रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली (रास) रक्तचाप, साथ ही सोडियम और जल होमियोस्टैसिस को नियंत्रित करता है।
रेनिनवृक्क ग्लोमेरुलस (जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण) की अभिवाही धमनियों की दीवार में विशेष चिकनी पेशी कोशिकाओं द्वारा संश्लेषित। रेनिन रिलीज गुर्दे के छिड़काव दबाव में गिरावट और जक्सटैग्लोमेरुलर कोशिकाओं में पी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की सहानुभूतिपूर्ण सक्रियता के कारण हो सकता है।
जैसे ही रेनिनरक्त में प्रवेश करता है, यह यकृत में संश्लेषित एंजियोटेंसिनोजेन को डिकैपेप्टाइड एंजियोटेंसिन I में तोड़ देता है। ACE, बदले में, एंजियोटेंसिन II को जैविक रूप से सक्रिय एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करता है।
एपीएफ, प्लाज्मा में घूमते हुए, एंडोथेलियल कोशिकाओं की सतह पर स्थानीयकृत होता है। यह एक गैर-विशिष्ट पेप्टिडेज़ है जो विभिन्न प्रकार के पेप्टाइड्स (डाइपेप्टिडाइल कार्बोक्सीपेप्टिडेज़) से सी-टर्मिनल डाइपेप्टाइड्स को अलग करने में सक्षम है। इस प्रकार, ACE ब्रैडीकाइनिन जैसे किनिन को निष्क्रिय करने में मदद करता है।
एंजियोटेंसिन IIजी प्रोटीन से जुड़े दो अलग-अलग रिसेप्टर्स (एटी 1 और एटी 2) को सक्रिय कर सकता है। एंजियोटेंसिन II का हृदय प्रणाली पर सबसे महत्वपूर्ण प्रभाव एटी 1 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ होता है। एंजियोटेंसिन II विभिन्न तरीकों से रक्तचाप बढ़ाता है:
1) धमनी और शिरा दोनों बिस्तरों की रक्त वाहिकाओं का संकुचन;
2) एल्डोस्टेरोन स्राव की उत्तेजना, जिससे NaCl और पानी के वृक्क पुनर्अवशोषण में वृद्धि होती है, और परिणामस्वरूप रक्त की मात्रा में वृद्धि होती है;
3) सहानुभूति तंत्रिका तंत्र के स्वर में केंद्रीय वृद्धि, और परिधि में - नॉरपेनेफ्रिन की रिहाई और क्रिया में वृद्धि। एंजियोटेंसिन II के स्तर में लंबे समय तक वृद्धि से हृदय और धमनियों की मांसपेशियों की कोशिकाओं की अतिवृद्धि और संयोजी ऊतक (फाइब्रोसिस) की मात्रा में वृद्धि हो सकती है।
ए) एसीई अवरोधक, जैसे कि कैप्टोप्रिल और एनालाप्रिल, इस एंजाइम की सक्रिय साइट पर कब्जा कर लेते हैं, प्रतिस्पर्धात्मक रूप से एंजियोटेंसिन I के टूटने को रोकते हैं। इन दवाओं का उपयोग उच्च रक्तचाप और पुरानी हृदय विफलता के लिए किया जाता है। ऊंचे रक्तचाप में कमी मुख्य रूप से एंजियोटेंसिन II के निर्माण में कमी के कारण होती है। वासोडिलेटरी प्रभाव वाले किनिन के टूटने का कमजोर होना भी योगदान दे सकता है।
पर कोंजेस्टिव दिल विफलताउपयोग के बाद, कार्डियक आउटपुट बढ़ जाता है, क्योंकि परिधीय प्रतिरोध में गिरावट के कारण, निलय का आफ्टरलोड कम हो जाता है। शिरापरक जमाव (प्रीलोड) कम हो जाता है, एल्डोस्टेरोन स्राव और शिरापरक समाई वाहिकाओं का स्वर कम हो जाता है।
दुष्प्रभाव. यदि आरएएएस का सक्रियण इलेक्ट्रोलाइट्स और पानी की हानि (मूत्रवर्धक, हृदय विफलता या गुर्दे की धमनी स्टेनोसिस के साथ उपचार के परिणामस्वरूप) के कारण होता है, तो एसीई अवरोधकों का उपयोग शुरू में रक्तचाप में अत्यधिक गिरावट का कारण बन सकता है। अक्सर, सूखी खांसी (10%) जैसा दुष्प्रभाव देखा जाता है, जिसका कारण ब्रोन्कियल म्यूकोसा में किनिन की निष्क्रियता में कमी हो सकती है।
संयोजन एसीई अवरोधकपोटेशियम-बख्शते मूत्रवर्धक के साथ हाइपरकेलेमिया हो सकता है। ज्यादातर मामलों में, एसीई अवरोधक अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं और एक अच्छा चिकित्सीय प्रभाव प्रदान करते हैं।
नए डेटा एनालॉग्स की ओर ड्रग्सइसमें लिसिनोप्रिल, रामिप्रिल, क्विनाप्रिल, फ़ोसिनोप्रिल और बेनाज़िप्रिल शामिल हैं।
बी) एंजियोटेंसिन II के एटी 1 रिसेप्टर्स के विरोधी (« सार्टन"). विरोधियों द्वारा एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी एंजियोटेंसिन II की गतिविधि को दबा देती है। "सार्टन" समूह की पहली दवा लोसार्टन थी, और एनालॉग जल्द ही विकसित किए गए थे। इनमें कैंडेसेर्टन, ईप्रोसार्टन, ओल्मेन्सर्टन, टेल्मेसार्टन और वाल्सार्टन शामिल हैं। मुख्य (हाइपोटेंसिव) प्रभाव और दुष्प्रभाव एसीई अवरोधकों के समान ही हैं। हालाँकि, "सार्टन" सूखी खाँसी का कारण नहीं बनता है, क्योंकि वे किनिन के टूटने को नहीं रोकते हैं।
वी) रेनिन अवरोधक. 2007 से, एक प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक (अलिसिरिन) बाजार में उपलब्ध है और इसका उपयोग उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए किया जा सकता है। मौखिक प्रशासन (जैवउपलब्धता 3%) के बाद यह दवा खराब रूप से अवशोषित होती है और बहुत धीरे-धीरे उत्सर्जित होती है (आधा जीवन 40 घंटे)। इसकी क्रिया का स्पेक्ट्रम एटी 1 रिसेप्टर विरोधी के समान है।
रेनिन-एंजियोटेंसिनल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) के अध्ययन का इतिहास, जो अपनी गतिविधि के फार्माकोलॉजिकल मॉड्यूलेशन के दृष्टिकोण विकसित करने के मामले में सबसे सफल साबित हुआ, जिससे कार्डियोवैस्कुलर और गुर्दे की बीमारियों वाले मरीजों के जीवन को लम्बा करने की इजाजत मिलती है, 110 साल पहले शुरू हुई थी . जब रेनिन, पहला घटक, की पहचान की गई। इसके बाद, प्रायोगिक और नैदानिक अध्ययनों में, रेनिन की शारीरिक भूमिका और विभिन्न रोग स्थितियों में आरएएएस गतिविधि के नियमन में इसके महत्व को स्पष्ट करना संभव हो गया, जो एक अत्यधिक प्रभावी चिकित्सीय रणनीति - प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधकों के विकास का आधार बन गया।
वर्तमान में, पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक रासिलेज़ (अलिसिरिन) उन स्थितियों में भी उचित है जहां अन्य आरएएएस अवरोधक - एसीई अवरोधक और एआरबी का संकेत नहीं दिया जाता है या प्रतिकूल घटनाओं के विकास के कारण उनका उपयोग मुश्किल है।
एक और परिस्थिति जो हमें अन्य आरएएएस ब्लॉकर्स की तुलना में उच्च रक्तचाप के लक्षित अंगों की रक्षा में प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधकों की अतिरिक्त क्षमताओं पर भरोसा करने की अनुमति देती है, वह यह है कि नकारात्मक प्रतिक्रिया के कानून के अनुसार, अन्य स्तरों पर आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय, वृद्धि होती है प्रोरेनिन की सांद्रता में वृद्धि होती है, और प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि होती है। यह वह परिस्थिति है जो एसीई अवरोधकों की प्रभावशीलता में अक्सर देखी गई कमी को रद्द करती है, जिसमें उच्च रक्तचाप को कम करने में उनकी क्षमताओं के दृष्टिकोण से भी शामिल है। 1990 के दशक की शुरुआत में, जब एसीई अवरोधकों के कई ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव आज की तरह विश्वसनीय रूप से स्थापित नहीं किए गए थे, तो यह दिखाया गया था कि जैसे-जैसे उनकी खुराक बढ़ती है, प्लाज्मा रेनिन गतिविधि और प्लाज्मा एंजियोटेंसिन एकाग्रता में काफी वृद्धि होती है। एसीई अवरोधकों और एआरबी के साथ, थियाजाइड और लूप मूत्रवर्धक भी प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में वृद्धि को भड़का सकते हैं।
पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक, जिसकी प्रभावशीलता चरण III के नियंत्रित नैदानिक परीक्षणों में पुष्टि की गई थी, की कार्रवाई की पर्याप्त अवधि है और मोनोथेरेपी में भी उच्च रक्तचाप को कम करता है, एलिसिरिन था, और आज इसका उपयोग एक अभिनव दृष्टिकोण के रूप में माना जा सकता है उच्च रक्तचाप का उपचार. एसीई अवरोधकों और एआरबी के साथ आरएएएस के व्यक्तिगत घटकों के प्लाज्मा एकाग्रता और गतिविधि पर इसके प्रभाव की तुलना की गई। यह पता चला कि एलिसिरिन और एनालाप्रिल लगभग समान रूप से एंजियोटेंसिन II के प्लाज्मा एकाग्रता को कम करते हैं, लेकिन एलिसिरिन के विपरीत, एनालाप्रिल लेने से रक्त प्लाज्मा में रेनिन गतिविधि में 15 गुना से अधिक वृद्धि हुई। एआरबी के साथ तुलना करने पर आरएएएस घटकों की गतिविधि के संतुलन में नकारात्मक परिवर्तनों को रोकने के लिए एलिसिरिन की क्षमता का भी प्रदर्शन किया गया।
क्लिनिकल अध्ययनों के एक एकत्रित विश्लेषण में एलिसिरिन मोनोथेरेपी या प्लेसिबो प्राप्त करने वाले कुल 8481 रोगियों को शामिल किया गया, जिससे पता चला कि एलिसिरिन की एक खुराक 150 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर है। या 300 मिलीग्राम/दिन। एसबीपी में 12.5 और 15.2 mmHg की कमी हुई। क्रमशः, 5.9 mmHg की कमी के साथ तुलना में, प्लेसिबो (पी<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
2009 में, एक बहुकेंद्रीय नियंत्रित नैदानिक परीक्षण के परिणाम प्रकाशित किए गए थे, जिसमें उच्च रक्तचाप वाले 1124 रोगियों में एलिसिरिन और हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड की प्रभावशीलता की तुलना की गई थी। यदि आवश्यक हो, तो इन दवाओं में एम्लोडिपिन मिलाया गया। पहले से ही मोनोथेरेपी अवधि के अंत में, यह स्पष्ट हो गया कि एलिसिरिन हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (-17.4/-12.2 mmHg बनाम -14.7/-10.3 mmHg; R) की तुलना में रक्तचाप में अधिक स्पष्ट कमी लाता है।< 0,001)
03.07.2012
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धमनी उच्च रक्तचाप (उच्च रक्तचाप) में रक्त में रेनिन एंजाइम की मात्रा बढ़ जाती है। इससे शरीर के रक्त और ऊतकों में प्रोटीन एंजियोटेंसिन 2 की मात्रा में लगातार और लंबे समय तक वृद्धि होती है, एंजियोटेंसिन 2 में वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, शरीर में सोडियम और पानी के प्रतिधारण को बढ़ावा देता है, जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है। . लंबे समय तक रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 का उच्च स्तर रक्तचाप यानी धमनी उच्च रक्तचाप में लगातार वृद्धि का कारण बनता है। रेनिन अवरोधक एक औषधीय पदार्थ है जो रेनिन के साथ मिलकर बनता है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन निष्क्रिय हो जाता है और एंजाइमेटिक गतिविधि खो देता है। यह परस्पर संबंधित रूप से रक्त और ऊतकों में एंजियोटेंसिन 2 के स्तर में कमी की ओर जाता है - रक्तचाप में कमी के लिए।
AT2 में वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, यह शरीर में सोडियम और जल प्रतिधारण को बढ़ावा देता है। इससे परिसंचारी रक्त की मात्रा में वृद्धि होती है। दूसरे, हृदय संकुचन की शक्ति में वृद्धि होती है। यह सब मिलकर रक्तचाप में वृद्धि का कारण बनता है, सिस्टोलिक (ऊपरी) और डायस्टोलिक (निचला) दोनों। रक्त में रेनिन का स्तर जितना अधिक होगा, रक्त में AT2 का स्तर जितना अधिक होगा, रक्तचाप उतना ही अधिक होगा।
एंजाइमेटिक परिवर्तनों का क्रम: रेनिन + एंजियोटेंसिनोजेन = एंजियोटेंसिन 1 + एसीई = एंजियोटेंसिन 2, कहा जाता है रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली (आरएएस)या रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस). आरएएस की सक्रियता (बढ़ी हुई गतिविधि) से हमारा तात्पर्य रक्त में रेनिन और एटी2 के स्तर में वृद्धि से है।
रक्त में रेनिन का उच्च स्तर रक्त और ऊतकों में AT2 के स्तर में वृद्धि का कारण बनता है। लंबे समय तक रक्त और ऊतकों में AT2 का उच्च स्तर रक्तचाप में लगातार वृद्धि का कारण बनता है, अर्थात -।
रक्त में रेनिन के स्तर में कमी से रक्त और ऊतकों में एटी2 के स्तर में कमी आती है - जिससे रक्तचाप में कमी आती है।
रेनिन अवरोधक- एक औषधीय पदार्थ जो रेनिन के साथ मिलकर बनता है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन निष्क्रिय हो जाता है, एंजाइमेटिक गतिविधि खो देता है और रक्त में रेनिन की एंजाइमेटिक गतिविधि कम हो जाती है। रेनिन अवरोधक से बंधा रेनिन एंजियोटेंसिनोजेन को एटी1 में तोड़ने की क्षमता खो देता है। इसी समय, रक्त और ऊतकों में एटी2 के स्तर में परस्पर कमी होती है - रक्तचाप में कमी, आरएएस की गतिविधि में कमी, रक्त प्रवाह में सुधार, अंगों और ऊतकों को रक्त की आपूर्ति शरीर।
एलिसिरिनपहला और वर्तमान में एकमात्र रेनिन अवरोधक है जिसके साथ नैदानिक परीक्षणों के सभी चरण किए गए हैं और जिसे 2007 से धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए अनुशंसित किया गया है।
औषधीय पदार्थ एलिसिरिनव्यापार (वाणिज्यिक) नामों के तहत फार्मास्युटिकल उद्योग द्वारा उत्पादित:
- रसिलेज़एक साधारण औषधीय उत्पाद के रूप में जिसमें केवल एक औषधीय पदार्थ होता है - एलिसिरिन;
- सह-रासिलेज़एक संयुक्त (जटिल) दवा के रूप में जिसमें दो दवाएं शामिल हैं: रेनिन अवरोधक एलिसिरिन और मूत्रवर्धक दवा हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (सैलूरेटिक, थियाजाइड मूत्रवर्धक)।
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प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक - उच्चरक्तचापरोधी दवाओं का एक नया वर्ग: संभावित अवसर और संभावनाएं
शास्त्रीय अवधारणाओं के अनुसार, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली (आरएएस) रक्तचाप और जल-इलेक्ट्रोलाइट संतुलन के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। हाल के दशकों में अनुसंधान ने धमनी उच्च रक्तचाप (एएच), हृदय विफलता (एचएफ), क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी), और प्रणालीगत एथेरोस्क्लेरोसिस के गठन और प्रगति में बढ़ी हुई आरएएस गतिविधि के महान महत्व को दिखाया है। इसके अलावा, आरएएस सीधे ऊतक विकास और विभेदन, सूजन और एपोप्टोसिस के मॉड्यूलेशन के साथ-साथ कई न्यूरोहुमोरल पदार्थों के संश्लेषण और स्राव की प्रक्रियाओं में शामिल होता है। आरएएस के लगभग सभी ज्ञात प्रभाव प्रदान करने वाला मुख्य संवाहक एंजियोटेंसिन II है। उत्तरार्द्ध विशिष्ट रिसेप्टर्स की उत्तेजना के माध्यम से अपने टॉनिक प्रभावों का एहसास करता है। यह स्थापित किया गया है कि एटी 1 और एटी 2 रिसेप्टर्स की सक्रियता विपरीत परिणाम देती है। एटी 1 रिसेप्टर्स वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव का कारण बनते हैं, वैसोप्रेसिन, एल्डोस्टेरोन, एंडोटिलिन, नॉरपेनेफ्रिन और कॉर्टिकोट्रोपिन-रिलीज़िंग कारक की रिहाई को उत्तेजित करते हैं। एटी 3 -, एटी 4 - और एटी एक्स रिसेप्टर्स की शारीरिक भूमिका का अध्ययन जारी है।
अनुसंधान के क्षेत्र में कृत्रिम परिवेशीयऔर विवो मेंयह स्थापित किया गया है कि एंजियोटेंसिन II माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज, टायरोसिन किनेज और विभिन्न प्रतिलेखन कारकों की उत्तेजना के माध्यम से कोलेजन मैट्रिक्स के संचय, साइटोकिन्स, आसंजन अणुओं के उत्पादन, इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग सिस्टम (एकाधिक इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड) के सक्रियण को बढ़ावा देता है।
कई अध्ययनों ने कार्डियक रीमॉडलिंग प्रक्रियाओं में आरएएस सक्रियण की भागीदारी की पुष्टि की है। इस प्रकार, बाएं वेंट्रिकल (एलवी) के पैथोलॉजिकल हाइपरट्रॉफी के गठन में एंजियोटेंसिन II की भागीदारी को बहुत महत्व दिया जाता है, जो न केवल मायोकार्डियल द्रव्यमान में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है, बल्कि कार्डियोमायोसाइट और में गुणात्मक परिवर्तन से भी जुड़ा हुआ है। बाह्यकोशिकीय कोलेजन मैट्रिक्स का संचय। एंजियोटेंसिन II सीधे भ्रूण के फेनोटाइप जीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है, जैसे कि β-मायोसिन भारी श्रृंखला, कंकाल α-एक्टिन और एट्रियल नैट्रियूरेटिक कारक के लिए जीन। सिकुड़े हुए प्रोटीन के भ्रूण के आइसोफोर्म की अभिव्यक्ति में वृद्धि से एलवी द्रव्यमान में वृद्धि होती है, जिसके बाद विश्राम में कमी आती है और फिर हृदय की कुल पंपिंग क्रिया में कमी आती है। इसके अलावा, एंजियोटेंसिन II तत्काल-प्रारंभिक या भ्रूण जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है, जैसे कि जून बी, βgr-1, सी-माइसी, सी-फॉस, सी-जून, जो इंट्रासेल्युलर प्रोटीन संश्लेषण की तीव्रता के लिए जिम्मेदार हैं। और यद्यपि इन जीनों की सक्रियता की भूमिका पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है, कई शोधकर्ता उनकी अभिव्यक्ति में वृद्धि को इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड के विघटन और भ्रूण के चयापचय के सक्रियण के साथ जोड़ते हैं।
यह स्थापित किया गया है कि एंजियोटेंसिन II धमनी रीमॉडलिंग, ऑक्सीडेटिव तनाव की तीव्रता और एपोप्टोसिस की प्रक्रियाओं में केंद्रीय भूमिका निभा सकता है। इसके अलावा, एंजियोटेंसिन II धमनी उच्च रक्तचाप, हृदय विफलता, एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी क्षति, मधुमेह और गैर-मधुमेह नेफ्रोपैथी, मधुमेह मेलेटस में एंजियोपैथी, गर्भावस्था में एक्लम्पसिया, अल्जाइमर रोग और कई अन्य बीमारियों के निर्माण और प्रगति में शामिल हो सकता है।
यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि हृदय रोगों की प्रगति पर एंजियोटेंसिन II का प्रतिकूल प्रभाव इसके वैसोप्रेसर प्रभाव से स्वतंत्र है। हालाँकि, प्रायोगिक अध्ययनों में हृदय रोगों की प्रगति में आरएएस के अधिकांश आणविक और सेलुलर तंत्र की भागीदारी की पुष्टि की गई है, या कृत्रिम परिवेशीय. इस संबंध में, उनमें से कई का नैदानिक और पूर्वानुमान संबंधी महत्व स्थापित किया जाना बाकी है।
इस प्रकार, एंजियोटेंसिन II आरएएस सक्रियण के एक जटिल कैस्केड में एक केंद्रीय लिंक प्रतीत होता है, जिसका हृदय प्रणाली की संरचनात्मक और कार्यात्मक विशेषताओं पर नकारात्मक प्रभाव पड़ता है। हालाँकि, रेनिन का स्राव एंजियोटेंसिन I, एंजियोटेंसिन II और सामान्य रूप से आरएएस कैस्केड के अन्य उत्पादों के संश्लेषण को बढ़ाने में पहला और सबसे महत्वपूर्ण कदम है। इसके अलावा, आरएएस के सभी बाद के प्रभावों का कार्यान्वयन विशिष्ट रिसेप्टर्स पर रेनिन के प्रभाव से नियंत्रित होता है। उत्तरार्द्ध न केवल गुर्दे के मेसेंजियल ऊतक में मौजूद हैं, जैसा कि पहले माना गया था, बल्कि गुर्दे और कोरोनरी सहित धमनियों के सबएंडोथेलियम में भी मौजूद हैं। रेनिन में अपने स्वयं के रिसेप्टर्स के साथ एक विशिष्ट बंधन बनाने के लिए एक उच्च संबंध है। रिसेप्टर से बंधा रेनिन इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप एंजियोटेंसिन II के गठन में वृद्धि होती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि वर्णित प्रकार के रिसेप्टर में एंजियोटेंसिन II संश्लेषण की सक्रियता की प्रक्रियाओं के बाद के कार्यान्वयन के साथ प्रोरेनिन को बांधने की क्षमता होती है। अब यह स्थापित हो गया है कि प्रोरेनिन मधुमेह मेलेटस में माइक्रोवास्कुलर जटिलताओं का एक शक्तिशाली भविष्यवक्ता है, हालांकि इस प्रक्रिया के अंतर्निहित तंत्र पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है। इस संबंध में, आरएएस घटकों की गतिविधि को सीमित करना हृदय रोगों की प्रगति में दवा हस्तक्षेप का एक प्रभावी तरीका माना जाता है।
यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि हाल के वर्षों में, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम को रोककर, एंजियोटेंसिन II और एल्डोस्टेरोन के रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके एंजियोटेंसिन II के उत्पादन को सीमित करने की दिशा में आरएएस की गतिविधि का औषधीय नियंत्रण किया गया है। जैसे रेनिन के स्राव को सीमित करके, मुख्य रूप से बीटा-ब्लॉकर्स के उपयोग के माध्यम से। साथ ही, कई अध्ययनों से पता चला है कि आरएएस गतिविधि में पर्याप्त कमी वास्तव में हासिल करने के बजाय अनुमानित है। यह पाया गया है कि एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (एसीईआई) या एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी (एआरए) का उपयोग अक्सर आरएएस सक्रियण के वैकल्पिक मार्गों के सक्रियण से जुड़ा होता है। इस प्रकार, एसीई अवरोधकों के लिए यह ऊतक काइमेस और प्रोटीज़ की गतिविधि में वृद्धि के साथ-साथ रेनिन और एल्डोस्टेरोन के स्राव के साथ जुड़ा हुआ है, और एआरए के लिए - एंजियोटेंसिन II और एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण में वृद्धि के बिना इसी वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। अंतर्जात ब्रैडीकाइनिन का पूल। नैदानिक अर्थ में, यह घटना उनके दीर्घकालिक उपयोग के दौरान आरएएस ब्लॉकर्स के एंटीहाइपरटेन्सिव और ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभावों के तथाकथित पलायन घटना में प्रकट होती है। इस घटना पर काबू पाने के प्रयासों में "एसीईआई + एआरए", "एसीईआई + बीटा-ब्लॉकर", "एसीईआई + स्पिरोनोलैक्टोन (एप्लेरेनोन)" संयोजनों का उपयोग शामिल है। प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधकों (डीआरआई) का उद्भव, जो बाद के स्राव को कम करने और एंजियोटेंसिन II उत्पादन की तीव्रता को सीमित करने में मदद करता है, को आरएएस की गतिविधि पर अधिक पूर्ण नियंत्रण प्राप्त करने और पलायन पर काबू पाने का एक संभावित तरीका माना जाने लगा। घटना।
साइरेन - उच्चरक्तचापरोधी दवाओं का एक नया वर्ग
पहले पीआईआर (एनलकिरेन, रेमीकिरेन, ज़ैंकिरेन) को पिछली शताब्दी के मध्य 70 के दशक में संश्लेषित किया गया था, और स्वस्थ स्वयंसेवकों और उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में उनके उपयोग के संबंध में नैदानिक परिणाम 80 के दशक के अंत से उपलब्ध हो गए हैं। हालाँकि, शोधकर्ताओं को कई कठिनाइयों का सामना करना पड़ा, जो मुख्य रूप से गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (2 से कम) में पीआईआर की बेहद कम जैवउपलब्धता, कम आधा जीवन और टैबलेट के रूप में घटकों की कम स्थिरता से जुड़ी थीं, जिसने संभावित चिकित्सीय क्षमता को काफी सीमित कर दिया था। सामान्य तौर पर साइरेन। इस संबंध में, काफी लंबे समय तक, साइरीन को उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के एक आशाजनक वर्ग के रूप में नहीं माना जाता था, खासकर जब से पिछली सदी के 90 के दशक में एसीईआई का उदय हुआ था, और सहस्राब्दी का अंत - एआरए था। किरेन्स को पहली सफलता सीजीपी 60536 के संश्लेषण के बाद ही मिली, जो मौखिक प्रशासन के लिए उपयुक्त एक गैर-पेप्टाइड छोटे-अणु रेनिन अवरोधक है, जिसे एलिसिरिन कहा जाता है। आज तक, दवा ने नैदानिक परीक्षणों के सभी चरणों को पार कर लिया है और अप्रैल 2007 से संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोपीय संघ के देशों में उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए इसकी सिफारिश की गई है।
एलिसिरिन के फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक प्रभाव
एलिसिरिन में अनुकूल भौतिक रसायन गुण हैं, जिनमें उच्च घुलनशीलता (पीएच = 7.4 पर 350 मिलीग्राम/एमएल) और हाइड्रोफिलिसिटी शामिल है, जो दवा की जैवउपलब्धता में काफी सुधार करता है। प्रायोगिक स्थितियों के तहत, यह पाया गया कि पहली खुराक लेने के बाद, चरम प्लाज्मा सांद्रता 1-2 घंटे के बाद पहुंच जाती है, जैव उपलब्धता 16.3% के भीतर होती है, और आधा जीवन 2.3 घंटे होता है। स्वस्थ स्वयंसेवकों में, दवा के फार्माकोकाइनेटिक गुणों का मूल्यांकन 40 से 1800 मिलीग्राम/दिन की खुराक सीमा में किया गया था। . यह पता चला कि एलिसिरिन की प्लाज्मा सांद्रता 40-640 मिलीग्राम/दिन की सीमाबद्ध खुराक लेने के बाद उत्तरोत्तर बढ़ती है, जो 3-6 घंटों के बाद अधिकतम तक पहुंच जाती है। औसत आधा जीवन 23.7 घंटे है। इसके अलावा, एलिसिरिन की प्लाज्मा सामग्री की स्थिरता 5-8 दिनों के निरंतर उपयोग के बाद देखी जाती है। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने उच्च खुराक में उपयोग किए जाने पर दवा की मध्यम रूप से जमा होने की क्षमता के साथ-साथ भोजन सेवन पर जैवउपलब्धता के स्तर की प्रत्यक्ष निर्भरता की उपस्थिति पर भी ध्यान दिया। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एलिसिरिन की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं उपवास ग्लाइसेमिया और ग्लाइकोसिलेटेड हीमोग्लोबिन के प्लाज्मा एकाग्रता पर निर्भर नहीं करती हैं। इसके अतिरिक्त, दवा की विभिन्न नस्लों और नस्लों में तुलनीय गतिज प्रोफ़ाइल है। एलिसिरिन प्लाज्मा प्रोटीन से मध्यम रूप से बंधता है, और इस इंटरैक्शन की तीव्रता इसकी प्लाज्मा सांद्रता पर निर्भर नहीं करती है। दवा का निष्कासन पित्त में अपरिवर्तित होता है, मूत्र में उत्सर्जन 1% से कम होता है। दवा की ख़ासियतें रक्त प्लाज्मा प्रोटीन से बंधने के लिए अन्य दवाओं के साथ कम प्रतिस्पर्धा और P450 प्रणाली के साइटोक्रोम पर गिरावट की आवश्यकता का अभाव हैं। खुराक की एक विस्तृत श्रृंखला में एलिसिरिन का वारफारिन, लवस्टैटिन, एटेनोलोल, सेलेकॉक्सिब, सिमेटिडाइन और डिगॉक्सिन के चयापचय पर नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है। इसके अलावा, मौखिक रूप से 300 मिलीग्राम की दैनिक खुराक वाली दवा अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल को नहीं बदलती है, जैसे कि रैमिप्रिल (10 मिलीग्राम / दिन), एम्लोडिपाइन (10 मिलीग्राम / दिन), वाल्सार्टन (320 मिलीग्राम / दिन), हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड (25 मिलीग्राम/दिन)।
एलिसिरिन रेनिन संश्लेषण का एक अत्यधिक चयनात्मक गैर-पेप्टाइड अवरोधक है, जो इस संबंध में अपने वर्ग के अन्य सदस्यों से बेहतर है। प्रयोगात्मक या चिकित्सकीय रूप से दवा का कैथेप्सिन डी और पेप्सिन जैसे अन्य एस्पार्टेट पेप्टिडेज़ पर अतिरिक्त निरोधात्मक प्रभाव नहीं होता है। इसके अलावा, एलिसिरिन अपेक्षाकृत कम खुराक और सीमित जैवउपलब्धता के साथ भी रेनिन स्राव की एक महत्वपूर्ण नाकाबंदी का कारण बनता है।
प्रारंभिक चरण 1 और 2 के अध्ययनों से पता चला है कि दवा आरएएस की प्रभावी नाकाबंदी और प्रणालीगत रक्तचाप में खुराक पर निर्भर कमी प्रदान करती है। इस प्रकार, स्वस्थ स्वयंसेवकों में, जब दवा को प्लेसबो की तुलना में एक बार प्रशासित किया जाता है, तो एंजियोटेंसिन II की प्रारंभिक एकाग्रता में लगभग 80% की कमी हो जाती है, हालांकि प्लाज्मा रेनिन सामग्री दस गुना से अधिक कम हो जाती है। एलिसिरिन के निरंतर प्रशासन को जारी रखते हुए अवलोकन समय को एक से आठ दिनों तक बढ़ाने से एंजियोटेंसिन II के प्लाज्मा पूल में प्रारंभिक स्तर के 75% की कमी के कारण आरएएस की गहरी नाकाबंदी के रखरखाव में योगदान मिला। 160 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर, एलिसिरिन का एंजियोटेंसिन II के प्लाज्मा एकाग्रता पर उतना ही निराशाजनक प्रभाव होता है जितना 20 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एसीई अवरोधक एनालाप्रिल का होता है। इसके अलावा, 80 मिलीग्राम/दिन से अधिक की खुराक पर, दवा प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन के स्तर में एक महत्वपूर्ण प्रतिगमन को बढ़ावा देती है (नुसबर्गर एट अल., 2002)।
उच्च रक्तचाप वाले रोगियों के एक समूह में, चार सप्ताह की चिकित्सा के बाद, 75 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एलिसिरिन ने खुराक को 150 तक बढ़ाने के बाद प्लाज्मा रेनिन गतिविधि (पीएआर) में प्रारंभिक स्तर के 34 ± 7% की कमी की; मिलीग्राम/दिन, दवा ने निरंतर उपयोग के आठवें सप्ताह के अंत तक PAR में 27 ± 6% की कमी लाने में योगदान दिया। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में प्रारंभिक महत्वपूर्ण कमी धीरे-धीरे वृद्धि के साथ होती है जो प्रारंभिक स्तर तक नहीं पहुंचती है। यह महत्वपूर्ण है कि इस घटना के साथ दवा के एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव का नुकसान न हो। फिर भी, एलिसिरिन के प्रभाव से रेनिन स्राव के "बचने" की घटना की संभावना ने पीआईआर और एआरए के संयोजन की प्रभावशीलता की संभावनाओं का आकलन करने की दिशा में अनुसंधान जारी रखने की आवश्यकता को जन्म दिया है, जो कम करने में भी सक्षम हैं। प्लाज्मा रेनिन गतिविधि. इस प्रकार, एक छोटे पायलट क्रॉसओवर अध्ययन में, यह पाया गया कि प्लाज्मा रेनिन गतिविधि को कम करने के मामले में 300 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एलिसिरिन, 160 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर वाल्सार्टन से बेहतर था। हालाँकि, आरएएस गतिविधि को अवरुद्ध करने की क्षमता के संदर्भ में प्रत्येक दवा के पृथक उपयोग की तुलना में आधी दैनिक खुराक में एलिसिरिन और वाल्सार्टन का संयोजन बेहतर साबित हुआ। यह न केवल PAR में, बल्कि एंजियोटेंसिन II और एंजियोटेंसिन II के स्तर में भी गहरी कमी के रूप में परिलक्षित हुआ। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि दोनों दवाओं का आरएएस गतिविधि पर सहक्रियात्मक प्रभाव पड़ता है। इसी तरह के डेटा ओ'ब्रायन एट अल द्वारा प्राप्त किए गए थे। (2007) हल्के और मध्यम उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड, रैमिप्रिल या इर्बेसार्टन के संयोजन में एलिसिरिन (150 मिलीग्राम/दिन) का उपयोग करते समय। यह पता चला कि एलिसिरिन ने PAR में 65% की महत्वपूर्ण कमी में योगदान दिया (पी< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
इस प्रकार, एलिसिरिन आरएएस की काफी गंभीर नाकाबंदी करने में सक्षम है, जो संवहनी स्वर में कमी और प्रणालीगत रक्तचाप में कमी के रूप में अपेक्षित नैदानिक प्रभावों के साथ है। हालाँकि, दवा मौलिक रूप से नकारात्मक गुणों से रहित नहीं है, जो मुख्य रूप से PAR की "चोरी" की घटना के कार्यान्वयन से जुड़ी है, जो सिद्धांत रूप में, उन सभी दवाओं की विशेषता है जो आरएएस की पुरानी नाकाबंदी के माध्यम से उनके फार्माकोडायनामिक प्रभाव में मध्यस्थता करती हैं। यह स्थापित किया गया है कि रेनिन स्राव की बहाली या उपचार के अचानक बंद होने के बाद वापसी सिंड्रोम की उपस्थिति के कारण एलिसिरिन की प्रभावशीलता में कमी के बारे में सैद्धांतिक चिंताएं नैदानिक टिप्पणियों द्वारा समर्थित नहीं हैं।
धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एलिसिरिन के उपयोग पर प्रमुख नैदानिक अध्ययनों के परिणाम
एलिसिरिन की नैदानिक प्रभावशीलता के अध्ययन का उद्देश्य एसीईआई और एआरबी सहित एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के अन्य प्रतिनिधियों के साथ प्लेसबो की तुलना में एंटीहाइपरटेन्सिव क्षमता और लक्ष्य अंगों पर लाभकारी प्रभाव का एहसास करने की क्षमता के संबंध में इसके लाभों के अस्तित्व का प्रमाण प्राप्त करना था।
एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के अन्य प्रतिनिधियों के साथ एलिसिरिन की चिकित्सीय क्षमता की तुलना करने पर, यह पता चला कि प्रति दिन 75, 150, 300 मिलीग्राम की खुराक में दवा 6.25 की खुराक में हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड जितनी ही प्रभावी है; प्रति दिन 12.5 और 25 मिलीग्राम। इसी समय, हल्के और मध्यम उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, 75 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर एलिसिरिन का उपयोग करते समय लक्ष्य रक्तचाप स्तर प्राप्त करने की आवृत्ति 51.9% थी, और जब दैनिक खुराक 300 मिलीग्राम तक बढ़ा दी गई थी - 63.9% . सिका एट अल के अनुसार। (2006) 150-300 मिलीग्राम की दैनिक खुराक पर एलिसिरिन प्राप्त करने वाले हल्के और मध्यम रक्तचाप वाले लगभग 45% रोगियों में उच्च रक्तचाप पर पर्याप्त नियंत्रण प्राप्त करने के लिए, एक अतिरिक्त मूत्रवर्धक की आवश्यकता थी। यह स्थापित किया गया है कि एलिसिरिन सीमित मात्रा में (37.5; 75; 150; 300 मिलीग्राम मौखिक रूप से एक बार) खुराक पर निर्भरता से प्रणालीगत रक्तचाप को कम करने की क्षमता प्रदर्शित करता है। साथ ही, 75-300 मिलीग्राम/दिन की खुराक सीमा में एलिसिरिन के एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव की गंभीरता लोसार्टन के 100 मिलीग्राम/दिन के बराबर थी। ग्रैडमैन एट अल के एक अध्ययन के अनुसार। (2005), 150 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एलिसिरिन की प्रभावकारिता समान थी और सुरक्षा में यह उसी खुराक पर इर्बेसार्टन के बराबर थी। हल्के से मध्यम उच्च रक्तचाप वाले 1123 रोगियों को शामिल करते हुए एक यादृच्छिक, नियंत्रित, क्रॉसओवर, 8-सप्ताह के अध्ययन में, यह दिखाया गया कि प्रति दिन 75, 150 और 300 मिलीग्राम की सीमित खुराक पर एलिसिरिन मोनोथेरेपी 80 की खुराक पर वाल्सार्टन मोनोथेरेपी जितनी ही प्रभावी थी। प्रति दिन 160 और 320 मिलीग्राम। साथ ही, एलिसिरिन और वाल्सार्टन के संयुक्त उपयोग से रक्तचाप में कमी की डिग्री पर सहक्रियात्मक प्रभाव पड़ता है और मोनोथेरेपी के रूप में इस संयोजन के प्रत्येक घटक की प्रभावशीलता से अधिक होता है।
वियर एट अल. (2006), आठ आरसीटी (एन = 8570) के मेटा-विश्लेषण में, पाया गया कि हल्के और मध्यम उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, एलिसिरिन (75-600 मिलीग्राम/दिन) के साथ मोनोथेरेपी से रक्तचाप में खुराक पर निर्भर कमी आती है, मरीज़ों की उम्र और लिंग की परवाह किए बिना।
कुल मिलाकर, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एलिसिरिन कार्यालय और 24 घंटे के बीपी को कम करने में अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं की समकक्ष खुराक के समान ही प्रभावी है, और एसीईआई और एआरबी की नियमित रूप से इस्तेमाल की जाने वाली खुराक की तुलना में कुछ अधिक प्रभावी हो सकता है। बाद की परिस्थिति एलिसिरिन के लंबे आधे जीवन से जुड़ी हो सकती है, जो सुबह में रक्तचाप का पर्याप्त नियंत्रण सुनिश्चित करती है। इस तथ्य के हृदय और मस्तिष्कवाहिकीय घटनाओं की रोकथाम में महत्वपूर्ण नैदानिक निहितार्थ होने की संभावना है।
एलिसिरिन के ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव गुण
यह स्थापित किया गया है कि उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में आरएएस की पुरानी नाकाबंदी न केवल रक्तचाप में कमी के कारण, बल्कि संभवतः प्रभावी अंग सुरक्षा के कारण भी नैदानिक परिणामों में सुधार करती है। साथ ही, वैश्विक हृदय जोखिम को कम करने में उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के आंतरिक गुणों के योगदान पर व्यापक रूप से बहस चल रही है। ऐसा माना जाता है कि यह रक्तचाप का नियंत्रण है जो एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी के ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभावों के कार्यान्वयन में मुख्य निर्धारक है। हालाँकि, पीआईआर संभावित रूप से अंतिम अंगों और नैदानिक परिणामों पर लाभकारी प्रभाव डाल सकते हैं। यह माना जाता है कि एलिसिरिन गुर्दे के मेसेंजियल ऊतक और गुर्दे और कोरोनरी धमनियों के सबेंडोथेलियम में मौजूद विशिष्ट रेनिन रिसेप्टर्स को रोककर एक ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाल सकता है। इसके अलावा, स्थानीय वृक्क आरएएस की गतिविधि पर एलिसिरिन के लाभकारी प्रभाव का प्रमाण है।
प्रयोग ने एलिसिरिन की गुर्दे की धमनियों के वासोडिलेशन को प्रेरित करने और मिनट ड्यूरेसिस में वृद्धि को बढ़ावा देने, एल्बुमिनुरिया को उलटने की ओर ले जाने और एलवी हाइपरट्रॉफी को कम करने में भी योगदान देने की क्षमता साबित की। साथ ही, एलिसिरिन के रेनो- और कार्डियोप्रोटेक्टिव गुण वाल्सार्टन के तुलनीय थे।
नैदानिक अध्ययनों में, एलिसिरिन ने एल्बुमिनुरिया को कम करने, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी को रोकने और प्लाज्मा क्रिएटिनिन को बढ़ाने में सकारात्मक प्रभाव दिखाया। इसके अलावा, दवा की नेफ्रोप्रोटेक्टिव गतिविधि एआरए लोसार्टन से कमतर नहीं थी। इसके अलावा, एलिसिरिन न केवल प्रयोगों में, बल्कि नैदानिक सेटिंग्स में भी प्रो-इंफ्लेमेटरी और न्यूरोह्यूमोरल सक्रियण की गंभीरता को कम करने में सक्षम है। एलिसिरिन के दीर्घकालिक प्रशासन के साथ एलवी हाइपरट्रॉफी को उलटने की संभावना और लोसार्टन के अतिरिक्त इस प्रभाव को बढ़ाने की संभावना दिखाई गई है।
मोनोथेरेपी और संयोजन प्रशासन में एलिसिरिन की सहनशीलता और सुरक्षा
एलिसिरिन ने चरण 1 परीक्षणों के दौरान स्वस्थ स्वयंसेवकों और उच्च रक्तचाप वाले रोगियों दोनों में उच्च सुरक्षा दिखाई। प्रतिकूल दुष्प्रभावों या प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की घटना जिसके कारण रोगी ने अध्ययन जारी रखने से इनकार कर दिया, प्लेसीबो समूहों के बराबर थी। सबसे आम तौर पर बताए गए दुष्प्रभाव थकान, सिरदर्द, चक्कर आना और दस्त थे। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि साइड इफेक्ट की घटना दवा की खुराक पर निर्भर करती है। यह महत्वपूर्ण है कि एलिसिरिन अंतर्जात ब्रैडीकाइनिन और पदार्थ पी के चयापचय को प्रभावित नहीं करता है, इसलिए दवा एसीई अवरोधकों की तरह खांसी और एंजियोएडेमा की अभिव्यक्ति का कारण नहीं बनती है। कुल मिलाकर, एलिसिरिन की सहनशीलता एआरबी और प्लेसिबो के बराबर है।
एलिस्किरिन न केवल बिगड़ा हुआ यकृत समारोह वाले रोगियों द्वारा अच्छी तरह से सहन किया जाता है, बल्कि इसमें एक फार्माकोकाइनेटिक प्रोफ़ाइल भी है जो यकृत विफलता की गंभीरता से स्वतंत्र है। गुर्दे की विफलता, मधुमेह मेलेटस, मोटापा, चयापचय सिंड्रोम और हृदय विफलता के रोगियों के साथ-साथ अधिक आयु वर्ग के रोगियों में एलिसिरिन की सुरक्षा पर डेटा मौजूद है। हालाँकि, मोनोथेरेपी में एलिसिरिन का उपयोग करते समय या गुर्दे की धमनी स्टेनोसिस वाले रोगियों में एआरए के साथ संयोजन करते समय, पैरेंट्रल एनेस्थेसिया के दौरान, साथ ही COX-2 अवरोधक प्राप्त करने वाले लोगों के समूह में गुर्दे के कार्य में गिरावट का संभावित खतरा होता है।
निष्कर्ष में, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि उच्चरक्तचापरोधी दवाओं का नया वर्ग निश्चित रूप से ध्यान देने योग्य है। हालाँकि, विशेष रूप से पीआईआर और एलिसिरिन की नैदानिक प्रभावकारिता के संबंध में, लक्षित अंगों पर संभावित लाभकारी प्रभावों के संबंध में साक्ष्य बढ़ाने के लिए अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है। न केवल उच्च रक्तचाप, बल्कि एचएफ और मधुमेह मेलेटस के उपचार में पीआईआर के उपयोग की संभावनाओं के संबंध में मौजूदा डेटा की मात्रा वर्तमान में सीमित है। हालाँकि, उच्च सुरक्षा, अच्छी सहनशीलता, अनुकूल चिकित्सीय प्रोफ़ाइल और विभिन्न दवाओं के साथ व्यापक संयोजन की संभावना हमें यह आशा करने की अनुमति देती है कि पीआईआर उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के बीच अपना सही स्थान लेगा।
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एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (एसीईआई) और एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स आज उच्च और बहुत उच्च जोखिम वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों के साथ-साथ टाइप 2 मधुमेह मेलिटस, क्रोनिक हृदय विफलता और क्रोनिक किडनी वाले रोगियों के लिए दीर्घकालिक प्रबंधन रणनीति का एक मौलिक महत्वपूर्ण घटक हैं। प्रोटीनमेह के साथ रोग. एल्डोस्टेरोन प्रतिपक्षी के उपयोग की सीमा कुछ हद तक संकीर्ण है - उनका उपयोग क्रोनिक हृदय विफलता और उच्च रक्तचाप के विशेष रूपों के उपचार के लिए किया जाता है, विशेष रूप से, प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म से उत्पन्न होता है, और एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के मानक संयोजनों से भी कमतर नहीं है। वर्तमान में, रेनिन की खोज के 110 साल बाद, यह तर्क दिया जा सकता है कि इसके प्रभावों की प्रत्यक्ष नाकाबंदी ने एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी के लिए एक स्वतंत्र दृष्टिकोण की स्थिति हासिल कर ली है, जिसमें कई गुण हैं जो दवाओं के लिए विशिष्ट नहीं हैं जो आरएएएस को अवरुद्ध करते हैं। स्तर.
■रासिलेसी (रासिलेसी)
समानार्थी शब्द:एलिसिरिन।
औषधीय प्रभाव.स्पष्ट गतिविधि के साथ गैर-पेप्टाइड संरचना का एक चयनात्मक रेनिन अवरोधक। गुर्दे द्वारा रेनिन का स्राव और आरएएएस का सक्रियण रक्त की मात्रा और गुर्दे के रक्त प्रवाह में कमी के साथ होता है। रेनिन एंजियोटेंसिनोजेन पर कार्य करता है, जिसके परिणामस्वरूप एंजियोटेंसिन I बनता है, जिसे ACE द्वारा सक्रिय एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित किया जाता है। एंजियोटेंसिन II एक शक्तिशाली वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर है, जो कैटेकोलामाइन की रिहाई को उत्तेजित करता है, एल्डोस्टेरोन स्राव और Na + पुनर्अवशोषण को बढ़ाता है, जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है। एंजियोटेंसिन II में लंबे समय तक वृद्धि सूजन और फाइब्रोसिस के मध्यस्थों के उत्पादन को उत्तेजित करती है, जिससे लक्ष्य अंग क्षति होती है। एंजियोटेंसिन पी एक नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र के माध्यम से रेनिन स्राव को कम करता है। इस प्रकार, एसीई और एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी के विपरीत, रैसिलोसिस प्लाज्मा रेनिन गतिविधि को कम कर देता है। एलिसिरिन नकारात्मक प्रतिक्रिया के दमन को बेअसर कर देता है, जिसके परिणामस्वरूप रेनिन गतिविधि में कमी आती है (धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में 50-80% तक), साथ ही एंजियोटेंसिन I और एंजियोटेंसिन II की एकाग्रता भी कम हो जाती है। जब प्रति दिन 1 बार 150 मिलीग्राम और 300 मिलीग्राम की खुराक ली जाती है, तो 24 घंटों के भीतर सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप में खुराक पर निर्भर कमी देखी जाती है। प्रति दिन 1 बार 150 मिलीग्राम की खुराक पर चिकित्सा शुरू होने के 2 सप्ताह बाद एक निरंतर हाइपोटेंशन नैदानिक प्रभाव (रक्तचाप में अधिकतम 85-90% की कमी) प्राप्त होता है। मधुमेह मेलेटस के लिए मोनोथेरेपी आपको रक्तचाप में प्रभावी और सुरक्षित कमी प्राप्त करने की अनुमति देती है; जब रामिप्रिल के साथ मिलाया जाता है, तो प्रत्येक दवा के साथ अलग से मोनोथेरेपी की तुलना में रक्तचाप में अधिक स्पष्ट कमी आती है।
उपयोग के संकेत।धमनी का उच्च रक्तचाप।
मतभेद.अतिसंवेदनशीलता, रैसिलेज़ का उपयोग करते समय एंजियोएडेमा का इतिहास, गंभीर यकृत विफलता, गंभीर क्रोनिक रीनल विफलता, नेफ्रोटिक सिंड्रोम, नवीकरणीय उच्च रक्तचाप, हेमोडायलिसिस, साइक्लोस्पोरिन का सहवर्ती उपयोग, गर्भावस्था, स्तनपान, बच्चे (18 वर्ष तक)।
सावधानी से। गुर्दे की धमनियों का एकतरफा या द्विपक्षीय स्टेनोसिस, एकल गुर्दे की धमनी का स्टेनोसिस, मधुमेह मेलेटस, रक्त की मात्रा में कमी, हाइपोनेट्रेमिया, हाइपरकेलेमिया, किडनी प्रत्यारोपण के बाद की स्थिति।
प्रशासन की विधि और खुराक.मौखिक रूप से, भोजन के सेवन की परवाह किए बिना, प्रारंभिक और रखरखाव खुराक प्रति दिन 1 बार 150 मिलीग्राम है; यदि आवश्यक हो, तो खुराक प्रति दिन 1 बार 300 मिलीग्राम तक बढ़ा दी जाती है।
खराब असर।पाचन तंत्र से: अक्सर - दस्त. त्वचा से: कभी-कभार - त्वचा पर लाल चकत्ते। अन्य: सूखी खांसी (प्लेसीबो के साथ 0.6% की तुलना में 0.9%), एंजियोएडेमा।
रिलीज़ फ़ॉर्म: 150 मिलीग्राम और 300 मिलीग्राम संख्या 28 की गोलियाँ।
