentant divers problèmes de santé est non seulement la prévention d'une maladie infectieuse, mais également la réalisation d'une dynamique positive au cours de la maladie sous-jacente. Dans ce cas, le médecin doit faire le bon choix d'un médicament immunocorrecteur, en tenant compte non seulement de la forme nosologique de la maladie, mais également des premiers indicateurs du statut immunitaire.
Le système immunitaire humain fonctionne fonction importante pour maintenir la cohérence environnement interne organisme, réalisé par reconnaissance et élimination du corps substances étrangères nature antigénique, à la fois d'origine endogène (cellules modifiées par des virus, xénobiotiques, cellules malignes, etc.) et de pénétration exogène (principalement des microbes). Cette fonction du système immunitaire s'effectue à l'aide de facteurs d'immunité innée et acquise (ou adaptative). Les premiers comprennent les neutrophiles, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes NK et NKT ; la seconde comprend les lymphocytes T et B, qui sont respectivement responsables de la réponse cellulaire et humorale. Lorsque le nombre et l'activité fonctionnelle des cellules du système immunitaire sont perturbés, des troubles immunologiques se développent : immunodéficiences, processus allergiques, auto-immuns et prolifératifs.
La pathologie moderne se caractérise par la présence de deux processus interdépendants et interdépendants, à savoir : une augmentation du nombre de maladies infectieuses chroniques provoquées par des microbes opportunistes ou opportunistes et une diminution de la réactivité immunologique de la population, observée dans presque tous les pays développés.
Il est évident qu’il est presque impossible de faire face à l’augmentation des maladies infectieuses en utilisant uniquement des antibiotiques. L'antibiotique supprime la reproduction de l'agent pathogène, mais son élimination finale de l'organisme est le résultat de l'activité de facteurs immunitaires. De plus, l'utilisation incontrôlée à long terme d'antibiotiques réduit la réactivité immunologique de l'organisme. Par conséquent, dans le contexte d'une immunoréactivité supprimée, l'efficacité des antibiotiques, ainsi que des agents antifongiques, antiviraux et autres agents chimiothérapeutiques, diminue.
À cet égard, l'intérêt des médecins pour les médicaments qui agissent sur le système immunitaire de l'organisme s'est fortement accru. Le marché propose un grand nombre de médicaments, de compléments nutritionnels et tout simplement produits alimentaires, agissant sur le système immunitaire. Il est souvent difficile pour un médecin en exercice de comprendre cet énorme flux d'informations et de propositions et de choisir le bon remède. De plus, il existe actuellement beaucoup de confusion dans les définitions de ce qu'est un immunocorrecteur, un immunomodulateur, un immunostimulant.
Prescription à visée thérapeutique ou à titre préventif pour les maladies associées à des troubles de l'immunité, les médicaments de nature chimique ou biologique ayant une activité immunotrope (l'effet thérapeutique est associé à leur effet préférentiel ou sélectif sur le système immunitaire humain) sont appelés immunothérapie, et les médicaments eux-mêmes peuvent être divisés en quatre grands groupes:
Immunomodulateurs ;
Immunocorrecteurs ;
Immunostimulants ;
Immunosuppresseurs.
Immunomodulateurs- les médicaments à activité immunotrope qui, à doses thérapeutiques, restaurent les fonctions du système immunitaire (défense immunitaire efficace).
Immunocorrecteurs- des moyens et des effets (y compris médicinaux) qui ont un immunotropisme, qui normalisent un maillon spécifique perturbé de l'un ou l'autre du système immunitaire (composants ou sous-composants de l'immunité des lymphocytes T, Immunité aux lymphocytes B, phagocytose, complément). Ainsi, les immunocorrecteurs sont des immunomodulateurs à action « ponctuelle ».
Immunostimulants- les médicaments qui renforcent la réponse immunitaire (médicaments, compléments alimentaires, adjuvants et autres agents biologiques ou nature chimique stimulant les processus immunitaires).
Immunosuppresseurs- les médicaments qui suppriment la réponse immunitaire (médicaments immunotropes ou action non spécifique, et d'autres agents divers de nature biologique ou chimique qui inhibent les processus immunitaires).
Pour qu’un médicament particulier soit classé comme immunomodulateur, sa capacité à modifier la réactivité immunologique de l’organisme doit être prouvée en fonction de son état initial, c’est-à-dire sa capacité à augmenter ou à diminuer, respectivement, une diminution ou une augmentation des niveaux d’immunité. Pour ce faire, le médicament soumis à l'investigation doit subir des essais précliniques menés conformément aux recommandations méthodologiques approuvées par le Comité pharmacologique d'État du ministère de la Santé de la Fédération de Russie en date du 10 décembre 1998. A l'issue de ces tests, son effet immunomodulateur sur les composantes du système immunitaire doit être prouvé : phagocytose, système du complément, immunité humorale, immunité cellulaire, système des cytokines. Ensuite, le médicament expérimental doit subir des essais cliniques conformément aux règles BPC, à la suite desquels son efficacité clinique et immunologique sera prouvée sur la base d'une étude randomisée en double aveugle. En fin de compte, le médicament est enregistré par le Comité d'État fédéral du ministère de la Santé de Russie en tant qu'immunomodulateur et une autorisation est délivrée pour sa large distribution. usage médical et la production industrielle.
Seul le médicament ayant passé avec succès les essais précliniques et cliniques selon les règles décrites ci-dessus répond aux exigences des médicaments immunomodulateurs.
Lors de l'analyse action pharmacologique immunomodulateurs, il faut prendre en compte la particularité étonnante du fonctionnement du système immunitaire, qui « fonctionne » comme des vases communicants, c'est-à-dire la présence d'une charge sur un « bol » met tout le système en mouvement. À cet égard, quelle que soit la direction initiale, sous l'influence de l'immunomodulateur, l'activité fonctionnelle de l'ensemble du système immunitaire dans son ensemble change finalement à un degré ou à un autre. Un immunomodulateur peut avoir un effet sélectif sur la composante correspondante du système immunitaire, mais l'effet final de son impact sur le système immunitaire sera toujours multiforme. Par exemple, la substance X induit la formation d’une seule interleukine-2 (IL-2). Mais cette cytokine améliore la prolifération des cellules T, B et NK, augmente l'activité fonctionnelle des macrophages, des cellules NK, des lymphocytes cytotoxiques (CTL), etc. L'IL-2 ne fait pas exception à cet égard. Toutes les cytokines sont les principaux régulateurs de l'immunité, médiant l'effet sur le système immunitaire de stimuli à la fois spécifiques et non spécifiques, et ont des effets multiples et divers sur le système immunitaire. Actuellement, aucune cytokine ayant une activité strictement spécifique n’a été identifiée. De telles caractéristiques du fonctionnement du système immunitaire rendent presque impossible l'existence d'un immunomodulateur ayant un effet final absolument sélectif sur le système immunitaire. Cette position nous permet de formuler le principe suivant.
Tout immunomodulateur agissant sélectivement sur la composante correspondante de l'immunité (phagocytose, immunité cellulaire ou humorale) affectera, à un degré ou à un autre, toutes les autres composantes du système immunitaire.
Il existe trois principaux groupes de maladies du système immunitaire : les immunodéficiences, les processus allergiques et auto-immuns. Voyons pour quelles maladies il est conseillé d'utiliser des immunomodulateurs.
Maladies allergiques. Pour les maladies allergiques, l'utilisation d'immunomodulateurs est conseillée dans les cas où ces maladies se compliquent d'éventuelles manifestations de déficit immunitaire secondaire : par exemple, la dermatite atopique avec pyodermite, l'asthme bronchique avec des symptômes de bronchite chronique purulente-obstructive, herpétique récurrente ou cytomégalo infection virale etc. Dans ces cas, l'effet des immunomodulateurs vise à éliminer le foyer infectieux chez un patient présentant un processus allergique. Dans certains cas, cela peut améliorer considérablement le tableau clinique de la maladie sous-jacente. Par exemple, l'utilisation d'un traitement immunomodulateur chez les patients souffrant d'asthme bronchique peut prolonger la durée de la rémission jusqu'à un an. Cependant, dans tous ces cas, le traitement immunomodulateur ne vise pas la cause principale de la maladie, c’est-à-dire qu’il n’est pas étiotrope. Comme on le sait, dans les maladies allergiques, les cellules Th2 sont activées et la production de cytokines IL-4, IL-5, IL-13 est augmentée. L'IL-5 favorise la maturation et l'activation des éosinophiles. L'IL-4 et l'IL-13 incitent les lymphocytes B à synthétiser des immunoglobulines IgE. Ainsi, d’un point de vue immunologique, activité accrue Les cellules Th2 constituent le maillon principal de la pathogenèse des réactions allergiques. À partir de là, il devient évident que l'une des orientations de la thérapie immunomodulatrice de ces processus est l'utilisation de médicaments qui réduisent l'activité des cellules Th2 et augmentent l'activité des cellules Th1, c'est-à-dire des immunomodulateurs.
Maladies auto-immunes. À maladies auto-immunes Actuellement, les médicaments immunotropes appartenant au groupe des immunosuppresseurs sont assez largement utilisés, dont l'action vise à supprimer le processus inflammatoire auto-immun. Leur utilisation donne généralement des résultats rapides et efficaces. effet clinique. Cependant, un tel traitement ne peut probablement pas être considéré comme étiotrope, car il vise la pathogenèse et non la cause de la maladie. Ainsi, l'utilisation de médicaments hormonaux pour la sclérose en plaques, qui est une maladie médiée par le Thl, donne un bon effet clinique, mais ne prolonge pas la durée de la rémission - un indicateur important de l'efficacité du traitement. L'étiopathogénie de nombreuses maladies auto-immunes, comme dans les processus allergiques, repose sur un déséquilibre Th1/Th2. Pour la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite auto-immune Il existe une activité accrue des cellules Th1 ; dans le lupus érythémateux disséminé, la vascularite auto-immune et certains types d'anémie - cellules Th2. La base de l'utilisation d'immunomodulateurs dans les processus auto-immuns, ainsi que dans les allergies, sont des processus infectieux qui compliquent l'évolution de la maladie sous-jacente.
Immunodéficiences. L’augmentation de la morbidité infectieuse est la principale manifestation des déficits immunitaires primaires et secondaires. La question se pose : est-il conseillé d'utiliser des médicaments immunomodulateurs pour les déficits immunitaires primaires, qui reposent sur un défaut génétique. Naturellement, il est impossible de corriger un défaut génétique à l’aide de ces médicaments. Mais la protection anti-infectieuse est à plusieurs composants, et on peut s'attendre à ce qu'avec une certaine augmentation de l'activité fonctionnelle d'un composant fonctionnant normalement du système immunitaire à l'aide d'immunomodulateurs, la « mauvaise performance » du composant défectueux soit compensée, au moins partiellement. Amélioration significative état clinique et des indicateurs de l'état immunitaire sont observés chez les patients atteints niveau réduit toutes les classes d'immunoglobulines (déficit immunologique général variable) lorsqu'elles sont traitées avec des médicaments immunomodulateurs activant la phagocytose, en particulier le Polyoxidonium. Une utilisation judicieuse de la thérapie immunomodulatrice chez les patients présentant certaines formes de déficits immunitaires primaires peut conduire à de bons résultats cliniques.
Les principales cibles de l’utilisation des médicaments immunomodulateurs sont déficits immunitaires secondaires, qui se caractérisent par des processus infectieux et inflammatoires fréquents, récurrents et difficiles à traiter, de toutes localisations et de toute étiologie. Tout processus infectieux-inflammatoire chronique repose sur certains changements dans le système immunitaire, qui constituent l'une des raisons de l'existence de ce processus. Une étude des paramètres du système immunitaire peut ne pas toujours révéler ces changements. Par conséquent, s'il existe un processus infectieux-inflammatoire chronique dans le corps, le patient peut se voir prescrire des médicaments immunomodulateurs même si l'étude immunodiagnostique ne révèle pas d'écarts significatifs dans le statut immunitaire. En règle générale, dans ces processus, selon le type d'agent pathogène, le médecin prescrit des antibiotiques, des antifongiques, des antiviraux ou d'autres médicaments chimiothérapeutiques. Nous pensons que dans tous les cas où un médecin prescrit des agents antimicrobiens pour traiter les symptômes d'un déficit immunologique secondaire, un traitement immunomodulateur doit également être prescrit. Lors du traitement des processus, les immunomodulateurs sont principalement utilisés dans traitement complexe avec des agents chimiothérapeutiques étiotropes.
Ainsi, le principal critère de prescription d'un immunomodulateur est image clinique une maladie qui se manifeste par la présence d'un processus infectieux-inflammatoire chronique difficile à répondre à un traitement anti-infectieux adéquat.
La question se pose : comment utiliser les immunomodulateurs dans des traitements complexes infections chroniques. Nous pensons que les immunomodulateurs ne doivent pas être prescrits après ou avant la prise d'antibiotiques ou médicaments antiviraux, et simultanément avec eux. Dans ce cas, l'agent pathogène subira un double coup : un antibiotique ou un autre agent chimiothérapeutique réduit l'activité fonctionnelle du microbe, et l'immunomodulateur augmente l'activité fonctionnelle des cellules du système immunitaire, permettant ainsi une élimination plus efficace de l'agent pathogène. du corps. Il faut éviter les déclarations « à la mode » sur impact négatif antibiotiques sur le système immunitaire. Actuellement, les médecins disposent d'un certain nombre d'antibiotiques qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le système immunitaire. Toutes choses égales par ailleurs, le médecin doit privilégier cette dernière. Un autre problème est l'utilisation d'immunomodulateurs pour les infections bactériennes et virales aiguës.
En règle générale, leur utilisation n'est pas recommandée pour les processus aigus, car cela peut aggraver leur évolution. Par exemple, lors d’une infection virale, l’activation des CTL peut entraîner la mort en raison d’une destruction massive des tissus, infecté par le virus. Il faut probablement garder cela à l’esprit lors de la prescription de produits chimiques, ainsi que de médicaments d’origine bactérienne, qui sont de puissants inducteurs de cytokines pro-inflammatoires. L'utilisation d'immunomodulateurs en cas aigu processus infectieux, en particulier l'appareil broncho-pulmonaire, peut être justifié chez les personnes immunologiquement compromises, par exemple chez les personnes appartenant au groupe des personnes qui sont souvent et à long terme malades. Dans ces cas, des immunomodulateurs sont utilisés pour prévenir le développement de complications post-infectieuses. La présence de propriétés détoxifiantes et antioxydantes du Polyoxidonium permet de l'utiliser dans les maladies infectieuses aiguës. Pratique clinique montre l'efficacité et la sécurité de son utilisation dans les infections aiguës. Nous pensons que non seulement le Polyoxidonium, mais également d’autres immunomodulateurs dotés de propriétés antioxydantes et détoxifiantes, peuvent être utilisés dans les processus infectieux aigus chez les individus immunologiquement compromis.
La question se pose souvent de savoir si l’immunomodulation peut être réalisée en monothérapie. R.?V.?Petrov a été le premier à formuler le concept d'«immunoréhabilitation», qui désigne un complexe de médicaments et non médicinaux. mesures thérapeutiques visant à restaurer l'activité fonctionnelle du système immunitaire et de la santé humaine. Nous pensons que lors des mesures d'immunoréhabilitation, les immunomodulateurs peuvent être utilisés en monothérapie et en association avec divers agents réparateurs. Ceci est justifié :
Chez les personnes ayant une guérison incomplète (présence de bronchite, laryngite, trachéite, etc.) après avoir souffert d'une maladie infectieuse aiguë ;
Chez les personnes malades souvent et de longue durée avant le début de la saison automne-hiver, en particulier dans les régions écologiquement défavorables ;
Chez les patients atteints de cancer pour améliorer la qualité de vie.
En conclusion, nous pouvons formuler quelques principes généraux utilisation d'immunomodulateurs chez les patients présentant une protection anti-infectieuse insuffisante :
Les immunomodulateurs sont prescrits dans thérapie complexe simultanément avec des antibiotiques, des antifongiques, des antiprotozoaires ou des antiviraux.
Il est conseillé de prescrire précocement des immunomodulateurs dès le premier jour d'utilisation d'un agent étiotrope chimiothérapeutique.
Les immunomodulateurs agissant sur la composante phagocytaire de l'immunité peuvent être prescrits aux patients présentant des troubles de l'état immunitaire identifiés et non identifiés, c'est-à-dire que la base de la prescription du médicament est la présence de marqueurs cliniques d'immunodéficience.
Si un établissement médical donné dispose de la base matérielle et technique appropriée, il est conseillé d'utiliser des immunomodulateurs dans le cadre d'une surveillance immunologique. Cette surveillance doit être effectuée indépendamment du fait que des changements initiaux dans le système immunitaire soient détectés ou non.
Les immunomodulateurs peuvent être utilisés en monothérapie pendant l'immunothérapie activités de réadaptation, en particulier, en cas de récupération incomplète après une maladie infectieuse aiguë.
Une diminution de tout paramètre d'immunité identifié lors d'une étude immunodiagnostique dans pratiquement personne en bonne santé, ne constitue pas nécessairement une base pour prescrire un traitement immunomodulateur.
Utilisation des immunomodulateurs en pratique clinique
DANS dernières années Le ribomunil, un immunomodulateur ribosomal d'origine bactérienne, a été utilisé avec succès. L'efficacité clinique de Ribomunil est due à son effet immunomodulateur complexe. Le ribomunil contient des fractions ribosomales de Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, ainsi que les protéoglycanes de la paroi cellulaire de K. pneumoniae. L'analyse de l'efficacité de l'inclusion de Ribomunil dans un ensemble de mesures de rééducation pour les enfants fréquemment malades indique que le taux de guérison était nettement supérieur aux indicateurs similaires du groupe de comparaison. Il a été constaté que l’effet de l’immunisation ribosomale apparaissait déjà au cours des trois premiers mois de traitement et persistait ensuite pendant encore 18 mois.
Dans le même temps, la fréquence des aigus infections respiratoires au cours de la période de surveillance, il a généralement diminué de 43,3 à 53,8 %. Il convient de souligner en particulier que, grâce à une diminution de la morbidité respiratoire, le nombre de dispenses médicales temporaires de vaccination dans les délais prescrits a été considérablement réduit. Dans les groupes d'enfants organisés observés, cela a permis d'atteindre un niveau de couverture vaccinale régulé. En outre, il a été constaté que l'utilisation de Ribomunil prévient non seulement le développement d'infections respiratoires, mais affecte également de manière significative l'efficacité de la vaccination. Il a été noté qu'une augmentation significative de l'efficacité préventive de la vaccination contre la grippe chez les enfants fréquemment malades peut être obtenue s'ils sont vaccinés pendant qu'ils prennent Ribomunil. Des résultats similaires ont été obtenus par V.F.Uchaikin et al. (2000) pour la vaccination contre la grippe chez les enfants présentant divers problèmes de santé. Les auteurs ont montré que chez les enfants vaccinés contre la grippe et recevant simultanément du Ribomunil, l'incidence totale de la grippe et d'autres infections virales respiratoires aiguës était 2,5 fois inférieure à celle du groupe où seule une immunisation spécifique active était utilisée.
Actuellement disponible résultats positifs utiliser un médicament tel que Imunofan comme moyen d'immunoréhabilitation. Le choix du médicament est dû au fait qu'Imunofan n'a pratiquement aucun effet sur la production d'anticorps réactifs de la classe IgE et n'améliore ainsi pas les réactions d'hypersensibilité immédiates. De plus, chez les individus ayant un haut niveau anticorps de cette classe (asthme bronchique, dermatite atopique, rhume des foins, œdème de Quincke), l'utilisation d'Imunofan a entraîné une diminution de la concentration d'IgE avec une diminution de la gravité manifestations cliniques maladies. Les instructions relatives au médicament Imunofan, approuvées par le Comité pharmacologique du ministère de la Santé de Russie, réglementent l'utilisation du médicament dans le cadre du programme de prophylaxie vaccinale.
T.?P.?Markova et D.?G.?Chuvirov (Institut d'enseignement public de formation avancée «Medbioextrem» du ministère de la Santé de Russie, Moscou) ont utilisé Imunofan pour la revaccination contre la diphtérie de 60 personnes de longue durée et souvent malades. enfants avec un titre d'anticorps spécifiques de 1:20-1:40 avant la revaccination II et IV avec ADS-M. Il a été constaté que l'utilisation combinée d'Imunofan lors de la revaccination avec l'ADS-M n'entraîne pas d'augmentation des réactions post-vaccinales et augmente l'efficacité de la vaccination de 1,7 à 1,8 fois, dont l'effet persiste pendant un an.
L'effet de l'utilisation de Myelopid et de Polyoxidonium (utilisation combinée de Polyoxidonium à la dose de 3 à 6 mg ou de Myelopid à la dose de 3 mg par voie intranasale dans les 5 jours à compter du jour de la vaccination ou par voie intramusculaire le jour de la vaccination) a également été étudié. lors de la revaccination contre la diphtérie chez 90 enfants qui n'avaient pas de titre protecteur d'anticorps contre la diphtérie, avant la deuxième et la quatrième revaccination. L'âge des enfants est de 6 à 14 ans. Le titre moyen géométrique des anticorps chez les enfants ayant reçu du Polyoxidonium ou du Myelopid par voie intranasale simultanément à une revaccination, en des délais différents L'examen était plus élevé que dans le groupe témoin revacciné de la manière habituelle (après 45 jours ; 6 mois ; 1 an), la différence était statistiquement significative. De plus, dans le groupe témoin, 5 (14 %) enfants 45 jours plus tard et 11 (31,8 %) enfants 1 an après la revaccination n'avaient pas de titre d'anticorps protecteur, ce qui n'a pas été observé chez les enfants recevant des immunocorrecteurs.
Avec l'utilisation intranasale ou intramusculaire combinée de Myelopid ou de Polyoxidonium, une augmentation des paramètres des macrophages (phagocytose, chimiluminescence), du nombre absolu de lymphocytes T CD3+, CD4+, des immunoglobulines sériques IgG, IgA a également été observée par rapport au groupe témoin. Des données similaires ont été obtenues par les auteurs lors de la revaccination dans le contexte de l'utilisation de Myelopid et Polyoxidonium pour l'hépatite B, la rougeole, la rubéole, oreillons enfants fréquemment malades.
S.?M.?Kharit (Institut de recherche sur les infections infantiles du ministère de la Santé et du Développement social de la Fédération de Russie), E.?P.?Nacharova, S.?V.?Petlenko (Académie de médecine militaire du nom de S. ?M.?Kirov, Saint-Pétersbourg), l'effet du médicament Thymogen sur l'efficacité et la sécurité de la vaccination contre la rougeole et les oreillons a été évalué. Les enfants du premier groupe (16 personnes), 10 jours avant la vaccination, ont reçu par voie intranasale le peptide synthétique immunomodulateur Thymogen (solution à 0,025 % de glutamyl-tryptophane dans 0,9 % de NaCl sous forme de spray dosé) quotidiennement pendant 5 jours à la dose de 25 mcg une fois par jour. L'utilisation du médicament a été terminée 5 jours avant la vaccination.
Chez les enfants du deuxième groupe (16 enfants), selon le même schéma, un spray avec solution saline, ne contenant pas substance active. L'observation de la dynamique de la période post-vaccination a montré que dans le groupe recevant le placebo, deux enfants (14,3%) ont présenté des réactions vaccinales normales du 6ème au 9ème jour sous forme d'hyperémie du pharynx, de rhinite, fièvre légère 37,2-37,5 °C.? Un enfant (7,1 %) de ce groupe est tombé malade d'une infection respiratoire aiguë le 17e jour après la vaccination. Dans le groupe vacciné avec utilisation préliminaire de Thymogen, tous les enfants ont eu une évolution asymptomatique pendant la période post-vaccination et aucun enfant n'est tombé malade dans le mois suivant la vaccination. Aucun enfant n’a présenté de réaction inhabituelle ou pathologique au vaccin.
Une étude des titres d'anticorps en fonction de leur niveau a montré que l'utilisation préliminaire de Thymogen a conduit au fait que dès le 14ème jour, un titre protecteur d'anticorps anti-rougeole a été déterminé chez 100 % des personnes examinées, tandis que dans le groupe placebo 35,7 % des individus ayant des anticorps spécifiques n’ont pas été déterminés. De plus, chez 87,5 % des enfants du premier groupe, les titres d'anticorps spécifiques étaient plus élevés que lors de l'utilisation d'un placebo. La dynamique des anticorps anti-oreillons était similaire.
Les résultats obtenus ont permis aux auteurs de conclure que le divaccin est un médicament peu réactogène et que l'administration de Thymogen avant la vaccination contribue à un déroulement plus fluide de la période post-vaccination et a un effet stimulant prononcé sur l'intensité de la formation d'anticorps spécifiques, favorisant la formation de titres d'anticorps protecteurs chez tous les individus vaccinés avant le 14e jour et la prédominance de titres d'anticorps élevés chez 80 à 100 % des personnes vaccinées le 30e jour après la revaccination.
Des données intéressantes ont été obtenues grâce à l'utilisation du lysat bactérien topique IRS 19 et du médicament Viferon chez des enfants fréquemment malades avant la vaccination contre la rougeole et les oreillons. L'utilisation de l'IRS 19 pendant la période pré-vaccination a contribué à réduire le degré de charge antigénique, à préparer les enfants à la vaccination, à réduire les maladies intercurrentes et les effets indésirables au cours de la période post-vaccination, et à créer une immunité spécifique à un niveau de protection élevé. La vaccination contre le Viferon a permis d'éviter l'accumulation de maladies intercurrentes et également de réduire le nombre de réactions post-vaccinales indésirables, a contribué à la formation rapide et à une diminution plus lente du niveau d'anticorps contre le virus de la rougeole et des oreillons.
L'utilisation de médicaments immunocorrecteurs chez les patients en mauvaise santé avant la vaccination et pendant la période post-vaccination contribue à réduire l'accumulation de maladies intercurrentes, assure un déroulement « fluide » de la période post-vaccination, favorise la production rapide et intensive d'anticorps spécifiques. , ce qui conduit à terme à une augmentation de la couverture vaccinale dans les délais prescrits et à une amélioration de la qualité de la santé des enfants.
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Pathogénèse.
UN. Formation de complexes immuns.Les complexes immuns constitués d'un médicament et d'un anticorps se lient de manière non spécifique aux membranes des érythrocytes, suivi d'une activation du complément. Un test de Coombs direct avec des anticorps anti-complément est généralement positif, tandis qu'avec des anticorps anti-IgG, il est négatif. Les anticorps dirigés contre le médicament peuvent être détectés en incubant le sérum du patient avec globules rouges normaux en présence de complément et ce médicament. La plupart des cas d'immunité d'origine médicamenteuse l'anémie hémolytique sont provoqués précisément par ce mécanisme. L'administration répétée du médicament, même à faible dose, provoque une hémolyse intravasculaire aiguë, se manifestant par une hémoglobinémie, une hémoglobinurie et une insuffisance rénale aiguë.
b. Formation d'anticorps cytotoxiques.Lorsqu'il est lié aux globules rouges, le médicament devient immunogène et stimule la formation d'anticorps, généralement des IgG. Seul le test de Coombs direct avec les anticorps anti-immunoglobulines est positif. Les anticorps dirigés contre le médicament sont déterminés comme suit. Une fois les globules rouges normaux incubés avec ce médicament, ils sont mélangés au sérum du patient. En présence d'anticorps dirigés contre le médicament, une hémolyse se développe. Un exemple classique d’anémie immunohémolytique provoquée par des anticorps cytotoxiques est l’anémie provoquée par la benzylpénicilline. Elle survient rarement et seulement lorsque le médicament est prescrit à fortes doses (plus de 10 millions d'unités/jour i.v.) : le test de Coombs direct avec les anticorps anti-immunoglobulines est positif chez environ 3 % des patients, l'hémolyse se développe encore moins fréquemment. La benzylpénicilline provoque une hémolyse extravasculaire. L'apparition d'IgG à la benzylpénicilline n'est pas associée à une allergie aux pénicillines provoquée par les IgE.
V. Certains médicaments, tels que les céphalosporines, provoquent une agrégation d'IgG non spécifiques et du complément, bien que cela s'accompagne rarement d'une anémie hémolytique. Un test de Coombs direct peut être positif échantillon indirect Celui de Coombs est toujours négatif.
G. Formation d'autoanticorps.Les médicaments peuvent stimuler la formation d’auto-anticorps dirigés contre les antigènes du système Rh. Cela est probablement dû à l'inhibition de l'activité des suppresseurs T et à la prolifération de clones de lymphocytes B qui produisent les anticorps correspondants. Le test de Coombs direct avec les anticorps anti-immunoglobulines est positif. L'incubation du sérum du patient avec des globules rouges normaux en l'absence de médicament entraîne l'absorption des IgG sur les globules rouges. La synthèse des autoanticorps contre les globules rouges est provoquée par la méthyldopa, la lévodopa et l'acide méfénamique. Le test de Coombs direct est positif chez environ 15 % des patients prenant de la méthyldopa, mais une anémie hémolytique se développe chez moins de 1 % des patients. L'effet de la méthyldopa sur la formation d'auto-anticorps dirigés contre les globules rouges semble dépendre de la dose. L'anémie se développe progressivement, sur plusieurs mois de consommation de drogues, et est provoquée par une hémolyse extravasculaire.
2. Traitement.La première et la plus importante étape du traitement de l’anémie immunohémolytique d’origine médicamenteuse est l’arrêt du médicament qui l’a provoquée. Avec l'hémolyse provoquée par des complexes immuns, la récupération se produit rapidement. Dans les cas graves, une insuffisance rénale aiguë est observée. Dans l'hémolyse provoquée par des auto-anticorps, la récupération est plus lente (généralement plusieurs semaines). Le test de Coombs peut rester positif pendant 1 à 2 ans.
Antibiotiques à activité immunosuppressive
Médicaments glucocorticoïdes
Agents cytostatiques
Classification des médicaments immunosuppresseurs.
Médicaments immunosuppresseurs.
A. Médicaments immunosuppresseurs – médicaments qui suppriment la réponse immunitaire du corps.
B. Agents immunostimulants– utilisé pour les états d’immunodéficience du corps, les infections chroniques lentes.
1. Agents cytostatiques :
Agents alkylants : cyclophosphamide ;
Antimétabolites : azathioprine
2. Préparations glucocorticoïdes :
Prednisolone, dexaméthasone
3. Antibiotiques à activité immunosuppressive :
Cyclosporine
4. Préparations d'anticorps :
Préparations d'anticorps polyclonaux : immunoglobuline antithymocytaire
(Thymoglobuline);
Préparations d'anticorps monoclonaux : contre les récepteurs de l'inerleukine-2 : daclizumab
Les cytostatiques ont un effet immunosuppresseur prononcé associé à une inhibition de l'effet sur la division lymphocytaire.
Composés alkylants (Cyclophosphamide) - tire leur nom de leur capacité à former des liaisons covalentes de leurs radicaux alkyles avec des atomes hétérocycliques de purines et de pyrimidines et, en particulier, l'azote de la guanine en position 7. L'alkylation des molécules d'ADN, la formation de liaisons croisées et de cassures entraînent une perturbation de leur la matrice fonctionne pendant la réplication et la transcription et, finalement, jusqu'aux blocages mitotiques et à la mort des cellules tumorales. Tous les agents alkylants sont cyclonéspécifiques, c'est-à-dire capables d'endommager les cellules tumorales à différentes phases de leur développement. cycle de vie. Ils ont un effet néfaste particulièrement prononcé sur les cellules à division rapide.
Antimétabolites (Azathioprine) - substances dont la structure est similaire à produits naturels métabolisme (métabolites), mais pas identique à eux. Le mécanisme de leur action peut être représenté comme suit : les molécules modifiées de purines, de pyrimidines, d'acide folique entrent en compétition avec les métabolites normaux, les remplacent dans les réactions biochimiques, mais ne peuvent pas remplir leurs fonctions. Les processus de synthèse d'ARN et d'ADN sont bloqués. , ils n’agissent que sur les agents cancéreux diviseurs, c’est-à-dire qu’ils sont des médicaments spécifiques à un cycle.
La cyclosporine est un antibiotique produit par des champignons. Elle supprime la production d'interleukine-2, ce qui entraîne une inhibition de la différenciation et de la prolifération des lymphocytes T. Le médicament est indiqué pour prévenir le rejet lors d’une transplantation allogénique.
La thymoglobuline est une préparation d'anticorps de lapin dirigés contre les thymocytes humains. Indiqué pour la prévention et le traitement des réactions de rejet lors d'une transplantation d'organe, pour le traitement de l'anémie aplasique.
Le daclizumab est une préparation d'anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs de l'interleukine-2. Il supprime la prolifération des lymphocytes T dépendante de l'IL-2, inhibe la synthèse des anticorps et la réponse immunitaire aux antigènes.
Classification des médicaments immunitaires (Nesterova I.V. et al., 2002)
A. Facteurs thymiques:
1. Facteurs thymiques de type hormonal : biologiques (tactivine, thymaline, timoptine, vilozène, timaktide) ; synthétique (imunofan, thymogène, thymomoduline, thymostimuline, bestim, thymopentine TR-5).
2. Thymomimétiques synthétiques : composés imidazole (lévamisole, métronidazole, dibazole) ; inosines : inosine (groprinosine), inosiplex, méthylinosine monophosphate, datiocarb (imuthiol), diucifon.
B. Médicaments qui restaurent l'immunité humorale:
1. Immunoglobulines pour l’immunothérapie passive de remplacement : immunoglobulines pour administration intraveineuse(sandoglobuline, intraglobine, octagam, endobuline, immunoglobuline G, vigam, bioven, pentaglobine, cytotect, hepatect) ; immunoglobulines pour application locale(préparation complexe d'immunoglobulines - CIP, chigain) ; immunoglobulines à usage intramusculaire.
2. Médicaments qui modulent l'immunité humorale : immunorégulateur de la moelle osseuse d'origine biologique - myélopide (MP), y compris les hexapeptides synthétiques qui composent la MP (-1, -2, -3) ; médicaments de synthèse à action polyvalente (polyoxidonium, muramyl dipeptides, licopid, romurtide) ; préparation d'ARN de levure – nucléinate de sodium ; Préparation de l'ADN – dérinat ; vaccins faiblement immunogènes d'origine bactérienne qui augmentent l'immunité spécifique : bronchomunal, IRS-19, solcotrichovac, bronchovaxom, imudon, solcourovac ; origine ribosomale - ribomunil.
B. Médicaments qui restaurent le système des granulocytes neutrophiles et des monocytes-macrophages :
1. Facteurs recombinants stimulant les colonies : leucomax, neupogen, granocyte.
2. Drogues synthétiques: lévamisole, diucifon, lycopide, polyoxidonium, méthyluracile, pentoxyl.
3. Interférons : humains et recombinants.
4. Cocktail de cytokines : leukinféron.
5. Sels métalliques : carbonate de lithium avec folates.
6. Préparations de microbiens, de levures et origine fongique: microbien – pyrogène, prodigiosan, Vaccin BCG, picibanil; vaccins faiblement immunogènes - bronchomunal, bronchovaxom, solcotrichovac, solcourovac, imudon, IRS-19, paspat, biostin ; vaccins ribosomiques – ribomunil ; origine levure et fongique - nucléinate de sodium, krestin, lentinan, biotorine.
G. Interférons (IFN):
1. Obtenu de sang humain(naturel) : IFN-alpha – leucocytes (wellferon, egiferon, humain interféron leucocytaire); IFN-bêta – fibroblaste (féron, IFN des fibroblastes humains) ; IFN-gamma (IFN immunitaire humain, IFN-?).
2. Obtenu par des méthodes de génie génétique biotechnologiques (recombinant) : IFN-alpha (reaferon, realdiron, viferon, roferon, intron A, inrek) ; IFN-bêta (berophor, betaferon); IFN-gamma (gamma-féron).
D. Drogues synthétiques aux effets polyvalents:
1. Dérivé de polyéthylène pipérazine – polyoxidonium.
2. Dérivé des dipeptides muramyl – lycopide.
3. Dérivés de l'imidazole - lévamisole, dibazole, métronidazole, etc.
E. Préparations d'acides nucléiques naturels et naturels origine synthétique :
1. ADN natif du lait d'esturgeon - derinat.
2. Origine de la levure – nucléinate de sodium.
3. Dérivés de pyrimidine – pentoxyle, méthyluracile.
4. Polynucléotides synthétiques double brin (ARN synthétisés artificiellement) : acide polyriboadénylique (poly a) ; acide polyribbouridylique (poly y) ; acide polyribocytidylique (poly c) ; acide polyriboinosinique (polyi); Poludan (acide polyriboadénylique, poly a); polyguacil (acide polyribocytidylique, poly c), acide polyriboguanylique (poly g).
G. Cytokines:
1. Interleukines recombinantes : IL-1 (bétaleukine), IL-2 (roncoleukine), IL-8, TNF.
2. Facteurs de stimulation des colonies (CSF) : granulocytes (G-CSF) – Neupogen, granocyte ; granulocytes-macrophages (GM-CSF) – leukomax.
H. Agents thérapeutiques anti-cytokines:
1. Anticorps monoclonaux contre les cytokines et leurs récepteurs (IL-1, IL-2, IL-6, TNF).
2. Pharmacocorrection de la surproduction de TNF : inhibiteurs de transcription (pentoxifylline) ; inhibiteurs de traduction (glucocorticoïdes) ; un médicament qui raccourcit la demi-vie du TNF (thalidamide) ; inhibiteurs de l'activateur du facteur de transcription du TNF (antioxydants) ; Inhibiteurs de la synthèse du TNF (prostanoïdes, adénosine) ; Inhibiteurs du traitement du TNF (métalloprotéases).
Article pour le concours « bio/mol/texte » : Les bactéries constituent l’un des dangers les plus importants pour la santé humaine. Mais les bactéries ont aussi des adversaires : des virus bactériophages qui utilisent la cellule microbienne comme un hôtel tout compris, et en quittant l'abri, ils tuent souvent l'hôte. L'invention de la méthode de phage display a permis d'utiliser les propriétés des bactériophages dans la recherche de nouveaux anticorps, extrêmement demandés pour améliorer le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies dangereuses.
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Le sponsor de la nomination « Meilleur article sur les mécanismes du vieillissement et de la longévité » est la Fondation Science for Life Extension. Le prix du public a été sponsorisé par Helicon.
Sponsors du concours : Laboratoire de recherche en biotechnologie Solutions de bioimpression 3D et Studio de graphisme scientifique, d'animation et de modélisation Visual Science.
Des anticorps comme médicaments
En pharmacologie, deux concepts de base sont utilisés : médecine Et cible. Une cible est une structure du corps associée à une fonction spécifique dont la violation conduit à la maladie. En cas de maladie, un certain effet peut s'exercer sur la cible, ce qui devrait conduire à effet thérapeutique. Un médicament est une substance qui interagit spécifiquement avec une cible et affecte l’état d’une cellule, d’un tissu ou d’un organisme. La cible peut être un récepteur en surface membrane cellulaire, une enzyme ou un canal qui transporte divers composés dans la cellule. Cependant, le chemin jusqu'au consommateur pour tout médicament est long : après confirmation de son activité fonctionnelle, les études précliniques et essais cliniques, dans lequel les petites molécules risquent de ne jamais devenir un médicament. Sous l'influence des systèmes enzymatiques du patient, ils peuvent devenir toxiques ou leurs isomères s'avèrent toxiques. Une substance de faible poids moléculaire peut être excrétée trop rapidement ou, au contraire, s'accumuler dans l'organisme, l'empoisonnant. Par conséquent, ces dernières années, les macromolécules ont occupé une part de plus en plus importante du marché des médicaments, et parmi elles, le rôle le plus important est joué par anticorps- des protéines protectrices de l'organisme (Fig. 1).
Figure 1. Structure des anticorps. L'anticorps est constitué de deux lourds (HC) et deux poumons (LC) chaînes d'acides aminés reliées les unes aux autres. Chacune de ces chaînes possède un domaine variable (VH ou VL), qui est responsable de la liaison à l’antigène. Varie on l'appelle blanc précisément parce que ces zones diffèrent le plus fortement selon les différents anticorps, c'est-à-dire qu'elles sont représentées par de nombreux varie ntov. La région clivée par l'enzyme papaïne est appelée fragment Fab.
Lorsqu’un antigène – un composant d’une bactérie ou d’un virus – pénètre dans la circulation sanguine, il est immédiatement soumis à l’attention particulière de deux principaux types de cellules immunitaires : Lymphocytes T et B. Les lymphocytes B, après stimulation par les lymphocytes T ou par contact direct avec un agent étranger, synthétisent des anticorps contre celui-ci. Certains des lymphocytes B activés sont plasmocytes- se spécialisent dans la production d'anticorps, et le reste devient cellules de mémoire, de sorte que lorsque vous rencontrerez le même antigène à l'avenir, donnez-lui une rebuffade rapide et efficace. L’anticorps synthétisé par le plasmocyte se lie à « l’étranger », le neutralisant ainsi. Cela se produit de plusieurs manières : les anticorps se lient spécifiquement aux zones toxiques de l'antigène, s'agglutinent (se collent) avec grosses particules, qui transportent des antigènes à leur surface, voire provoquent directement la destruction de la cellule bactérienne. De plus, l'antigène « recouvert » d'anticorps devient vulnérable à d'autres composants du système immunitaire, par exemple les macrophages ou le système du complément.
La structure de l'anticorps détermine les éléments suivants : propriétés importantes, comme sa liaison à l'antigène, la force de cette liaison et la stabilité de la molécule. Cependant, la nature de la création d’anticorps dans l’organisme est très complexe et personne ne peut garantir que des anticorps de même structure seront formés en réponse à des antigènes même identiques. Si des anticorps dirigés contre le même antigène, mais avec des structures différentes, sont utilisés pour créer un médicament ou un kit de diagnostic, alors en raison de la différence de stabilité et de spécificité, la standardisation et la reproductibilité des résultats peuvent être oubliées. Cela signifie que ces anticorps ne peuvent en aucun cas devenir diagnostiques ou médicinaux. D'où la conclusion : des anticorps de structure identique sont nécessaires.
Les anticorps « clones » sont obtenus par des méthodes de biologie cellulaire à partir d’une seule cellule progénitrice. De tels anticorps sont appelés monoclonal. Leur utilisation comme agents thérapeutiques est devenue une étape stratégique pour la médecine dans le changement du concept de traitement - de thérapie non spécifique au directionnel. Aujourd'hui, les anticorps monoclonaux sont les plus activement utilisés en oncohématologie, dans le traitement des tumeurs, des maladies auto-immunes et particulièrement largement dans le diagnostic.
En règle générale, l'obtention d'anticorps répondant aux besoins humains commence par la vaccination des animaux. Plusieurs injections de l'antigène sont administrées et des anticorps spécifiques s'accumulent dans le sérum sanguin. Ces anticorps, obtenus directement à partir du sérum d'un animal immunisé, sont produits par différents plasmocytes, c'est-à-dire qu'ils polyclonal. Pour obtenir des anticorps - monoclonaux - complètement identiques dans les années 70 du siècle dernier, les scientifiques Georg Köhler et César Milstein ont développé méthode hybride. Il est basé sur la fusion de lymphocytes plasmatiques (ils produisent des anticorps, mais ne vivent pas en culture) et de cellules de myélome (ce sont des cellules tumorales qui ne produisent rien, mais sont parfaitement cultivées), ce qui permet d'obtenir une telle cellule hybride hérite d'un lymphocyte B la capacité de sécréter les substances nécessaires aux chercheurs, les anticorps, et d'une tumeur - l'immortalité (division presque sans fin).
L’hybridome était une réalisation remarquable qui a ouvert d’énormes opportunités aux chercheurs. Cependant, les anticorps pouvant être obtenus par la méthode des hybridomes sont toujours produits par des animaux et ne conviennent pas à la thérapie humaine. Par conséquent, les chercheurs ont été confrontés à la tâche d’obtenir des anticorps entièrement humains. Pour résoudre ce problème, un groupe de méthodes a été développé appelé afficher. Ce que toutes ces méthodes ont en commun, c’est qu’elles impliquent de travailler sur la « liaison » des séquences de nucléotides et d’acides aminés de chaque variante d’anticorps spécifique. Le nom « affichage » vient de l'anglais afficher- afficher, démontrer. Une étape intégrante de ces méthodes est « l'exposition » de fragments d'anticorps à la surface de la particule de phage pour une sélection ultérieure des variantes souhaitées par les antigènes.
Bibliothèque in vitro
La méthode qui a été nommée présentation sur phages , repose sur la capacité des bactériophages (virus qui infectent les bactéries) à présenter des séquences peptidiques aléatoires à leur surface dans le cadre de protéines de surface. Un bactériophage est constitué d'ADN entouré d'une enveloppe protéique - une capside - et est capable de se reproduire uniquement à l'intérieur de la cellule hôte. En y pénétrant, il utilise sans vergogne les systèmes enzymatiques de la malheureuse bactérie, lui fournissant son ADN pour la synthèse des protéines nécessaires à sa reproduction. Une cellule bactérienne infectée par un phage reproduit docilement tout ce qui est codé dans le génome du virus, de sorte que sa progéniture assemble sa coquille à partir d'éléments de base prêts à l'emploi. Si un chercheur introduit une séquence nucléotidique codant pour le peptide souhaité dans le génome du phage progéniteur, sa progéniture aura plusieurs copies d'une protéine de capside hybride constituée de sa propre chaîne polypeptidique et un fragment d'anticorps apparaîtra à la surface de la particule virale. Un ensemble de bactériophages, à la surface desquels des fragments d'anticorps aléatoires sont présents, est appelé bibliothèque de phages(Fig.2).
Figure 2. Construction de bibliothèques d’anticorps synthétiques et naturels. La bibliothèque s'appuie sur les séquences nucléotidiques des domaines variables d'anticorps (immunoglobulines, Ig), naturels ou synthétiques. Ensuite, ils sont combinés de manière aléatoire et, par conséquent, de nombreux fragments d'anticorps sont formés, sur la base desquels une bibliothèque de phages peut être créée.
Dans les bibliothèques modernes, le répertoire d’anticorps peut atteindre 10 milliards de variantes uniques. Comment sélectionner parmi cette variété quelques molécules spécifiques à un seul antigène ? Dans le cas d’une bibliothèque d’affichage, les particules virales agissent comme des « bibliothécaires » et les cellules bactériennes deviennent des « lecteurs ». Si la recherche de livres dans une bibliothèque ordinaire était effectuée de la même manière que la recherche d'anticorps dans une bibliothèque d'exposition, cela semblerait très inhabituel. Disons que nous sommes confrontés à la tâche de sélectionner tous les livres sur un sujet qui nous intéresse dans une bibliothèque qui contient 10 milliards de livres: historiques, fictions, contes de fées, romans d'amour dans des couvertures lumineuses... Pour effectuer une recherche dans la bibliothèque d'affichage, vous n'avez pas besoin de vous perdre dans les cartes et de remplir une demande, mais il vous suffit d'apporter l'article lui-même avec vous ! Et puis les bibliothécaires (phages) commenceront immédiatement à l'approcher (l'antigène) avec des livres à la main. Des livres spécifiques (anticorps) qui sont écrits uniquement sur ce que nous avons apporté avec nous « colleront » étroitement à l'antigène, et ceux dans lesquels le sujet est mentionné au passage pourront être facilement remis sur les étagères. Une fois que les molécules (livres) les plus spécifiques ont été trouvées grâce à l’antigène (objet), elles sont transférées aux bactéries « lecteurs ». Les « lecteurs » s'avèrent si consciencieux qu'ils perçoivent non seulement les informations, mais qu'ils les copient également à plusieurs reprises. La sélection de phages contenant des fragments d'anticorps spécifiques de l'antigène est appelée sélection(Fig. 3).
Figure 3. Schéma de sélection. Génération d'une bibliothèque de phages à partir de phages synthétiques ou source naturelle implique la formation de structures qui combinent à la fois des séquences de nucléotides et d'acides aminés d'un fragment d'anticorps ( génotype-phénotype-structure). L'antigène (lié au plastique de la bibliothèque d'affichage) est ensuite mis en contact, ce qui se lie spécifiquement à certains fragments d'anticorps exposés sur la particule de phage.
En règle générale, 3 à 4 cycles de sélection sont effectués, à la suite desquels l'ADN d'un nombre relativement petit de phages est sélectionné et, sur cette base, des fragments d'anticorps sont produits dans des cellules bactériennes pour une analyse plus approfondie. Par source de matériel Les bibliothèques d'affichage peuvent être divisées en trois groupes.
Chacun des types de bibliothèques répertoriés présente ses propres avantages et inconvénients. Par exemple, les bibliothèques synthétiques sont basées sur un petit nombre de structures de domaines variables d'anticorps, il est donc beaucoup plus facile de travailler avec elles qu'avec des bibliothèques naturelles, qui contiennent des séquences qui diffèrent par leurs caractéristiques thermodynamiques et d'expression. Mais lorsque l’on utilise des variantes issues de bibliothèques naturelles, la probabilité de développer une réponse immunitaire est plus faible.
Les molécules ainsi obtenues peuvent être soumises à des modifications améliorant ainsi leurs propriétés. De plus, des anticorps peuvent être créés à partir du même fragment ligne entière agents thérapeutiques. Selon le but du traitement, il peut être associé à une toxine (par exemple pour combattre une tumeur), à une cytokine (pour une administration ciblée sur un point sensible) ou à un autre fragment auxiliaire, voire à un radionucléide.
Le succès de la pharmacologie moderne dépend en grande partie du développement de domaines scientifiques tels que la biologie moléculaire, la bioinformatique et le génie génétique. Grâce à ces disciplines, il est devenu possible de synthétiser les séquences d'ADN souhaitées, de les combiner et de les modifier, mais également d'obtenir des protéines animales dans des systèmes bactériens. Un avantage incontestable technologies modernes est qu'avec leur aide, il est possible non seulement d'obtenir des analogues d'anticorps existants, mais également d'en créer de complètement nouveaux.
Il est trop tôt pour célébrer la victoire !
Malgré tous les avantages des anticorps par rapport aux petites molécules, des problèmes sont apparus lors de leur utilisation. En 2004, on a découvert que dans plusieurs cas, la prise d'infliximab (Remicade), un anticorps monoclonal anti-inflammatoire, était associée au développement de lymphomes chez les patients. En mai 2006, dans le Journal of the American Medical Association ( JAMA) ont publié des données selon lesquelles Remicade multiplie par trois le risque de développer un cancer. En juin 2008, la FDA a signalé que Remicade pouvait être associé au développement de lymphomes et d'autres types de tumeurs chez les enfants et les adolescents.
Un risque accru de décès chez les patients atteints de cancer a été observé lors de la prise d'Avastin (2,5 %) - un bloqueur du facteur de croissance endothélial (VEGF) - par rapport à l'utilisation d'une chimiothérapie seule (1,7 %). Le fait est qu’Avastin (bevacizumab) lui-même n’interagit pas avec les cellules cancéreuses. Il bloque le facteur de croissance endothélial (les cellules tapissant les vaisseaux sanguins), que la tumeur sécrète pour en créer davantage autour d'elle. vaisseaux sanguins pour une alimentation intensive. La tumeur sécrète le même VEGF que les autres parties saines du corps, bloquant ainsi la croissance d'une certaine proportion. nécessaire au corps vaisseaux (par exemple, les vaisseaux pour nourrir le cœur) s'avèrent inévitables. Ainsi, dans le cas de l'utilisation d'Avastin, l'augmentation de la mortalité des patients n'est pas associée à la maladie sous-jacente, mais à l'insuffisance cardiaque.
Le développement de tels effets secondaires est prévisible. Un organisme vivant est très un système complexe, et une intervention visant une partie de celui-ci entraîne des changements dans d’autres. Par conséquent, même avec l’avènement d’un tel instrument fin, comme les anticorps thérapeutiques, on ne peut pas parler de l’invention d’un « médicament idéal ».
Les protocoles actuels reposent déjà sur une approche thérapeutique combinée comprenant des vaccins, une chimiothérapie et des anticorps monoclonaux. Les chercheurs doivent encore développer des médicaments et des schémas thérapeutiques qui fourniront des résultats efficaces. et en toute sécurité traitement des patients.
Dessins fournis par la société biopharmaceutique russe Anterix.
Littérature
- Drag design : comment de nouveaux médicaments sont créés dans le monde moderne ;. J. Mol. Biol. 376 , 1182–1200;
- Lee CV, Liang WC, Dennis MS, Eigenbrot C., Sidhu SS, Fuh G. (2004). "Anticorps humains de haute affinité provenant de bibliothèques Fab synthétiques présentées sur phage avec un seul échafaudage". J. Mol. Biol. 340 , 1073–1093;
- Lonberg N. (2005). Anticorps humains provenant d'animaux transgéniques. Nat. Biotechnologies. 23 , 1117–1125;
- Ivanov A.A. et Beletsky I.P. (2011). Thérapie par anticorps monoclonaux : panacée ou palliatif ? Remède. 3 , 12–16..
