Grupa karbapenema. Novi antibiotici u kliničkoj praksi Farmakologija karbapenema

Češće kao rezervna droga, ali kada opasan po život infekcije se mogu smatrati empirijskom terapijom prve linije.

Mehanizam djelovanja

Karbapenemi imaju moćnu baktericidno dejstvo, uzrokovano kršenjem formiranja bakterijskog staničnog zida. U poređenju sa drugim β-laktamima, karbapenemi su u stanju da brže prodiru vanjska membrana gram-negativne bakterije i, osim toga, protiv njih ispoljavaju izražen PAE.

Spektar aktivnosti

Karbapenemi djeluju na mnoge gram-pozitivne, gram-negativne i anaerobne mikroorganizme.

Stafilokoki (osim MRSA), streptokoki, uključujući S. pneumoniae(karbapenemi su inferiorni u odnosu na vankomicin u svojoj aktivnosti protiv ARP), gonokoke, meningokoke. Imipenem deluje na E.faecalis.

Karbapenemi su vrlo aktivni protiv većine gram-negativnih bakterija iz porodice Enterobacteriaceae (coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), uključujući sojeve rezistentne na cefalosporine III-IV generacije i peniciline zaštićene inhibitorima. Nešto niža aktivnost protiv Proteusa, nazubljenost, H.influenzae. Većina sojeva P. aeruginosa u početku osjetljivi, ali se tijekom primjene karbapenema uočava povećanje rezistencije. Dakle, prema multicentričnoj epidemiološkoj studiji sprovedenoj u Rusiji 1998-1999, otpornost na imipenem kod bolničkih sojeva P. aeruginosa na intenzivnoj je 18,8%.

Karbapenemi imaju relativno slab učinak na B.cepacia, je stabilan S. maltophilia.

Karbapenemi su vrlo aktivni protiv izazivača spora (osim C.difficile) i koji ne stvaraju spore (uključujući B. fragilis) anaerobi.

Sekundarna rezistencija mikroorganizama (osim P. aeruginosa) rijetko se razvija u karbapeneme. Za otporne patogene (osim P. aeruginosa) karakterizira unakrsna rezistencija na imipenem i meropenem.

Farmakokinetika

Karbapenemi se koriste samo parenteralno. Dobro su raspoređeni u tijelu, stvarajući terapeutske koncentracije u mnogim tkivima i izlučevinama. Prilikom upale moždanih ovojnica prodiru u BBB, stvarajući koncentracije u CSF-u jednake 15-20% nivoa u krvnoj plazmi. Karbapenemi se ne metaboliziraju i izlučuju se primarno nepromijenjeni bubrezima, pa kada zatajenje bubrega moguće je značajno usporavanje njihove eliminacije.

Zbog činjenice da se imipenem inaktivira u bubrežnim tubulima enzimom dehidropeptidazom I i ne stvara terapeutske koncentracije u urinu, koristi se u kombinaciji sa cilastatinom, koji je selektivni inhibitor dehidropeptidaze I.

Tokom hemodijalize, karbapenemi i cilastatin se brzo uklanjaju iz krvi.

Neželjene reakcije

Alergijske reakcije: osip, urtikarija, Quinckeov edem, groznica, bronhospazam, anafilaktički šok.

Lokalne reakcije: flebitis, tromboflebitis.

Gastrointestinalni trakt: glositis, hipersalivacija, mučnina, povraćanje, in u rijetkim slučajevima dijareja uzrokovana antibioticima, pseudomembranozni kolitis. Mjere za olakšanje: ako se javi mučnina ili povraćanje, brzinu primjene treba smanjiti; ako se razvije dijareja, koristite antidijareične lijekove koji sadrže kaolin ili atapulgit; ako se sumnja na pseudomembranozni kolitis, prekinuti primjenu karbapenema, uspostaviti ravnotežu vode i elektrolita i, ako je potrebno, oralno propisati metronidazol ili vankomicin.

CNS: vrtoglavica, poremećaji svijesti, tremor, konvulzije (obično samo kada se koristi imipenem). Korisne mjere: ako se razvije jak tremor ili konvulzije, potrebno je smanjiti dozu imipenema ili ga prekinuti, jer antikonvulzivi Treba koristiti benzodiazepine (diazepam).

ostalo: hipotenzija (češće s brzom intravenskom primjenom).

Indikacije

Teške infekcije, uglavnom bolničke, uzrokovane multirezistentnom i miješanom mikroflorom:

Bakterijske infekcije kod pacijenata sa neutropenijom.

Neurotoksičnost. Imipenem (ali ne meropenem) ispoljava kompetitivni antagonizam sa GABA-om, te stoga može imati stimulativni efekat ovisan o dozi na centralni nervni sistem, što dovodi do tremora ili konvulzija. Rizik od napadaja se povećava kod pacijenata s traumatskim ozljedama mozga, moždanog udara, epilepsije, zatajenja bubrega i starijih osoba. Imipenem se ne koristi za liječenje meningitisa.

Disfunkcija jetre. Doze karbapenema ne zahtijevaju prilagođavanje kod pacijenata sa patologijom jetre, ali je potrebno odgovarajuće kliničko i laboratorijsko praćenje.

Promjene u laboratorijskim parametrima. Tijekom primjene karbapenema moguće je privremeno povećanje aktivnosti transaminaza, alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze, kao i povećanje sadržaja bilirubina, uree, kreatinina u krvnom serumu i, obrnuto, smanjenje razine hemoglobina i hematokrita.

Intravenska primjena. IV davanje imipenema treba da se sprovodi kao spora infuzija. Doze od 0,125-0,5 g treba primijeniti u roku od 20-30 minuta, 0,75-1,0 g - u roku od 40-60 minuta. Bržom primjenom povećava se rizik od razvoja mučnine, povraćanja, hipotenzije, flebitisa i tromboflebitisa. Ako se javi mučnina, brzinu primjene treba smanjiti. Meropenem se može primijeniti ili kao infuzija ili kao bolus (preko 5 minuta).

Interakcije lijekova

Karbapeneme ne treba koristiti u kombinaciji sa drugim β-laktamima (penicilini, cefalosporini ili monobaktami) zbog njihovog antagonizma. Ne preporučuje se mešanje karbapenema u jednom špricu ili sistem za infuziju sa drugim lekovima.

Informacije o pacijentu

Tokom liječenja potrebno je obavijestiti ljekara o promjenama u dobrobiti i pojavi novih simptoma.

Table. Lijekovi grupe karbapenema.
Glavne karakteristike i karakteristike primjene

* At normalna funkcija bubreg

Preferanskaya Nina Germanovna
Vanredni profesor, Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet njima. NJIH. Sechenova, Ph.D.

Grupa cefalosporina uključuje lijekove na bazi 7-aminocefalospornske kiseline. Svi cefalosporini, kao i drugiβ-laktamski antibiotici,karakteriše jedan mehanizam delovanja. Pojedini predstavnici se značajno razlikuju po farmakokinetici, težini antimikrobno dejstvo i stabilnost na beta-laktamaze (Cefazolin, Cefotaxime, Ceftazidime, Cefepime, itd.). Cefalosporini se koriste u kliničku praksu od početka 1960. danas se dijele na četiri generacije i, ovisno o primjeni, na lijekove za parenteralnu i oralnu primjenu.

Lijekovi prve generacije Najaktivniji protiv gram-pozitivnih bakterija, nisu otporne na beta-laktamaze - cefaleksin ( Keflex), Cefazolin(Kefzol), Cefaclor, Cefadroxil(Biodroxil).

Lijekovi 2. generacije show visoka aktivnost protiv gram-negativnih patogena, zadržava aktivnost protiv gram-pozitivnih bakterija i povećava otpornost na betalaktamaze - Cefamandole, Cefaclor(Ceclor), Cefuroksim(Aksetin, Zinacef), Cefuroksim axetil (Zinnat).

Lijekovi 3. generacije visoko aktivan protiv širokog spektra gram-negativnih mikroorganizama, nije inaktiviran mnogim beta-laktamazama (isključujući prošireni spektar i hromozomske) - Cefotaxime(klaforan), Cefoperazon(cefobid), Ceftriakson(Azaran, Rocephin), Ceftazidim(Fortum), Ceftibuten(Tsedex), Cefixime(Suprax).

Lijekovi 4. generacije imati visoki nivo antimikrobno djelovanje protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, otpornih na hidrolizu hromozomskim beta-laktamazama - Cefepime(Maxipim, Maxicef), Cefpirom(Katen).

Kombinirani cefalosporini pomažu u povećanju i održavanju efikasne koncentracije antibiotika i pojačavaju antimikrobno djelovanje lijeka: Cefoperazone + Sulbactam(Sulperazon, Sulperacef).

Cefalosporini sa izraženijom rezistencijom na beta-laktamaze (cefazolin, cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefepim itd.). Oralni cefalosporini (cefuroksim aksetil, cefaklor, cefiksim, ceftibuten) su aktivni protiv mikroorganizama koji proizvode beta-laktamaze.

Opći pristupi primjeni cefalosporina:

• infekcije uzrokovane patogenima koji nisu osjetljivi na peniciline, na primjer, Klebsiella i Enterobacteriaceae;
• u slučaju alergijskih reakcija na penicilin, cefalosporini su rezervni antibiotici prve linije, ali 5-10% pacijenata ima unakrsnu alergijsku osjetljivost;
• at teške infekcije koristi se u kombinaciji sa polusintetičkim penicilinima, posebno acilureidopenicilinima (azlocilin, mezlocilin, piperacilin);
• mogu se koristiti tokom trudnoće i nemaju teratogena ili embriotoksična svojstva.

Indikacije za upotrebu su vanbolničke infekcije kože i mekih tkiva, infekcije urinarnog trakta, infekcije donjeg i gornjeg dijela respiratornog trakta i karličnim organima. Cefalosporini se koriste za infekcije uzrokovane ceftriaksonom, cefotaksim i cefiksim se koriste za liječenje gonoreje. U liječenju meningitisa koriste se lijekovi koji prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (cefuroksim, ceftriakson, cefotaksim). Cefalosporini 4. generacije se koriste za liječenje infekcija uzrokovanih stanja imunodeficijencije. Izbjegavajte korištenje cefoperazona i dva dana nakon liječenja ovim antibiotikom. alkoholna pića izbjećirazvoj reakcije slične disulfiramu. Intolerancija na alkohol nastaje zbog blokade enzima aldehid dehidrogenaze, nakuplja se toksični acetaldehid i javlja se osjećaj straha, zimice ili groznice, otežano disanje, ubrzan rad srca. Postoji osjećaj nedostatka zraka, pada krvni pritisak, pacijenta muči nekontrolirano povraćanje.

Karbapenemi

Karbapenemi se koriste u kliničkoj praksi od 1985. godine, lijekovi iz ove grupe imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja, a na njih su osjetljive i bakterije „gr-”. Glavni predstavnici su Imipenem, Meropenem i kombinovani lek Tienam(Imipenem + Cilastatin). Imepenem se uništava u bubrežnim tubulima enzimom dehidropeptidazom. I , stoga se kombinuje sa cilastatinom, koji inhibira aktivnost ovog enzima. Lijekovi su otporni na beta-laktamaze i dobro prodiru u tjelesna tkiva i tekućine. Koriste se za teške infekcije uzrokovane polirezistentnom i mješovitom mikroflorom, komplikovane infekcije mokraćnog sistema i karličnih organa, kože i mekih tkiva, kostiju i zglobova. Meropenem koristi se za liječenje meningitisa. Karbapenemi se ne mogu kombinovati sa drugim β-laktamski antibiotici zbog njihovog antagonizma, a takođe pomešani u istom špricu ili sistemu za infuziju sa drugim lekovima!

Interakcija β-laktamskih antibiotika s drugim lijekovima

Karbapenemi (imipenem-cilastatpin, meropenem) su relativno nova klasa antibiotici, strukturno srodni beta-laktamskim antibioticima, ali imaju najširi spektar antimikrobnog djelovanja, uključujući mnoge gram-pozitivne i gram-negativne aerobe i anaerobe.

Mehanizam djelovanja karbapenema zasniva se na njihovom vezivanju za specifične beta-laktamotropne proteine ​​ćelijskog zida i inhibiciji sinteze peptidoglikana, što dovodi do bakterijske lize. Prvi lijek iz ove grupe bio je polusintetski antibiotik imipenem. Baktericidno djeluje na gram-negativne, gram-pozitivne mikroorganizme, anaerobe, enterobakterije (enterobakterije), inhibirajući sintezu ćelijskih zidova bakterija vezivanjem za PBP2 i PBP1, što dovodi do narušavanja procesa elongacije. U isto vrijeme on nas-

otporan na beta-laktamaze, ali ga uništavaju dehidropeptidaze bubrežnih tubula, što dovodi do smanjenja njegove koncentracije u urinu, pa se najčešće primjenjuje sa inhibitorima bubrežne dehidropeptidaze - cilastatinom u obliku komercijalnog lijeka "pritaxin".

Imipenem dobro prodire u tečnosti i tkiva, uključujući cerebrospinalnu tečnost. Obično se primjenjuje u dozi od 0,5-1,0 g intravenozno svakih 6 sati. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 1 sat.

Uloga imipenema u terapiji nije u potpunosti utvrđena. Lijek se uspješno koristi kod infekcija uzrokovanih osjetljivim mikroorganizmima otpornim na druge lijekove. Posebno je efikasan za liječenje mješovitih aerobno-anaerobnih infekcija, ali Pseudomonas aeruginosa može brzo postati otporan na njega.

U ovom slučaju istovremeno se daju antibiotik iz grupe aminoglikozida i imipenem.

Nuspojave uzrokovane imipenemom uključuju mučninu, povraćanje, kožne reakcije, dijareja. Pacijenti sa alergijske reakcije Penicilin može izazvati alergiju na imipenem.

U ovu grupu spada antibiotik meropenem, koji se skoro ne uništava bubrežnim dehidropeptidazama, pa je zato efikasniji protiv Pseudomonas aeruginosa i deluje na sojeve rezistentne na imipenem.

Mehanizam, priroda i spektar antimikrobnog djelovanja sličan je imipenemu. Antimikrobna aktivnost se manifestuje prema gram-pozitivnim i gram-negativnim aerobima i anaerobima. Po svom antibakterijskom djelovanju meropenem je gotovo 5-10 puta bolji od imipenema, posebno protiv gram-pozitivnih koka i streptokoka. U odnosu na stafilokoke i enterokoke, značajan je meropenem

znatno aktivniji od cefalosporina 3. generacije.

Meropenem ima baktericidni učinak u koncentracijama bliskim bakteriostatskim. Stabilan je na djelovanje bakterijskih beta-laktamaza, te je stoga aktivan protiv mnogih mikroorganizama otpornih na druge lijekove. Pošto dobro prodire kroz tkivne barijere, preporučljivo je koristiti ga kod teških infekcija kao što su upala pluća, peritonitis, meningitis i sepsa.

Meropenem je antibiotik izbora kao monoterapija za bolničke infekcije.

Uloga antibakterijska terapija u savremenoj kliničkoj praksi je ogroman i neprocjenjiv. IN U poslednje vreme on farmaceutsko tržište u Ukrajini su se pojavili novi visoko efikasni antibiotici farmakološke grupe, sa kojim je većina doktora nedovoljno upoznata ili uopšte nije upoznata. Imajući u vidu da je „Nemo omnia potest scire“ („Niko ne može sve znati“, latinski), autor ovu informaciju nudi prosvećenoj pažnji svojih kolega.

Karbapenemi

Opće karakteristike. Karbapenemi, koji uključuju imipenemcilastatin i meropenem, čine grupu relativno nedavno razvijenih ®-laktamskih antibiotika sa širok raspon aktivnost protiv gram-pozitivnih, gram-negativnih i anaerobnih mikroorganizama. Imipenemcilastatin je prvi antibiotik iz ove grupe koji je postao dostupan za upotrebu. U proksimalnom bubrežni tubul lijek se metabolizira enzimom dehidropeptidazom-1 (DHP-1), stoga se može koristiti samo u kombinaciji sa cilastatinom (u omjeru 1:1), koji specifično inhibira DHP-1. Dodavanje cilastatina imipenemu povećava izlučivanje imipenema putem bubrega sa 5-40% na 70%, omogućavajući postizanje koncentracije znatno iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) za mikroorganizme izazivanje infekcija urinarnog trakta. U odraslih, imipenem-cilastatin, zbog svog vrlo širokog spektra antimikrobnog djelovanja i relativne neosjetljivosti na mnoge ®-laktamaze, može se koristiti uz dovoljno velike količine infekcije.

Antimikrobna aktivnost. Imipenem-cilastatin i meropenem karakterizira vrlo visoka aktivnost protiv većine klinički važnih aerobnih i anaerobnih mikroorganizama. Oba lijeka su otporna na hidrolizu gotovo svim glavnim ®-laktamazama. Međutim, imipenem i, u nešto manjoj mjeri, meropenem su antibiotici koji mogu uzrokovati indukciju Enterobacteriaceae I-hromozomskih ®-laktamaza. Naravno, postoje razlike u aktivnosti protiv određenih mikroorganizama, ali su oba karbapenema prilično aktivna protiv sljedećih mikroorganizama: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(meropenem), streptokoki grupe A, S.agalactiae, enterokoki, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Bacteroides vrste i anaerobni mikroorganizmi.

Farmakokinetika. Poluživot imipenema kod djece starije od 3 mjeseca. a kod odraslih je otprilike 1 sat, tako da se 30-minutne infuzije lijeka mogu izvoditi 4 puta dnevno. Kada se koristi imipenemacilastatin kod odraslih s oštećenom funkcijom bubrega ili već postojećom bolešću centralnog nervnog sistema nervni sistem mogu se javiti konvulzije. Utvrđeno je da ovaj efekat zavisi od doze. Još uvijek nije jasno koja je od dvije supstance odgovorna za ove napade - imipenem ili cilastatin. Zbog ovih zabrinutosti, imipenem-cilastatin je imao ograničenu upotrebu u pedijatriji. Međutim, imipenem cilastatin se sada rutinski koristi kao lijek prve linije za Enterobacteriaceae i intraabdominalne infekcije. Do danas nije bilo izvještaja o napadima tokom liječenja meropenemom.

Indikacije za upotrebu karbapenema:

• intraabdominalne infekcije uzrokovane kombinacijom aerobnih i anaerobnih mikroorganizama;
• komplikovane infekcije mekog tkiva;
• infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući novorođenčad;
• infekcije uzrokovane enterobakterijama.

Klinička efikasnost imipenemacilastatin u liječenju ovih infekcija je prilično visok i iznosi više od 70%. Upotreba, općenito, nije praćena ozbiljnim nuspojavama, ali su ponekad opaženi mučnina i povraćanje; ovaj efekat najčešće povezan sa brzinom infuzije.

Predstavnik grupe karbapenema, meropenem, kao i imipenem/cilastatin, odlikuje se vrlo širokim spektrom antimikrobnog djelovanja. Ispitivanja u kojima je učestvovalo više od 6 hiljada odraslih osoba pokazala su da je to pouzdan antibiotik i nuspojave retko se primećuju, konvulzije se ne javljaju tokom upotrebe. Studije farmakokinetike i efikasnosti meropenema kod djece koja boluju od zarazne bolesti, još uvijek nije dovoljan, ali su njihovi rezultati, posebno oni dobiveni u liječenju meningitisa, sasvim zadovoljavajući.

Velika prednost oba karbapenema je njihova otpornost širokog spektra na ®-laktamaze. Na osnovu dostupnih podataka, koriste se sljedeće doze: imipenem-cilastatin intravenozno u dozi od 15–25 mg/kg (djeca) i 0,5–1 g (odrasli) 4 puta dnevno; meropenem intravenozno 40 mg/kg (djeca) i 1 g/kg (odrasli) 3 puta dnevno.

Monobaktami

Opće karakteristike. Trenutno najrasprostranjeniji antibiotik iz grupe monobaktama, aztreonam, registrovan je već kasnih 80-ih godina, ali je klinička izvodljivost upotrebe ovog lijeka za liječenje razne infekcije procijenjena je tek početkom 90-ih. Lijek ima nekoliko jedinstvenih kvaliteta, zahvaljujući kojima zauzima posebno mjesto među antibioticima. Kada se koristi, nuspojave se vrlo rijetko javljaju. Međutim, lijek ne ulazi u unakrsne interakcije sa drugim ®-laktamskim antibioticima, vrlo je efikasan protiv gram-negativnih mikroorganizama, uključujući P.aeruginosa. Mehanizam djelovanja sličan je onom kod penicilina, za koje je poznato da inhibiraju sintezu bakterijskog staničnog zida.

Antimikrobna aktivnost. Aztreonam je baktericidni antibiotik, posebno aktivan protiv gram-negativnih mikroorganizama; gram-pozitivni mikroorganizmi i anaerobi su neosjetljivi na njega. Sljedeće bakterije su osjetljive na aztreonam: Enterobacteriaceae, uključujući E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vrste, uključujući Proteus mirabilis i Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri i Serratia marescens, također pokazuje visoku aktivnost in vitro i in vivo protiv P. aeruginosa, ali ne i protiv drugih vrsta Pseudomonas. Vrste Acinetobacter općenito su otporne na aztreonam. Ostali visoko osjetljivi gram-negativni organizmi uključuju H. influenzae, N. gonorrhoeae i vrste Salmonella i Shigella.

Farmakokinetika. Poluvrijeme eliminacije kod odraslih je oko 2 sata, a kod prijevremeno rođene djece povećava se na skoro 5 sati. Nakon intramuskularne ili intravenozno davanje dolazi do dugotrajne difuzije u tkivo; Aztreonam dobro prodire u cerebrospinalnu tečnost kod pacijenata sa bakterijskim meningitisom. Koncentracija u urinu je veća od 100 mcg/ml 24 sata nakon intravenske primjene, visoke koncentracije se takođe postižu u žuči, peritonealnoj, sinovijalnoj i „blister” tečnostima. Koncentracija u sputumu je niža (2–5%), a u majčino mleko veoma niska (manje od 1%). Eliminacija aztreonama se događa prvenstveno putem bubrega aktivnom tubularnom ekskrecijom. Izlučivanje se također djelomično ostvaruje metabolizmom u jetri.

Indikacije za upotrebu aztreonama:

• teške infekcije uzrokovane gram-negativnim bakterijama otpornim na aminoglikozide ili ®-laktamske antibiotike širokog spektra;
• infekcije uzrokovane gram-negativnim mikroorganizmima u pacijenata s alergijama na ®-laktamske antibiotike;
• iste infekcije - kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega;
• sepsa uzrokovana gram-negativnim mikroorganizmima u novorođenčadi;
• endobronhijalne infekcije uzrokovane P. aeruginosa kod pacijenata s cističnom fibrozom;
• komplikovane infekcije urinarnog trakta uzrokovane gram-negativnim mikroorganizmima (kao alternativa liječenju aminoglikozidima ili ®-laktamskim antibioticima);
• bakterijski meningitis uzrokovan gram-negativnim mikroorganizmima (kao alternativa liječenju cefalosporinima treće generacije).

Kliničkim ispitivanjima. Efikasnost i pouzdanost aztreonama u liječenju infekcija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, posebno kod djece, pokazano je u mnogim studijama. Aztreonam je nedavno dokumentovan kao efikasan u liječenju neonatalne sepse i bakterijski meningitis uzrokovane gram-negativnim mikroorganizmima; nuspojave su bile rijetke.

Aztreonam je odlična alternativa aminoglikozidima ili ®-laktamskim antibioticima širokog spektra u liječenju teških infekcija uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima, posebno kod novorođenčadi.

Preporučuju se sljedeće doze aztreonama: za djecu mlađu od 1 sedmice. sa tjelesnom težinom manjom od 2000 g, 60 mg/kg 2 puta dnevno; djeca mlađa od 1 sedmice. sa tjelesnom težinom većom od 2000 g, 90 mg/kg 3 puta dnevno; djeca uzrasta od 1 do 4 sedmice. 90 mg/kg (rođena težina manja od 2000 g) ili 120 mg/kg (rođena težina veća od 2000 g) 3 puta dnevno; djeca starija od 4 sedmice. 120 mg/kg 4 puta dnevno (maksimalno 8 g 4 puta dnevno).

Glikopeptidi

opšte karakteristike. Trenutno su registrovana dva glikopeptidna antibiotika: vankomicin i teikoplanin. Vankomicin je razvijen još 1956. godine, ali je tada izvršena registracija u nedostatku rezultata adekvatnih toksikoloških i farmakoloških studija. U početku je, na osnovu kliničkih zapažanja, opšte prihvaćeno da vankomicin ima visoku nefro- i ototoksičnost, ali kasnije u eksperimentima na životinjama i u kliničke studije ovo nije potvrđeno. Upotreba vankomicina tokom prvih dana može biti praćena anafilaktička reakcija uzrokovane oslobađanjem histamina. Ova reakcija se naziva i sindromom crvenog čovjeka.

Teikoplanin je relativno nedavno razvijen glikopeptidni antibiotik koji se može koristiti kao alternativa vankomicinu u liječenju gram-pozitivnih infekcija, posebno onih uzrokovanih mikroorganizmima otpornim na meticilin. Za razliku od vankomicina, jeste visok stepen vezuje se za proteine ​​u serumu (više od 70%) i ima vrlo dug period poluživot u serumu (više od 50 sati). Teicoplanin se može primijeniti bilo intravenozno ili intramuskularno jednom dnevno; Kada se koristi, nuspojave se uočavaju rjeđe nego kada se koristi vankomicin.

Antimikrobna aktivnost. Djelovanje oba lijeka je približno isto i usmjereno je protiv S.aureus, koagulazno negativnih stafilokoka, streptokoka i klostridija. Oba lijeka su također aktivna protiv stafilokoka otpornih na meticilin.

Farmakokinetika. Poluživot varira od 33,7 sati kod nedonoščadi do 2 sata kod starije djece i odraslih. Kao i kod drugih antibiotika, kod novorođenčadi je neophodno značajno smanjenje doze vankomicina. Oralna apsorpcija teikoplanina je nedovoljna, pa se, kao i vankomicin, može primijeniti samo intravenozno. Izuzetak je oralni tretman pseudomembranozni kolitis. Teicoplanin se, za razliku od vankomicina, može primijeniti i intramuskularno bez izazivanja tegoba na bol. Terminalno poluvrijeme teikoplanina varira razne studije od 32 do 130 sati. Ova i druga zapažanja dalje potvrđuju da teikoplanin polako difundira u tkiva, visoke koncentracije su pronađene u plućima i kostima, jetri, bubrezima, slezeni i. mekih tkiva. IN cerebrospinalnu tečnost prodire sporo i slabo, izlučivanje se odvija uglavnom preko bubrega. Pacijenti sa zatajenjem bubrega trebaju individualni odabir doze.

Kliničkim ispitivanjima. Istraživanja su pokazala da je teikoplanin, koji se daje jednom dnevno, pouzdan i efikasan u liječenju gram-pozitivnih infekcija novorođenčadi i starije djece, posebno u liječenju infekcija mekih tkiva i stafilokokne infekcije kod novorođenčadi.

Teicoplanin je dobra alternativa vankomicinu u liječenju gram-pozitivnih infekcija. Dobar profil pouzdanosti i mogućnost davanja jednom dnevno intramuskularno zajedno sa visoka efikasnost i sigurnost čine ovaj lijek vrlo pogodnim za ambulantnu upotrebu, na primjer, u liječenju infekcija kostiju i mekih tkiva.

Mogu se preporučiti sljedeće doze: djeca mlađa od 1 sedmice. teikoplanin 6 mg/kg, vankomicin 15 mg/kg 1 put dnevno (tjelesna težina manja od 2000 g) ili teikoplanin 8 mg/kg 1 put dnevno, vankomicin 30 mg/kg 2 puta dnevno (tjelesna težina veća od 2000) ; djeca uzrasta od 1 do 4 sedmice. teikoplanin 10 mg/kg jednom dnevno, vankomicin 20 mg/kg 2 puta dnevno (težina manja od 2000 g) ili teikoplanin 10 mg/kg jednom dnevno, vankomicin 40 mg/kg 3 puta dnevno (tjelesna težina veća od 2000 g); djeca starija od 4 sedmice. teikoplanin 12 mg/kg jednom dnevno, vankomicin 40 mg/kg 2 4 puta dnevno; Doza zasićenja za oba lijeka je 20 mg u svim slučajevima.

Nedavno je sintetiziran i uveden u kliničku praksu novi polusintetski glikopeptid dalvabancin. Proučavanje njegove antistafilokokne aktivnosti pokazalo je prisustvo baktericidnih svojstava lijeka protiv meticilin osjetljivih i meticilin rezistentnih sojeva S.aureus. Kada se poredi različiti načini rada Doziranje dalvabancina pokazalo je da pacijenti dobro podnose davanje 2 puta sedmično i da ima visoku kliničku efikasnost u liječenju gram-pozitivnih infekcija. Rezultati su bili toliko uvjerljivi da su doveli do zaključka da je preporučljivo provesti studije za proučavanje djelotvornosti lijeka uz režim doziranja od samo jednom sedmično.

oksazolidinoni

Linezolid (Zyvox) je prvi predstavnik oksazolidinona, nove klase sintetičkih antibakterijski lijekovi. Ima pretežno bakteriostatski učinak i uzak spektar djelovanja. Main klinički značaj linezolid je efikasan protiv gram-pozitivnih koka koji su otporni na mnoge druge antibiotike, uključujući MRSA (rezistentnu na meticilin), pneumokoke rezistentne na penicilin i enterokoke rezistentne na vankomicin. Dostupnost intravenozno i ​​oralno dozni oblici omogućava upotrebu linezolida za postupnu terapiju.

Spektar aktivnosti. gram-pozitivne koke: stafilokoki S.aureus (uključujući MRSA), koagulaza-negativni stafilokoki; streptokoke, uključujući one koje stvaraju spore - klostridije (osim C.difficile), one koje ne stvaraju spore - peptostreptokoke, prevotellu, neke sojeve B.fragillis. Gram-negativna flora je otporna na oksazolidine.

Farmakokinetika. Dobro se apsorbuje u gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživost (oko 100%) ne zavisi od hrane. Brzo se distribuira u tkivima sa dobrom opskrbom krvlju i metabolizira u jetri. Izlučuje se urinom uglavnom u neaktivnom stanju. Poluvrijeme eliminacije je 4,5-5,5 sati i ne mijenja se značajno s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Neželjene reakcije. Općenito, lijek se dobro podnosi. U pojedinačnih pacijenata Mogu se primijetiti dispeptički simptomi, poremećaji okusa, glavobolje, umjerena hematotoksičnost (reverzibilna anemija, trombocitopenija), prolazno povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza i alkalne fosfataze.

Interakcije lijekova. Linezolid je slab inhibitor monoamin oksidaze, pa ponekad može pojačati presorski efekat nekih simpatomimetika (dopamin, pseudoefedrin, itd.).

Indikacije. Stafilokok i pneumokokne infekcije- sa rezistencijom na druge antibiotike: infekcije donjeg respiratornog trakta - vanbolničke i bolničke pneumonije; infekcije kože i mekih tkiva; enterokokne infekcije uzrokovane sojevima E.faecalis ili E.faecium otpornim na vankomicin.

Doziranje. Odrasli: oralno (bez obzira na hranu) ili intravenozno 0,4-0,6 g svakih 12 sati Djeca: starija od 5 godina - oralno 20 mg/kg/dan. u 2 doze, bez obzira na hranu.

Obrasci za oslobađanje. Tablete od 0,4 g i 0,6 g; granule za pripremu suspenzije 100 mg / 5 ml; rastvor za infuziju (2 mg/ml) u bocama od 100, 200 i 300 ml.

Moderna klinička farmakologija složen i raznolik, arsenal lijekovi ogroman i raznolik. Stoga je hitno potrebno pravovremeno dopunjavanje i usavršavanje stečenog znanja. Senekina preporuka "Non scholae, sed vitae discimus"(„Učimo ne za školu, već za život“, lat.) veoma je relevantno u naše vrijeme.

(L I T E R A T U R A)

(1) Bart Černov. Farmakoterapija vanredne situacije, trans. sa engleskog - M.: Medicinska literatura, 1999. - 368 str.

(2) Beloborodova N.V. Infekcije uzrokovane gram-pozitivnim mikroorganizmima i iskustvo sa primjenom vankomicina u intenzivne njege novorođenčad // Pedijatrija. - 1997. - br. 3.

(3) Beloborodova N.V. Strategija i taktika antibiotske terapije kod dece visokog rizika baziran na mikrobiološkom sistemu praćenja. Autorski sažetak. diss. Doktor medicine - 1996. - 47 str.

(4) Bogun L.V. Pregled strane štampe o antibakterijskoj terapiji // Klinička antibiotska terapija. - 2005. - br. 3. - Str. 32–35.

(5) Maškovski M. D. Lijekovi. Priručnik za ljekare u 2 toma. — Ed. 13. - Kh.: Torgsing, 1997.

(6) Tauschnitz R. Antibakterijska kemoterapija. Ed. 2, rev. i dodatni, trans. s njim. - 1994. - 112 str.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. Novi mehanizmi otpornosti bakterija na antimikrobne agense. N Engl. J. Med. - 1991; 324:601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiologija rezistencije na lijekove: implikacije za post-antimikrobnu eru. Science1992; 257:1050.

(9) Neu H. C. Kriza rezistencije na antibiotike. Science 1992; 257:1064–73.

U Rusiji se primenjuju IMPENEM I PEROPENEM (MERONEM), u Japanu - također biapenem i panipenem. Proučavaju se oralni karbapenemi, sanfetrinem i faropenem.

Prvi lijek iz grupe karbopenema, imipenem, pojavio se u kliničkoj praksi 1980. godine. Proizvode ga mikroorganizmi Streptomyces cattleya. Meropenem je stabilan derivat imipenema. Do danas je poznato više od 40 prirodnih i sintetičkih predstavnika karbapenema.

Odlikuju se većom otpornošću na djelovanje bakterijskih b-laktamaza u odnosu na peniciline i cefalosporine, imaju širi spektar djelovanja i koriste se kod teških infekcija. razne lokalizacije. Češće se koriste kao rezervni lijekovi, ali se za infekcije opasne po život mogu smatrati empirijskom terapijom prvog prioriteta.

Imipenem uzrokuje eradikaciju pretežno gram-pozitivnih bakterija, dok meropenem u velikoj mjeri suzbija gram-negativne bakterije, uključujući Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, uzročnike žlijezde i melioidoze.

Karbapenemi, kao i drugi antibiotici β-laktamske grupe, imaju baktericidni učinak narušavanjem sinteze ćelijskog zida mikroorganizama. Lakše prodiru u porine ćelijskog zida od ostalih β-laktama, jer imaju pozitivne i negativne naboje u molekulu, promijenjen položaj atoma sumpora i razgranat bočni lanac.

Terapeutski efekat karbopenema ne zavisi od maksimalna koncentracija, i od trenutka kada se održava iznad minimalne konstantne koncentracije (MCC) za dati patogen. Neophodno je održavati stalnu koncentraciju antibiotika u krvi na nivou od 2-4 puta veće od vrijednosti MIC. U tom smislu, glavna važnost nije veličina pojedinačne doze, već učestalost injekcija. Karbapenemi obično imaju dugotrajno djelovanje nakon antibiotika protiv gram-negativnih bakterija. Sprječavaju oslobađanje bakterijskih endotoksina, koji uzrokuju infektivno-toksični šok i druge hemodinamske poremećaje.

Prednost meropenema je sposobnost prodiranja u makrofage i povećanje njihove fagocitne aktivnosti. Pod utjecajem meropenema ubrzava se uništavanje fagocitiranih mikroorganizama.

Prirodna rezistencija na karbapeneme je karakteristična za flavobakterije. Stečena rezistencija se javlja rijetko (identificirana samo u 7 sojeva Pseudomonas aeruginosa).

Spektar aktivnosti. Karbapenemi su aktivni protiv gram-pozitivnih, gram-negativnih i anaerobnih mikroorganizama.

Stafilokoki (osim otporni na meticilin), streptokoki, gonokoki, meningokoki, pneumokoki su osjetljivi na karbapeneme (karbapenemi su inferiorni u odnosu na vankomicin u svom djelovanju na pneumokoke).

Visoko aktivan protiv većine gram-negativnih mikroorganizama (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), uključujući sojeve otporne na cefalosporine III-IV generacije i peniciline zaštićene inhibitorima. Nešto niža aktivnost protiv Proteusa i nazubljenosti.

Karbapenemi su vrlo aktivni protiv anaeroba koji stvaraju spore i koji ne stvaraju spore.

Međutim, karbapeneme inaktiviraju karbapenemaze. Karbapenemaze proizvode Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa i druge bakterije. Poznata su izbijanja bolničkih infekcija uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima koji luče karbapenemaze.

Retko se razvija sekundarna rezistencija mikroorganizama na karbapeneme. Za otporni mikroorganizmi tipična je unakrsna rezistencija na sve lijekove.

Kombinirani lijek IMIPENEM/CILASTATIN (TIE-NAM) ubrizgava se u venu kap po kap, jer prilikom ubrizgavanja bolusa dolazi do mučnine i povraćanja.

Karbapenemi se vezuju za proteine ​​krvi u minimalnoj mjeri (2%) i prodiru u sva tkiva i okolinu tijela, uključujući cerebrospinalnu tekućinu i nekrotično tkivo pankreasa. 70% njihove doze se izlučuje nepromijenjeno urinom. Antibiotici se uklanjaju iz organizma hemodijalizom.

Karbapenemi su neophodni za empirijski tretman teških infekcija stečenih u bolnici i bolničkih infekcija uzrokovanih mikroflorom rezistentnom na više lijekova. U većini slučajeva, monoterapija karbapenemima zamjenjuje kombiniranu primjenu 3 lijeka - cefalosporina treće generacije, aminoglikozida i metronidazola. Efikasnost liječenja karbapenemima je 70-90%.

Indikacije za upotrebu su sljedeće:

Bolnička pneumonija (uključujući pacijente sa umjetna ventilacija pluća);

Plućna sepsa kod cistične fibroze;

Komplikovane infekcije urinarnog trakta;

Intraabdominalne infekcije stečene u zajednici i bolničke infekcije (80% slučajeva su destruktivne lezije organa trbušne duplje, 20% - hirurške intervencije i povrede);

Ginekološke i opstetričke infekcije;

Infekcije kože, mekih tkiva, kostiju i zglobova;

Dijabetičko stopalo;

Neutropenična groznica;

Endokarditis, sepsa;

Meningitis i apsces mozga (propisati samo meropenem);

Prevencija infektivnih komplikacija anestezije i perioperativnih infekcija.

Kod 20% pacijenata, injekcije imipenema su praćene nuspojave– mučnina, povraćanje, dijareja, alergijske reakcije (u 50% slučajeva to su unakrsne reakcije sa drugim β-laktamima). Kod bolesti centralnog nervnog sistema i zatajenja bubrega postoji rizik od tremora i napadaja zbog antagonizma sa GABA. Meropenem se mnogo bolje podnosi – ne izaziva dispeptične poremećaje ili konvulzije.

Karbapenemi su kontraindicirani u slučajevima preosjetljivosti na β-laktamske antibiotike, trudnoći i novorođenčadi mlađoj od 3 mjeseca. Dojenje se izbegava tokom perioda lečenja.