Skupina karbapenémov. Nové antibiotiká v klinickej praxi Farmakológia karbapenémov

Častejšie ako rezervné lieky, ale kedy životu nebezpečné infekcie možno považovať za empirickú terapiu prvej línie.

Mechanizmus akcie

Karbapenémy majú mocné baktericídny účinok, spôsobené porušením tvorby bakteriálnej bunkovej steny. V porovnaní s inými β-laktámami sú karbapenémy schopné prenikať rýchlejšie vonkajšia membrána gramnegatívne baktérie a navyše proti nim vyvíjajú výrazné PAE.

Spektrum činnosti

Karbapenémy pôsobia na mnohé grampozitívne, gramnegatívne a anaeróbne mikroorganizmy.

Stafylokoky (okrem MRSA), streptokoky, vrátane S. pneumoniae(karbapenémy sú vo svojej aktivite proti ARP horšie ako vankomycín), gonokoky, meningokoky. Imipeném pôsobí na E.faecalis.

Karbapenémy sú vysoko aktívne proti väčšine gramnegatívnych baktérií z rodiny Enterobacteriaceae (coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), vrátane kmeňov odolných voči cefalosporínom III-IV generácie a penicilínom chráneným inhibítormi. Mierne nižšia aktivita proti Proteus, zúbkovanie, H.influenzae. Väčšina kmeňov P. aeruginosa spočiatku citlivý, ale počas používania karbapenémov sa pozoruje zvýšenie rezistencie. Podľa multicentrickej epidemiologickej štúdie vykonanej v Rusku v rokoch 1998-1999 teda rezistencia na imipeném u nozokomiálnych kmeňov P. aeruginosa na JIS bola 18,8 %.

Karbapenémy majú pomerne slabý účinok na B.cepacia, je stabilný S. maltophilia.

Karbapenémy sú vysoko účinné proti tvorcom spór (okrem C.difficile) a netvoriace spóry (vrátane B. fragilis) anaeróby.

Sekundárna rezistencia mikroorganizmov (okrem P. aeruginosa) sa zriedkavo vyvinie na karbapenémy. Pre rezistentné patogény (okrem P. aeruginosa) je charakterizovaná skríženou rezistenciou na imipeném a meropeném.

Farmakokinetika

Karbapenémy sa používajú len parenterálne. Sú dobre distribuované v tele a vytvárajú terapeutické koncentrácie v mnohých tkanivách a sekrétoch. Počas zápalu mozgových blán prenikajú do BBB a vytvárajú koncentrácie v CSF rovnajúce sa 15-20 % hladiny v krvnej plazme. Karbapenémy sa nemetabolizujú a vylučujú sa primárne v nezmenenej forme obličkami, takže keď zlyhanie obličiek je možné výrazné spomalenie ich eliminácie.

Vzhľadom na to, že imipeném je inaktivovaný v obličkových tubuloch enzýmom dehydropeptidáza I a nevytvára terapeutické koncentrácie v moči, používa sa v kombinácii s cilastatínom, ktorý je selektívnym inhibítorom dehydropeptidázy I.

Počas hemodialýzy sa karbapenémy a cilastatín rýchlo odstraňujú z krvi.

Nežiaduce reakcie

Alergické reakcie: vyrážka, urtikária, Quinckeho edém, horúčka, bronchospazmus, anafylaktický šok.

Lokálne reakcie: flebitída, tromboflebitída.

Gastrointestinálny trakt: glositída, hypersalivácia, nevoľnosť, vracanie, in v ojedinelých prípadoch hnačka spojená s antibiotikami, pseudomembranózna kolitída. Opatrenia na úľavu: ak sa objaví nevoľnosť alebo vracanie, rýchlosť podávania sa má znížiť; ak sa objaví hnačka, použite lieky proti hnačke obsahujúce kaolín alebo attapulgit; pri podozrení na pseudomembranóznu kolitídu vysadiť karbapenémy, obnoviť rovnováhu vody a elektrolytov a v prípade potreby predpísať metronidazol alebo vankomycín perorálne.

CNS: závraty, poruchy vedomia, tras, kŕče (zvyčajne len pri užívaní imipenému). Užitočné opatrenia: ak sa vyvinie silný tremor alebo kŕče, je potrebné znížiť dávku imipenému alebo ho vysadiť, pretože antikonvulzíva Mali by sa použiť benzodiazepíny (diazepam).

Iné: hypotenzia (častejšie pri rýchlom intravenóznom podaní).

Indikácie

Závažné infekcie, najmä nozokomiálne, spôsobené multirezistentnou a zmiešanou mikroflórou:

Bakteriálne infekcie u pacientov s neutropéniou.

Neurotoxicita. Imipeném (ale nie meropeném) vykazuje kompetitívny antagonizmus s GABA, a preto môže mať od dávky závislý stimulačný účinok na centrálny nervový systém, čo vedie k trasom alebo kŕčom. Riziko záchvatov sa zvyšuje u pacientov s traumatickým poranením mozgu, mozgovou príhodou, epilepsiou, zlyhaním obličiek a u starších ľudí. Imipeném sa nepoužíva na liečbu meningitídy.

Porucha funkcie pečene. Dávky karbapenémov si nevyžadujú úpravu u pacientov s patológiou pečene, vyžaduje sa však primerané klinické a laboratórne sledovanie.

Zmeny laboratórnych parametrov. Počas používania karbapenémov je možné dočasné zvýšenie aktivity transamináz, alkalický fosfát a laktátdehydrogenázy, ako aj zvýšenie obsahu bilirubínu, močoviny, kreatinínu v krvnom sére a naopak zníženie hladiny hemoglobínu a hematokritu.

Intravenózne podanie. IV podanie imipenému sa má vykonávať ako pomalá infúzia. Dávky 0,125-0,5 g sa majú podávať do 20-30 minút, 0,75-1,0 g - do 40-60 minút. Pri rýchlejšom podávaní sa zvyšuje riziko vzniku nevoľnosti, vracania, hypotenzie, flebitídy a tromboflebitídy. Ak sa objaví nevoľnosť, rýchlosť podávania sa má znížiť. Meropenem sa môže podávať buď ako infúzia alebo ako bolus (viac ako 5 minút).

Liekové interakcie

Karbapenémy sa nemajú používať v kombinácii s inými β-laktámami (penicilíny, cefalosporíny alebo monobaktámy) kvôli ich antagonizmu. Neodporúča sa miešať karbapenémy v jednej injekčnej striekačke resp infúzny systém s inými drogami.

Informácie pre pacienta

Počas liečby je potrebné informovať lekára o zmenách v blahobyte a objavení sa nových symptómov.

Tabuľka. Lieky skupiny karbapenémov.
Hlavné vlastnosti a vlastnosti aplikácie

* O normálna funkcia obličky

Preferanskaya Nina Germanovna
docent, Katedra farmakológie, Farmaceutická fakulta Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita ich. ONI. Sechenová, PhD.

Skupina cefalosporínov zahŕňa lieky na báze kyseliny 7-aminocefalosporánovej. Všetky cefalosporíny, ako ostatnéβ-laktámové antibiotiká,charakterizované jediným mechanizmom účinku. Jednotliví zástupcovia sa výrazne líšia farmakokinetikou, závažnosťou antimikrobiálne pôsobenie a stabilita voči beta-laktamázam (Cefazolin, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim, atď.). Cefalosporíny sa používajú v klinickej praxi od začiatku roku 1960 sa v súčasnosti delia do štyroch generácií a podľa aplikácie na lieky na parenterálne a perorálne podanie.

lieky 1. generácie najaktívnejší proti grampozitívnym baktériám, nie je odolný voči beta-laktamázam - cefalexín ( Keflex), Cefazolin(Kefzol), Cefaclor, cefadroxil(Biodroxil).

Lieky 2. generácie šou vysoká aktivita proti gramnegatívnym patogénom, zachováva aktivitu proti grampozitívnym baktériám a zvyšuje odolnosť voči betalaktamázam - cefamandol, cefaclor(Ceclor), cefuroxím(Aksetin, Zinacef), cefuroxím axetil (Zinnat).

Lieky 3. generácie vysoko aktívny proti širokému spektru gramnegatívnych mikroorganizmov, ktoré nie sú inaktivované mnohými beta-laktamázami (okrem rozšíreného spektra a chromozomálnych) - cefotaxím(Klaforan), Cefoperazón(Cephobid), Ceftriaxón(Azaran, Rocephin), ceftazidím(Fortum), ceftibuten(Tsedex), cefixím(Suprax).

Lieky 4. generácie mať vysoký stupeň antimikrobiálna aktivita proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám, odolné voči hydrolýze chromozomálnymi beta-laktamázami - cefepim(Maxipim, Maxicef), Cefpir(Katen).

Kombinované cefalosporíny pomáhajú zvyšovať a udržiavať účinnú koncentráciu antibiotika a zvyšujú antimikrobiálnu aktivitu lieku: Cefoperazón + sulbaktám(Sulperazon, Sulperacef).

Cefalosporíny s výraznejšou rezistenciou na beta-laktamázy (cefazolín, cefotaxím, ceftriaxón, ceftazidím, cefepim atď.). Perorálne cefalosporíny (cefuroxím axetil, cefaclor, cefixím, ceftibutén) sú účinné proti mikroorganizmom, ktoré produkujú beta-laktamázy.

Všeobecné prístupy k užívaniu cefalosporínov:

• infekcie spôsobené patogénmi, ktoré nie sú citlivé na penicilíny, napríklad Klebsiella a Enterobacteriaceae;
• v prípade alergických reakcií na penicilín sú cefalosporíny rezervnými antibiotikami prvej línie, ale 5 – 10 % pacientov má skríženú alergickú citlivosť;
• pri ťažké infekcie používa sa v kombinácii so semisyntetickými penicilínmi, najmä acylureidopenicilínmi (azlocilín, mezlocilín, piperacilín);
• môže sa používať počas tehotenstva a nemá teratogénne ani embryotoxické vlastnosti.

Indikácie na použitie sú komunitné infekcie kože a mäkkých tkanív, infekcie močové cesty, infekcie dolnej a hornej časti dýchacieho traktu a panvových orgánov. Cefalosporíny sa používajú na infekcie spôsobené gonokokmi; ceftriaxón, cefotaxím a cefixím sa používajú na liečbu kvapavky. Pri liečbe meningitídy sa používajú lieky, ktoré prenikajú cez hematoencefalickú bariéru (cefuroxím, ceftriaxón, cefotaxím). Cefalosporíny 4. generácie sa používajú na liečbu infekcií spôsobených stavy imunodeficiencie. Vyhnite sa používaniu cefoperazónu a dva dni po liečbe týmto antibiotikom. alkoholické nápoje vyhnúť savývoj reakcie podobnej disulfiramu. Alkoholová intolerancia vzniká v dôsledku blokády enzýmu aldehyddehydrogenázy, hromadí sa toxický acetaldehyd a objavuje sa pocit strachu, zimnica alebo horúčka, sťažuje sa dýchanie, zrýchľuje sa tep. Existuje pocit nedostatku vzduchu, pádu krvný tlak, pacienta trápi nekontrolovateľné zvracanie.

karbapenémy

Karbapenémy sa v klinickej praxi používajú od roku 1985. Lieky tejto skupiny majú široké spektrum antimikrobiálnej aktivity, citlivé sú na ne baktérie „gr+“ a „gr-“, vrátane Pseudomonas aeruginosa. Hlavnými predstaviteľmi sú Imipeném, Meropenem a kombinovaný liek Tienam(Imipeném + Cilastatín). Imepeném je zničený v renálnych tubuloch enzýmom dehydropeptidázou. ja , preto sa kombinuje s cilastatínom, ktorý inhibuje aktivitu tohto enzýmu. Lieky sú odolné voči beta-laktamázam a dobre prenikajú do telesných tkanív a tekutín. Používajú sa pri ťažkých infekciách spôsobených polyrezistentnou a zmiešanou mikroflórou, komplikovaných infekciách močového systému a panvových orgánov, kože a mäkkých tkanív, kostí a kĺbov. Meropenem používa sa na liečbu meningitídy. Karbapenémy nemožno kombinovať s inými β-laktámové antibiotiká kvôli ich antagonizmu a tiež zmiešané v tej istej injekčnej striekačke alebo infúznom systéme s inými liekmi!

Interakcia β-laktámových antibiotík s inými liekmi

Karbapenémy (imipeném-cilastatpín, meropeném) sú relatívne nová trieda antibiotiká, štrukturálne podobné beta-laktámovým antibiotikám, ale majúce najširšie spektrum antimikrobiálneho účinku, vrátane mnohých gram-pozitívnych a gram-negatívnych aeróbov a anaeróbov.

Mechanizmus účinku karbapenémov je založený na ich väzbe na špecifické beta-laktamotropné proteíny bunkovej steny a inhibícii syntézy peptidoglykánov, čo vedie k lýze baktérií. Prvým liekom z tejto skupiny bolo semisyntetické antibiotikum imipeném. Má baktericídny účinok proti gramnegatívnym, grampozitívnym mikroorganizmom, anaeróbom, enterobacter (enterobaktériám), inhibuje syntézu bakteriálnych bunkových stien väzbou na PBP2 a PBP1, čo vedie k narušeniu procesov predlžovania. Zároveň nám -

rezistentné na beta-laktamázy, ale zničené dehydropeptidázami obličkové tubuly, čo vedie k zníženiu jeho koncentrácie v moči, preto sa zvyčajne podáva s inhibítormi renálnej dehydropeptidázy – cilastatínom vo forme komerčného lieku „pritaxín“.

Imipeném dobre preniká do tekutín a tkanív, vrátane cerebrospinálnej tekutiny. Zvyčajne sa podáva v dávke 0,5-1,0 g intravenózne každých 6 hodín. Polčas rozpadu lieku je 1 hodina.

Úloha imipenému v terapii nebola úplne stanovená. Liečivo sa úspešne používa pri infekciách spôsobených citlivými mikroorganizmami odolnými voči iným liekom. Je obzvlášť účinný pri liečbe zmiešaných aeróbno-anaeróbnych infekcií, ale Pseudomonas aeruginosa sa voči nemu môže rýchlo stať odolným.

V tomto prípade sa súčasne podáva antibiotikum zo skupiny aminoglykozidov a imipeném.

Vedľajšie účinky spôsobené imipenémom zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, kožné reakcie, hnačka. Pacienti s alergické reakcie Penicilín môže spôsobiť alergiu na imipeném.

Do tejto skupiny patrí antibiotikum meropeném, ktoré takmer neničia renálne dehydropeptidázy, a preto je účinnejšie proti Pseudomonas aeruginosa a pôsobí na kmene rezistentné na imipeném.

Mechanizmus, povaha a spektrum antimikrobiálneho účinku je podobné imipenému. Antimikrobiálna aktivita sa prejavuje proti grampozitívnym a gramnegatívnym aeróbom a anaeróbom. Vo svojej antibakteriálnej aktivite je meropeném takmer 5-10 krát lepší ako imipeném, najmä proti grampozitívnym kokom a streptokokom. Vo vzťahu k stafylokokom a enterokokom je významný meropeném

významne aktívnejšie ako cefalosporíny 3. generácie.

Meropenem má baktericídny účinok v koncentráciách blízkych bakteriostatickým. Je stabilný voči pôsobeniu bakteriálnych beta-laktamáz, a preto je účinný proti mnohým mikroorganizmom rezistentným na iné liečivá. Keďže dobre preniká cez tkanivové bariéry, je vhodné ho použiť pri ťažkých infekciách, ako je zápal pľúc, zápal pobrušnice, meningitída a sepsa.

Meropenem je antibiotikum voľby ako monoterapia nozokomiálnych infekcií.

Role antibakteriálna terapia v modernej klinickej praxi je obrovská a neoceniteľná. IN V poslednej dobe na farmaceutický trh na Ukrajine sa objavili nové vysoko účinné antibiotiká farmakologické skupiny, s ktorým je väčšina lekárov oboznámená nedostatočne alebo vôbec. Majúc na pamäti, že „Nemo omnia potest scire“ („Nikto nemôže vedieť všetko“, latinsky), autor ponúka tieto informácie osvietenej pozornosti svojich kolegov.

karbapenémy

Všeobecné charakteristiky. Karbapenémy, medzi ktoré patrí imipenemcilastatín a meropeném, tvoria skupinu relatívne nedávno vyvinutých ®-laktámových antibiotík s veľký rozsah aktivita proti grampozitívnym, gramnegatívnym a anaeróbnym mikroorganizmom. Imipenemcilastatín je prvé antibiotikum z tejto skupiny, ktoré je dostupné na použitie. V proximálnom obličkový tubul liek je metabolizovaný enzýmom dehydropeptidáza-1 (DHP-1), preto ho možno použiť len v kombinácii s cilastatínom (v pomere 1:1), ktorý špecificky inhibuje DHP-1. Pridanie cilastatínu k imipenému zvyšuje renálne vylučovanie imipenému z 5 – 40 % na 70 %, čo umožňuje dosiahnuť koncentrácie výrazne nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) pre mikroorganizmy spôsobujúce infekcie močové cesty. U dospelých sa môže imipeném-cilastatín vzhľadom na veľmi široké spektrum antimikrobiálneho účinku a relatívnu necitlivosť na mnohé ®-laktamázy použiť s dostatočným veľké množstvá infekcií.

Antimikrobiálna aktivita. Imipeném-cilastatín a meropeném sa vyznačujú veľmi vysokou aktivitou proti väčšine klinicky dôležitých aeróbnych a anaeróbnych mikroorganizmov. Obe liečivá sú odolné voči hydrolýze takmer všetkými hlavnými ®-laktamázami. Avšak imipeném a v o niečo menšej miere meropeném sú antibiotiká, ktoré môžu spôsobiť indukciu Enterobacteriaceae I-chromozomálnych ®-laktamáz. Samozrejme, existujú rozdiely v aktivite proti určitým mikroorganizmom, ale oba karbapenémy sú dosť aktívne proti nasledujúcim mikroorganizmom: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(meropenem), streptokoky skupiny A, S.agalactiae, enterokoky, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Druhy Bacteroides a anaeróbne mikroorganizmy.

Farmakokinetika. Polčas imipenému u detí starších ako 3 mesiace. a u dospelých je to približne 1 hodina, takže 30-minútové infúzie lieku možno vykonávať 4-krát denne. Pri použití imipenemacilastatínu u dospelých s poškodenou funkciou obličiek alebo už existujúcim ochorením centrálneho nervového systému nervový systém môžu sa vyskytnúť kŕče. Zistilo sa, že tento účinok je závislý od dávky. Zatiaľ nie je jasné, ktorá z týchto dvoch látok je zodpovedná za tieto záchvaty – imipeném alebo cilastatín. Kvôli týmto obavám má imipeném-cilastatín obmedzené použitie v pediatrii. Imipeném cilastatín sa však v súčasnosti bežne používa ako liečba prvej línie pri Enterobacteriaceae a intraabdominálnych infekciách. Doteraz neboli hlásené žiadne záchvaty počas liečby meropenémom.

Indikácie pre použitie karbapenémov:

• intraabdominálne infekcie spôsobené kombináciou aeróbnych a anaeróbnych mikroorganizmov;
• komplikované infekcie mäkkých tkanív;
• infekcie u pacientov s oslabenou imunitou, vrátane novorodencov;
• infekcie spôsobené enterobaktériami.

Klinická účinnosť imipenemacilastatín v liečbe týchto infekcií je pomerne vysoký a predstavuje viac ako 70 %. Použitie vo všeobecnosti nie je sprevádzané závažnými vedľajšími účinkami, ale niekedy sa pozorovala nevoľnosť a vracanie; tento efekt spojené najčastejšie s rýchlosťou infúzie.

Zástupca skupiny karbapenémov, meropeném, podobne ako imipeném/cilastatín, sa vyznačuje veľmi širokým spektrom antimikrobiálneho účinku. Skúšky zahŕňajúce viac ako 6 tisíc dospelých ukázali, že ide o spoľahlivé antibiotikum a vedľajšie účinky sa pozorujú zriedkavo, kŕče sa počas používania nevyskytujú. Štúdie o farmakokinetike a účinnosti meropenému u detí trpiacich na infekčné choroby, ešte nie je dostačujúca, ale ich výsledky, najmä tie, ktoré sa dosahujú pri liečbe meningitídy, sú celkom uspokojivé.

Veľkou výhodou oboch karbapenémov je ich širokospektrálna odolnosť voči ®-laktamázam. Na základe dostupných údajov sa používajú nasledujúce dávky: imipeném-cilastatín intravenózne 15–25 mg/kg (deti) a 0,5–1 g (dospelí) 4-krát denne; meropeném intravenózne 40 mg/kg (deti) a 1 g/kg (dospelí) 3-krát denne.

Monobaktámy

Všeobecné charakteristiky. V súčasnosti najpoužívanejšie antibiotikum zo skupiny monobaktámov aztreonam bolo zaregistrované už koncom 80-tych rokov, avšak klinická realizovateľnosť použitia tohto lieku na liečbu rôzne infekcie bola hodnotená až začiatkom 90. rokov. Droga má niekoľko jedinečných vlastností, vďaka ktorým zaujíma osobitné miesto medzi antibiotikami. Pri jeho používaní sa vedľajšie účinky vyskytujú veľmi zriedkavo. Droga však nevstupuje do krížové interakcie s inými ®-laktámovými antibiotikami je veľmi účinný proti gramnegatívnym mikroorganizmom vrátane P.aeruginosa. Mechanizmus účinku je podobný ako u penicilínov, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu bakteriálnej bunkovej steny.

Antimikrobiálna aktivita. Aztreonam je baktericídne antibiotikum, zvlášť účinné proti gramnegatívnym mikroorganizmom; grampozitívne mikroorganizmy a anaeróby sú voči nemu necitlivé. Nasledujúce baktérie sú citlivé na aztreonam: Enterobacteriaceae, vrátane E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus species, vrátane Proteus mirabilis a Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri a Serratia marescens, tiež vykazuje vysokú aktivitu in vitro a in vivo proti P. aeruginosa, ale nie proti iným druhom Pseudomonas. Druhy Acinetobacter sú všeobecne rezistentné na aztreonam. Medzi ďalšie vysoko citlivé gramnegatívne organizmy patria H. influenzae, N. gonorrhoeae a druhy Salmonella a Shigella.

Farmakokinetika. Polčas u dospelých je približne 2 hodiny a u predčasne narodených novorodencov sa zvyšuje na takmer 5 hodín. Väzbová aktivita aztreonamu na bielkoviny je približne 56 %. Po intramuskulárnej resp intravenózne podanie dochádza k dlhodobej difúzii do tkaniva; Aztreonam dobre preniká do priestoru cerebrospinálnej tekutiny u pacientov s bakteriálnou meningitídou. Koncentrácia v moči je viac ako 100 mcg/ml 24 hodín po intravenóznom podaní, vysoké koncentrácie sa dosahujú aj v žlči, peritoneálnych, synoviálnych a „pľuzgierových“ tekutinách. Koncentrácia v spúte je nižšia (2–5 %) a v materské mlieko veľmi nízka (menej ako 1 %). Eliminácia aztreonamu prebieha primárne cez obličky aktívnou tubulárnou exkréciou. Vylučovanie sa tiež čiastočne uskutočňuje prostredníctvom metabolizmu v pečeni.

Indikácie na použitie aztreonamu:

• ťažké infekcie spôsobené gramnegatívnymi baktériami rezistentnými na aminoglykozidy alebo širokospektrálne ®-laktámové antibiotiká;
• infekcie spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami u pacientov s alergiami na ®-laktámové antibiotiká;
• rovnaké infekcie - u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek;
• sepsa spôsobená gramnegatívnymi mikroorganizmami u novorodencov;
• endobronchiálne infekcie spôsobené P. aeruginosa u pacientov s cystickou fibrózou;
• komplikované infekcie močových ciest spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami (ako alternatíva k liečbe aminoglykozidmi alebo ®-laktámovými antibiotikami);
• bakteriálna meningitída spôsobená gramnegatívnymi mikroorganizmami (ako alternatíva k liečbe cefalosporínmi tretej generácie).

Klinické štúdie.Účinnosť a spoľahlivosť aztreonamu pri liečbe infekcií spôsobených gramnegatívnymi baktériami, najmä u detí, bola preukázaná v mnohých štúdiách. Nedávno bolo preukázané, že aztreonam je účinný pri liečbe neonatálnej sepsy a bakteriálna meningitída spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami; vedľajšie účinky boli zriedkavé.

Aztreonam je vynikajúcou alternatívou k aminoglykozidom alebo širokospektrálnym ®-laktámovým antibiotikám pri liečbe závažných infekcií spôsobených gramnegatívnymi mikroorganizmami, najmä u novorodencov.

Odporúčajú sa nasledujúce dávky aztreonamu: pre deti mladšie ako 1 týždeň. s telesnou hmotnosťou nižšou ako 2000 g, 60 mg/kg 2-krát denne; deti mladšie ako 1 týždeň. s telesnou hmotnosťou vyššou ako 2000 g, 90 mg/kg 3-krát denne; deti vo veku od 1 do 4 týždňov. 90 mg/kg (pôrodná hmotnosť menej ako 2000 g) alebo 120 mg/kg (pôrodná hmotnosť viac ako 2000 g) 3-krát denne; deti staršie ako 4 týždne. 120 mg/kg 4-krát denne (maximálne 8 g 4-krát denne).

Glykopeptidy

všeobecné charakteristiky. V súčasnosti sú registrované dve glykopeptidové antibiotiká: vankomycín a teikoplanín. Vankomycín bol vyvinutý už v roku 1956, ale potom sa registrácia vykonala bez výsledkov adekvátnych toxikologických a farmakologických štúdií. Spočiatku sa na základe klinických pozorovaní všeobecne uznávalo, že vankomycín má vysokú nefro- a ototoxicitu, ale neskôr v pokusoch na zvieratách a v r. klinické štúdie toto sa nepotvrdilo. Použitie vankomycínu počas prvých dní môže byť sprevádzané o anafylaktickej reakcie spôsobené uvoľňovaním histamínu. Táto reakcia sa tiež nazýva syndróm „červeného muža“.

Teikoplanín je relatívne nedávno vyvinuté glykopeptidové antibiotikum, ktoré možno použiť ako alternatívu k vankomycínu pri liečbe grampozitívnych infekcií, najmä infekcií spôsobených mikroorganizmami rezistentnými na meticilín. Na rozdiel od vankomycínu je vysoký stupeň viaže sa na sérové ​​bielkoviny (viac ako 70 %) a má veľmi dlhé obdobie polčas v sére (viac ako 50 hodín). Teikoplanín sa môže podávať buď intravenózne alebo intramuskulárne raz denne; Pri jeho používaní sa vedľajšie účinky pozorujú menej často ako pri použití vankomycínu.

Antimikrobiálna aktivita. Aktivita oboch liečiv je približne rovnaká a je namierená proti S.aureus, koaguláza-negatívnym stafylokokom, streptokokom a klostrídiám. Obe liečivá sú účinné aj proti stafylokokom rezistentným na meticilín.

Farmakokinetika. Polčas sa pohybuje od 33,7 hodín u predčasne narodených detí po 2 hodiny u starších detí a dospelých. Rovnako ako u iných antibiotík je u novorodencov nevyhnutné výrazné zníženie dávky vankomycínu. Perorálna absorpcia teikoplanínu je nedostatočná, preto sa môže podobne ako vankomycín podávať iba intravenózne. Výnimkou je orálna liečba pseudomembranózna kolitída. Teikoplanín, na rozdiel od vankomycínu, sa môže podávať aj intramuskulárne bez toho, aby spôsoboval sťažnosti na bolesť. Terminálny polčas teikoplanínu sa mení rôzne štúdie od 32 do 130 hodín Tieto a ďalšie pozorovania ďalej potvrdzujú, že teikoplanín pomaly difunduje do tkanív, vysoké koncentrácie boli zistené v pľúcach a kostiach, pečeni, obličkách, nadobličkách, slezine a. mäkkých tkanív. IN cerebrospinálnej tekutiny preniká pomaly a slabo, k vylučovaniu dochádza najmä obličkami. Pacienti so zlyhaním obličiek potrebujú individuálny výber dávkach.

Klinické štúdie. Štúdie ukázali, že teikoplanín podávaný raz denne je spoľahlivý a účinný pri liečbe grampozitívnych infekcií u novorodencov a starších detí, najmä pri liečbe infekcií mäkkých tkanív a stafylokokové infekcie u novorodencov.

Teikoplanín je dobrou alternatívou vankomycínu pri liečbe grampozitívnych infekcií. Dobrý profil spoľahlivosti a možnosť podávania raz denne intramuskulárne spolu s vysoká účinnosť a bezpečnosť robia tento liek veľmi vhodným na ambulantné použitie, napríklad pri liečbe infekcií kostí a mäkkých tkanív.

Odporúča sa nasledujúce dávkovanie: deti do 1 týždňa. teikoplanín 6 mg/kg, vankomycín 15 mg/kg jedenkrát denne (telesná hmotnosť menej ako 2000 g) alebo teikoplanín 8 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 30 mg/kg 2-krát denne (telesná hmotnosť viac ako 2000); deti vo veku od 1 do 4 týždňov. teikoplanín 10 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 20 mg/kg 2-krát denne (hmotnosť nižšia ako 2000 g) alebo teikoplanín 10 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 40 mg/kg 3-krát denne (telesná hmotnosť viac ako 2000 g); deti staršie ako 4 týždne. teikoplanín 12 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 40 mg/kg 2 4-krát denne; Saturačná dávka oboch liečiv je vo všetkých prípadoch 20 mg.

Nie je to tak dávno, čo bol syntetizovaný a zavedený do klinickej praxe nový semisyntetický glykopeptid dalvabancín. Štúdia jeho antistafylokokovej aktivity preukázala prítomnosť baktericídnych vlastností lieku proti kmeňom S.аureus citlivým na meticilín a rezistentným na meticilín. Pri porovnávaní rôzne režimy Dávkovanie dalvabancínu ukázalo, že podávanie 2-krát týždenne je pacientmi dobre tolerované a má vysokú klinickú účinnosť pri liečbe grampozitívnych infekcií. Výsledky boli také presvedčivé, že viedli k záveru, že je vhodné vykonať štúdie na štúdium účinnosti lieku s dávkovacím režimom iba raz týždenne.

oxazolidinóny

Linezolid (Zyvox) je prvým zástupcom oxazolidinónov, novej triedy syntetických látok antibakteriálne lieky. Má prevažne bakteriostatický účinok a úzke spektrum účinku. Hlavná klinický význam linezolid je účinný proti grampozitívnym kokom, ktoré sú rezistentné na mnohé iné antibiotiká, vrátane MRSA (rezistentných na meticilín), pneumokokov rezistentných na penicilín a enterokokov rezistentných na vankomycín. Dostupnosť intravenózneho a perorálneho dávkové formy umožňuje použitie linezolidu na postupnú terapiu.

Spektrum činnosti. gram-pozitívne koky: stafylokoky S.аureus (vrátane MRSA), koaguláza-negatívne stafylokoky; streptokoky vrátane spórotvorných - klostrídie (okrem C.difficile), spórotvorné - peptostreptokoky, prevotella, niektoré kmene B.fragillis. Gramnegatívna flóra je odolná voči oxazolidínom.

Farmakokinetika. Dobre sa vstrebáva do gastrointestinálny trakt biologická dostupnosť (asi 100 %) nezávisí od potravy. Rýchlo sa distribuuje v tkanivách s dobrým krvným zásobením a metabolizuje sa v pečeni. Vylučuje sa močom hlavne v neaktívnom stave. Polčas je 4,5–5,5 hodiny a významne sa nemení pri poškodení funkcie pečene alebo obličiek.

Nežiaduce reakcie. Vo všeobecnosti je liek dobre tolerovaný. U jednotlivých pacientov Môžu sa pozorovať dyspeptické symptómy, poruchy chuti, bolesti hlavy, mierna hematotoxicita (reverzibilná anémia, trombocytopénia), prechodné zvýšenie aktivity pečeňových transamináz a alkalickej fosfatázy.

Liekové interakcie. Linezolid je slabý inhibítor monoaminooxidázy, preto môže niekedy zvýšiť presorický účinok niektorých sympatomimetík (dopamín, pseudoefedrín atď.).

Indikácie. Stafylokokové a pneumokokové infekcie- s rezistenciou na iné antibiotiká: infekcie dolných dýchacích ciest - komunitná a nozokomiálna pneumónia; infekcie kože a mäkkých tkanív; enterokokové infekcie spôsobené kmeňmi E.faecalis alebo E.faecium rezistentnými na vankomycín.

Dávkovanie. Dospelí: perorálne (bez ohľadu na jedlo) alebo intravenózne 0,4–0,6 g každých 12 hodín Deti: staršie ako 5 rokov – perorálne 20 mg/kg/deň. v 2 dávkach bez ohľadu na jedlo.

Uvoľňovacie formuláre. Tablety s hmotnosťou 0,4 g a 0,6 g; granule na prípravu suspenzie 100 mg / 5 ml; infúzny roztok (2 mg/ml) vo fľašiach s objemom 100, 200 a 300 ml.

Moderné klinická farmakológia komplexný a rôznorodý, arzenál lieky rozsiahle a rozmanité. Preto je nevyhnutné včasné dopĺňanie a zdokonaľovanie získaných vedomostí. Senecovo odporúčanie "Non scholae, sed vitae discimus"(„Učíme sa nie pre školu, ale pre život,“ lat.) je v našej dobe veľmi dôležitá.

(L I T E R A T U R A)

(1) Bart Černov. Farmakoterapia núdzové podmienky, prekl. z angličtiny - M.: Lekárska literatúra, 1999. - 368 s.

(2) Beloborodova N.V. Infekcie spôsobené grampozitívnymi mikroorganizmami a skúsenosti s použitím vankomycínu v intenzívna starostlivosť novorodenci // Pediatria. - 1997. - č.3.

(3) Beloborodova N.V. Stratégia a taktika antibiotickej terapie u detí vysoké riziko založené na mikrobiologickom monitorovacom systéme. Autorský abstrakt. diss. Doktor lekárskych vied - 1996. - 47 s.

(4) Bogun L.V. Prehľad zahraničnej tlače o antibakteriálnej terapii // Klinická antibiotická terapia. - 2005. - č. 3. - S. 32–35.

(5) Maškovskij M. D. Lieky. Príručka pre lekárov v 2 zväzkoch. — Ed. 13. - Kh.: Torgsing, 1997.

(6) Tauschnitz R. Antibakteriálna chemoterapia. Ed. 2, rev. a doplnkové, trans. s ním. - 1994. - 112 s.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. Nové mechanizmy bakteriálnej rezistencie na antimikrobiálne látky. N Engl. J. Med. - 1991; 324:601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiológia liekovej rezistencie: Dôsledky pre post-antimikrobalovú éru. Science 1992; 257:1050.

(9) Neu H. C. Kríza rezistencie na antibiotiká. Science 1992; 257:1064-73.

V Rusku platia IMPENEM A PEROPENEM (MERONEM), v Japonsku - tiež biapeném a panipeném. Študujú sa perorálne karbapenémy, sanfethrinem a faropenem.

Prvý liek zo skupiny karbopenemov, imipeném, sa objavil v klinickej praxi v roku 1980. Vyrábajú ho mikroorganizmy Streptomyces cattleya. Meropenem je stabilný derivát imipenému. K dnešnému dňu je známych viac ako 40 prírodných a syntetických zástupcov karbapenémov.

Vyznačujú sa vyššou odolnosťou voči pôsobeniu bakteriálnych b-laktamáz v porovnaní s penicilínmi a cefalosporínmi, majú širšie spektrum účinku a používajú sa pri ťažkých infekciách rôzne lokalizácie. Častejšie sa používajú ako rezervné lieky, ale pri život ohrozujúcich infekciách ich možno považovať za empirickú terapiu prvej priority.

Imipeném spôsobuje eradikáciu prevažne grampozitívnych baktérií, zatiaľ čo meropeném do značnej miery potláča gramnegatívne baktérie, vrátane Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, pôvodcov sopľavky a melioidózy.

Karbapenémy, podobne ako iné antibiotiká zo skupiny β-laktámov, majú baktericídny účinok tým, že narúšajú syntézu bunkovej steny mikroorganizmov. Prenikajú cez póry bunkovej steny ľahšie ako iné β-laktámy, pretože majú v molekule kladné a záporné náboje, zmenenú polohu atómu síry a rozvetvený bočný reťazec.

Terapeutický účinok karbopenémy nezávisí od maximálna koncentrácia a od času, keď sa udržiava nad minimálnou konštantnou koncentráciou (MCC) pre daný patogén. Je potrebné udržiavať konštantnú koncentráciu antibiotík v krvi na úrovni 2–4 násobku hodnôt MIC. V tomto ohľade nie je najdôležitejšia veľkosť jednotlivej dávky, ale frekvencia injekcií. Karbapenémy majú typicky dlhý postantibiotický účinok proti gramnegatívnym baktériám. Zabraňujú uvoľňovaniu bakteriálnych endotoxínov, ktoré spôsobujú infekčno-toxický šok a iné hemodynamické poruchy.

Výhodou meropenému je schopnosť prenikať do makrofágov a zvyšovať ich fagocytárnu aktivitu. Pod vplyvom meropenému sa zrýchľuje deštrukcia fagocytovaných mikroorganizmov.

Prirodzená rezistencia na karbapenémy je charakteristická pre flavobaktérie, získaná rezistencia sa vyskytuje zriedkavo (identifikovaná len u 7 kmeňov Pseudomonas aeruginosa).

Spektrum činnosti. Karbapenémy sú účinné proti grampozitívnym, gramnegatívnym a anaeróbnym mikroorganizmom.

Stafylokoky (okrem rezistentných na meticilín), streptokoky, gonokoky, meningokoky, pneumokoky sú citlivé na karbapenémy (karbapenémy sú vo svojej aktivite proti pneumokokom horšie ako vankomycín).

Vysoko účinný proti väčšine gramnegatívnych mikroorganizmov (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), vrátane kmeňov odolných voči cefalosporínom III-IV generácie a penicilínom chráneným inhibítormi. Mierne nižšia aktivita proti Proteus a zúbkovanie.

Karbapenémy sú vysoko aktívne proti anaeróbom tvoriacim spóry a netvoriacim spóry.

Karbapenémy sú však inaktivované karbapenémázami. Karbapenemázy produkujú baktérie Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa a ďalšie baktérie. Sú známe prepuknutia nemocničných infekcií spôsobených gramnegatívnymi mikroorganizmami, ktoré vylučujú karbapenemázy.

Sekundárna rezistencia mikroorganizmov na karbapenémy vzniká zriedkavo. Pre rezistentných mikroorganizmov typická je skrížená rezistencia na všetky lieky.

Kombinovaný liek IMIPENEM/CILASTATIN (TIE-NAM) injekciou do žily kvapkaním, pretože pri podaní bolusu dochádza k nevoľnosti a zvracaniu.

Karbapenémy sa v minimálnej miere (2 %) viažu na krvné bielkoviny a prenikajú do všetkých tkanív a prostredí tela, vrátane cerebrospinálneho moku a nekrotického tkaniva pankreasu. 70 % ich dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Antibiotiká sa z tela odstraňujú hemodialýzou.

Karbapenémy sú nevyhnutné na empirickú liečbu závažných komunitných a nemocničných infekcií spôsobených multirezistentnou mikroflórou. Vo väčšine prípadov monoterapia karbapenémami nahrádza kombinované použitie 3 liekov - cefalosporínu tretej generácie, aminoglykozidu a metronidazolu. Účinnosť liečby karbapenémami je 70–90 %.

Indikácie na použitie sú nasledovné:

Nemocničná pneumónia (vrátane pacientov s umelé vetranie pľúca);

Pľúcna sepsa pri cystickej fibróze;

Komplikované infekcie močových ciest;

Vnútrobrušné infekcie získané v komunite a v nemocnici (80 % prípadov sú deštruktívne orgánové lézie brušná dutina, 20% - chirurgické zákroky a zranenia);

Gynekologické a pôrodnícke infekcie;

Infekcie kože, mäkkých tkanív, kostí a kĺbov;

Diabetická noha;

Neutropenická horúčka;

Endokarditída, sepsa;

Meningitída a mozgový absces (predpísať iba meropeném);

Prevencia infekčných komplikácií anestézie a perioperačných infekcií.

U 20% pacientov sú injekcie imipenému sprevádzané vedľajšie účinky– nevoľnosť, vracanie, hnačka, alergické reakcie (v 50 % prípadov ide o skrížené reakcie s inými β-laktámami). Pri ochoreniach centrálneho nervového systému a zlyhaní obličiek existuje riziko tremoru a záchvatov v dôsledku antagonizmu s GABA. Meropenem je oveľa lepšie tolerovaný – nespôsobuje dyspeptické poruchy ani kŕče.

Karbapenémy sú kontraindikované v prípade precitlivenosti na β-laktámové antibiotiká, gravidity a dojčiat do 3 mesiacov. Počas obdobia liečby sa vyhýbajte dojčeniu.