Groupe de carbapénèmes. Nouveaux antibiotiques en pratique clinique Pharmacologie des carbapénèmes

Le plus souvent comme médicaments de réserve, mais en cas d'infections potentiellement mortelles, ils peuvent être considérés comme un traitement empirique de première priorité.

Mécanisme d'action

Les carbapénèmes ont un puissant effet bactéricide en raison de la perturbation de la formation de la paroi cellulaire bactérienne. Comparés à d'autres β-lactamines, les carbapénèmes sont capables de pénétrer plus rapidement dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif et ont en outre un PAE prononcé contre elles.

Spectre d'activité

Les carbapénèmes agissent sur de nombreux micro-organismes Gram-positifs, Gram-négatifs et anaérobies.

Staphylocoques (sauf SARM), streptocoques, y compris S. pneumoniae(les carbapénèmes sont inférieurs à la vancomycine dans leur activité contre l'ARP), les gonocoques, les méningocoques. L'imipénem agit sur E. faecalis.

Les carbapénèmes sont très actifs contre la plupart des bactéries Gram-négatives de la famille Entérobactéries(Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), y compris les souches résistantes aux céphalosporines de génération III-IV et aux pénicillines protégées par des inhibiteurs. Activité légèrement inférieure contre Proteus, dentelure, H.influenzae. La plupart des souches P. aeruginosa initialement sensible, mais lors de l'utilisation de carbapénèmes, une augmentation de la résistance est observée. Ainsi, selon une étude épidémiologique multicentrique menée en Russie en 1998-1999, la résistance à l'imipénème chez les souches nosocomiales P. aeruginosa en soins intensifs était de 18,8 %.

Les carbapénèmes ont un effet relativement faible sur B.cepacia, est stable S. maltophilie.

Les carbapénèmes sont très actifs contre les sporulants (sauf C. difficile) et non sporulés (y compris B. fragile) anaérobies.

Résistance secondaire des micro-organismes (sauf P. aeruginosa) se développe rarement en carbapénèmes. Pour les pathogènes résistants (sauf P. aeruginosa) se caractérise par une résistance croisée à l'imipénème et au méropénème.

Pharmacocinétique

Les carbapénèmes sont utilisés uniquement par voie parentérale. Ils sont bien distribués dans l’organisme, créant des concentrations thérapeutiques dans de nombreux tissus et sécrétions. Lors de l'inflammation des méninges, ils pénètrent dans la BHE, créant dans le LCR des concentrations égales à 15 à 20 % du niveau plasmatique. Les carbapénèmes ne sont pas métabolisés et sont excrétés principalement par les reins sous forme inchangée. Par conséquent, en cas d'insuffisance rénale, leur élimination peut être considérablement retardée.

Étant donné que l'imipénème est inactivé dans les tubules rénaux par l'enzyme déshydropeptidase I et ne crée pas de concentrations thérapeutiques dans l'urine, il est utilisé en association avec la cilastatine, qui est un inhibiteur sélectif de la déshydropeptidase I.

Pendant l'hémodialyse, les carbapénèmes et la cilastatine sont rapidement éliminés du sang.

Effets indésirables

Réactions allergiques :éruption cutanée, urticaire, œdème de Quincke, fièvre, bronchospasme, choc anaphylactique.

Réactions locales : phlébite, thrombophlébite.

Tube digestif: glossite, hypersalivation, nausées, vomissements, dans de rares cas, diarrhée associée aux antibiotiques, colite pseudomembraneuse. Mesures de soulagement : en cas de nausées ou de vomissements, le débit d'administration doit être réduit ; si une diarrhée se développe, utilisez des médicaments antidiarrhéiques contenant du kaolin ou de l'attapulgite ; si une colite pseudomembraneuse est suspectée, arrêter les carbapénèmes, rétablir l'équilibre hydrique et électrolytique et, si nécessaire, prescrire du métronidazole ou de la vancomycine par voie orale.

SNC : vertiges, troubles de la conscience, tremblements, convulsions (généralement uniquement lors de l'utilisation de l'imipénème). Mesures utiles : en cas d'apparition de tremblements ou de convulsions sévères, il est nécessaire de réduire la dose d'imipénème ou de l'arrêter ; les benzodiazépines (diazépam) doivent être utilisées comme anticonvulsivants.

Autre: hypotension (plus souvent avec une administration intraveineuse rapide).

Les indications

Infections sévères, principalement nosocomiales, causées par une microflore multirésistante et mixte :

Infections bactériennes chez les patients atteints de neutropénie.

Neurotoxicité. L'imipénem (mais pas le méropénème) présente un antagonisme compétitif avec le GABA et peut donc avoir un effet stimulant dose-dépendant sur le système nerveux central, entraînant des tremblements ou des convulsions. Le risque de convulsions augmente chez les patients présentant un traumatisme crânien, un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une insuffisance rénale et les personnes âgées. L'imipénem n'est pas utilisé pour traiter la méningite.

Dysfonctionnement hépatique. Les doses de carbapénèmes ne nécessitent pas d'ajustement chez les patients présentant une pathologie hépatique, mais une surveillance clinique et biologique appropriée est requise.

Modifications des paramètres de laboratoire. Lors de l'utilisation de carbapénèmes, il peut y avoir une augmentation temporaire de l'activité des transaminases, de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase, ainsi qu'une augmentation de la teneur en bilirubine, urée, créatinine dans le sérum sanguin et, à l'inverse, une diminution de la niveau d'hémoglobine et d'hématocrite.

Administration intraveineuse. L'administration IV d'imipénem doit être effectuée en perfusion lente. Des doses de 0,125 à 0,5 g doivent être administrées dans les 20 à 30 minutes, 0,75 à 1,0 g dans les 40 à 60 minutes. Avec une administration plus rapide, le risque de développer des nausées, des vomissements, une hypotension, une phlébite et une thrombophlébite augmente. En cas de nausées, le débit d'administration doit être réduit. Le méropénem peut être administré soit en perfusion, soit en bolus (sur 5 minutes).

Interactions médicamenteuses

Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés en association avec d’autres β-lactamines (pénicillines, céphalosporines ou monobactames) en raison de leur antagonisme. Il n'est pas recommandé de mélanger les carbapénèmes dans la même seringue ou le même set de perfusion avec d'autres médicaments.

Informations sur les patients

Pendant le traitement, il est nécessaire d'informer le médecin des changements de bien-être et de l'apparition de nouveaux symptômes.

Tableau. Médicaments du groupe des carbapénèmes.
Principales caractéristiques et fonctionnalités de l'application

* Avec une fonction rénale normale

Préféranskaïa Nina Germanovna
Professeur agrégé, Département de pharmacologie, Faculté de pharmacie, Première université médicale d'État de Moscou. EUX. Sechenova, Ph.D.

Le groupe des céphalosporines comprend les médicaments à base d'acide 7-aminocéphalosporanique. Toutes les céphalosporines, comme les autresantibiotiques β-lactamines,caractérisé par un mécanisme d’action unique. Les représentants individuels diffèrent considérablement en termes de pharmacocinétique, de gravité de l'action antimicrobienne et de stabilité aux bêta-lactamases (Céfazoline, Céfotaxime, Ceftazidime, Céfépime, etc.). Les céphalosporines sont utilisées en pratique clinique depuis le début des années 1960 ; elles sont actuellement divisées en quatre générations et, selon leur utilisation, en médicaments pour administration parentérale et orale.

Médicaments de 1ère génération le plus actif contre les bactéries à Gram positif, non résistant aux bêta-lactamases - Céphalexine ( Keflex), Céfazoline(Kefzol), Céfaclor, Céfadroxil(Biodroxil).

Médicaments de 2e génération présentent une activité élevée contre les agents pathogènes à Gram négatif, conservent leur activité contre les bactéries à Gram positif et augmentent la résistance aux bêtalactamases - Céfamandole, Céfaclor(Céclor), Céfuroxime(Aksétine, Zinacef), Céfuroxime axétil (Zinnat).

Médicaments de 3ème génération très actif contre un large éventail de micro-organismes à Gram négatif, non inactivé par de nombreuses bêta-lactamases (hors spectre étendu et chromosomiques) - Céfotaxime(Klaforan), Céfopérazone(Céphobide), Céftriaxone(Azaran, Rocéphine), Ceftazidime(Fortum), Ceftibuten(Tsedex), Céfixime(Suprax).

Médicaments de 4ème génération avoir un niveau élevé d'activité antimicrobienne contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, résistantes à l'hydrolyse par les bêta-lactamases chromosomiques - Céfépime(Maxipim, Maxicef), Cefpir(Katene).

Céphalosporines combinées aider à augmenter et à maintenir la concentration efficace de l’antibiotique et à améliorer l’activité antimicrobienne du médicament : Céfopérazone + Sulbactam(Sulperazon, Sulperacef).

Céphalosporines présentant une résistance plus prononcée aux bêta-lactamases (céfazoline, céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, céfépime, etc.). Les céphalosporines orales (céfuroxime axétil, céfaclor, céfixime, ceftibuten) sont actives contre les micro-organismes producteurs de bêta-lactamases.

Approches générales de l'utilisation des céphalosporines :

• les infections causées par des agents pathogènes qui ne sont pas sensibles aux pénicillines, par exemple Klebsiella et Enterobacteriaceae ;
• en cas de réactions allergiques à la pénicilline, les céphalosporines sont les antibiotiques de réserve de première intention, mais 5 à 10 % des patients présentent une sensibilité allergique croisée ;
• en cas d'infections graves, utiliser en association avec des pénicillines semi-synthétiques, notamment les acylureidopénicillines (azlocilline, mezlocilline, pipéracilline) ;
• peuvent être utilisés pendant la grossesse et n’ont pas de propriétés tératogènes ou embryotoxiques.

Les indications d'utilisation comprennent les infections communautaires de la peau et des tissus mous, les infections des voies urinaires, les infections des voies respiratoires inférieures et supérieures et des organes pelviens. Les céphalosporines sont utilisées pour les infections causées par les gonocoques ; la ceftriaxone, le céfotaxime et le céfixime sont utilisés pour traiter la gonorrhée. Dans le traitement de la méningite, des médicaments qui pénètrent dans la barrière hémato-encéphalique (céfuroxime, ceftriaxone, céfotaxime) sont utilisés. Les céphalosporines de 4e génération sont utilisées pour traiter les infections associées à des déficits immunitaires. Pendant l'utilisation de la céfopérazone et pendant deux jours après le traitement par cet antibiotique, vous devez éviter de boire des boissons alcoolisées pour éviterdéveloppement d'une réaction de type disulfirame. L'intolérance à l'alcool est due au blocage de l'enzyme aldéhyde déshydrogénase, à l'accumulation d'acétaldéhyde toxique et à une sensation de peur, de frissons ou de fièvre, la respiration devient difficile et le rythme cardiaque augmente. Il y a une sensation de manque d'air, une baisse de la tension artérielle et le patient souffre de vomissements incontrôlables.

Carbapénèmes

Les carbapénèmes sont utilisés en pratique clinique depuis 1985 ; les médicaments de ce groupe ont un large spectre d’activité antimicrobienne ; les bactéries « gr+ » et « gr- » y sont sensibles, dont Pseudomonas aeruginosa. Les principaux représentants sont Imipénem, ​​méropénème et médicament combiné Tiénam(Imipénem + Cilastatine). L'imépénème est détruit dans les tubules rénaux par l'enzyme déshydropeptidase. je , il est donc associé à la cilastatine, qui inhibe l'activité de cette enzyme. Les médicaments sont résistants aux bêta-lactamases et pénètrent bien dans les tissus et les fluides corporels. Ils sont utilisés pour les infections graves causées par une microflore polyrésistante et mixte, les infections compliquées du système urinaire et des organes pelviens, de la peau et des tissus mous, des os et des articulations. Méropénem utilisé pour traiter la méningite. Les carbapénèmes ne peuvent pas être associés à d'autres Antibiotiques β-lactamines en raison de leur antagonisme, et également mélangés dans la même seringue ou système de perfusion avec d'autres médicaments !

Interaction des antibiotiques β-lactamines avec d'autres médicaments

Les carbapénèmes (imipénème-cilastatpine, méropénème) constituent une classe relativement nouvelle d'antibiotiques, structurellement apparentés aux antibiotiques bêta-lactamines, mais ayant le plus large spectre d'action antimicrobienne, comprenant de nombreux aérobies et anaérobies Gram-positifs et Gram-négatifs.

Le mécanisme d'action des carbapénèmes repose sur leur liaison à des protéines bêta-lactamotropes spécifiques de la paroi cellulaire et sur l'inhibition de la synthèse des peptidoglycanes, conduisant à une lyse bactérienne. Le premier médicament de ce groupe était l’imipénème, un antibiotique semi-synthétique. Il a un effet bactéricide contre les micro-organismes à Gram négatif et à Gram positif, les anaérobies, les entérobactéries (entérobactéries), inhibant la synthèse des parois cellulaires bactériennes en se liant à PBP2 et PBP1, ce qui entraîne une perturbation des processus d'élongation. En même temps, il nous-

Il est résistant à l'action des bêta-lactamases, mais est détruit par les déshydropeptidases des tubules rénaux, ce qui entraîne une diminution de sa concentration dans l'urine. Il est donc généralement administré avec des inhibiteurs de la déshydropeptidase rénale - cilastatine sous forme commerciale. médicament "pritaxine".

L'imipénème pénètre bien dans les liquides et les tissus, y compris le liquide céphalo-rachidien. Il est généralement administré à raison de 0,5 à 1,0 g par voie intraveineuse toutes les 6 heures. La demi-vie du médicament est de 1 heure.

Le rôle thérapeutique de l’imipénème n’a pas été entièrement déterminé. Le médicament est utilisé avec succès pour les infections causées par des micro-organismes sensibles résistants à d'autres médicaments. Il est particulièrement efficace pour le traitement des infections mixtes aérobies-anaérobies, mais Pseudomonas aeruginosa peut rapidement y devenir résistant.

Dans ce cas, un antibiotique du groupe des aminosides et de l'imipénème sont administrés simultanément.

Les effets secondaires provoqués par l'imipénème comprennent des nausées, des vomissements, des réactions cutanées et de la diarrhée. Les patients présentant des réactions allergiques à la pénicilline peuvent être allergiques à l'imipénème.

Ce groupe comprend l'antibiotique méropénème, qui n'est presque pas détruit par les déshydropeptidases rénales, et est donc plus efficace contre Pseudomonas aeruginosa et agit sur les souches résistantes à l'imipénème.

Le mécanisme, la nature et le spectre de l'action antimicrobienne sont similaires à ceux de l'imipénème. L'activité antimicrobienne se manifeste contre les aérobies et anaérobies Gram-positifs et Gram-négatifs. Dans son activité antibactérienne, le méropénème est presque 5 à 10 fois supérieur à l'imipénème, en particulier contre les coques et les streptocoques à Gram positif. Par rapport aux staphylocoques et aux entérocoques, le méropénème est important

significativement plus active que les céphalosporines de 3ème génération.

Le méropénème a un effet bactéricide à des concentrations proches du bactériostatique. Il est stable à l’action des bêta-lactamases bactériennes et est donc actif contre de nombreux micro-organismes résistants à d’autres médicaments. Puisqu’il pénètre bien les barrières tissulaires, il est conseillé de l’utiliser en cas d’infections graves telles que la pneumonie, la péritonite, la méningite et la septicémie.

Le méropénem est l'antibiotique de choix en monothérapie pour les infections nosocomiales.

Le rôle de la thérapie antibactérienne dans la pratique clinique moderne est énorme et inestimable. Récemment, des antibiotiques très efficaces appartenant à de nouveaux groupes pharmacologiques sont apparus sur le marché pharmaceutique ukrainien, que la plupart des médecins ne connaissent pas suffisamment, voire pas du tout. Gardant à l’esprit que « Nemo omnia potest scire » (« Personne ne peut tout savoir », latin), l’auteur propose cette information à l’attention éclairée de ses collègues.

Carbapénèmes

Caractéristiques générales. Les carbapénèmes, qui comprennent l'imipénemcilastatine et le méropénème, constituent un groupe d'antibiotiques ®-lactamines relativement récemment développés avec un large spectre d'activité contre les micro-organismes Gram-positifs, Gram-négatifs et anaérobies. L'imipénemcilastatine est le premier antibiotique de ce groupe à être disponible. Dans le tubule rénal proximal, le médicament est métabolisé par l'enzyme déshydropeptidase-1 (DHP-1). Il ne peut donc être utilisé qu'en association avec la cilastatine (dans un rapport 1:1), qui inhibe spécifiquement la DHP-1. L'ajout de cilastatine à l'imipénème augmente l'excrétion rénale de l'imipénème de 5 à 40 % à 70 %, atteignant des concentrations bien supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour les micro-organismes responsables d'infections des voies urinaires. Chez l'adulte, l'imipénème-cilastatine, en raison de son très large spectre d'action antimicrobienne et de sa relative insensibilité à de nombreuses ®-lactamases, peut être utilisée pour un assez grand nombre d'infections.

Activité anti-microbienne. L'imipénem-cilastatine et le méropénème se caractérisent par une très forte activité contre la plupart des micro-organismes aérobies et anaérobies cliniquement importants. Les deux médicaments résistent à l’hydrolyse par presque toutes les principales ®-lactamases. Cependant, l'imipénème et, dans une moindre mesure, le méropénème sont des antibiotiques qui peuvent provoquer l'induction d'Enterobacteriaceae I-chromosomal ®-lactamases. Bien sûr, il existe des différences d’activité contre certains micro-organismes, mais les deux carbapénèmes sont très actifs contre les micro-organismes suivants : S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(méropénem), streptocoques du groupe A, S.agalactiae, entérocoques, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, espèces Bacteroides et micro-organismes anaérobies.

Pharmacocinétique. Demi-vie de l'imipénème chez les enfants de plus de 3 mois. et chez les adultes, cela dure environ 1 heure, donc des perfusions de 30 minutes du médicament peuvent être effectuées 4 fois par jour. Des convulsions peuvent survenir lorsque l'imipénemacilastatine est utilisée chez des adultes présentant une insuffisance rénale ou des lésions préexistantes du système nerveux central. Cet effet s’est avéré dépendant de la dose. On ne sait pas encore laquelle des deux substances est responsable de ces crises : l'imipénème ou la cilastatine. En raison de ces préoccupations, l’imipénem-cilastatine a eu une utilisation limitée en pédiatrie. Cependant, l'imipénème cilastatine est désormais couramment utilisée comme traitement de première intention contre les entérobactéries et les infections intra-abdominales. À ce jour, aucun cas de convulsions n’a été signalé pendant le traitement par le méropénème.

Indications d'utilisation des carbapénèmes :

• infections intra-abdominales causées par une combinaison de micro-organismes aérobies et anaérobies ;
• infections compliquées des tissus mous;
• infections chez les patients immunodéprimés, y compris les nouveau-nés ;
• infections causées par des entérobactéries.

Efficacité clinique l'imipénemacilastatine dans le traitement de ces infections est assez élevée et s'élève à plus de 70 %. L'utilisation, en général, ne s'accompagne pas d'effets secondaires graves, mais des nausées et des vomissements ont parfois été observés ; cet effet est le plus souvent associé au débit de perfusion.

Représentant du groupe des carbapénèmes, le méropénème, comme l'imipénème/cilastatine, se caractérise par un très large spectre d'action antimicrobienne. Des essais impliquant plus de 6 000 adultes ont montré qu'il s'agit d'un antibiotique fiable, que les effets secondaires sont rares et que les convulsions ne surviennent pas pendant l'utilisation. Les études sur la pharmacocinétique et l'efficacité du méropénem chez les enfants atteints de maladies infectieuses sont encore insuffisantes, mais leurs résultats, notamment ceux obtenus dans le traitement de la méningite, sont tout à fait satisfaisants.

Le grand avantage des deux carbapénèmes réside dans leur résistance à large spectre aux ®-lactamases. Sur la base des données disponibles, les posologies suivantes sont utilisées : imipénem-cilastatine par voie intraveineuse à raison de 15 à 25 mg/kg (enfants) et de 0,5 à 1 g (adultes) 4 fois par jour ; méropénème par voie intraveineuse 40 mg/kg (enfants) et 1 g/kg (adultes) 3 fois par jour.

Monobactames

Caractéristiques générales. L'antibiotique du groupe des monobactames, l'aztréonam, actuellement le plus utilisé, a été enregistré déjà à la fin des années 80, mais la faisabilité clinique de l'utilisation de ce médicament pour le traitement de diverses infections n'a été évaluée qu'au début des années 90. Le médicament possède plusieurs qualités uniques, grâce auxquelles il occupe une place particulière parmi les antibiotiques. Lors de son utilisation, les effets secondaires surviennent très rarement. Dans le même temps, le médicament n'interagit pas avec d'autres antibiotiques ®-lactamines et est très efficace contre les micro-organismes à Gram négatif, notamment P. aeruginosa. Le mécanisme d'action est similaire à celui des pénicillines, connues pour inhiber la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

Activité anti-microbienne. L'aztréonam est un antibiotique bactéricide, particulièrement actif contre les micro-organismes à Gram négatif ; les micro-organismes à Gram positif et les anaérobies y sont insensibles. Les bactéries suivantes sont sensibles à l'aztréonam : Enterobacteriaceae, dont E.coli, Klebsiella pneumoniae, espèces Proteus, dont Proteus mirabilis et Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri et Serratia marescens, présente également une activité élevée in vitro et in vivo contre P. aeruginosa, mais pas contre d'autres espèces de Pseudomonas. Les espèces d'Acinetobacter sont généralement résistantes à l'aztréonam. D'autres organismes à Gram négatif très sensibles comprennent H. influenzae, N. gonorrhoeae et les espèces de Salmonella et Shigella.

Pharmacocinétique. La demi-vie chez l'adulte est d'environ 2 heures et chez les nouveau-nés prématurés, elle augmente jusqu'à près de 5 heures. L'activité de liaison aux protéines de l'aztréonam est d'environ 56 %. Après administration intramusculaire ou intraveineuse, une diffusion prolongée dans les tissus se produit ; L'aztréonam pénètre bien dans l'espace du liquide céphalo-rachidien chez les patients atteints de méningite bactérienne. La concentration dans l'urine est supérieure à 100 mcg/ml 24 heures après l'administration intraveineuse, des concentrations élevées sont également atteintes dans les liquides biliaire, péritonéal, synovial et vésiculeux. Les concentrations dans les crachats sont plus faibles (2 à 5 %) et dans le lait maternel, très faibles (moins de 1 %). L'élimination de l'aztréonam se produit principalement par les reins par excrétion tubulaire active. L'excrétion est également partiellement réalisée par le métabolisme dans le foie.

Indications d'utilisation de l'aztréonam :

• infections graves causées par des bactéries Gram-négatives résistantes aux aminosides ou aux antibiotiques ®-lactamines à large spectre ;
• infections causées par des micro-organismes à Gram négatif chez les patients allergiques aux antibiotiques ®-lactamines ;
• les mêmes infections - chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ;
• sepsis causé par des micro-organismes Gram négatifs chez les nouveau-nés ;
• infections endobronchiques causées par P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose ;
• infections compliquées des voies urinaires causées par des micro-organismes à Gram négatif (comme alternative au traitement par aminosides ou antibiotiques ®-lactamines) ;
• méningite bactérienne causée par des micro-organismes à Gram négatif (comme alternative au traitement par céphalosporines de troisième génération).

Essais cliniques. L'efficacité et la fiabilité de l'aztréonam dans le traitement des infections causées par des bactéries à Gram négatif, en particulier chez les enfants, ont été démontrées dans de nombreuses études. L'aztréonam s'est récemment révélé efficace dans le traitement de la septicémie néonatale et de la méningite bactérienne causée par des organismes à Gram négatif ; les effets secondaires étaient rares.

L'aztréonam est une excellente alternative aux aminosides ou aux antibiotiques ®-lactamines à large spectre dans le traitement des infections graves causées par des micro-organismes à Gram négatif, en particulier chez les nouveau-nés.

Les posologies suivantes d'aztréonam sont recommandées : pour les enfants de moins d'une semaine. avec un poids corporel inférieur à 2000 g, 60 mg/kg 2 fois par jour ; les enfants de moins d'une semaine. avec un poids corporel supérieur à 2000 g, 90 mg/kg 3 fois par jour ; enfants âgés de 1 à 4 semaines. 90 mg/kg (poids de naissance inférieur à 2 000 g) ou 120 mg/kg (poids de naissance supérieur à 2 000 g) 3 fois par jour ; les enfants de plus de 4 semaines. 120 mg/kg 4 fois par jour (maximum 8 g 4 fois par jour).

Glycopeptides

caractéristiques générales. Actuellement, deux antibiotiques glycopeptidiques sont enregistrés : la vancomycine et la teicoplanine. La vancomycine a été développée en 1956, mais son enregistrement a ensuite été effectué en l'absence de résultats d'études toxicologiques et pharmacologiques adéquates. Initialement, sur la base d'observations cliniques, il était généralement admis que la vancomycine était hautement néphrotoxique et ototoxique, mais cela n'a ensuite pas été confirmé par des expériences sur des animaux et des études cliniques. L'utilisation de vancomycine au cours des premiers jours peut s'accompagner d'une réaction anaphylactique provoquée par la libération d'histamine. Cette réaction est également appelée syndrome de « l’homme rouge ».

La teicoplanine est un antibiotique glycopeptidique développé relativement récemment qui peut être utilisé comme alternative à la vancomycine dans le traitement des infections à Gram positif, en particulier celles causées par des micro-organismes résistants à la méthicilline. Contrairement à la vancomycine, elle est fortement liée aux protéines sériques (plus de 70 %) et a une très longue demi-vie dans le sérum (plus de 50 heures). La teicoplanine peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire une fois par jour ; Lors de son utilisation, les effets secondaires sont observés moins fréquemment que lors de l'utilisation de la vancomycine.

Activité anti-microbienne. L'activité des deux médicaments est à peu près la même et est dirigée contre S.aureus, les staphylocoques à coagulase négative, les streptocoques et les clostridies. Les deux médicaments sont également actifs contre les staphylocoques résistants à la méthicilline.

Pharmacocinétique. La demi-vie varie de 33,7 heures chez les prématurés à 2 heures chez les enfants plus âgés et les adultes. Comme pour les autres antibiotiques, une réduction significative de la dose de vancomycine est nécessaire chez le nouveau-né. L'absorption orale de la teicoplanine est insuffisante et, comme la vancomycine, elle ne peut être administrée que par voie intraveineuse. Une exception est le traitement oral de la colite pseudomembraneuse. La teicoplanine, contrairement à la vancomycine, peut également être administrée par voie intramusculaire sans provoquer de douleur. La demi-vie terminale de la teicoplanine varie dans différentes études de 32 à 130 heures. Ces observations et d'autres confirment en outre que la teicoplanine se diffuse lentement dans les tissus, des concentrations élevées ont été trouvées dans les poumons et les os, le foie, les reins, les glandes surrénales, la rate et les tissus mous. tissus. Il pénètre lentement et mal dans le liquide céphalo-rachidien, l'excrétion se fait principalement par les reins. Les patients souffrant d'insuffisance rénale nécessitent une sélection de dose individuelle.

Essais cliniques. Des études ont montré que la teicoplanine, administrée une fois par jour, est fiable et efficace dans le traitement des infections à Gram positif chez les nouveau-nés et les enfants plus âgés, en particulier dans le traitement des infections des tissus mous et des infections à staphylocoques chez les nouveau-nés.

La teicoplanine est une bonne alternative à la vancomycine dans le traitement des infections à Gram positif. Un bon profil de fiabilité et la possibilité d'administration une fois par jour par voie intramusculaire, ainsi qu'une efficacité et une sécurité élevées, rendent ce médicament très pratique pour une utilisation ambulatoire, par exemple dans le traitement des infections des os et des tissus mous.

Les posologies suivantes peuvent être recommandées : enfants de moins de 1 semaine. teicoplanine 6 mg/kg, vancomycine 15 mg/kg 1 fois par jour (poids corporel inférieur à 2 000 g) ou teicoplanine 8 mg/kg 1 fois par jour, vancomycine 30 mg/kg 2 fois par jour (poids corporel supérieur à 2 000) ; enfants âgés de 1 à 4 semaines. teicoplanine 10 mg/kg une fois par jour, vancomycine 20 mg/kg 2 fois par jour (poids inférieur à 2 000 g) ou teicoplanine 10 mg/kg une fois par jour, vancomycine 40 mg/kg 3 fois par jour (poids corporel supérieur à 2 000 g). g); les enfants de plus de 4 semaines. teicoplanine 12 mg/kg une fois par jour, vancomycine 40 mg/kg 2 à 4 fois par jour ; La dose de saturation des deux médicaments est de 20 mg dans tous les cas.

Il n’y a pas si longtemps, un nouveau glycopeptide semi-synthétique, la dalvabancine, a été synthétisé et introduit dans la pratique clinique. L'étude de son activité antistaphylococcique a montré la présence de propriétés bactéricides du médicament contre les souches de S.аureus sensibles à la méthicilline et résistantes à la méthicilline. En comparant différents schémas posologiques de dalvabancine, il a été démontré que l'administration 2 fois par semaine était bien tolérée par les patients et présentait une efficacité clinique élevée dans le traitement des infections à Gram positif. Les résultats ont été si convaincants qu'ils ont conduit à la conclusion qu'il était conseillé de mener des études pour étudier l'efficacité du médicament avec un schéma posologique d'une seule fois par semaine.

Oxazolidinones

Le linézolide (Zyvox) est le premier représentant des oxazolidinones, une nouvelle classe de médicaments antibactériens synthétiques. Il a un effet principalement bactériostatique et un spectre d'activité étroit. La principale signification clinique du linézolide est son action contre les coques à Gram positif qui sont résistantes à de nombreux autres antibiotiques, notamment le SARM (résistant à la méthicilline), les pneumocoques résistants à la pénicilline et les entérocoques résistants à la vancomycine. La disponibilité de formes posologiques intraveineuses et orales permet l'utilisation du linézolide pour un traitement progressif.

Spectre d'activité. coques à Gram positif : staphylocoques S.aureus (y compris SARM), staphylocoques à coagulase négative ; streptocoques, y compris sporulés - clostridies (sauf C. difficile), non sporulés - peptostreptocoques, prevotella, certaines souches de B.fragillis. La flore à Gram négatif est résistante aux oxazolidines.

Pharmacocinétique. Bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, la biodisponibilité (environ 100 %) ne dépend pas de l'alimentation. Il est rapidement distribué dans les tissus bien approvisionnés en sang et métabolisé dans le foie. Il est excrété dans l'urine principalement à l'état inactif. La demi-vie est de 4,5 à 5,5 heures et ne change pas de manière significative en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.

Effets indésirables. En général, le médicament est bien toléré. Certains patients peuvent présenter des symptômes dyspeptiques, des troubles du goût, des maux de tête, une hématotoxicité modérée (anémie réversible, thrombocytopénie), une augmentation transitoire de l'activité des transaminases hépatiques et de la phosphatase alcaline.

Interactions médicamenteuses. Le linézolide est un faible inhibiteur de la monoamine oxydase, il peut donc parfois renforcer l'effet vasopresseur de certains sympathomimétiques (dopamine, pseudoéphédrine, etc.).

Les indications. Infections à staphylocoques et à pneumocoques - avec résistance à d'autres antibiotiques : infections des voies respiratoires inférieures - pneumonies communautaires et nosocomiales ; infections de la peau et des tissus mous ; infections à entérocoques causées par des souches d'E.faecalis ou d'E.faecium résistantes à la vancomycine.

Dosage. Adultes : par voie orale (quel que soit l'alimentation) ou par voie intraveineuse 0,4 à 0,6 g toutes les 12 heures Enfants : à partir de 5 ans - par voie orale 20 mg/kg/jour. en 2 prises, quel que soit l'alimentation.

Formulaires de décharge. Comprimés de 0,4 g et 0,6 g ; granulés pour la préparation de suspension 100 mg/5 ml ; solution pour perfusion (2 mg/ml) en flacons de 100, 200 et 300 ml.

La pharmacologie clinique moderne est complexe et diversifiée, l'arsenal de médicaments est vaste et diversifié. Il est donc urgent de reconstituer et d’améliorer les connaissances acquises. La recommandation de Sénèque "Non scolae, sed vitae discimus"(« Nous n'étudions pas pour l'école, mais pour la vie », lat.) est très pertinent à notre époque.

(L I T E R A T U R A)

(1) Bart Tchernov. Pharmacothérapie des situations d'urgence, trans. de l'anglais - M. : Littérature médicale, 1999. - 368 p.

(2) Beloborodova N.V. Infections causées par des micro-organismes à Gram positif et expérience de l'utilisation de la vancomycine en soins intensifs des nouveau-nés // Pédiatrie. - 1997. - N°3.

(3) Beloborodova N.V. Stratégie et tactiques d'antibiothérapie chez les enfants à haut risque basées sur un système de surveillance microbiologique. Résumé de l'auteur. insulter. Docteur en Sciences Médicales - 1996. - 47 p.

(4) Bogun L.V. Revue de la presse étrangère sur l'antibiothérapie // Antibiothérapie clinique. - 2005. - N° 3. - P. 32-35.

(5) Mashkovsky MD Médicaments. Un manuel pour les médecins en 2 volumes. — Éd. 13. - Kh. : Torgsing, 1997.

(6) Tauschnitz R. Chimiothérapie antibactérienne. Éd. 2, rév. et supplémentaire, trans. avec lui. - 1994. - 112 p.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. Nouveaux mécanismes de résistance bactérienne aux agents antimicrobiens. N Anglais. J.Méd. - 1991 ; 324 : 601-612.

(8) Cohen M. L. Épidémiologie de la résistance aux médicaments : implications pour une ère post-antimicrobienne. Sciences1992 ; 257:1050.

(9) Neu H. C. La crise de la résistance aux antibiotiques. Sciences 1992 ; 257 : 1064-73.

En Russie, ils s'appliquent IMPÉNEM Et PÉROPÉNÈM (MÉRONEM), au Japon - également le biapénème et le panipénème. Les carbapénèmes oraux, le sanfethrinem et le faropenem, sont à l'étude.

Le premier médicament du groupe des carbopénèmes, l'imipénème, est apparu en pratique clinique en 1980. Il est produit par des micro-organismes Streptomyces Cattleya. Le méropénème est un dérivé stable de l'imipénème. À ce jour, plus de 40 représentants naturels et synthétiques des carbapénèmes sont connus.

Ils se caractérisent par une résistance plus élevée à l'action des b-lactamases bactériennes par rapport aux pénicillines et aux céphalosporines, ont un spectre d'activité plus large et sont utilisés pour les infections graves à diverses localisations. Le plus souvent, ils sont utilisés comme médicaments de réserve, mais pour les infections potentiellement mortelles, ils peuvent être considérés comme un traitement empirique de première priorité.

L'imipénème provoque l'éradication des bactéries principalement à Gram positif, tandis que le méropénème supprime en grande partie les bactéries à Gram négatif, notamment Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, agents responsables de la morve et de la mélioïdose.

Les carbapénèmes, comme d'autres antibiotiques du groupe des β-lactamines, ont un effet bactéricide en perturbant la synthèse de la paroi cellulaire des micro-organismes. Ils pénètrent plus facilement dans les porines de la paroi cellulaire que les autres β-lactamines, car ils ont des charges positives et négatives dans la molécule, une position modifiée de l'atome de soufre et une chaîne latérale ramifiée.

L'effet thérapeutique des carbopénèmes ne dépend pas de la concentration maximale, mais du temps pendant lequel elle est maintenue au-dessus de la concentration minimale constante (MCC) pour un agent pathogène donné. Il est nécessaire de maintenir une concentration constante d'antibiotiques dans le sang à un niveau de 2 à 4 fois les valeurs de la CMI. À cet égard, l’importance principale n’est pas la taille de la dose unique, mais la fréquence des injections. Les carbapénèmes ont généralement un effet post-antibiotique prolongé contre les bactéries à Gram négatif. Ils empêchent la libération d'endotoxines bactériennes, qui provoquent un choc infectieux-toxique et d'autres troubles hémodynamiques.

L'avantage du méropénème est sa capacité à pénétrer dans les macrophages et à améliorer leur activité phagocytaire. Sous l'influence du méropénème, la destruction des micro-organismes phagocytés est accélérée.

La résistance naturelle aux carbapénèmes est caractéristique des flavobactéries ; les résistances acquises sont rares (identifiées uniquement dans 7 souches de Pseudomonas aeruginosa).

Spectre d'activité. Les carbapénèmes sont actifs contre les micro-organismes Gram-positifs, Gram-négatifs et anaérobies.

Les staphylocoques (sauf résistants à la méthicilline), les streptocoques, les gonocoques, les méningocoques, les pneumocoques sont sensibles aux carbapénèmes (les carbapénèmes sont inférieurs à la vancomycine dans leur activité contre les pneumocoques).

Très actif contre la plupart des micro-organismes à Gram négatif (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), y compris les souches résistantes aux céphalosporines de génération III-IV et aux pénicillines protégées par des inhibiteurs. Activité légèrement inférieure contre Proteus et la dentelure.

Les carbapénèmes sont très actifs contre les anaérobies sporulés et non sporulés.

Cependant, les carbapénèmes sont inactivés par les carbapénémases. Les carbapénémases sont produites par Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries. Il existe des épidémies connues d'infections hospitalières causées par des micro-organismes à Gram négatif sécrétant des carbapénémases.

Une résistance secondaire des micro-organismes aux carbapénèmes se développe rarement. Les micro-organismes résistants se caractérisent par une résistance croisée à tous les médicaments.

Médicament combiné IMIPENEM/CILASTATINE (TIE-NAM) injecté dans une veine par goutte à goutte, car lors de l'injection d'un bolus, des nausées et des vomissements surviennent.

Les carbapénèmes se lient aux protéines sanguines dans une mesure minime (2 %) et pénètrent dans tous les tissus et environnements du corps, y compris le liquide céphalo-rachidien et le tissu pancréatique nécrotique. 70 % de leur dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Les antibiotiques sont éliminés du corps par hémodialyse.

Les carbapénèmes sont nécessaires au traitement empirique des infections graves nosocomiales et nosocomiales causées par une microflore multirésistante. Dans la plupart des cas, la monothérapie aux carbapénèmes remplace l'utilisation combinée de 3 médicaments : une céphalosporine de troisième génération, un aminoside et le métronidazole. L'efficacité du traitement par carbapénèmes est de 70 à 90 %.

Les indications d'utilisation sont les suivantes :

Pneumonie nosocomiale (y compris chez les patients sous ventilation artificielle) ;

Septicémie pulmonaire dans la mucoviscidose ;

Infections compliquées des voies urinaires ;

Infections intra-abdominales nosocomiales et nosocomiales (80 % des cas sont des lésions destructrices des organes abdominaux, 20 % sont des interventions chirurgicales et des blessures) ;

Infections gynécologiques et obstétricales ;

Infections de la peau, des tissus mous, des os et des articulations ;

Pied diabétique ;

Fièvre neutropénique ;

Endocardite, septicémie ;

Méningite et abcès cérébral (prescrire uniquement du méropénème) ;

Prévention des complications infectieuses de l'anesthésie et des infections périopératoires.

Chez 20 % des patients, les injections d'imipénème s'accompagnent d'effets secondaires - nausées, vomissements, diarrhée, réactions allergiques (dans 50 % des cas, il s'agit de réactions croisées avec d'autres β-lactamines). Dans les maladies du système nerveux central et l'insuffisance rénale, il existe un risque de tremblements et de convulsions dus à l'antagonisme avec le GABA. Le méropénem est bien mieux toléré - il ne provoque ni troubles dyspeptiques ni convulsions.

Les carbapénèmes sont contre-indiqués en cas d'hypersensibilité aux antibiotiques β-lactamines, de grossesse et de nourrisson de moins de 3 mois. L'allaitement est évité pendant la période de traitement.