Le terme « étude pilote » est utilisé dans la littérature comme : 1) synonyme de recherche exploratoire (exploratoire) ; 2) synonyme étude pilote; 3) un concept collectif qui inclut à la fois la recherche (reconnaissance) de variétés (sous-espèces) et la recherche pilote. Nous supposerons que la recherche (reconnaissance) et la recherche pilote sont les deux principaux sous-types de recherche expérimentale.
Recherche exploratoire (exploratoire) réalisé dans le but de clarifier le problème, de fixer plus correctement les tâches et d'avancer des hypothèses fondées. Ainsi, à la base, il est conceptuel étude. Sa réalisation est particulièrement souhaitable s'il n'existe pas de littérature sur le sujet qui vous intéresse ou si elle est insuffisante.
La recherche sur le renseignement est le type d'analyse sociologique le plus simple : l'éventail des tâches est limité, le nombre de répondants est faible, le programme et les outils sont extrêmement simplifiés ; les données ne sont pas représentatives. Le scientifique ne reçoit que des informations approximatives sur l'objet de la recherche pour une orientation générale du problème. Il est utilisé pour des problèmes peu ou pas étudiés. Son slogan est approximatif, bon marché et rapide.
La recherche exploratoire peut être réalisée en utilisant les méthodes suivantes : entretiens (de préférence informels) avec des répondants potentiels ; observation; groupe de discussion sur le problème central de la recherche ; enquête auprès d'experts - spécialistes ou simplement personnes liées au domaine problématique qui vous intéresse ; étude de documents, de données statistiques contenant les informations nécessaires sur les tâches et hypothèses proposées.
Les enquêtes express sont une variante de la recherche sur le renseignement. On les appelle aussi enquêtes opérationnelles . Ils sont utilisés par de nombreuses sociétés d'enquête - de VTsIOM à ROMIR. Certes, ils mènent généralement des enquêtes avec beaucoup de compétence, mais ils ne fixent pas de tâches scientifiques approfondies pour le développement de la science fondamentale. Des problèmes utilitaires momentanés mais très nécessaires pour la société, un département ou un client privé sont résolus : ce que les gens pensent du président, l'interdiction de l'avortement, la guerre en Tchétchénie, l'arrivée de Bush, les attentats terroristes du 11 septembre 2001. Ainsi, ils obtiennent un produit frais, de courte durée (sa durée de vie se calcule en jours, en semaines, moins souvent en mois), mais en informations très nécessaires pour le moment.
Une étude exploratoire est souvent également appelée étude pilote. Bien qu'il soit plus correct de le considérer comme un type indépendant de recherche sociologique. La reconnaissance et la recherche de voltige aérienne sont similaires à deux égards :
♦ Objectif - obtenir des données approximatives sur un phénomène particulier ou tester l'application de la méthodologie à des études à plus grande échelle.
♦ Objet - pour mener les deux études, un petit nombre d'objets est nécessaire, elles sont donc réalisées dans un temps limité.
Mais contrairement à la recherche de reconnaissance, la recherche pilote a pour but de tester des procédures et des techniques techniques, le plus souvent un questionnaire. Selon J. Mannheim et R. Rich, les tests préliminaires des instruments d'enquête sont aussi importants pour le succès de l'étude qu'un essai routier l'est pour l'achat réussi d'une voiture d'occasion. Il permet de détecter des problèmes qui ne peuvent se manifester pleinement que sur le terrain.
En sociologie, le pilotage est réalisé en amont de l'étude principale et permet de tester la validité des hypothèses et des tâches, ainsi que le niveau professionnel et la sophistication méthodologique des outils. Le pilotage permet d'évaluer l'exactitude du modèle d'échantillonnage et d'y apporter les corrections appropriées, si nécessaire ; clarifier certaines caractéristiques de l'objet et du sujet de l'étude, justifier les coûts financiers et le calendrier de l'étude principale. La voltige est également utile pour former un groupe d'enquêteurs (questionnaires).
Le pilotage est utile pour : a) tester des outils dans lesquels le chercheur a assez confiance, b) améliorer les outils dans une situation où le sujet de recherche est moins connu du chercheur. Dans le premier cas, la boîte à outils subit des tests préliminaires dans sa version finale. Dans la seconde solution, le chercheur souhaitera peut-être expérimenter différentes options (dispositions) de l’outil pour déterminer laquelle est la plus pratique à utiliser.
En rapportant le premier petit essai clinique dans ce domaine, des chercheurs du Kimmel Cancer Center de l'Université Johns Hopkins affirment avoir utilisé en toute sécurité des cellules immunitaires cultivées à partir de la moelle osseuse des patients pour traiter le myélome multiple, un cancer des globules blancs.
Cette figure montre l'infiltration Moelle lymphocytes en culture cellulaire
Les résultats de l'étude, qui impliquaient un type spécifique de lymphocytes T ciblant les tumeurs, appelés lymphocytes infiltrant la moelle (MIL), ont été décrits dans la revue Science Translational Medicine.
"Ce que nous avons appris dans cette petite étude, c'est qu'un grand nombre de MIL activés peuvent cibler et tuer sélectivement les cellules du myélome", a déclaré l'immunologiste Ivan Borrello de l'Université Johns Hopkins, Dr. Sciences médicales, qui a dirigé l’essai clinique.
Il a expliqué que les MIL sont les fantassins du système immunitaire et attaquent les cellules étrangères telles que les bactéries ou les virus. Mais dans mon en bonne condition ils sont inactifs et trop peu nombreux pour avoir un effet notable sur le cancer.
Précédent recherche en laboratoire Le Dr Borrello et ses collègues ont montré que les MIL activés peuvent cibler et tuer de manière sélective les cellules de myélome prélevées sur des patients et cultivées in vitro.
Pour l’essai clinique, l’équipe a recruté 25 patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué ou en rechute, bien que 3 de ces patients aient rechuté avant de pouvoir recevoir un traitement par MIL.
Les scientifiques ont isolé des MIL de la moelle osseuse de chaque patient, les ont cultivés en laboratoire pour augmenter leur nombre, les ont activés avec des billes microscopiques recouvertes d'anticorps activateurs immunitaires et les ont injectés par voie intraveineuse à chacun des 22 patients avec leurs propres cellules. Trois jours avant de recevoir les MIL améliorés, les patients ont reçu une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches, le traitement standard du myélome multiple.
Un an après le traitement par MIL, 13 patients sur 22 ont présenté une réponse au moins partielle au traitement, ce qui signifie que leur cancer a diminué d'au moins 50 %.
Sept patients ont présenté une réduction d'au moins 90 % du volume des cellules tumorales après une moyenne de 25,1 mois sans progression du cancer. Les 15 patients restants ont connu en moyenne une période sans progression de 11,8 mois après le traitement par MIL. Aucun des participants n'avait de problèmes graves Effets secondaires du traitement. La survie globale était de 31,5 mois pour ceux qui présentaient une réduction de la maladie inférieure à 90 %. La durée moyenne de suivi est actuellement supérieure à 6 ans.
Le Dr Borrello a noté que plusieurs centres de cancérologie américains ont mené un traitement expérimental similaire appelé thérapie adoptive par cellules T, mais a déclaré que l'équipe de Johns Hopkins pensait qu'ils étaient les seuls à utiliser les MIL. Il a ajouté que d'autres types de cellules infiltrant la tumeur peuvent être utilisées, mais qu'elles ont tendance à être moins abondantes dans la tumeur d'un patient et peuvent ne pas bien se développer en dehors du corps.
Dans les tumeurs comme le mélanome, seulement la moitié des patients ont des cellules T dans leur tumeur qui peuvent être isolées et dont environ la moitié peuvent être cultivées. « En règle générale, les cellules immunitaires provenant de tumeurs solides, appelées cellules infiltrant la tumeur, peuvent être isolées et cultivées chez seulement 25 % des patients potentiellement éligibles au traitement. Mais dans notre essai clinique, nous avons pu isoler et cultiver les MIL de chacun des 22 patients », a déclaré Kimberly Nulan, PhD, chercheuse postdoctorale à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins.
Nulan affirme que la petite étude l'a aidée, elle et ses collègues, à en savoir plus sur les patients qui pourraient bénéficier d'un traitement par MIL. Par exemple, ils ont pu déterminer combien de MIL cultivés en laboratoire ciblaient spécifiquement la tumeur d'un patient et s'ils continuaient à cibler la tumeur après l'administration.
De plus, les scientifiques ont découvert que les patients dont la moelle osseuse avant le traitement contenait des niveaux plus élevés de certains cellules immunitaires, connues sous le nom de cellules à mémoire centrale, ont également eu une meilleure réponse au traitement par MIL. Les patients qui ont commencé le traitement avec des signes de réponse immunitaire hyperactive n’ont pas bien répondu au traitement.
Le Dr Noonan affirme que l'équipe a utilisé ces données pour guider deux autres études en cours essais cliniques MIL. Ces études tentent d’élargir la réponse antitumorale et la spécificité tumorale en combinant la transplantation de MIL avec un vaccin anticancéreux appelé GVAX, développé à l’Université Johns Hopkins, et le lénalidomide, un médicament contre le myélome, qui stimule les réponses des lymphocytes T.
Les chercheurs affirment également que l’essai a également mis en lumière de nouvelles façons de cultiver des MIL. « Dans la plupart de ces études, vous constatez que plus vous obtenez de cellules, meilleure est la réponse chez les patients. Apprendre à mieux faire croître les cellules pourrait améliorer les traitements », a déclaré le Dr Noonan.
Les scientifiques du Kimmel Cancer Center ont également développé des MIL pour traiter les tumeurs solides telles que le cancer du poumon, de l'œsophage et de l'estomac, ainsi que le neuroblastome infantile et le sarcome d'Ewing.
Les experts rapportent que plus de 20 000 cas de myélome multiple surviennent chaque année aux États-Unis et que plus de 10 000 personnes en meurent. Il s’agit du deuxième cancer du sang le plus répandu.
Il existe de nombreux documents sur Internet sur les avantages et les inconvénients de l'huile de palme pour corps humain, mais pour une raison quelconque, la majorité est coupable d'une certaine partialité, ne voit pas de problème complexe et, de plus, elle contient souvent des mythes philistins courants. Voyons cela.
abonnez-vous aux nouvelles
Étude pilote
est destiné à obtenir des données préliminaires importantes pour planifier les étapes ultérieures de l'étude (détermination de la possibilité de mener une étude avec un plus grand nombre de sujets, la taille de l'échantillon dans une étude future, la puissance requise de l'étude, etc.).
Essai clinique randomisé
, dans lequel les patients sont répartis au hasard dans des groupes de traitement (procédure de randomisation) et ont des chances égales de recevoir le médicament à l'étude ou le médicament témoin (comparateur ou placebo). Dans une étude non randomisée, il n’y a pas de procédure de randomisation.
Essai clinique contrôlé (parfois utilisé comme synonyme de « comparatif »)
, dans lequel un médicament expérimental dont l'efficacité et la sécurité n'ont pas encore été entièrement établies est comparé à un médicament dont l'efficacité et la sécurité sont bien connues (comparateur). Il peut s'agir d'un placebo, d'un traitement standard ou de l'absence de traitement du tout. DANS étude non contrôlée (non comparative)
aucun groupe témoin/comparaison (un groupe de sujets prenant un médicament de comparaison) n’est utilisé. Dans un sens plus large, une étude contrôlée fait référence à toute étude dans laquelle les sources potentielles d'erreur systématique sont contrôlées (minimisées ou éliminées si possible) (c'est-à-dire qu'elle est réalisée en stricte conformité avec le protocole, surveillée, etc.).
Lors de la conduite recherche parallèle
les sujets de différents groupes reçoivent soit uniquement le médicament à l'étude, soit uniquement le médicament de comparaison/placebo. DANS études transversales
chaque patient reçoit les deux médicaments comparés, généralement dans un ordre aléatoire.
La recherche peut être ouverte
lorsque tous les participants à l’étude savent quel médicament le patient reçoit, et aveugle (déguisé)
lorsqu'une (étude en simple aveugle) ou plusieurs parties participant à l'étude (étude en double aveugle, triple aveugle ou complètement aveugle) ne sont pas informées de la répartition des patients dans les groupes de traitement.
Etude prospective
est menée en divisant les participants en groupes qui recevront ou non le médicament à l'étude avant que les résultats ne se produisent. Contrairement à lui, en étude rétrospective (historique)
les résultats des études cliniques menées antérieurement sont étudiés, c'est-à-dire les résultats se produisent avant le début de l’étude.
Selon la quantité centres de recherche, dans lequel l'étude est menée selon un protocole unique, les études peuvent être monocentriques ou multicentriques
. Si une étude est menée dans plusieurs pays, elle est dite internationale.
Une étude parallèle compare deux ou plusieurs groupes de sujets, dont un ou plusieurs reçoivent le médicament à l'étude et un groupe est un contrôle. Certaines études parallèles comparent différents traitements sans inclure de groupe témoin. (Cette conception est appelée conception de groupes indépendants.)
Étude de cohorte
est une étude observationnelle dans laquelle un groupe sélectionné de personnes (cohorte) est observé au fil du temps. Résultats des sujets des différents sous-groupes de cette cohorte, ceux qui ont été ou non exposés (ou ont été exposés à des degrés divers) les traitements avec le médicament à l'étude sont comparés. Dans une étude de cohorte prospective, des cohortes sont établies dans le présent et suivies dans le futur. Dans une étude de cohorte rétrospective (ou historique), une cohorte est sélectionnée à partir de documents historiques et ses résultats sont suivis depuis lors jusqu'à aujourd'hui.
DANS étude de cas-contrôle
(synonyme : étude de cas) compare des personnes atteintes d'une maladie ou d'une issue particulière (« cas ») avec des personnes de la même population qui n'ont pas la maladie ou n'ont pas subi l'issue (« contrôle »), dans le but d'identifier une association. entre le résultat et l’exposition antérieure à certains facteurs de risque. Une étude de séries de cas suit plusieurs individus, recevant généralement le même traitement, sans recourir à un groupe témoin. Un rapport de cas (synonymes : rapport de cas, rapport de cas, rapport de cas unique) examine le traitement et les résultats chez une personne.
Actuellement, la préférence est donnée à la conception d'essais cliniques de médicaments qui fournissent les données les plus fiables, par exemple en menant des études prospectives contrôlées comparatives randomisées et, de préférence, en double aveugle.
DANS Dernièrement Le rôle des essais cliniques de médicaments s'est accru en raison de l'introduction des principes de la médecine factuelle dans les soins de santé pratiques. Le plus important d’entre eux consiste à prendre des décisions cliniques spécifiques concernant le traitement des patients, sur la base de preuves scientifiques rigoureuses pouvant être obtenues grâce à des essais cliniques contrôlés et bien conçus.
Catad_tema AVC - articles
Étude multicentrique (pilote) de l'efficacité de la gliatiline dans les cas aigus AVC ischémique
Publié dans la revue :
"Annales de NEUROLOGIE" Volume 4. N°1, 2010 M.M, Odinak 1, I.A. Voznyuk 1, M.A. Piradov 2, S.A. Rumiantseva 3, A.N. Kouznetsov 4, S.N. Yanishevsky 1, S.Yu. Golokhvasgov 1, N.V. Gitan 1.
1 Académie de médecine militaire du nom. CM. Kirov, Saint-Pétersbourg
2 Centre scientifique de neurologie RAMI, Moscou
3 Hôpital clinique d'État n° 15 du nom d'O.M. Filatov", Moscou 4 Institution fédérale d'État "Centre national médical et chirurgical nommé d'après. N.I. Pirogov Roszdrav", Moscou
Les résultats de l’étude portant sur des patients recevant uniquement un traitement de base ont été tirés de la littérature. L'utilisation de la gliatiline pour le traitement des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique contribue à réduire les déficits neurologiques et à augmenter la capacité des patients à prendre soin d'eux-mêmes, ce qui est probablement associé à un volume final de lésions cérébrales plus faible.
Mots clés: accident vasculaire cérébral ischémique, gliatiline, volume de l'infarctus cérébral, imagerie par résonance magnétique, résultat clinique.
Introduction
Une variété de facteurs de risque, d’étiologies et de caractéristiques de l’angioarchitecture cérébrale déterminent « l’hétérogénéité de l’accident vasculaire cérébral » et la progression de l’évolution de la pathologie cérébrovasculaire aiguë. L'existence de zones présentant divers degrés de dommages dans la région de circulation sanguine altérée - la zone « nucléaire » d'ischémie et la « pénombre ischémique » - est due au fait qu'en plus de la carie nécrotique, le processus de mort retardée et programmée (apoptose) des neurones et de la névroglie joue un rôle dans la régulation de l'homéostasie cellulaire.
Des modèles expérimentaux avec occlusion permanente et transitoire, ainsi qu'un certain nombre d'études IRM (avec imagerie pondérée en diffusion) réalisées chez des animaux, démontrent qu'après la restauration initiale du flux sanguin, des lésions retardées du tissu cérébral se développent.
La combinaison des causes des dommages de « reperfusion » est une activité élevée processus métaboliques causée par l'hypoxie, l'hypoglycémie, acidose métabolique. un œdème médullaire périfocal (ou diffus) et une hypoperfusion secondaire, ainsi qu'une exposition continue à des facteurs de risque/pathogenèse.
Néanmoins, l'ischémie cérébrale dans la zone de lésion réversible, déclenchée par la cascade hypoxique de la mort « calcique », a des limites spatiales et temporelles. La durée de la période de réversibilité (« fenêtre thérapeutique ») est individuelle et est prise en compte par les tactiques modernes de traitement de l'AVC. Cette tactique consiste à résoudre deux problèmes principaux : le rétablissement le plus précoce possible du flux sanguin cérébral et/ou un traitement neuroprotecteur. La plupart des spécialistes en thérapie neuroprotectrice identifient plusieurs objectifs lorsqu'ils luttent pour la survie d'une névrite lors d'une ischémie : réduire l'expression du glutamate, normaliser le fonctionnement des pompes ioniques et l'activité Na + -K + -ATPase, restaurer le niveau de phosphatidylcholine, affaiblir l'activité phospholipase et réduire le niveau d'acide arachidonique et d'autres médiateurs de l'inflammation
Confirmation de la capacité des phospholipides et des phospholipides désacytylés à maintenir l'intégrité membranaire cellules nerveuses en rétablissant la synthèse des phospholipides et du neurotransmetteur acétylcholine dans le cerveau endommagé, il a été suggéré que ces composés pourraient être utilisés comme agents neuroprotecteurs.
Les cholinomimétiques centraux (gliatiline, alfoscérate de choline), étant des sources de choline et de phosphatidylcholine, maintenant le niveau physiologique d'acétylcholine, ont des propriétés stabilisatrices membranaires et servent d'agents qui rétablissent la transmission interneuronale. Leurs propriétés cytoprotectrices ont été étudiées à de nombreuses reprises et prouvées expérimentalement et en clinique. La plupart des études mettent l’accent sur l’efficacité et la dépendance à la dose des effets thérapeutiques des neuroprotecteurs.
Parmi les médicaments à l'étude, qui ont fait l'objet de plus d'une douzaine d'études randomisées et dites aveugles, depuis les années 1990. une attention particulière est portée aux préparations de choline exogènes : CDP-choline (citicoline), -GPS (alphosaerate de choline, gliatiline), recognan. Les cholinomimétiques centraux, étant sources de choline et de phosphatidylcholine, participent au maintien des niveaux physiologiques d'acétylcholine, ont des propriétés de stabilisation membranaire, normalisent l'énergie des mitochondries et rétablissent le fonctionnement de la Na + -K + -ATPase, affectent (CDP-choline) la restauration des niveaux d'ATP réduits par l'ischémie et réduction de la libération de glutamate . Malgré la diminution de la synthèse des phospholipides dans des conditions d'ischémie aiguë, les neurones utilisent la choline exogène et synthétisent rapidement les phospholipides. L'utilisation de choline exogène augmente la disponibilité des produits de dégradation des phospholipides membranaires pour la synthèse de l'acétylcholine et réduit la synthèse cholinergique énergivore des précurseurs qui contrôlent la production de transmetteurs.
Une méta-analyse de quatre grands essais cliniques (1 652 patients) a été menée pour clarifier la capacité de la CDP-choline à améliorer le taux global de récupération fonctionnelle à 3 mois. après le début du traitement, l'efficacité du médicament a été confirmée. Dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral, un résultat significativement meilleur a été observé par rapport au placebo lors de l'utilisation d'une dose de 2 g/jour - des chances accrues issue favorable par rapport au placebo de 38 %. Warach et coll. (2000), combinant les données de l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion de deux études cliniques, a révélé un effet significatif de la dose du médicament sur les modifications du volume de la lésion : si dans le groupe placebo la taille de la lésion augmentait en moyenne de 84,7 %, puis chez les patients recevant la citicoline à la dose de 0,5 g/jour - de 34 %, et chez ceux recevant le médicament à la dose de 2,0 g/jour - de seulement 1,8 %.
L'efficacité clinique et la tolérabilité de l'alfosnérate de choline ont été étudiées dans plusieurs études cliniques, dont la plus importante était l'étude Barbagallo S.G.. et coll. (1994), qui incluait 2 058 patients. Le traitement a commencé au plus tard 10 jours après l’accident vasculaire cérébral ou l’accident ischémique transitoire. Les résultats de poids confirment l'efficacité de l'alfosnérate de choline dans la restauration neurologique et les troubles mentaux, résultant de troubles cérébrovasculaires, qui sont les plus évidents dès le 3ème mois d'observation. Entre 1997 et 2005, nous avons mené des études cliniques et morphologiques comparatives sur l'efficacité de l'utilisation de la gliatiline dans les cas aigus. Ischémie cérébrale, qui a confirmé la grande efficacité clinique du médicament dans la régression de la pathologie neurologique cérébrale générale et focale globale.
Nos propres travaux expérimentaux, accompagnés d'un contrôle ultrastructural et histologique, ont permis de mettre en évidence les propriétés cytoprotectrices de la gliatiline lors de lésions hypoxiques et de stimulation des processus régénératifs/réparateurs dans le cas de stabilisation de l'homéostasie énergétique de la matière cérébrale. dans la région endommagée. Cependant, des études randomisées examinant l'effet de la gliatiline sur la zone en développement infarctus ischémique et par rapport aux changements cliniques au début du traitement, il n'y avait aucun symptôme d'une maladie aiguë dès le premier jour.
But de l'étude
Le but de cette étude était d'évaluer l'effet de l'alphosnérate de choline (gliatiline) lorsqu'il est administré par voie parentérale (intraveineuse) et orale sur les lésions cérébrales ischémiques aiguës et leurs résultats cliniques.
Tâches:
Évaluer l'effet de la gliatiline sur le degré de déficit neurologique et la capacité des patients à prendre soin d'eux-mêmes à la fin du 3ème mois d'observation.
Quantifier la dynamique du volume de l'infarctus cérébral à la fin d'une période de 30 jours de traitement parentéral.
Pour évaluer le taux de mortalité dans le groupe de sujets 6 mois après la randomisation,
Voir les disponibilités Effets secondaires médicament pendant le traitement.
Organisation de l'étude
L'étude GL1A a été menée en 2006-2008. en Russie basé sur 5 centres cliniques :
1. Établissement d'enseignement public d'enseignement professionnel supérieur « Académie de médecine militaire du nom. CM. Kirov", Saint-Pétersbourg.
2. Organisme gouvernemental Soins de santé de Moscou "Hôpital clinique municipal n° 15 du nom. O.M. Filatov."
3. Institution de l'État fédéral « Centre national médico-chirurgical nommé d'après. N.I. Pirogov Roszdrav". Ville de Moscou.
4. Institution d'État "Centre scientifique de neurologie de l'Académie russe des sciences médicales", Moscou.
Étudier le design
Au cours de l'étude, 800 patients ont été examinés.
Critère d'intégration
les patients du groupe d’étude étaient :
- déficit neurologique modéré ou important (selon NIHSS - de 6 à 21 points) pendant les premiers jours après le début de la maladie ;
- exclusion de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, de la maladie du centre système nerveux avec une évolution pseudo-AVC, un infarctus du tronc cérébral selon la tomodensitométrie ou l'imagerie par résonance magnétique du cerveau dans les 24 heures suivant le début de la maladie ;
- indépendance fonctionnelle du patient avant l'accident vasculaire cérébral : en cas d'accident vasculaire cérébral primaire - la capacité de prendre soin de soi et d'effectuer des activités quotidiennes sur l'échelle de Rankin est inférieure à 2 points, en cas d'accident vasculaire cérébral récurrent - inférieure à 3 points ;
- niveau d'études d'au moins 5 années d'école.
- disparition spontanée de la majorité symptômes neurologiques dans les 24 heures suivant le début de la maladie ;
- coma;
- épilepsie;
- démence;
- traumatismes crâniens ou interventions neurochirurgicales au cours des 3 dernières années ;
- maladies oncologiques;
- évolution décompensée des maladies somatiques;
- le patient recevant d'autres médicaments nootropiques après le début de la maladie ;
- grossesse;
- lactation.
GLIA-2 - patients présentant un déficit neurologique selon NIHSS supérieur à 9 points le premier jour après le début de l'AVC (n= 46) ;
GLIA-3 - patients ayant subi un examen de neuroimagerie approfondi pour clarifier l'étendue des dommages « réversibles » (n = 25) ;
GLIA-4 - patients du groupe GL1A-3 qui n'avaient pas 1 critère d'exclusion supplémentaire (11=15).
La conception de l’étude n’incluait pas de groupe placebo. À cet égard, lors de l'analyse statistique, nous avons utilisé les résultats d'examens cliniques et instrumentaux de patients des groupes placebo dans d'autres études cliniques présentées dans la littérature.
Sources de données du groupe placebo
Au cours de l'analyse de la littérature nationale et étrangère, 35 articles de revues (1999-2008) ont été étudiés, contenant des informations sur les résultats d'un examen clinique et instrumental de patients ayant subi un AVC ischémique inclus dans les groupes placebo. À la suite de l'analyse de la littérature, il a été constaté qu'en termes de conception de l'étude et de degré de déficit neurologique le premier jour après le début de l'accident vasculaire cérébral, les patients du groupe GLIA-1 correspondaient le plus à les patients du groupe placebo de l’étude Clark W.M. et à. (1999). Lors de l'analyse des résultats d'une étude étendue de neuroimagerie, les résultats de l'examen des patients du groupe placebo de l'étude Warach S. et al ont été utilisés comme données du groupe placebo. (2000)
Analyse statistique des résultats obtenus
Les résultats de l'examen clinique et instrumental ont été accumulés dans une base de données électronique à l'aide de l'éditeur de feuille de calcul Microsoft Excel inclus Microsoft Office 2007 avec transfert ultérieur vers le progiciel mathématique et statistique StatSoft STATISTICA v. 6.0.
Lors de l’analyse statistique des résultats de l’étude, les procédures et méthodes suivantes ont été utilisées :
Tester l'hypothèse sur l'origine de groupes constitués sur une base qualitative à partir d'une même population, à partir de la construction de tableaux de fréquences observées utilisant le critère du Chi carré de Pearson ;
Comparaison de groupes indépendants sur une base quantitative à l'aide du test t paramétrique de Student (pour deux groupes) ;
Analyse de corrélation utilisant le coefficient de corrélation de rang -Kendall.
L'utilisation de méthodes non paramétriques pour comparer des groupes indépendants était difficile en raison du fait que lors de la description des résultats de l'examen des patients dans des groupes placebo selon la littérature, dans tous les cas, des résultats étaient présentés qui ne prenaient en compte que les valeurs moyennes et standard. écarts des indicateurs.
1 - Critères d'exclusion supplémentaires, âge du patient inférieur à 55 ans ; présence d'une lésion athéroscléreuse sténosée artères principales bassin carotidien avec formation d'hypoperfusion chronique; le volume de l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion au début de l'AVC est supérieur à 120 cm 3 ; rapport entre le volume de la différence de perfusion-diffusion et le volume des dommages irréversibles Tissu nerveux selon l'imagerie par résonance magnétique, au début de l'accident vasculaire cérébral, plus de 17:1.
But du médicament
Tous les patients du groupe GLIA-1 ont reçu de la gliatiline selon le schéma suivant :
Du 1er au 15ème jour après le début de l'accident vasculaire cérébral - 2 000 mg par voie intraveineuse une fois par jour ;
Du 16ème au 30ème jour après le début de l'AVC - 1000 mg par voie intraveineuse ou intramusculaire une fois par jour ;
Du 31ème au 90ème jour après le début de l'AVC - 400 mg par voie orale 2 fois par jour.
Tous les patients ont également subi thérapie de base visant à corriger les paramètres hémodynamiques, Propriétés rhéologiques sang, complications d'un accident vasculaire cérébral,
Examen clinique et instrumental
Selon le protocole de l’étude, l’examen clinique aux 1er, 30e et 90e jours après le début de l’AVC comprenait :
Examen neurologique ;
Évaluation du déficit neurologique selon NIHSS ;
Évaluation de la capacité des patients à prendre soin d'eux-mêmes et à effectuer leurs activités quotidiennes à l'aide de l'indice de Barthel et de l'échelle de Rankin.
Tous les patients du groupe GLIA-1 ont subi :
Examen de laboratoire standard ;
Diagnostics vasculaires complexes par Dopplerographie cérébrale et échographie duplex des artères brachiocéphaliques ;
Tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique du cerveau dans les 24 heures suivant le début de la maladie.
Les patients du groupe GLIA-3 ont subi un examen approfondi de neuroimagerie visant à évaluer la dynamique des lésions cérébrales ischémiques et comprenaient :
Aux 1er et 3ème jours après le début de l'AVC - imagerie par résonance magnétique pondérée T1 - et T2, tomographie pondérée en diffusion et pondérée en perfusion ;
Le 30ème jour après le début de l'AVC - imagerie par résonance magnétique pondérée T1 et T2.
Le protocole d'imagerie par résonance magnétique comprenait l'obtention d'images pondérées T2 et T1 dans le plan axial, d'images pondérées T1 dans le plan sagittal et d'images pondérées T2 dans le plan coronal. Dans la plupart des cas, le volume de la lésion ischémique formée a été calculé à partir d’images pondérées T2 dans le plan axial.
Sur la base des données d'images pondérées en diffusion avec un facteur de pondération de diffusion b = 1000, le volume des changements détectés dans l'intensité du signal de résonance magnétique correspondant au noyau de l'infarctus cérébral a été calculé (Fig. 1).
Fig. 1. Exemple de mise en évidence du noyau de l'infarctus dans chaque tranche pour calculer le volume
tissu nerveux irréversiblement endommagé selon l'IRM pondérée en diffusion.
Selon l'imagerie par résonance magnétique pondérée en perfusion, le volume et la nature des troubles de la perfusion ont été évalués selon l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion, le volume des lésions irréversibles du tissu nerveux a été évalué selon l'imagerie par résonance magnétique pondérée en T2, le volume ; d’infarctus cérébral a été évalué. Lors de la construction de cartes de perfusion, les indicateurs suivants du flux sanguin cérébral ont été calculés :
TTR - délai d'arrivée de l'agent de contraste ;
MTT - temps de transit moyen de l'agent de contraste ;
SVR- flux sanguin cérébral;
CBV - volume du flux sanguin cérébral.
Le volume des changements morphologiques et de perfusion a été calculé en utilisant les capacités d'une station tomographique et d'un programme spécialement créé, en tenant compte des données de toute une série de coupes axiales, dont le nombre et le pas étaient constants pour toutes les études chez chaque patient.
L'évaluation de la survie a été réalisée 6 mois après le début de la maladie.
Résultats de recherche
Le groupe GLIA-1 comprenait 122 personnes (80 hommes, 42 femmes), âge moyen- 63,78 ±11,1 ans. Le 1er jour après le début de l'AVC, le déficit neurologique selon le NIHSS était de 10,78 ± 4,13 points, la capacité des patients à prendre soin d'eux-mêmes et à mener des activités quotidiennes selon l'indice de Barthel était de 45,92 ± 28,12 points, selon l'échelle de Rankin - 3,6 ± 1,06 points.
Le plus adéquat pour la comparaison, comparable en termes de déficit neurologique au début de l'AVC avec le groupe placebo (Clark W.M. et al., 1999), était le sous-groupe de patients présentant un déficit neurologique selon le NIHSS de plus de 9 points au moment de l'AVC. apparition de la maladie (GLIA-2). Dans le tableau La figure 1 montre l'homogénéité des groupes de patients comparés en termes de sévérité des symptômes neurologiques au 1er jour de la maladie.
Tableau 1.
Déficit neurologique au 1er jour après le début de l'AVC chez les patients du groupe GLIA-2 et du groupe placebo de l'étude Clark W.M. et coll. (1999).
Au cours de l'analyse des résultats d'un examen clinique utilisant le N1HSS, l'indice de Barthel et l'échelle de Rankin, les indicateurs ont été étudiés aux 1er, 30e et 90e jours après le début de la maladie, leurs valeurs absolues et dynamique relative, ainsi que la fréquence des valeurs d'échelle inférieures aux niveaux seuils.
À la suite de l'analyse, il a été établi qu'au 30ème jour après le début de l'AVC, les patients du groupe GLIA-2 notaient significativement plus souvent une amélioration clinique significative, se manifestant par une diminution de la gravité des symptômes invalidants, une augmentation significative dans la capacité des patients à prendre soin d'eux-mêmes (moins de 2 points sur l'échelle de Rankin) (Fig. .2).
Figue. 2 : Déficit neurologique et capacité des patients à prendre soin d’eux-mêmes au 30ème jour
après le début d'un accident vasculaire cérébral chez les patients du groupe GUA-2 et du groupe placebo de l'étude Clark W.M. et coll. (1999).
La gravité des changements positifs observés au cours de la période aiguë de l'AVC a augmenté de manière significative à la fin du 3ème mois. traitement de rééducation. Sur la base de l'analyse, on pourrait affirmer qu'au 90e jour après le début de l'AVC, les patients du groupe GLIA-2 ont non seulement développé une grande capacité de soins personnels (moins de 2 points sur l'échelle de Rankin), mais ont également présenté des symptômes significativement plus fréquents que dans le groupe placebo. déficit neurologique modéré (moins de 2 points au N1HSS) (Fig. 3).
Figue. 3. Déficit neurologique et capacité à prendre soin de soi 90 jours après le début de l’AVC
chez les patients du groupe GLIA-2 et du groupe placebo de l'étude Clark W.M. et coll. (1999).
Ainsi, l'utilisation de la gliatiline pour le traitement des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique a contribué à réduire la gravité des symptômes neurologiques, à augmenter leur degré d'indépendance vis-à-vis de l'aide du personnel et des proches, favorisant ainsi la formation de soins personnels.
Lors de l'analyse des résultats de l'imagerie par résonance magnétique obtenus dans le groupe de patients GL1A-3, les résultats de l'examen des patients du groupe placebo dans l'étude de Warach S. et al ont été utilisés comme contrôle placebo. (2000).
Pour augmenter la fiabilité des données obtenues, en plus des données réelles de l'imagerie par résonance magnétique, une comparaison minutieuse des caractéristiques des patients a été réalisée en fonction de divers paramètres, dont l'âge et la gravité des troubles neurologiques (Tableau 3).
Tableau 3.
Âge et déficit neurologique au 1er jour après le début de l'accident vasculaire cérébral chez les patients du groupe Sh-3 et du groupe placebo de l'étude Warach S. el al. (2000).
Comme il ressort du tableau, la présence de différences significatives dans l'âge des patients et le degré de déficit neurologique au 1er jour après le début de l'AVC n'a pas permis de comparer les résultats de l'examen des patients du groupe GLIA-3. et le groupe témoin placebo. De plus, l'étude de W/arach S. et al. (2000) ont inclus des patients présentant un volume de lésions irréversibles du tissu nerveux selon l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion de I à 120 cm1 le 1er jour après le début de la maladie.
Pour obtenir une plus grande homogénéité du matériel analysé et identifier un groupe plus comparable au groupe témoin placebo, nous avons établi des critères d'exclusion supplémentaires :
L'âge des patients est inférieur à 55 ans ;
La présence de lésions athéroscléreuses sténosantes des principales artères du système carotide avec formation d'hypoperfusion chronique ;
Le volume de l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion au début de l'AVC est supérieur à 120 cm 3 ;
Le rapport entre le volume de la différence de lérfusion-diffusion et le volume de tissu nerveux irréversiblement endommagé selon l'imagerie par résonance magnétique au début de l'AVC est supérieur à 17 : 1.
Ainsi, sur la base de critères supplémentaires, parmi les patients du groupe GLIA-3, le groupe GLIA-4 a été identifié, qui s'est avéré homogène avec le groupe témoin placebo en termes de principaux indicateurs cliniques, neurologiques et instrumentaux. La comparaison a permis de confirmer l'absence de différences significatives entre les patients des groupes sélectionnés pour l'analyse (Tableau 4).
Tableau 4.
Principaux indicateurs de l'examen clinique et instrumental des patients du groupe GLIA-4 et du groupe placebo de l'étude Warach S. etal. (2000).
| Indice | Groupe GLIA-4 | Groupe placebo | Importance des différences |
|---|---|---|---|
| Nombre de patients | 15 | 40 | - |
| Âge des patients au moment du début de l'AVC | 68,27 ±8,8 | 72,1 ± 1,9 | p>0,1 |
| Déficit neurologique pas de NIHSS le premier jour après le début de la maladie | 10,87 ±4,16 | 12,7 ±0,9 | p>0,05 |
| Le volume de tissu nerveux irréversiblement endommagé selon l'IRM pondérée en diffusion le premier jour après le début de l'AVC (basé sur des cartes avec un coefficient de pondération b - 1000) | 25,4 ±33,05 | 31,9 ±5,7 | p>0,1 |
| Le volume des troubles de la perfusion montrés par l'IRM pondérée en perfusion le premier jour après le début de l'AVC (selon les cartes gMTT) | 111,84 ± 90,35 | 97,4 ±15,5* | P>0,1 |
| Le volume de la différence de perfusion-diffusion selon l'IRM pondérée en perfusion (cartes gMTT) et en diffusion (cartes avec un coefficient de pondération b = 1000) le premier jour après le début de l'AVC | 86,43 ± 79,82 | 67,6 ±13,1* | p>0,1 |
Les caractéristiques volumétriques de l'infarctus du tissu cérébral obtenues au cours de l'étude aux 1er et 30ème jours d'observation ont été soumises à une analyse comparative. À savoir, pour évaluer le degré de modification du volume des dommages irréversibles au tissu nerveux, il a été utilisé différence relative entre:
Le volume des dommages irréversibles selon l'IRM de diffusion au 1er jour après le début de l'accident vasculaire cérébral selon les cartes (IRM DWI) avec un coefficient de pondération b = 1000 ;
Le volume de l'infarctus cérébral selon l'IRM pondérée T2 au 30ème jour après le début de l'AVC (groupe GLIA-4) et au 90ème jour après le début de l'AVC (groupe placebo). La dynamique indiquée par rapport aux données placebo est présentée dans le tableau 5.
Tableau 5.
Dynamique du volume des lésions cérébrales irréversibles chez les patients du groupe GLIA-4 et du groupe placebo Warach S. et al, (2000).
Appliqué analyse comparative suggère que l'utilisation de la gliatiline selon le schéma proposé s'est avérée efficace. Le traitement par la gliatiline, commencé le 1er jour de la période aiguë de l'accident vasculaire cérébral ischémique, a empêché de manière fiable l'augmentation significative attendue (potentiellement possible) de la taille finale de l'infarctus cérébral - un défaut morphologique du tissu cérébral. En moyenne, chez les patients du groupe GL1A-4, à la fin de la période aiguë, le volume final de l'infarctus cérébral a augmenté de seulement 13 % par rapport au volume des dommages irréversibles au jour 1, tandis que chez les patients du groupe GL1A-4, à la fin de la période aiguë, le volume final de l'infarctus cérébral a augmenté de seulement 13 % par rapport au volume des dommages irréversibles au jour 1, tandis que Dans le groupe placebo, le volume final des dommages à la fin de la période d'observation a été significativement augmenté de 180 %.
Pour identifier les dépendances associées à la dynamique de la taille des dommages irréversibles au tissu nerveux, une analyse de corrélation a été réalisée dans le groupe GL1A-4 en utilisant le coefficient de corrélation de rang de Kendall. L'analyse n'a établi aucune dépendance associée à la dynamique de l'ampleur des dommages irréversibles au tissu nerveux. Lors de l'analyse des résultats de l'examen des patients du groupe GL1A-3, des corrélations ont été établies, reflétant la dépendance du résultat clinique sur la dynamique du volume des lésions cérébrales ischémiques :
Corrélation négative de force modérée (-0,3, p = 0,04) entre la prédominance du volume final de l'infarctus sur le volume irréversible tissu endommagé le 1er jour après le début de la maladie et dynamique relative déficit neurologique selon NIHSSc du 1er au 30e jour après le début de l'AVC ;
Corrélation négative de force modérée (t = -0,34, p = 0,035) entre la prédominance du volume final de l'infarctus sur le volume des tissus irréversiblement endommagés le premier jour après le début de la maladie et la dynamique relative de la capacité du patient à soins personnels et activités quotidiennes du 1er au 90e jour après le début de l'AVC.
Événements indésirables et résultats cliniques
Au cours de l'étude, 7 cas ont été enregistrés événements indésirables(paroxysme fibrillation auriculaire, érosions aiguës de l'estomac et du duodénum, pneumonie, hydrothorax), non associés à la prise du médicament gliatiline. Un patient a refusé de continuer à participer à l’étude et le décès est survenu dans 6 cas.
Conclusion
L’étude a révélé que l’utilisation de la gliatidine pour le traitement des patients victimes d’un AVC ischémique aigu contribue à réduire les déficits neurologiques et à augmenter la capacité des patients à prendre soin d’eux-mêmes.
L'évaluation quantitative du volume final de la zone d'infarctus dans le groupe de patients examinés permet de parler de la préservation efficace de la masse de matière cérébrale dans le domaine des modifications réversibles chez les patients présentant un AVC ischémique modéré. Les résultats suggèrent également que le plus grand degré de restauration des fonctions altérées lors de l'utilisation de la gliatiline dans le traitement des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique peut s'expliquer par le volume final plus faible des lésions cérébrales.
Des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les résultats obtenus et une évaluation clinique et pharmacologique plus approfondie de l'effet multiforme de la gliatiline dans les lésions cérébrales ischémiques aiguës. Bibliographie 1. Vereshchagin I.V., Paradov M, A. Principes de prise en charge et de traitement des patients en période aiguë d'accident vasculaire cérébral. Thérapie intensive des accidents vasculaires cérébraux aigus. Aigle. 1997 : 3-11.
2. Vilensky B.S. Accident vasculaire cérébral : prévention, diagnostic et traitement. Saint-Pétersbourg : Foliot, 2002 : 397.
3. Vilensky B.S. Tactiques modernes pour lutter contre les accidents vasculaires cérébraux. Saint-Pétersbourg : Foliant, 2005 : 2S8.
4. Voznyuk I.A., Golokhvastov S.Yu., Fokin V.A. et autres. Perturbations du flux sanguin cérébral et troubles de la perfusion pendant la période aiguë d'un accident vasculaire cérébral ischémique. Stroke (Annexe au Journal of Neurology and Psychiatry nommé d'après S.S. Korsakov) 2007. Spécial. problème 242-243.
5. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Ischémie cérébrale. M. : Médecine, 2001 : 327.
6. Accident vasculaire cérébral ; diagnostic, traitement, prévention / Sous rel. DERRIÈRE. Suslina, M.A. Piradova. M. : MEDpress-inform, 2008 : 283.
7. Odinak M.M., Voznyuk I.A. Nouveau dans la thérapie pour les soins aigus et pathologie chronique cerveau, Saint-Pétersbourg : VMelA, 2000 : 31.
8. Odinok M.M., Voznyuk I.A.. Yanishevskii S.I. Ischémie cérébrale (thérapie neuroprotectrice, approche différenciée). Saint-Pétersbourg : VMSDA, 2002 : 75.
9. Odinak W.W., Voznyuk I.A. Ischémie cérébrale - continuité dans la résolution du problème. Chéri. acad. revue 2006 ; tome 6 : 3 : 88-94,
10. Odinak M.M., Voznyuk I.A., Rolokheastov S.Yu. et autres. Surveillance des troubles de la fusion dans le stade le plus aigu AVC ischémique. Vsstn. Ross. médecine militaire acad. 2005 ; 14h25-30.
11. Odinak M.M., Voznyuk I.A., Godokhvshov S.Yu., et al. Caractéristiques des diagnostics précoces par neuroimagerie dans les troubles aigus. circulation cérébrale. Circulation sanguine régionale et microcirculation. 2007 : 1 : 113-114.
12. Odinak M.M.. Voznyuk I.A.. Yanishevskii S.I. Accident vasculaire cérébral. Questions d'étiologie, de pathogenèse. Algorithmes de diagnostic et de thérapie. Saint-Pétersbourg : VMedA, 2005 : 192.
13. Trufanov G.E., Odinak M.M., Fokin V.A. L'imagerie par résonance magnétique dans le diagnostic de l'accident vasculaire cérébral ischémique. SPb.: ELBI-SPb. 2008 : 271.
14. Trufanov G.E., Fokin V.A., I.V. Ivre et autres. Ordinateur à rayons X et imagerie par résonance magnétique dans le diagnostic de l'accident vasculaire cérébral ischémique. SPb. : EL BI-SPb, 2005 : 192.
15. Barbagallo S.G., Barbagalio M.. Giordano M. el el. Glycérophosphocholine dans la récupération subalterne des accidents ischémiques cérébraux. Un essai clinique italien Mullicenler. Pharmacologie du processus de vieillissement (Annales de l'Académie des sciences de New York). 1994 ; 717 : 253-269.
16. Bergamaschi M.. Piccolo O. Phospholipides désacylés : Chimie et potentiel thérapeutique. Phospholipides : caractérisation, métabolisme et nouvelles applications biologiques / Ed. par G. Cvec, R Paltauf, AOCS Press, États-Unis 1995 : 228-247. n.Blusztajn J.K., Wurlman R.J. Choline et neurones cholinergiques. Sciences 1983 ; 221 : 19-22. H.Casamenii F., Mantovani P., Amaducci L., Pepeu G Effet de la phosphatidylsérine sur la production d'Ach du cortex cérébral du rat. J Neurochem 1979;32:529-533.
19. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et coll. Activateur de plasminogène de type tissulaire recombinant (Alteplasc) pour l'AVC ischémique 3 à 5 heures après l'apparition des symptômes. L'ATLANTIS Studv. Confiture. Méd. Association 1999 :282 :21 :2019-2026.
20. D'Ortando J.K., Sandage B.W. Cilicoline (CDP-choline) : mécanisme d'action et effets dans les lésions cérébrales ischémiques Neurol Res.
21. Delwaide P.J., Gyeselynck A.M., Muriel A., YlieffM. Étude contrôlée randomisée en double aveugle sur la phosphatidvlsérine chez des patients séniles. Acta Neurol. Scand 1986 ; 73 : 136-140.
22. Dorman P.J., Sandercock P.A. Considérations dans la conception d'essais cliniques de thérapie neuroprotectrice dans l'AVC aigu. AVC 1996 ; 27:9 : 1507-1515.
23. Dross K., Kevitz M. Concentration et origine de la choline dans le cerveau du rat. N.S.Arch. Pharmacol. 1972 : 274 : 91-10.
24. Fisher M., Takano K. La panumbra, la fenêtre thérapeutique du calcaire et l'AVC ischémique aigu. Baillières Clin. Neurol. 1995 ; 4:2:279-295.
25. Flenige F., Van Der Berg C.J. Administration de choline et Ach dans le cerveau. J Neurochem 1979; 32 : 1331-1333.
26. Freeman J.J., Jendeti D.J. La source de choline pour la synthèse d'Ach dans le cerveau. Sciences de la vie 1976 ; 19 : 949-962.
27. Heiss W.-D. Détection de la pénombre comme justification du traitement de l'AVC ischémique. Journal néprol. et néhiat. (Annexe « AVC »). 2003 ; 9h13-15.
28. Jope R.S. Effets de l'administration de phosphatidylcholine à des rats sur la choline dans le sang et la choline et l'Ach dans le cerveau. J. PET 1982 ; 220 : 322-328.
29. Jope R.5., Jenden D.J. Métabolisme de la choline et des phospholipides et synthèse de l'Ach dans le cerveau du rat. J. Neurosciences Res. 1979 ; 4 ; 69-82.
30. Loffetholiz K. Régulation des récepteurs de l'hydrolyse des phospholipides de choline. Pharmacologie biochimique. 1989 ; 38 : 1543-1544.
31. Sandage Jr. et ainsi de suite. Réduction du volume de l'infarctus à l'aide de la cilicoline. Patient américain 1999 ; 5:872.
32. Schehr R.S. Nouveaux traitements pour les accidents vasculaires cérébraux aigus. Biotechnologie naturelle. 1996 ; 14 : 1549-1554.
33. Schmidt D.E., Wecker L. Effets sur le SNC de l'administration de choline : preuves d'une dépendance temporelle. Neuropharmacol. 1981 ; 20 : 535-539.
34. Seeades J.J., Frontera G. CDP-choline : Examen pharmacologique et clinique Méthodes Trouver Exp. Clin. Pharmacol. 1995 ; 17 ; Supplément. V. : 2-54.
35. Études sur les effets pharmacologiques et biochimiques de l'alpha-glycérylphosphorylcholine chez les animaux de laboratoire. Rapport des laboratoires de recherche Shionogy.
36. TommasinaC, Manzino M., Novella P., Pasiorino P. Studio clinico dell"efficacia terapeutica et dellerabilita della colina alfos-ccrato in 15 soggetti con compromissione delle funzioni cognitive success ad ischemia cérébrale focale aiguë. Rivista di Neuropsichiatria e Scienze Affini 1991 ; 37 : 21-28.
37. Wurtmann R.J.. Poids ! F., Melamed E. Contrôle précurseur de la synthèse des neurotransmetteurs. Rév. Pharmacologique. 1981 ; 32 ; 331-335.
38. Warach S., Petligrew L.C., Dashe J.F. et coll. Effet de la cilicoline sur les lésions ischémiques tel que mesuré par imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion. Citicoline 010 Enquêteurs. Anne. Neurol. 2000 ; 48 : 5 : 713-722.
