कई फार्माकोजेनेटिक पैटर्न को फार्माकोकाइनेटिक्स के दृष्टिकोण से समझाया गया है - फार्माकोलॉजिकल अनुसंधान का एक महत्वपूर्ण क्षेत्र जो शरीर में शुरू की गई अवशोषण, वितरण, चयापचय और उन्मूलन (उत्सर्जन) की प्रक्रियाओं का वर्णन करता है। दवाओं को विकसित करने और उनके उपयोग को तर्कसंगत बनाने के लिए उपयोग किए जाने वाले मुख्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर नीचे दिए गए हैं।
बीमार, पीड़ित पुराने रोगोंमधुमेह और मिर्गी जैसे रोगियों को जीवन भर प्रतिदिन दवाएँ लेनी पड़ती हैं। हालाँकि, कुछ लोगों को अपने सिरदर्द से राहत पाने के लिए केवल एक खुराक की आवश्यकता होती है।
कोई व्यक्ति दवा लेने के लिए जिस विधि का उपयोग करता है उसे आहार कहा जाता है। ड्रग थेरेपी की अवधि और खुराक आहार दोनों ही थेरेपी के लक्ष्यों (उपचार, बीमारी से राहत, बीमारी की रोकथाम, और खेल प्रशिक्षण के अभ्यास में - सामान्य और विशेष खेल, भारी शारीरिक और मनोवैज्ञानिक के बाद प्रक्रियाओं का त्वरण) पर निर्भर करते हैं। -भावनात्मक तनाव)। चूंकि लगभग सभी दवाओं के दुष्प्रभाव होते हैं, इसलिए दवा के चिकित्सीय और दुष्प्रभावों के इष्टतम अनुपात को चुनकर फार्माकोथेरेपी का युक्तिकरण प्राप्त किया जाता है।
हालांकि, सबसे पहले सही दवा का चयन करना जरूरी है। के आधार पर निर्णय लिया जाता है सटीक निदानरोग, ज्ञान नैदानिक स्थितिरोगी और रोगज़नक़ तंत्र और दवा की कार्रवाई के तंत्र दोनों की गहरी समझ। इसके बाद, आपको प्रशासन की खुराक और अवधि निर्धारित करनी चाहिए। चिकित्सीय अक्षांश, या प्रभावी और विषाक्त खुराक के बीच के अंतर को ध्यान में रखा जाना चाहिए। प्रशासन की आवृत्ति उस समय से निर्धारित होती है जिसके दौरान दवा की एक खुराक के बाद प्रभाव में उल्लेखनीय कमी आती है। उपचार की अवधि प्राप्त होने वाले समय से निर्धारित होती है चिकित्सीय क्रियास्पष्ट दुष्प्रभावों के बिना, कुछ मामलों में फार्माकोइकोनॉमिक समस्याएं उत्पन्न होती हैं। प्रत्येक रोगी के लिए, इन मुद्दों पर संयोजन में विचार किया जाना चाहिए।
दवा क्रिया के फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक चरणों के बीच संबंध
हाल के दिनों में, उनके निर्णय का आधार परीक्षण और त्रुटि विधि थी, जिसमें रोगी की स्थिति में परिवर्तन के आधार पर खुराक, खुराक अनुसूची और प्रशासन का मार्ग अनुभवजन्य रूप से चुना गया था। हालाँकि, कई मामलों में, चुने गए आहार से विषाक्त प्रभाव उत्पन्न हुए या वे अप्रभावी रहे। यह स्पष्ट नहीं था, उदाहरण के लिए, टेट्रासाइक्लिन को हर 6-8 घंटे में क्यों निर्धारित किया जाना चाहिए, और डिगॉक्सिन - दिन में एक बार; मॉर्फिन अधिक प्रभावी क्यों है? इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शनमौखिक प्रशासन आदि की तुलना में
अनुभवजन्य दृष्टिकोण की सीमाओं को दूर करने और उठने वाले प्रश्नों का उत्तर देने के लिए, दवा लेने के बाद होने वाली घटनाओं को समझना आवश्यक है। इन विट्रो और इन विवो अध्ययनों से संकेत मिलता है कि प्रभावकारिता और विषाक्तता एकाग्रता का एक कार्य है औषधीय पदार्थअपनी क्रिया के स्थल पर जैव द्रव में। इससे यह निष्कर्ष निकलता है कि उपचार अवधि के दौरान क्रिया स्थल पर दवा की पर्याप्त सांद्रता बनाए रखकर फार्माकोथेरेपी के लक्ष्य को प्राप्त किया जा सकता है। हालाँकि, यह अत्यंत दुर्लभ है कि दवा तुरंत लक्ष्य क्षेत्र में दिखाई दे। उदाहरण के लिए, मस्तिष्क, हृदय, न्यूरोमस्कुलर जंक्शन आदि पर कार्य करने वाली दवाएं मौखिक प्रशासन के लिए निर्धारित की जाती हैं, जिसके लिए कार्रवाई स्थल पर उनके परिवहन की आवश्यकता होती है। इस मामले में, दवा उन अंगों, विशेष रूप से यकृत और गुर्दे सहित अन्य सभी ऊतकों में वितरित की जाती है, जो इसे शरीर से निकालते हैं।
यह आंकड़ा मौखिक रूप से दवा लेने के बाद होने वाली घटनाओं को दर्शाता है। प्रारंभ में, शरीर में इसके प्रवेश की दर उन्मूलन की दर से अधिक हो जाती है, और रक्त और अन्य ऊतकों में सांद्रता बढ़ जाती है, जो अक्सर चिकित्सीय प्रभाव की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक स्तर से अधिक हो जाती है, और कभी-कभी विषाक्त प्रभाव पैदा करती है। तब दवा के निष्कासन की दर अवशोषण की दर से अधिक हो जाती है, इसलिए रक्त और ऊतकों दोनों में दवा की सांद्रता कम हो जाती है, और इसकी क्रिया की अभिव्यक्तियाँ कम हो जाती हैं। इस प्रकार, दवा के उपयोग को तर्कसंगत बनाने के लिए, अवशोषण, वितरण और उन्मूलन की प्रक्रियाओं की गतिशीलता यानी फार्माकोकाइनेटिक्स की समझ होना आवश्यक है। फार्माकोथेरेप्यूटिक प्रक्रियाओं के प्रबंधन के लिए फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का अनुप्रयोग नैदानिक फार्माकोकाइनेटिक्स का विषय है।
दवा लेने के बाद रोगी की स्थिति को दो चरणों में विभाजित किया जा सकता है: फार्माकोकाइनेटिक, जिसमें खुराक, खुराक का रूप, खुराक की आवृत्ति और प्रशासन का मार्ग दवा एकाग्रता-समय संबंध से संबंधित है, और फार्माकोडायनामिक चरण, जहां क्रिया स्थल पर दवा की सांद्रता, उत्पन्न प्रभाव के आयाम से संबंधित होती है।
इन दो चरणों का अलगाव एक खुराक आहार के विकास की सुविधा प्रदान करता है। सबसे पहले, असामान्य दवा प्रतिक्रिया के फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक कारणों के बीच अंतर किया जा सकता है। दूसरा, सभी दवाओं के लिए बुनियादी फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का उपयोग किया जाता है; एक दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स पर प्राप्त जानकारी दूसरे के फार्माकोकाइनेटिक्स का पूर्वानुमान लगा सकती है, जिसमें एक समान बायोट्रांसफॉर्मेशन मार्ग होता है। तीसरा, किसी दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स को समझने से आप इसके उपयोग की विधि चुन सकते हैं और पूर्वानुमानित परिणामों के साथ एक व्यक्तिगत खुराक आहार तैयार कर सकते हैं।
इस प्रकार, क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स का एक बुनियादी सिद्धांत यह है कि वांछित और विषाक्त प्रभाव दोनों के परिमाण इसकी कार्रवाई के स्थल पर दवा की एकाग्रता के कार्य हैं। इसके अनुसार, चिकित्सीय विफलता तब होती है जब किसी दवा की सांद्रता प्रभाव पैदा करने के लिए या तो बहुत कम होती है या विषाक्त जटिलताओं का कारण बनने के लिए बहुत अधिक होती है। इन एकाग्रता सीमाओं के बीच वह क्षेत्र है जो चिकित्सा की सफलता निर्धारित करता है। इस क्षेत्र को "चिकित्सीय खिड़की" माना जा सकता है। किसी दवा की क्रिया के स्थल पर उसकी सांद्रता को सीधे मापना बहुत ही कम संभव है; आमतौर पर प्रशासित पदार्थ और/या उसके मेटाबोलाइट्स की सामग्री को उपलब्ध बायोसब्सट्रेट्स - प्लाज्मा, रक्त सीरम में मापा जाता है। इष्टतम खुराक आहार वह हो सकता है जो "चिकित्सीय विंडो" के भीतर रक्त प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता सुनिश्चित करता है। इसलिए, उन्मूलन प्रक्रिया के साथ संतुलन बनाए रखने के लिए अक्सर दवाएं अलग-अलग अंतराल पर निर्धारित की जाती हैं।
एकल मौखिक खुराक के बाद रक्त प्लाज्मा में दवा की सांद्रता में परिवर्तन का वक्र
20वीं सदी के उत्तरार्ध में फार्माकोकाइनेटिक अनुसंधान का विकास। था बडा महत्वफार्मास्युटिकल उद्योग के लिए. उदाहरण के लिए, यदि यह पाया जाता है कि एक सक्रिय दवा पर्याप्त रूप से अवशोषित नहीं होती है, भले ही वह मौखिक प्रशासन के लिए हो, तो कम गतिविधि वाला लेकिन शरीर में बेहतर प्रवेश वाला एक यौगिक चुना जा सकता है। ऐसा निर्णय प्रीक्लिनिकल अध्ययन के चरण में किया जा सकता है, क्योंकि स्तनधारियों के लिए फार्माकोकाइनेटिक्स की बुनियादी प्रक्रियाएं समान हैं और इन्हें जानवरों से मनुष्यों में प्रत्यारोपित किया जा सकता है। मनुष्यों के लिए दवा की अनुशंसित खुराक का चयन करने के उद्देश्य से जानवरों पर फार्माकोकाइनेटिक प्रयोगों के संबंध में भी यही निष्कर्ष निकाला जा सकता है।
दो के फार्माकोकाइनेटिक्स दवाइयाँएक खुराक में एक ही औषधीय पदार्थ युक्त: एमटीसी - न्यूनतम विषाक्त एकाग्रता; एमईसी - न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता
चरण 1 नैदानिक परीक्षणों के दौरान फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन, आमतौर पर स्वस्थ स्वयंसेवकों में किए जाते हैं, विभिन्न खुराक रूपों और खुराक आहार का मूल्यांकन करने का अवसर प्रदान करते हैं। नैदानिक परीक्षणों के दूसरे चरण में फार्माकोकाइनेटिक नियंत्रण रोगियों के एक छोटे नमूने में प्रभावशीलता और सुरक्षा का एक उद्देश्यपूर्ण मूल्यांकन प्रदान करता है, और नैदानिक परीक्षणों के तीसरे चरण में दवा के तर्कसंगत उपयोग के लिए सिफारिशें देना संभव बनाता है। में आवश्यक मामलेअनुमोदन के बाद फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन जारी रहता है चिकित्सीय उपयोगफार्माकोथेरेप्यूटिक प्रोफ़ाइल में सुधार करने के लिए। औषधि विकास और मूल्यांकन के लिए गतिविधियों का क्रम चित्र में प्रस्तुत किया गया है।
फार्माकोथेरेपी की मूलभूत समस्या - व्यक्तिगत संवेदनशीलता - को हल करने के लिए फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन भी आवश्यक हैं। दवाओं के प्रभाव में अंतर के कारणों में रोगी की उम्र, लिंग, शरीर का वजन, रोग का प्रकार और गंभीरता, रोगी द्वारा ली गई अतिरिक्त दवाएं शामिल हैं। बुरी आदतेंऔर फार्माकोकाइनेटिक तंत्र को प्रभावित करने वाले अन्य पर्यावरणीय कारक, जो बदले में जीन के एक व्यक्तिगत सेट द्वारा नियंत्रित होते हैं।
परिणामस्वरूप, कुछ रोगियों में मानक मोडखुराक इष्टतम होगी, दूसरों में - अप्रभावी, दूसरों में - विषाक्त।
एक मरीज को एक ही समय में कई दवाएं लिखने से भी समस्याएं हो सकती हैं, क्योंकि शरीर में उनकी परस्पर क्रिया से व्यक्तिगत दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स में बदलाव हो सकता है।
इस प्रकार, के विकास और अनुप्रयोग में फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का उपयोग करने की आवश्यकता है दवाइयाँइसमें कोई शक नहीं।
किसी दवा के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल का वर्णन करने के लिए, खुराक आहार का चयन करने के लिए कई मापदंडों का उपयोग किया जाता है।
बुनियादी फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर और उनका नैदानिक महत्व।सल्फोडिमेथोक्सिन फार्माकोकाइनेटिक दवा
फार्माकोथेरेपी का लक्ष्य वांछित प्राप्त करना है उपचारात्मक प्रभावन्यूनतम के साथ दुष्प्रभाव. "दवाओं के तर्कसंगत उपयोग" की अवधारणा में आवश्यक दवा का चयन और उसकी खुराक का निर्धारण दोनों शामिल हैं। एक तर्कसंगत दृष्टिकोण फार्माकोडायनामिक्स और फार्माकोकाइनेटिक्स के सिद्धांतों को संयोजित करना है, और यदि फार्माकोडायनामिक्स एकाग्रता-प्रभाव संबंध की विशेषता बताता है, तो फार्माकोकाइनेटिक्स खुराक और एकाग्रता के बीच संबंध का अध्ययन करता है।
नैदानिक अध्ययन में निर्धारित किसी दवा की "मानक" खुराक कुछ होती है औसत मूल्य, जो शारीरिक, रोगविज्ञानी और अन्य कारकों के कारण हमेशा सभी रोगियों के लिए उपयुक्त नहीं होता है, इसलिए दवा और उसकी खुराक चुनते समय व्यक्तिगत दृष्टिकोण के लिए फार्माकोकाइनेटिक्स और बुनियादी फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का ज्ञान आवश्यक है।
क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स - अनुभाग नैदानिक औषध विज्ञान, मानव शरीर में दवाओं के प्रवेश, वितरण, बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन के मार्गों का अध्ययन करना।
किसी दवा के प्रभाव को निर्धारित करने वाले मुख्य कारकों में से एक रिसेप्टर क्षेत्र में इसकी एकाग्रता है। इस एकाग्रता को निर्धारित करना काफी कठिन है, इसलिए, व्यवहार में, शरीर में दवाओं के साथ होने वाली प्रक्रियाओं का वर्णन करने के लिए, रक्त प्लाज्मा में दवा एकाग्रता मूल्यों का उपयोग किया जाता है। शरीर में दवा की गति को आमतौर पर फार्माकोकाइनेटिक वक्र के रूप में दर्शाया जाता है, जो दवा के प्रशासन के बाद समय पर रक्त प्लाज्मा में दवा (या उसके मेटाबोलाइट) की एकाग्रता की निर्भरता को दर्शाता है (चित्र 1-) 1).
चावल। 1-1.फार्माकोकाइनेटिक वक्र: 1 - अवशोषण के साथ खुराक के रूप के लिए; 2 - अंतःशिरा प्रशासन के लिए इच्छित खुराक के रूप में।
शरीर में दवा वितरण की प्रक्रियाओं का मात्रात्मक मूल्यांकन करने के लिए, फार्माकोकाइनेटिक्स का गणितीय विवरण उपयोग किया जाता है, जो किसी को पारगम्य झिल्ली द्वारा पृथक एक या कई हिस्सों (कक्षों) के रूप में शरीर की कल्पना करने की अनुमति देता है, जिसमें दवा होती है वितरित होता है और एक कक्ष से दूसरे कक्ष में चला जाता है। "कक्ष" की अवधारणा मनमानी है, क्योंकि इसके पीछे कोई शारीरिक रूप से सीमित स्थान नहीं है। इस प्रकार की मॉडलिंग को चैम्बर मॉडलिंग कहा जाता है। केंद्रीय कक्ष में आमतौर पर रक्त प्लाज्मा, उसके घटक तत्व और अच्छी तरह से सुगंधित अंग (हृदय, फेफड़े, यकृत, गुर्दे,) माने जाते हैं। एंडोक्रिन ग्लैंड्स); परिधीय के लिए - खराब रूप से सुगंधित अंग और ऊतक (मांसपेशियां, त्वचा, वसा ऊतक). इन कक्षों में दवा का वितरण किया जाता है अलग-अलग गति से: मध्य में तेज़ और परिधीय में धीमा। सबसे सरल एकल-कक्ष मॉडल है। इस मामले में, यह माना जाता है कि दवा के प्रशासन के बाद, मोनोएक्सपोनेंशियल कानून के अनुसार इसकी एकाग्रता कम हो जाती है। रैखिक गतिकी के नियमों के अनुसार, कक्ष में दवा की मात्रा में परिवर्तन की दर इस कक्ष में इसकी मात्रा के समानुपाती होती है।
फार्माकोकाइनेटिक्स (फामियाकॉन - दवा और काइनेटिकोस - जो गति से संबंधित है) शरीर में दवाओं के परिवहन, वितरण, परिवर्तन (बायोट्रांसफॉर्मेशन) और शरीर से उनके निष्कासन (उत्सर्जन, उन्मूलन) का अध्ययन करता है। दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स में परस्पर संबंधित चरण होते हैं: - खुराक के रूप से दवा पदार्थ की रिहाई; - दवा का प्रवेश जैविक झिल्लीसंवहनी बिस्तर और ऊतकों में विशिष्ट रिसेप्टर्स तक;
जैविक तरल पदार्थों, अंगों और ऊतकों में औषधीय पदार्थ का वितरण;
बायोट्रांसफॉर्मेशन - एक औषधीय पदार्थ का जैव रासायनिक परिवर्तन (चयापचय) और शरीर से उत्सर्जित मेटाबोलाइट्स का निर्माण;
किसी दवा या उसके मेटाबोलाइट्स को शरीर से निकालना।
चावल। 3.
फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर
1. अवशोषण दर स्थिर (अवशोषण) कोइ - समय की प्रति इकाई प्रशासन के गैर-संवहनी मार्ग के साथ इंजेक्शन स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में दवा के प्रवेश की दर।
2. उन्मूलन दर स्थिर कैल या केएल प्रति इकाई समय में उत्सर्जन या बायोट्रांसफॉर्मेशन द्वारा शरीर से दवा के गायब होने की दर है।
3. हाफ लाइफ (Τ½; आयाम - घंटा, मिनट) - दवा की प्रशासित और अवशोषित खुराक के आधे के शरीर से उन्मूलन का समय। आधा जीवन विशिष्ट रूप से उन्मूलन दर स्थिरांक पर निर्भर है; आमतौर पर T½ = 0.693/कैलोरी।
4. अर्ध-अवशोषण अवधि (पीना और भिगोना) (आयाम एच, न्यूनतम से ऊपर) - प्रशासित खुराक के आधे के इंजेक्शन स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में अवशोषण के लिए आवश्यक समय। पैरामीटर का उपयोग दवा के गैर-संवहनी प्रशासन के लिए किया जाता है और स्पष्ट रूप से दवा के अवशोषण दर स्थिरांक पर निर्भर करता है: t½, a = 0.693 / Cfu।
5. स्थिर एकाग्रता (सीएस, आयाम - एमएमओएल / एल, μg / एमएल) - वह एकाग्रता जो रक्त प्लाज्मा में स्थापित होती है जब दवा शरीर में प्रवेश करती है निरंतर गति(उदाहरण के लिए, अंतःशिरा ड्रिप जलसेक के साथ)।
चावल। 4
अणु; → एलआर अणुओं की गति की दिशा।
6. दवा के वितरण की मात्रा (वीडी या वी, आयाम - एल, एमएल) - ऊतकों के साथ दवा की प्रसन्नता की डिग्री रक्त प्लाज़्मा. अक्सर वितरण की मात्रा को रोगी के शरीर के वजन (जी, किग्रा) की एक इकाई के रूप में संदर्भित किया जाता है और वितरण की विशिष्ट मात्रा प्राप्त की जाती है (Δ डी; एल / किग्रा, एमएल / किग्रा: Δ डी = वीडी / जी)।
7. सामान्य ग्राउंड क्लीयरेंस दवा (सीएलटी या सीएलएम; आयाम - एमएल / मिनट, एल / एच) - दवाओं के शरीर को साफ करने की गति। वितरण की मात्रा के उस हिस्से से मेल खाता है जो प्रति यूनिट समय में दवा से साफ़ हो जाता है: सीएलटी = वीडी केन।
8. जैवउपलब्धता (एफ) सामान्य परिसंचरण में प्रवेश करने वाली और ऊतक रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करने वाली दवा की मात्रा निर्धारित करें। जब सीधे रक्त में डाला जाता है तो जैवउपलब्धता को प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया जाता है और इसे 100% के रूप में लिया जाता है।
9. गुर्दे की निकासी (सीएलवर्ष या सीएलएनआईआर; आयाम - एमएल / मिनट, एल / एच) - एक पैरामीटर जो मूत्र में उत्सर्जन द्वारा शरीर से दवा की निकासी की दर निर्धारित करता है।
यह पैरामीटर प्रशासन / पदनाम - K 01, माप की इकाई - 4 -1 या न्यूनतम -1 / के अतिरिक्त मार्ग के दौरान इंजेक्शन स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में दवा के प्रवेश की दर को दर्शाता है।
यह संकेतक जठरांत्र संबंधी मार्ग में दवा के अवशोषण की डिग्री और पोर्टल शिरा प्रणाली में इसके प्रवेश की विशेषता बताता है। प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया गया। चूंकि दवाओं के लिए एंटरोहेमैटिक बाधा पर काबू पाने की विधि अलग है (निष्क्रिय प्रसार, निस्पंदन, सक्रिय परिवहन, आदि), और अवशोषण अन्य कारकों (दवाओं के भौतिक रासायनिक गुण, खुराक के प्रकार और इसके निर्माण की तकनीक, स्थिति) से प्रभावित हो सकता है। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्त प्रवाह, उसका स्वर, एंजाइम गतिविधि, समानांतर भोजन का सेवन, आदि), दवाएं पोर्टल शिरा प्रणाली में प्रवेश करती हैं अलग-अलग गति सेऔर डिग्री. कुछ दवाएं जठरांत्र संबंधी मार्ग में पूरी तरह से अवशोषित हो जाती हैं (उदाहरण के लिए, प्रोप्रानोलोल - 95-100%), जो हमें मौखिक प्रशासन के बाद भी उनके अधिकतम पुनरुत्पादक प्रभाव की उम्मीद करने की अनुमति देता है। इसके विपरीत, अन्य दवाएं व्यावहारिक रूप से जठरांत्र संबंधी मार्ग में अवशोषित नहीं होती हैं (फ़थलाज़ोल, एंटासिड (अल्मागेल, गैस्टल), कोलाइडल सबसिट्रेटबिस्मथ, आदि), जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल पैथोलॉजी के उपचार के लिए उनके उपयोग का आधार देता है न्यूनतम जोखिमअवांछनीय पुनरुत्पादक प्रभावों की उपस्थिति।
हालाँकि, के लिए विशेष नैदानिक महत्व चिकित्सा अधिकारीये संकेतक (विशेष रूप से K 01) ऐसा नहीं करते हैं, क्योंकि अंततः दवाओं का फार्माकोडायनामिक प्रभाव न केवल जठरांत्र संबंधी मार्ग में अवशोषण की पूर्णता और दर पर निर्भर करता है, बल्कि उनकी जैवउपलब्धता (नीचे देखें) द्वारा निर्धारित होता है, जो अन्य से निकटता से संबंधित है फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर।
एक अन्य संकेतक अधिक जानकारीपूर्ण है - किसी दवा की चरम या अधिकतम सांद्रता - जो उस समय को दर्शाती है जिसके बाद इंजेक्शन स्थल से अवशोषण के बाद दवा न केवल रक्त में दिखाई देती है, बल्कि चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण एकाग्रता में वहां जमा हो जाती है। इस सूचक के आधार पर, डॉक्टर के पास चुनने का अवसर होता है सबसे अच्छा तरीकादवा के अधिकतम चिकित्सीय प्रभाव की अभिव्यक्ति के लिए स्थितियाँ बनाने के लिए दवाओं का प्रशासन कुछ समय(घंटों या मिनटों में), नैदानिक स्थिति की प्रकृति द्वारा निर्धारित।
उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि वर्ग Ia एंटीरैडमिक दवाएं (क्विनिडाइन, प्रोकेनामाइड, डिसोपाइरामाइड) मौखिक प्रशासन के बाद 1-2 घंटे में चरम सांद्रता में जमा होने में सक्षम होती हैं, जो उसी समय के बाद उनके अधिकतम चिकित्सीय प्रभाव के विकास से मेल खाती है। यही पैटर्न दवाओं के अन्य समूहों के लिए विशिष्ट है, उदाहरण के लिए, मिथाइलक्सैन्थिन, कैल्शियम प्रतिपक्षी, बेंजोडायजेपाइन ट्रैंक्विलाइज़र, आदि।
आमतौर पर, संदर्भ साहित्य में यह संकेतक प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया जाता है और दवाओं के अवशोषित होने और प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने के बाद उनके वितरण से जुड़ी सबसे महत्वपूर्ण समस्या को दर्शाता है। शरीर में दवाओं के वितरण (रक्त और अन्य ऊतकों और अंगों के बीच), गुर्दे द्वारा इसके उत्सर्जन और कार्रवाई की अवधि को चिह्नित करने के लिए इस सूचक का महत्वपूर्ण नैदानिक महत्व है।
रक्त प्लाज्मा में दवाओं को बांधने के मुख्य घटक एल्ब्यूमिन, ग्लोब्युलिन, अल्फा-ग्लाइकोप्रोटीन, लिपोप्रोटीन और अन्य प्रोटीन अंश हैं। यह ज्ञात है कि, इस्तेमाल की गई खुराक के आधार पर, प्रोटीन से दवाओं के बंधन की डिग्री बदल जाती है, क्योंकि दवाओं को बांधने के लिए प्लाज्मा प्रोटीन की क्षमता सीमित होती है और काफी हद तक निर्भर करती है भौतिक और रासायनिक गुणबाद वाला। इस संबंध में, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि इस सूचक की गणना आमतौर पर दवाओं की चिकित्सीय खुराक के लिए की जाती है।
प्लाज्मा प्रोटीन के साथ दवाओं के बंधन की डिग्री काफी हद तक प्रकृति पर निर्भर करती है पैथोलॉजिकल प्रक्रिया. यह स्थापित किया गया है कि दवाओं की बांधने की क्षमता में कमी तब देखी जाती है वृक्कीय विफलता, क्रोनिक नेफ्रैटिसनेफ्रोटिक सिंड्रोम, यकृत रोग, मायलोमा के साथ। इसके विपरीत, क्रोहन रोग के साथ और रूमेटाइड गठियादवाएं काफी हद तक प्रोटीन से बंधती हैं। यह देखा गया है कि मधुमेह के रोगियों में, प्लाज्मा प्रोटीन के साथ दवाओं का बंधन, एक नियम के रूप में, नहीं बदलता है।
रक्त प्रोटीन के साथ बंधन की डिग्री के आधार पर, दवाओं को दो समूहों में विभाजित किया जा सकता है। ऐसा माना जाता है कि किसी दवा की 80 प्रतिशत या उससे अधिक प्रोटीन से बंधने की क्षमता चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण है, इसलिए यह संकेतक इस विभाजन के लिए मानदंड है।
उन दवाओं में जो 80% से अधिक प्लाज्मा प्रोटीन को बांधने में सक्षम हैं, एनएसएआईडी समूह की दवाएं, डिजिटलिस और ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉइड्स, लंबे समय तक काम करने वाले सल्फोनामाइड्स, क्यूमरिन-प्रकार के एंटीकोआगुलंट्स, कैल्शियम विरोधी, कुछ बीटा-ब्लॉकर्स (प्रोप्रानोलोल, एसेबुटोलोल, अल्प्रेनोलोल) ), आदि पर प्रकाश डाला जाना चाहिए।
दवाओं को प्लाज्मा प्रोटीन से जोड़ने के क्या परिणाम होते हैं?
1). सबसे पहले, यह घटना अंदर दवाओं की एकाग्रता की ओर ले जाती है संवहनी बिस्तरऔर अन्य अंगों और ऊतकों में उनके प्रवेश की कठिनाई, जो दवाओं के वितरण की मात्रा में कमी के साथ है (नीचे देखें)। बदले में, यह औषधीय प्रभाव की शुरुआत और गंभीरता को कम कर सकता है, खासकर जब से सामान्य फार्माकोलॉजी के दृष्टिकोण से, दवा-बाध्यकारी प्रोटीन दवाओं की औषधीय गतिविधि के अस्थायी नुकसान की साइट हैं। यह याद रखना चाहिए कि प्रोटीन के साथ संबंध, एक नियम के रूप में, प्रतिवर्ती है और एक निश्चित समय के बाद "खोई हुई" औषधीय गतिविधि फिर से प्रकट हो सकती है, जिससे सामग्री संचय, कार्रवाई का विस्तार या दवाओं की अधिक मात्रा के लिए स्थितियां बन सकती हैं। यह और भी अधिक यथार्थवादी है यदि, इन घटनाओं को ध्यान में रखते हुए, उपयोग की जाने वाली दवाओं की खुराक को समायोजित नहीं किया जाता है।
2). विचाराधीन समस्या का एक महत्वपूर्ण परिणाम यह है कि जो दवाएं प्लाज्मा प्रोटीन को तीव्रता से बांधती हैं, वे गुर्दे के माध्यम से खराब रूप से उत्सर्जित होती हैं यदि उनके उत्सर्जन का तंत्र केशिकागुच्छीय निस्पंदन. यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ट्यूबलर स्राव द्वारा शरीर से निकाली गई दवाओं के लिए, प्रोटीन बंधन का प्रतिशत उनके उत्सर्जन के संबंध में कोई भूमिका नहीं निभाता है।
3). रक्त प्रोटीन के साथ बंधन स्थलों के लिए दवाओं की संभावित प्रतिस्पर्धा की समस्या भी चिकित्सकीय रूप से कम महत्वपूर्ण नहीं है। उदाहरण के लिए, कॉर्डेरोन प्रोटीन कॉम्प्लेक्स से डिगॉक्सिन को विस्थापित कर सकता है, और सल्फोनामाइड्स, विशेष रूप से लंबे समय तक काम करने वाले, प्रोटीन कॉम्प्लेक्स से ब्यूटामाइड, बेंज़िलपेनिसिलिन और डाइकौमरिन की रिहाई को बढ़ावा देते हैं। यह रक्त में सक्रिय औषधीय पदार्थों की अतिरिक्त सांद्रता की उपस्थिति और उनके फार्माकोडायनामिक्स में वृद्धि में योगदान कर सकता है।
यह संकेतक रक्त प्लाज्मा (सीरम) (पदनाम वीडी, माप की इकाई - एल, एमएल) से ऊतकों द्वारा दवा के अवशोषण की डिग्री को दर्शाने वाला एक मूल्य है। में रोग - विषयक व्यवस्थायह शरीर में दवा के जमने और जमा होने की क्षमता को निर्धारित करने में मदद करता है, जो अधिक मात्रा और विषाक्त प्रभाव की उपस्थिति का कारण बन सकता है।
यह सूचक सशर्त है और शरीर के जैविक तरल पदार्थों की मात्रा को दर्शाता है जिसमें रक्त प्लाज्मा में पाए जाने वाले एकाग्रता को प्राप्त करने के लिए रक्त में पेश किए गए पदार्थ की मात्रा को समान रूप से वितरित किया जाना चाहिए। Vd सूत्र द्वारा निर्धारित किया जाता है:
जहां D प्रशासित पदार्थ /mg/ की मात्रा है, और C प्लाज्मा /mg/l में पदार्थ की सांद्रता है।
इस सूत्र से आप दूसरा प्राप्त कर सकते हैं:
जिसके अनुसार, नैदानिक स्थितियों में, रक्त में दवा की आवश्यक एकाग्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक लोडिंग खुराक की मात्रा निर्धारित की जाती है।
व्यवहार में, वितरण संकेतक की विशिष्ट मात्रा का भी उपयोग किया जाता है (पदनाम - वीडी, माप की इकाई - एल। किग्रा -1)। यह सूत्र द्वारा निर्धारित किया जाता है:
जहां G रोगी के शरीर का वजन/किग्रा/ है।
जितना अधिक डी डिजिटल शब्दों में /0.04/ली/किलो/ प्लाज्मा मात्रा /4%/ के करीब पहुंचता है, उतनी ही अधिक प्रशासित दवा रक्त में रहती है और संवहनी प्रणाली से परे प्रवेश नहीं करती है। यदि डी 0.2 एल/किग्रा के मान तक पहुंचता है, तो यह इंगित करता है कि दवा मुख्य रूप से बाह्य कोशिकीय तरल पदार्थ में वितरित की जाती है, जो कि, जैसा कि ज्ञात है, शरीर के वजन का 20% है। और अंत में, जितना अधिक वीडी शरीर में तरल पदार्थ की वास्तविक मात्रा से अधिक होता है, उतना अधिक दवा ऊतकों में जमा होती है। उदाहरण के लिए, कॉर्डारोन का वीडी 300 एल है, जो ऊतकों में जमा होने और संचय करने की दवा की स्पष्ट क्षमता से प्रकट होता है। इसलिए कॉर्डेरोन का आधा जीवन 30-45 दिनों तक बढ़ाया जाता है। दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स की इन सभी विशेषताओं का उपयोग इसके उपयोग और खुराक के लिए एक योजना बनाते समय व्यवहार में किया जाता है।
यह भी ध्यान में रखा जाना चाहिए कि वीडी एक अनुमानित मूल्य है, क्योंकि प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता निर्धारित करने से पहले, एक निश्चित समय की प्रतीक्षा करना आवश्यक है जिसके दौरान दवा शरीर में वितरित होती है। हालाँकि, इस अवधि के दौरान, दवा का कुछ हिस्सा शरीर से निकल सकता है और बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजर सकता है, जिससे इसकी एकाग्रता में कमी आएगी, और इसलिए वीडी में वृद्धि होगी। ऐसे नुकसानों को ध्यान में रखना कभी-कभी बहुत मुश्किल होता है।
दवाओं के चयापचय या जैविक परिवर्तन की प्रक्रिया मुख्य रूप से यकृत में हेपेटोसाइट्स के चिकने एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के एंजाइमों की मदद से होती है। एंजाइमों के इस समूह को, उनकी सब्सट्रेट गैर-विशिष्टता के कारण, मिश्रित बहुउद्देश्यीय क्रिया के ऑक्सीडेज कहा जाता है। लीवर के अलावा, दवा-चयापचय प्रतिक्रियाएं गुर्दे, आंतों, रक्त, फेफड़े और प्लेसेंटा में होती हैं, लेकिन मुख्य भूमिका लीवर एंजाइम समूह की होती है।
चयापचय प्रक्रियाओं का मुख्य लक्ष्य दवाओं को ध्रुवीय यौगिकों में परिवर्तित करना है जो जलीय मीडिया (मूत्र, लार, पसीना, मल इत्यादि) के माध्यम से शरीर से अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं और इसलिए लिपोफिलिक दवा अणु हाइड्रोफिलिक की तुलना में एंजाइमैटिक संशोधन के अधीन होते हैं। जो शरीर से अधिकतर अपरिवर्तित रूप में उत्सर्जित होते हैं।
कुछ दवाएं मेटाबोलाइट्स के निर्माण के साथ ऑक्सीकरण, कमी या हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रियाओं में रासायनिक परिवर्तन से गुजरती हैं, अन्य सल्फ्यूरिक, एसिटिक या ग्लुकुरोनिक एसिड अवशेषों के साथ संयुग्मित होती हैं, आकार में बढ़ती हैं और संयुग्म में बदल जाती हैं। एक प्रक्रिया को दूसरे के साथ क्रमिक रूप से प्रतिस्थापित करना संभव है, लेकिन इन संशोधनों का परिणाम एक ही है - हाइड्रोफिलिक यौगिकों की उपस्थिति जो शरीर से अधिक आसानी से निकाले जाते हैं।
दवाओं के जैविक परिवर्तन का मुख्य परिणाम उनकी जैविक गतिविधि में कमी या वृद्धि है। इस संबंध में, दवा चयापचय में कई नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण मुद्दों पर विचार किया जाना चाहिए।
ए) औषधीय रूप से सक्रिय मेटाबोलाइट्स /FAM/
जब दवाएं चयापचय से गुजरती हैं, तो वे मुख्य रूप से फार्माकोलॉजिकल (जैविक) निष्क्रिय पदार्थों में टूट जाती हैं। हालाँकि, इसके विपरीत, कुछ दवाओं को और भी अधिक सक्रिय यौगिकों में परिवर्तित किया जा सकता है। नैदानिक महत्वसाथ ही, उन एफएएम में जो अपनी गतिविधि में मूल दवा पदार्थ के बराबर या उससे अधिक हैं।
ज्ञात एक बड़ी संख्या कीऐसी दवाएं जो FAM बनाने के लिए शरीर में चयापचयित होती हैं। इनमें क्लोरप्रोमेज़िन, वारफारिन, कार्बामाज़ेपाइन, क्लोनिडाइन, प्रोकेनामाइड, थियोफ़िलाइन और कई अन्य शामिल हैं। चिकित्सकीय दृष्टि से, FAM की समस्या कई दिशाओं में रुचिकर है।
सबसे पहले, यह दीर्घकालिक फार्माकोथेरेपी के दौरान दवा की खुराक को समायोजित करने के उद्देश्य से एक या किसी अन्य दवा एफएएम के गठन को ध्यान में रखता है। इस तथ्य के कारण कि FAM के पास आमतौर पर होता है औषधीय क्रियामूल दवा के समान प्रकृति का, और शरीर से उनके लंबे समय तक निष्कासन की डिग्री को भी ध्यान में रखते हुए औषधीय प्रभावसामग्री संचयन की घटना के कारण ऐसी दवाओं की संख्या में काफी वृद्धि हो सकती है। यह दीर्घकालिक उपचार शुरू होने के 1-2 महीने बाद उपयोग की जाने वाली दवाओं की खुराक में क्रमिक कमी के लिए आधार प्रदान करता है। एक उदाहरण गैर-चयनात्मक बीटा-ब्लॉकर प्रोप्रानोलोल का उपयोग करके पीटी करना है, जब उपरोक्त नियमों का पालन करने में विफलता गंभीर ब्रैडीकार्डिया या कार्डियक अरेस्ट के साथ हो सकती है।
दूसरे, यह उपयोग है व्यक्तिगत परिवारदवाओं के रूप में, और ऐसी दवाओं के अपने पूर्ववर्तियों की तुलना में कुछ फायदे हो सकते हैं। इस प्रकार, एन-एसिटाइलप्रोकेनामाइड, प्रोकेनामाइड (प्रोकेनामाइड) का सक्रिय मेटाबोलाइट, नकारात्मक इनोट्रोपिक प्रभाव और प्रोकेनामाइड की विशेषता ल्यूपस एरिथेमेटोसस सिंड्रोम विकसित होने के किसी भी जोखिम के बिना दिन में केवल 2 बार प्रशासित किया जा सकता है। लंबे समय तक प्रभाव वाले एक स्वतंत्र एंटीजाइनल एजेंट के रूप में इसका उपयोग किया जाता है इस्केमिक हृदय रोग का उपचारआइसोसोरबाइड डिनिट्रेट (नाइट्रोसोर्बिटोल) का औषधीय रूप से सक्रिय मेटाबोलाइट - आइसोसोरबाइड - 5 - मोनोनिट्रेट (मोनोमैक, मोनिकोर, ओपिकार्ड, आदि)। एफएएम डायजेपाम - ऑक्साजेपम (ताजेपम) और इमिप्रामाइन - डेसिप्रामाइन के अपने पूर्ववर्तियों की तुलना में कई फायदे हैं।
तीसरा, यह प्रोड्रग्स का उपयोग है, जो आधुनिक पीटी के क्षेत्रों में से एक है। इस दिशा की मदद से औषधीय सुधार की सुरक्षा बढ़ाना और एक स्थिर और दीर्घकालिक चिकित्सीय प्रभाव बनाना संभव है। एक प्रोड्रग है रासायनिक यौगिक, जो अपनी औषधीय गतिविधि को प्रकट करने के लिए आवश्यक रूप से एक चयापचय परिवर्तन से गुजरना होगा, जिसके परिणामस्वरूप एफएएम का गठन होता है, जो सीधे वांछित फार्माकोडायनामिक प्रभाव का कारण बनता है।
प्रोड्रग्स में फ़ेथलाज़ोल (सक्रिय पदार्थ नोरसल्फाज़ोल फीटोराफुर (फ्लूरोरासिल), मेटलडोपा (3-मिथाइलनोराड्रेनालाईन), एनाप्रिल (एनालाप्रिलैट) और कई अन्य एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (उदाहरण के लिए, रैमिप्रिल, पेरिंडोप्रिल, बेनाज़िप्रिल) शामिल हैं।
बी) प्रीसिस्टमिक चयापचय.
जो दवाएं शरीर में गहन चयापचय से गुजरती हैं, वे जठरांत्र पथ में अवशोषण के बाद यकृत के माध्यम से अपने "प्राथमिक मार्ग" के दौरान महत्वपूर्ण चयापचय परिवर्तन से गुजर सकती हैं। इस प्रकार के बायोट्रांसफॉर्मेशन को अक्सर प्रथम-पास चयापचय कहा जाता है, जिसकी सीमा काफी हद तक यकृत में रक्त प्रवाह की दर पर निर्भर करती है।
कुछ दवाएं महत्वपूर्ण प्रथम-पास चयापचय के अधीन हो सकती हैं। ऐसी दवाओं में शामिल हैं एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल, वेरापामिल, एल्प्रेनोलोल, लिडोकेन, मेटोक्लोप्रामाइड, मेटाप्रोलोल, नाइट्रोग्लिसरीन, पेंटाज़ोसाइन, ब्यूप्रेनोर्फिन, प्रोप्रानोलोल, एथमोज़िन और कई अन्य।
पर उच्च सांद्रतालीवर में दवा लीवर एंजाइमों को संतृप्त कर सकती है, जिसके परिणामस्वरूप दवा लेने पर बड़ी खुराकउनकी जैवउपलब्धता में अचानक और अनुपातहीन वृद्धि हो सकती है। यह घटना एल्प्रेनोलोल और प्रोप्रानोलोल की विशेषता है और इसका अध्ययन किया गया है।
चिकित्सकीय दृष्टि से सर्वाधिक उच्च मूल्यदवाओं की कम जैवउपलब्धता के सुधार से जुड़ी एक समस्या है जो शरीर में तीव्र प्रथम-पास चयापचय से गुजरती है (जैवउपलब्धता अनुभाग में इस पर अधिक जानकारी)।
वी) दवा चयापचय एंजाइमों का प्रेरण और निषेध
यह ज्ञात है कि लगभग 300 दवाएं दवा चयापचय एंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि (प्रेरण) का कारण बन सकती हैं। तेज़ या तत्काल प्रेरण के बीच अंतर किया जाता है, जो मौजूदा एंजाइम अणुओं की गतिविधि में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है, और धीमी गति से प्रेरण, जो नए एंजाइम अणुओं के संश्लेषण में वृद्धि के साथ देखा जाता है।
पहले, यह माना जाता था कि दवा चयापचय एंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि केवल दवाओं के बहु-दिवसीय प्रशासन के परिणामस्वरूप हो सकती है, लेकिन अब यह ज्ञात है कि कई घंटों के बाद दवाओं के एकल उपयोग के बाद एंजाइम प्रेरण देखा जा सकता है।
ऑटोइंडक्शन के लिए एक शब्द भी है, जो कुछ दवाओं द्वारा किसी के स्वयं के चयापचय को उत्तेजित करने की प्रक्रिया को संदर्भित करता है। यह घटना नाइट्रेट्स के लिए विशिष्ट है।
इंडक्शन के परिणामस्वरूप, दवा का आधा जीवन, इंड्यूसर या अन्य दवा जो रोगी को उसी समय निर्धारित की गई थी, कम हो जाती है यदि इस दवा के उन्मूलन के लिए इंड्यूसिबल एंजाइम के चयापचय का योगदान बड़ा है . चिकित्सकीय रूप से, यह संयोजन में भाग लेने वाली दवाओं के फार्माकोडायनामिक प्रभावों की गंभीरता में कमी या दवा सहिष्णुता के विकास के साथ है।
दवाओं में, चयापचय एंजाइमों के सबसे सक्रिय और सबसे अच्छे अध्ययन वाले प्रेरक फ़ेनोबार्बिटल (और अन्य बार्बिट्यूरिक एसिड डेरिवेटिव), रिफैम्पिसिन और फ़िनाइटोइन हैं। डायजेपाम, स्पिरोनोलैक्टोन, कार्बामाज़ेपाइन, ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स (कुछ), मेप्रोबैमेट और अन्य दवाओं में समान गुण होते हैं।
इंड्यूसर्स बिलीरुबिन, कोलेस्ट्रॉल, विटामिन डी और के, एस्ट्रोजेन और कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स जैसे अंतर्जात सब्सट्रेट्स के चयापचय को तेज कर सकते हैं।
कुछ दवाओं के प्रभाव में, विपरीत घटना घटित हो सकती है - अन्य दवाओं के चयापचय की दर में कमी - दवा चयापचय के एंजाइमों पर उनके निरोधात्मक प्रभाव के कारण। इससे उन्मूलन के आधे जीवन में वृद्धि हो सकती है, रक्त में पदार्थों की स्थिर-अवस्था सांद्रता में वृद्धि हो सकती है और औषधीय प्रभाव में वृद्धि हो सकती है।
दवा चयापचय के सक्रिय अवरोधक टोलबुटामाइड, सिमेटिडाइन, एलोप्यूरिनॉल, आइसोनियाज़िड, साइक्लोसेरिन, पीएएस, टेटुरम, प्रोप्रानोलोल हैं।
इस प्रभाव को पृष्ठभूमि में बढ़ाया जा सकता है यकृत रोगविज्ञान, जिसे पीटी आयोजित करते समय ध्यान में रखा जाना चाहिए (विशेष रूप से यकृत रोगों वाले रोगियों में संयुक्त)।
जैवउपलब्धता (बीए) की समस्या का अध्ययन लगभग 30 साल पहले शुरू हुआ था, इस स्थिति के आधार पर कि किसी दवा के लिए चिकित्सीय प्रभाव पैदा करने के लिए, इसे इतनी दर से और इस हद तक अवशोषित किया जाना चाहिए कि एक उचित एकाग्रता बनाई जा सके। समय की एक निश्चित अवधि.
बीडी को प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया जाता है और यह उस डिग्री को दर्शाता है जिस तक दवा प्रशासन के स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में अवशोषित होती है और वहां चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण एकाग्रता में जमा होती है, साथ ही जिस गति से यह प्रक्रिया होती है।
बीडी पैरामीटर का नैदानिक मूल्यांकन कम चिकित्सीय कार्रवाई (कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स, एंटीरियथमिक्स और) वाली दवाओं के लिए सबसे महत्वपूर्ण है आक्षेपरोधी, एनएसएआईडी, रोगाणुरोधी एजेंट, हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं, आदि), एक स्पष्ट दवा-प्रभाव संबंध वाली दवाओं के लिए, साथ ही खतरनाक विषाक्त खुराक-निर्भर साइड इफेक्ट वाली दवाओं के लिए।
डेटाबेस कई कारकों से प्रभावित हो सकता है. इनमें से, दवा पदार्थ की भौतिक रासायनिक स्थिति (लिपोफिलिसिटी), सहायक पदार्थों की संरचना और मात्रा, खुराक के प्रकार, दवा उत्पादन तकनीक की विशेषताएं, शरीर की शारीरिक विशेषताएं (उम्र, लिंग, वजन, के कार्य) उन्मूलन अंग), जठरांत्र पथ में अवशोषण का प्रतिशत, समानांतर भोजन का सेवन, दवा की खुराक, प्रशासन का मार्ग, चयापचय की प्रकृति और शरीर से उन्मूलन, और कई अन्य।
यह आम तौर पर स्वीकार किया जाता है कि दवा डेटाबेस का अध्ययन नई दवाओं को विकसित करने की प्रक्रिया में और उनके उत्पादन के दौरान (निरंतर गुणवत्ता नियंत्रण के हिस्से के रूप में), साथ ही साथ किया जाना चाहिए। तुलनात्मक मूल्यांकनविभिन्न उत्पादन सुविधाओं में एक ही दवा का उत्पादन किया जाता है।
चूंकि बीडी पैरामीटर रक्त में दवाओं की चिकित्सीय सांद्रता के संचय की डिग्री और दर को दर्शाने वाला एक अभिन्न संकेतक है, जो अंततः उनका निर्धारण करता है उपचारात्मक प्रभावशीलतानैदानिक दृष्टिकोण से, उपचार के लिए आवश्यक अवधि के दौरान ऐसी सांद्रता बनाने और उन्हें बनाए रखने की समस्या बहुत महत्वपूर्ण है
व्यसन की बहुक्रियात्मक प्रकृति पर विचार करते हुए, चिकित्सीय दृष्टि से महत्वपूर्ण सांद्रताकई दवाएं (उदाहरण के लिए, वेरापामिल, थियोफिलाइन, लिडोकेन, आदि), जिनके बीडी में उतार-चढ़ाव हो सकता है, विशेष रूप से नीचे की ओर, डॉक्टरों को अक्सर कुछ दवाओं के बीडी को बढ़ाने के तरीके खोजने से जुड़ी समस्याओं को हल करना पड़ता है, जो निकटता से संबंधित है पीटी की प्रभावशीलता बढ़ाने की समस्या.
ऐसे कई तरीके हैं जिनसे व्यवहार में इस समस्या को कुछ हद तक हल किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, एंटरल उपयोग के लिए दवाओं के बीडी को उनके खुराक के रूप को बदलकर बढ़ाया जा सकता है, क्योंकि यह ज्ञात है कि उसी दवा के लिए यह पैरामीटर अधिक होगा यदि दवा का उपयोग निलंबन, कैप्सूल के बजाय समाधान के रूप में किया जाता है। या गोलियाँ. आप दवा देने का मार्ग बदल सकते हैं, उदाहरण के लिए, एंटरल से पैरेंट्रल और इसके विपरीत। यह सर्वविदित है कि निफ़ेडिपिन (10-20 मिलीग्राम) या कैप्टोप्रिल (25 मिलीग्राम) के अंडकोषीय उपयोग की मदद से कई रोगियों में संकट से राहत पाना संभव है धमनी का उच्च रक्तचाप, और नाइट्रोग्लिसरीन गोलियों या ओपिओइड एनाल्जेसिक ब्यूप्रेनोर्फिन का बीडी अधिकतम और नैदानिक रूप से तभी महत्वपूर्ण हो जाता है जब सब्लिंगुअल क्षेत्र से अवशोषित हो जाता है।
माइक्रोसोमल एंजाइमों के सब्सट्रेट निषेध के आधार पर दवा की एकल खुराक को बढ़ाकर और सक्रिय दवा पदार्थ के चयापचय गिरावट को कम करके बीडी को बढ़ाया जा सकता है। कभी-कभी किसी दवा के प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश की दर को बढ़ाकर उसका बीडी बढ़ाया जा सकता है। सुप्रावेंट्रिकुलर हमले को रोकने के उपाय करते समय यही किया जाता है कंपकंपी क्षिप्रहृदयतावेरापामिल के साथ. प्लाज्मा प्रोटीन से बंधने और बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरने की दवा की महत्वपूर्ण क्षमता को देखते हुए, इसका प्रशासन आमतौर पर बिना पतला किए और बोलस का उपयोग किए किया जाता है, जो मुख्य रूप से वांछित फार्माकोडायनामिक्स के विकास के लिए स्थितियां बनाने की अनुमति देता है।
अंत में, भोजन के साथ उनके सेवन को विनियमित करके दवाओं के बीडी को बढ़ाया जा सकता है (उदाहरण के लिए, एनाप्रिनलाइन का बीडी, जब भोजन के दौरान या बाद में उपयोग किया जाता है, तो भोजन से पहले या क्रोनोफार्माकोलॉजी विधि का उपयोग करने की तुलना में 1.6-2 गुना अधिक होता है (यह ज्ञात है) कि थियोफ़िलाइन सुबह में जठरांत्र संबंधी मार्ग में पूरी तरह से अवशोषित हो जाती है)।
फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की नैदानिक व्याख्या की प्रक्रिया में, बीडी के साथ-साथ जैवसमतुल्यता (बीई) की अवधारणा का भी उपयोग किया जाता है। इसका क्लिनिकल, फार्मास्युटिकल और आर्थिक महत्व है। बीई को अनुपालन के रूप में समझा जाता है, उसी में उपयोग किया जाता है खुराक के स्वरूप, संबंधित (औषधीय रूप से) दवाएं उनके नैदानिक प्रभावों के अनुसार। डिग्री नैदानिक महत्वयह समस्या काफी हद तक दवा बाजार में दिखाई देने वाली एक ही दवा के पेटेंट (वाणिज्यिक) नामों की संख्या पर निर्भर करती है, यानी। उत्पादन में लगी फार्मास्युटिकल फर्मों, समूहों और कंपनियों की संख्या द्वारा निर्धारित किया जाता है इस दवा का. उदाहरण के लिए, वर्तमान में डायहाइड्रोपाइरीडीन कैल्शियम प्रतिपक्षी निफेडिपिन के 26 से अधिक ब्रांड नाम (अदालत, कोरिनफर, फेनिगिडाइन, कॉर्डाफेन, आदि) हैं। नैदानिक टिप्पणियों से पता चलता है कि ऐसी दवाओं का उपयोग करते समय, अक्सर एक दवा से एक ही दवा पर स्विच करते समय कठिनाइयां उत्पन्न होती हैं, लेकिन एक अलग ब्रांड नाम के साथ, जिसमें उनके बीडी में अंतर महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। बीई समस्या के प्रिज्म के माध्यम से दवाओं के बीडी में सबसे महत्वपूर्ण अंतर माइक्रोएन्कैप्सुलेटेड नाइट्रेट, डिगॉक्सिन, क्लोरैम्फेनिकॉल, टेट्रासाइक्लिन, रिफैम्पिसिन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड, थियोफिलाइन और कुछ अन्य में पाए गए।
दुर्भाग्य से, क्लिनिक के जरिए डॉक्टर की प्रैक्टिससंबंधित दवाओं, संबंधित दवाओं के तुलनात्मक बीडी और बीई की समस्या पर बड़ी मात्रा में जानकारी नहीं है, हालांकि, इस क्षेत्र में जो कुछ ज्ञात है वह हमें पीटी को महत्वपूर्ण रूप से तर्कसंगत बनाने की अनुमति देता है। उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि नाइट्रोग्लिसरीन की चिकित्सीय सांद्रता बनाने के लिए, एक्सर्टनल एनजाइना वाले रोगियों को 3 (सुस्ताक-फोर्टे के रूप में) नहीं, बल्कि सुस्टोनिट-फोर्टे /पोलैंड/ की 4 गोलियाँ लिखना आवश्यक है।
इस पैरामीटर को दवा/पदनाम का आधा जीवन या आधा अस्तित्व अवधि भी कहा जाता है - टी 50-, इकाई - एच, मिनट/। यह उस समय की विशेषता है जिसके दौरान चयापचय और उत्सर्जन दोनों के कारण रक्त प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता 2 गुना कम हो जाती है। विभिन्न दवाओं के लिए, टी 50 कई मिनटों से लेकर कई दिनों तक होती है और एक ही दवा के लिए अलग-अलग हो सकती है व्यक्तिगत विशेषताएंरोगी का शरीर, लिंग, आयु, एंजाइम प्रणालियों की गतिविधि, सहवर्ती रोग, आदि। इसलिए, टी 50 आमतौर पर के लिए निर्धारित किया जाता है स्वस्थ व्यक्तिदवाओं की चिकित्सीय खुराक का उपयोग करते समय मध्यम आयु।
लगभग एक टी50 में, 50% दवाएं शरीर से समाप्त हो जाती हैं, दो अवधियों में - 75%, और तीन में - 90%। टी 50 वीडी और ड्रग क्लीयरेंस का कार्य है, इसलिए यह काम नहीं करता है सटीक सूचकऔषधि निष्कासन.
टी 50 मुख्य रूप से रक्त में दवा की संतुलन एकाग्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक समय की अवधि निर्धारित करने के लिए कार्य करता है, जो आमतौर पर 5-7 अर्ध-जीवन के बराबर होता है। टी 50 एचपी जितना छोटा होगा, यह उतनी ही जल्दी हासिल होगा संतुलन एकाग्रता, अर्थात। ऐसी स्थिति जब अवशोषित दवा की मात्रा उत्सर्जित मात्रा के बराबर होती है, जो स्वयं प्रकट होती है नैदानिक प्रभावदवाई।
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, एक दवा की संतुलन एकाग्रता (पदनाम सीएसएस, इकाई - μg/l, किग्रा/एमएल) वह एकाग्रता है जो रक्त प्लाज्मा में स्थापित हो जाएगी जब दवा शरीर में स्थिर दर से प्रवेश करती है यदि दवा दी जाती है या एक ही समय अंतराल पर और एक ही खुराक में लिया जाता है अधिकतम और न्यूनतम सीएसएस की अवधारणाओं का भी उपयोग किया जाता है। प्लाज्मा में चिकित्सीय दवा सांद्रता की एक निश्चित सीमा होती है, जिससे अधिक होने पर विषाक्त प्रभाव हो सकता है। कई दवाओं के लिए, यह सीमा स्थापित की गई है: डिगॉक्सिन - 0.8 - 2 एनजी/एमएल, थियोफिलाइन - 10-20 एनजी/एमएल, प्रोकेनामाइड - 4-10 एनजी/एमएल, आदि। सीएसएस की एक संकीर्ण और विस्तृत श्रृंखला वाली दवाएं हैं। उत्तरार्द्ध अधिक सुरक्षित हैं और उनका उपयोग रक्त एकाग्रता स्तर की अनिवार्य निगरानी के बिना संभव है। इसके विपरीत, एक संकीर्ण सीमा वाली दवाओं के लिए, कई मामलों में ऐसा नियंत्रण अनिवार्य है।
इस तथ्य को भी ध्यान में रखना चाहिए कि प्लाज्मा में दवा की समान सांद्रता प्राप्त करने के लिए, अलग-अलग व्यक्तियों को दवाओं की अलग-अलग खुराक निर्धारित की जा सकती है। एक ही रोगी में सीएसएस दवाओं के निर्धारण में भिन्नता भी देखी जा सकती है। यह सब किसी दवा की चिकित्सीय सांद्रता निर्धारित करना कठिन बना देता है और इसकी नैदानिक व्याख्या में कठिनाइयाँ पैदा करता है।
यह पैरामीटर उत्सर्जन और बायोट्रांसफॉर्मेशन / पदनाम के माध्यम से शरीर से दवा के गायब होने / उन्मूलन / की दर को दर्शाता है - कैल, इकाई h_1, मिनट -1 /।
इस सूचक का उपयोग करके आप गणना कर सकते हैं उन्मूलन गुणांक, जो दवा के स्थित भाग की विशेषता बताता है इस पलशरीर में और 24 घंटे के भीतर शरीर से समाप्त हो जाता है। उन्मूलन गुणांक आपको रखरखाव चिकित्सा के लिए दवा की खुराक की गणना करने की अनुमति देता है यदि चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त होता है और यह ज्ञात होता है कि शरीर में दवा की कितनी मात्रा है। उदाहरण के लिए, डिजिटॉक्सिन की उन्मूलन दर 7% है। इसका मतलब यह है कि यदि अधिकतम प्रभाव विकसित होने तक रोगी के शरीर में इस दवा की मात्रा 2 मिलीग्राम है, तो यह 2 मिलीग्राम का 7% देने के लिए पर्याप्त है, अर्थात। दवा की 0.15 मिलीग्राम. कैल का उपयोग करके, आप सूत्र का उपयोग करके टी 50 एचपी निर्धारित कर सकते हैं:
यह पैरामीटर किसी भी उत्सर्जन - मूत्र, मल, लार, दूध, आदि के साथ दवाओं के उत्सर्जन की दर को दर्शाता है। /पदनाम के, केह, इकाई - एच -1, मिनट -1 /।
यह पैरामीटर दवाओं से शरीर की "सफाई" की दर को दर्शाता है; यह परंपरागत रूप से वीडी के उस हिस्से से मेल खाता है जो प्रति यूनिट समय / पदनाम - सीएल टी, यूनिट - एमएल / मिनट, एल / घंटा / से दवा से साफ हो जाता है।
गुर्दे द्वारा इसके उत्सर्जन द्वारा शरीर से दवाओं की सफाई की दर को दर्शाने वाला एक पैरामीटर /पदनाम - सीएल आर, सीएल आर, इकाई - एमएल/मिनट, एल/एच/। सीएल आर का मान /पारंपरिक रूप से/वीडी के उस हिस्से से मेल खाता है जो मूत्र में इसके उत्सर्जन के कारण प्रति यूनिट समय में दवा से साफ हो जाता है।
सीएल आर = वीडी एक्स केख,
जहां केएक्स मूत्र में दवा उत्सर्जन के लिए दर स्थिरांक है।
यह पैरामीटर मूत्र में उत्सर्जन के अलावा अन्य तरीकों से शरीर से दवा की सफाई की दर को दर्शाता है, मुख्य रूप से दवा के बायोट्रांसफॉर्मेशन और उथले में उत्सर्जन के कारण। पारंपरिक रूप से वीडी के उस हिस्से से मेल खाता है जो किडनी द्वारा उत्सर्जन को छोड़कर, सभी उन्मूलन मार्गों द्वारा प्रति यूनिट समय में दवाओं से साफ हो जाता है। पदनाम - सीएल एर, सीएल एनआर; इकाई - एमएल/मिनट, एल/एच/।
इस पैरामीटर का पर्यायवाची फार्माकोकाइनेटिक वक्र/पदनाम के अंतर्गत क्षेत्र है - एआईएस या एस, इकाई - एमएमओएल/मिनट/एल -1; एमएमओएल/एच/एल -1 ; µg/मिनट/लीटर -1, आदि/.
"प्लाज्मा में दवा एकाग्रता और दवा प्रशासन के बाद समय" के निर्देशांक में ग्राफ पर, एआईएस सीमित फार्माकोकाइनेटिक वक्र के क्षेत्र से मेल खाता है, जो समय और समन्वय अक्षों के साथ दवा एकाग्रता की प्रक्रिया को दर्शाता है।
एआईएस मान दवा के वीडी से संबंधित है और दवा की कुल निकासी /सीएल टी/ के व्युत्क्रमानुपाती है।
अक्सर व्यवहार में वे पूरे वक्र के नीचे के क्षेत्र का उपयोग नहीं करते हैं/समय में शून्य से अनंत तक/, बल्कि वक्र के हिस्से के नीचे के क्षेत्र/शून्य से कुछ समय तक/ का उपयोग करते हैं। इस पैरामीटर को AIS t द्वारा दर्शाया जाता है, उदाहरण के लिए, AIS 8, जिसका अर्थ है 0 से 8 घंटे तक का समय।
3. क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स मापदंडों के व्यावहारिक उपयोग के लिए संभावित दिशा-निर्देश।
इस प्रकार, फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को ध्यान में रखने और उपयोग करने से हमें शरीर से दवाओं के अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन की प्रक्रियाओं का सही ढंग से मूल्यांकन करने की अनुमति मिलती है, साथ ही तर्कसंगत विकल्पके लिए व्यक्तिगत खुराक आहार नैदानिक आवेदनपहले से ही ज्ञात या नई दवाओं का परीक्षण, समस्या का समाधान करें औषधि असंगति, रोगियों के लिए प्रभावी और सुरक्षित फार्माकोथेरेपी प्रदान करें, बताएं कि कभी-कभी दवाओं का प्रशासन अप्रभावी या खतरनाक क्यों हो जाता है।
यह सब काफी संभव है और न केवल क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स के क्षेत्र में डॉक्टरों के ज्ञान के स्तर में वृद्धि और इस ज्ञान को व्यवहार में लागू करने की उनकी क्षमता में वृद्धि के कारण है। आधुनिक पीटी के अनुकूलन के लिए और भी अधिक महत्व उनके कार्यान्वयन के दौरान विशिष्ट रोगियों में नैदानिक और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों का संगठन और संचालन हो सकता है। औषधीय उपचार. इस तरह के अध्ययन आम तौर पर कई विषयों के चौराहे पर होते हैं और इसलिए उनके कार्यान्वयन के लिए विभिन्न प्रकार के विशेषज्ञों की भागीदारी की आवश्यकता होती है: चिकित्सक, प्रयोगशाला सहायक, नैदानिक फार्माकोलॉजिस्ट और फार्मासिस्ट, बायोकेमिस्ट, विश्लेषणात्मक रसायनज्ञ, माइक्रोबायोलॉजिस्ट, बायोफिजिसिस्ट, प्रोग्रामर और गणितज्ञ।
ऐसे विशेषज्ञों द्वारा क्लिनिकल और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन के परिणामों की एक संयुक्त चर्चा से क्लिनिकल और फार्माकोकाइनेटिक दोनों दृष्टिकोणों से उनका सही मूल्यांकन करना और उनके आधार पर इष्टतम और व्यक्तिगत दवा नुस्खे के तरीके विकसित करना संभव हो जाएगा।
अस्पताल क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स सेवा को फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण और प्राप्त आंकड़ों के सांख्यिकीय प्रसंस्करण के लिए आधुनिक उपकरणों से सुसज्जित किया जाना चाहिए, जिससे उच्च स्तर की निष्पक्षता के साथ उनकी नैदानिक व्याख्या करना संभव हो सके।
क्लिनिकल और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन कई दिशाओं में किए जा सकते हैं। इनमें से एक महत्वपूर्ण नई दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स, प्रभाव का अध्ययन है कई कारकशरीर में दवाओं के व्यवहार और नए खुराक रूपों की जैव उपलब्धता के अध्ययन पर।
क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स सेवा की गतिविधि का दूसरा क्षेत्र एक रोगी में दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स की व्यक्तिगत विशेषताओं का अध्ययन हो सकता है ताकि इष्टतम खुराक आहार निर्धारित किया जा सके, गतिशीलता की तुलना में दवा स्तर की गतिशीलता का अध्ययन किया जा सके। प्रभाव, साथ ही प्रक्रिया में दवाओं के स्तर की चिकित्सीय निगरानी पाठ्यक्रम उपचारप्रभावी और सुरक्षित दवा के स्तर को नियंत्रित और बनाए रखने के लिए।
इसके अलावा, क्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स सेवा फॉरेंसिक और क्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजिकल प्रकृति की समस्याओं को सफलतापूर्वक हल कर सकती है, जिसमें दवा विषाक्तता का निदान, दवा-विष की संरचना की स्थापना, निदान के लिए विषाक्त पदार्थों के स्तर का निर्धारण और उपचार रणनीति का चयन और निगरानी शामिल है। विषहरण उपायों की प्रगति.
