5.4. Vaccinations pour adultes Tout adulte, en particulier les femmes en âge de procréer, doit s'assurer d'avoir été vacciné contre les oreillons, la rubéole et la rougeole. Si à l’époque soviétique la rougeole était réduite au minimum, nous en récoltons aujourd’hui les conséquences.

Le lymphome à cellules T appartient à un groupe de pathologies cancéreuses non hodgkiniennes qui affectent le système lymphatique. Cette maladie hématologique touche principalement les hommes âgés, mais peut survenir chez les femmes. La maladie est d'origine épidernotrope et se caractérise par un développement agressif.

Classification des maladies non hodgkiniennes

Le système lymphatique humain constitue la principale défense humaine contre les maladies infectieuses. Les principaux assistants dans la lutte contre les virus sont les lymphocytes.

Ces éléments sanguins sont divisés en trois types :

Les maladies non hodgkiniennes surviennent en raison de modifications de ces cellules, capables de muter et de se multiplier rapidement. Selon le nom des leucocytes impliqués dans le développement de la maladie, les lymphomes sont divisés en tumeurs à cellules NK, B et T.

Parmi les néoplasmes non hodgkiniens à cellules B, la pathologie la plus courante est :

• lymphome à cellules du manteau;
• tumeur folliculaire;
• plasmocytome;
• néoplasme dans la zone marginale;
• lymphome à petites cellules.

Les tumeurs à cellules NK sont formées à partir de leucocytes NK atypiques. Les néoplasmes provoqués par des mutations des lymphocytes T comprennent :

Ce sont des maladies de structure et de structure différentes, caractérisées par la prolifération de cellules malignes dans les tissus lymphoréticulaires. Le processus pathologique couvre la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, le système digestif, le foie et la rate. Les tumeurs non hodgkiniennes sont beaucoup plus fréquentes que la maladie de Hodgkin.

Caractéristiques des lymphomes à cellules T

Selon l'évolution de la maladie, on distingue les lymphomes non hodgkiniens indolents et agressifs. La maladie des faux tissus est également extrêmement rare. Cette maladie est similaire aux tumeurs cancéreuses, mais est un néoplasme de nature hématologique.

Les pathologies indolentes sont divisées en plusieurs sous-types :

Les tumeurs indolentes sont des néoplasmes passifs à développement lent. Les lymphomes agressifs diffèrent par l'intensité de leur croissance. Cette maladie comprend :

• syndrome de Sézary ;
• lymphome cutané périphérique agressif et primitif à cellules T ;
• le lymphome est préliminaire ;
• tumeur extraganglionnaire;
• leucémie de l'adulte.

Parfois, les tumeurs passives peuvent évoluer en lymphomes avec une évolution agressive de la maladie. Dans d’autres cas, la pathologie des lymphocytes T se développe à un rythme moyen.

Causes de pathologie

Les raisons de ces changements dans le système lymphatique n'ont pas été entièrement identifiées. Les scientifiques pensent que le principal facteur dans la formation de tumeurs malignes des leucocytes T est le virus des cellules T leucémiques humaines de type 1. Fondamentalement, plusieurs raisons influencent le développement des lymphomes T :

• prédisposition génétique héréditaire;
• influence sur le corps des produits chimiques, des rayons ultraviolets et des rayons pendant une longue période;
• processus inflammatoires dans le corps;
• immunodéficience héréditaire.

Les personnes âgées sont en danger. La combinaison de tous ces facteurs et un stress constant, un surmenage du corps et une mauvaise alimentation peuvent entraîner des modifications des cellules des tissus. Le résultat est la formation de lymphomes à cellules T de la peau ou de néoplasmes cellulaires périphériques.

Symptômes et diagnostic de la maladie

Selon les signes d'évolution, le lymphome T cellulaire se situe à 4 stades :

1. La pathologie ne touche qu'une seule zone des ganglions lymphatiques.
2. La pathologie ne se produit que d'un côté du diaphragme, dans les nœuds spirituels.
3. Dommages bilatéraux au diaphragme.
4. Les cellules modifiées se développent et se propagent dans tout le système lymphatique, affectant les organes humains vitaux.

La maladie au quatrième stade peut former des métastases dans le foie, l'estomac, les reins et la moelle osseuse. La maladie apparaît souvent à la suite d’une pathologie avancée aggravée.

Les symptômes de la modification des lymphocytes T peuvent varier :

• degré élevé de transpiration;
• perte de poids soudaine et prolongée ;
• problèmes digestifs;
• faiblesse générale du corps, irritabilité et somnolence;
• changements de température corporelle avec des écarts par rapport à la norme dans un sens ou dans l'autre.

Dans les lymphomes cutanés, des nodules, des taches et des éruptions cutanées de diverses formes apparaissent dans les cellules T.

Si vous détectez des signes de modifications des leucocytes, vous devez immédiatement consulter un médecin. Au centre d'oncologie, un premier examen par un oncologue est réalisé.

La prochaine étape du diagnostic de la maladie est la morphologie complète de la maladie. Un test d'urine et la détection d'anticorps dans les plasmocytes sont nécessaires.

Un examen complet d'un patient présentant des modifications suspectées des leucocytes T comprend un ordinateur, une imagerie par résonance magnétique et une échographie.

Le pronostic final du lymphome repose sur un examen complet et dépend du type de lésion. Les tumeurs agressives nécessitent un traitement immédiat. Le programme de traitement de ces tumeurs comprend principalement la chimiothérapie et la radiothérapie. Un résultat satisfaisant est une rémission positive après radiothérapie.

Ces informations sont destinées aux professionnels de santé et pharmaceutiques. Les patients ne doivent pas utiliser ces informations comme avis ou recommandations médicales.

Immunodéficiences à cellules T

Les déficits primaires en lymphocytes T sont des troubles héréditaires rares qui affectent le développement et le fonctionnement des lymphocytes T. Ces troubles apparaissent généralement pendant la petite enfance ou la petite enfance ; cependant, l’âge d’apparition des symptômes peut varier en fonction de l’anomalie génétique sous-jacente. Bien que les réponses immunitaires des lymphocytes T puissent être perturbées de manière sélective, des fonctions anormales des lymphocytes B y sont souvent associées, en partie à cause de défauts intrinsèques des lymphocytes B, mais également parce que la majeure partie de la production d’anticorps dépend de l’assistance des lymphocytes T.

SYNDROMES D'IMMUNODÉFICIENCE COMBINÉE SÉVÈRE

Le syndrome d'immunodéficience combinée sévère (SCID) est un trouble héréditaire chez les enfants caractérisé par des fonctions de lymphocytes T et de lymphocytes B profondément défectueuses ou absentes. Le SCID est souvent mortel au cours de la première année de vie, malgré une transplantation thérapeutique de cellules souches ou, en cas de déficit en adénosine désaminase (ADA), un remplacement enzymatique. L’identification précoce des patients affectés avant qu’ils ne développent des infections opportunistes est essentielle pour obtenir une issue favorable. Le diagnostic de SCID est confirmé lorsque l'enfant atteint présente une lymphopénie (Malgré l'hétérogénéité génétique présente, les patients atteints de SCID présentent de nombreuses similitudes au cours des 6 premiers mois de la vie.

Généralement, les enfants affectés peuvent développer les infections suivantes :
Bactérien
Sepsis à Gram négatif
Dissémination du Bacille Calmette-Guérin après vaccination
Causée par des champignons et des protozoaires
Candidose
Aspergillose
Pneumocystis carinii
Viral
Cytomégalovirus
Virus parainfluenza
Adénovirus
Virus respiratoire syncytial
Varicelle disséminée (varicelle)
Polymyélite paralytique acquise par le vaccin
Molluscum contagiosum

Une perte de poids secondaire à une diarrhée ou à une malabsorption peut également survenir. L'apparition d'une éruption érythémateuse maculopapulaire précoce qui ne répond pas au traitement médical peut indiquer une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) résultant d'une transplantation maternelle de lymphocytes T. La plupart des patients atteints de DICS présentent une hypoplasie thymique et des ganglions lymphatiques et du tissu amygdalien absents ou petits et sous-développés ; Une hépatosplénomégalie peut être détectée chez les enfants atteints de GVHD maternelle. Les radiographies thoraciques montrent souvent une ombre thymique absente et un léger aspect pulmonaire, malgré la présence de symptômes respiratoires importants.

La plupart des patients SCID ont un nombre de lymphocytes T CD3+ périphériques de 500 cellules/mm3 ou moins (plage normale de 3 000 à 6 500 cellules/mm3) et un nombre variable de lymphocytes B et de lymphocytes tueurs naturels (NK) en fonction de l'anomalie génétique sous-jacente. Le SCID peut être classé en fonction de la présence ou de l'absence de cellules B et NK en syndromes T-B+NK+, T-B+ NK-, T-B-NK+, T-B-NK- et atypiques T+B+ (Tableau 1) . Les patients présentant un déficit en ADA ont le moins de lymphocytes circulants, tandis que les patients présentant un T+B+ SCID autosomique récessif (AR) inconnu, un déficit en ZAP-70 et une infiltration maternelle de lymphocytes T ont le plus grand nombre de lymphocytes, souvent dans les limites normales. Les patients atteints de SCID réagissent aux tests cutanés d'hypersensibilité de type retardé et les mesures in vitro de la fonction des lymphocytes T sont considérablement réduites à 10 % ou moins des valeurs normales.

En plus du petit nombre de lymphocytes T circulants et d'une hypogammaglobulinémie sévère, on note également une diminution particulière des IgG. Les taux sériques d'IgG dans les limites normales reflètent généralement les anticorps maternels chez les jeunes enfants atteints de SCID ou de gammaglobuline intraveineuse (IVIG). Les taux sériques d'IgA et d'IgM vont de zéro à des valeurs normales liées à l'âge. La présence d'IgE sériques détectables et d'éosinophilie survient généralement chez les enfants atteints de GVHD maternelle ou du syndrome d'Omenn (OS). Malgré la présence d'immunoglobulines sériques, certains patients SCID ne développent pas d'anticorps spécifiques de l'antigène ; par conséquent, l'utilisation de méthodes dépendantes des anticorps telles que les tests immuno-enzymatiques pour dépister l'exposition à des agents infectieux chez les patients atteints de SCID produit des résultats faussement négatifs ou des résultats faussement positifs en raison de l'administration d'IgIV. Au lieu de cela, la détection directe de l'antigène par immunofluorescence ou polymérisation en chaîne devrait être utilisée pour diagnostiquer l'infection chez les patients immunodéprimés.

Le seul traitement du SCID est la reconstitution de cellules souches hématopoïétiques. Le traitement optimal est la transplantation de moelle osseuse (BMT) ou la transplantation de cellules souches périphériques provenant d'un frère ou d'une sœur tissulaire compatible. Malheureusement, pour la plupart des patients, il n’existe pas de donneur familial HLA identique. Une BMT hapto-identique appauvrie en lymphocytes T provenant des parents est souvent réalisée et réussit pour de nombreux patients atteints de SCID. Une greffe de cellules souches de BMT ou de sang de cordon ombilical non apparenté a également été utilisée pour reconstituer le système immunitaire. Les principales complications de la transplantation sont le rejet du greffon, la GVHD, les infections et la toxicité de la chimiothérapie. Certains patients nécessitent une immunosuppression à long terme pour contrôler la GVHD ou des IgIV à vie si la greffe de cellules B du donneur échoue et que la fonction normale des cellules B n'est pas restaurée.

Syndrome d'immunodéficience combinée sévère lié à l'X

Le SCID lié à l'X (XSCID) représente 30 à 40 % de tous les cas de SCID et on pense qu'il survient dans 1 à 2 pour 100 000 naissances. Son mode de transmission a été déduit d'un grand nombre de pedigrees dans lesquels des garçons des générations suivantes sont morts dans la petite enfance à la suite d'infections virales ou fongiques incontrôlables. Le défaut du XSCID a été identifié en 1993 comme une chaîne g commune (gc) du récepteur de l'interleukine (IL)-2. Des études ultérieures ont montré que gc fait également partie des récepteurs de quatre cytokines supplémentaires : IL-4, IL-7, IL-9 et IL-15. La molécule gc semble indispensable à la transmission intracellulaire des signaux d'activation issus des interactions cytokine-récepteur de cytokine, nécessaires à la prolifération et à la maturation des lymphocytes. L'absence de complexes récepteurs contenant des gc se manifeste par une suspension précoce du développement des lymphocytes T et des lymphocytes NK et par la production de lymphocytes B immatures, qui provoquent une commutation isotypique défectueuse nécessaire à la production d'IgG, IgA et IgE. L'interaction entre l'IL-7 et son récepteur est particulièrement critique pour la différenciation des cellules progénitrices lymphoïdes engagées des cellules souches pluripotentes. Ce déficit immunitaire semble être la forme prototypique TB+NK du SCID.
La plupart des patients de sexe masculin atteints de XSCID ont un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 2 000 cellules/mm3 dans le sang périphérique, avec moins de 200 cellules/mm3 de lymphocytes T CD3+ (plage de 0 à 800 cellules/mm3), moins de 100 cellules/mm3 de cellules NK. et un pourcentage accru (souvent > 75 %) de lymphocytes B (Tableau 2). Les taux sériques d'IgG et d'IgA sont extrêmement faibles et la production d'anticorps spécifiques est absente. À l’inverse, les taux sériques d’IgM et d’IgE peuvent sembler normaux suite à l’insertion de lymphocytes T maternels. In vitro, les fonctions des lymphocytes T et des lymphocytes NK sont généralement faibles. La plupart des enfants atteints de XSCID ont des lymphocytes T maternels détectés par typage HLA dans leur sang. Une GVHD manifeste peut se développer s’il existe un nombre important de cellules T maternelles capables de réagir aux antigènes HLA acquis par les parents. La présence d'une lymphocytose, de taux normaux d'IgM et d'IgE, d'une hépatomégalie, d'une lymphadénopathie et d'une éruption cutanée chronique résultant d'une GVHD maternelle retarde souvent la détection du XSCID.
Plusieurs mutations différentes du gène IL2RG ont été identifiées chez la progéniture XSCID. Contrairement à la fibrose kystique, aucune mutation courante ne se produit dans le XSCID ; cependant, certains points chauds ont été identifiés dans un gène dans lequel des mutations sont souvent identifiées. Il a été démontré que certaines mutations ont des effets relativement mineurs sur la fonction gc ; ces patients ont tendance à avoir moins de lymphopénie, une fonction des lymphocytes T mieux préservée et des taux sériques d'Ig plus normaux. Ces enfants sont souvent classés comme ayant un AR T+ B+ SCID inconnu, retardant ainsi la reconnaissance de leur anomalie génétique sous-jacente. Étant donné que la plupart des familles XSCID contiennent des mutations individuelles, des analyses séquentielles des régions codantes du gène IL2RG doivent être effectuées pour caractériser les mutations délétères. Le séquençage de l'ADN maternel peut également être effectué pour confirmer les mutations ; cependant, plus de 50 % des patients de sexe masculin atteints de XSCID présentent une mutation IL2RG spontanée sans preuve d'une mutation héréditaire du chromosome X maternel par séquençage de l'ADN ou d'un modèle ouvert d'inactivation du chromosome X. L'HIC histocompatible ou haploidentique ou la greffe de cellules souches de cordon ombilical ou périphérique assurent une reconstitution immunitaire chez la plupart des garçons atteints de XSCID. La VMT in utero traite avec succès les fœtus atteints, et la thérapie génique semble sur le point de devenir une réelle possibilité

Déficit enzymatique JAK3

Les filles et certains garçons présentant le phénotype typique T-B+NK-SCID ne présentent pas de mutations dans le gène IL2RG. Ces patients, dont beaucoup sont nés de parents consanguins, présentent plutôt un AR SCID provoqué par des mutations des deux allèles de l'enzyme JAK3. Le déficit enzymatique JAK3 a été décrit pour la première fois en 1995 et pourrait représenter 10 à 20 % de tous les cas de SCID. JAK3 est une tyrosine kinase cytoplasmique associée à gc et nécessaire à la transduction des signaux liés aux cytokines à partir des récepteurs de cytokines contenant gc. Les mutations de JAK3 interfèrent avec la transmission du signal via ces récepteurs, confortant l'observation selon laquelle la fonction gc dépend absolument de l'activation des JAK3 en aval. Les mutations JAK3 varient et ont tendance à être uniques à chaque famille. Beaucoup excluent l’expression de l’ARNm ou de la protéine JAK3, mais des exceptions ont été décrites, se manifestant par un phénotype SCID plus doux et la production de certaines cellules T et NK.

Déficit en récepteur de l'interleukine-7

Les défauts de la chaîne A du récepteur de l'IL-7 (IL-7Ra) sont des causes rares d'AR SCID. Le phénotype du déficit en IL-7Ra est similaire à celui du déficit en XSCID et JAK3, à quelques exceptions près. Contrairement à ces défauts immunitaires, le déficit en IL-7Ra n’arrête pas le développement des cellules NK et est considéré comme une forme T-B-NK+ de SCID.

Déficit en interleukine-2

Des familles individuelles présentant des défauts dans la production d'IL-2 ont été publiées. Les patients présentant un déficit en IL-2 ont un nombre de lymphocytes périphériques (T+B+ SCID) et une hypogammaalbuminémie relativement normaux. In vitro, la fonction des lymphocytes T est réduite, mais peut être corrigée par l'ajout d'IL-2 recombinante. Les défauts génétiques sous-jacents chez ces patients sont inconnus, mais on pense qu’ils affectent la régulation transcriptionnelle du gène IL-2. Le traitement parentéral par IL-2 recombinante peut permettre une reconstitution immunitaire partielle chez ces patients.

Déficit RAG 1 et 2

Les enfants présentant des anomalies dans les gènes activant la recombinase spécifique des lymphocytes (RAG) 1 ou 2 (RAG1 et RAG2) ont été décrits pour la première fois en 1996. RAG 1 ou RAG 2 se manifeste comme la forme primaire de T-B-NK+ SCID et peut représenter 10 à 20 % de tous les cas. La fonction de RAG 1 et RAG 2 est indispensable pour les générations de récepteurs d’antigènes des lymphocytes T et des lymphocytes B (TCR et BCR, respectivement). Au cours de l'ontogenèse des lymphocytes T et des lymphocytes B, l'ADN chromosomique contenant divers segments variables (V), divergents (D) et accessoires (J) des gènes d'immunoglobuline TCR est réorganisé pour produire des récepteurs d'antigènes fonctionnels. La recombinaison V(D)J confère la diversité des récepteurs antigéniques et la capacité du système immunitaire humain à répondre à plus de 108 antigènes. L'incapacité d'effectuer la recombinaison V(D)J se manifeste par l'arrêt de la maturation des lymphocytes T et des lymphocytes B au stade précoce de la différenciation lymphocytaire avec l'absence totale de tous les lymphocytes T et B et l'agammaglobulinémie. Les cellules NK n'expriment pas de récepteurs spécifiques de l'antigène et leur développement n'est pas altéré par une fonction RAG-1 ou RAG-2 défectueuse. Des mutations dans RAG1 et RAG2 ont été identifiées chez la progéniture d'individus atteints de T-B-NK+ SCID. Des mutations sévères de RAG1 se développent dans des fragments protéiques internes et peuvent être plus fréquentes que des anomalies de RAG2.

Syndrome de Présage (OS)

La SG est un trouble rare de la RA, décrit en 1965 par Omenn sous le nom de SCID, caractérisé par les symptômes suivants :
Données physiques
Érythrodermie
Lymphadénopathie
Hépatosplénomégalie
Incapacité à prendre du poids secondaire à la diarrhée
Œdème généralisé
Fièvre
Données de laboratoire
Hypoalbuminémie
Éosinophilie (> 1 000 cellules par mm3)
Nombre variable de lymphocytes
Diminution à augmentation du nombre de lymphocytes T CD3+
Absence de cellules B
Nombre normal de cellules NK
Fonction des lymphocytes T et des lymphocytes B clairement défectueuse
Hypogammaglobulinémie
Diminution significative des niveaux d'IgG, d'IgM et d'IgA
Hyper-IgE (> 1 000 UI/mL)

En 1998, des mutations de RAG1 ou RAG2 ont été identifiées chez des patients atteints de SG, entraînant une activité partielle de la recombinase V (D) J et le développement de cellules T oligoclonales peu activées, mais anergiques.
Ces manifestations cliniques sont caractéristiques de la SG et la distinguent des autres formes de SCID. Pendant de nombreuses années, on a pensé que la SG était une variante grave de la GVHD maternelle, mais les lymphocytes T maternels intégrés n'ont pas pu être identifiés. Chez les enfants atteints, le nombre de lymphocytes T périphériques variait entre des niveaux significativement réduits et des niveaux normaux. Dans de nombreux cas, le nombre de lymphocytes T CD3+ était normal, mais il n’y avait pas de lymphocytes B circulants. Les immunoglobulines sériques étaient indétectables, à l'exception de taux d'IgE significativement élevés (souvent > 1 000 UI/mL). Comme pour le déficit complet en RAG 1 ou 2, le nombre de cellules NK reste normal chez les patients atteints de SG. L'OS est considérée comme une forme T-B-NK+ de SCID, mais la présence de lymphocytes T oligoclonaux, qui se développent en raison de rares événements de recombinaison V(D)J réussis, brouille le diagnostic. L'hyper IgE est causée par la présence dans les tissus non lymphoïdes de cellules B rares, qui sont stimulées pour produire des IgE par des cellules auxiliaires visant à produire de l'IL-4 et de l'IL-5 et que l'on trouve généralement dans les cas d'hypersensibilité ou de maladies allergiques. La présence d'une lymphadénopathie distingue la SG des autres formes de SCID sans GVHD maternelle. L'examen histologique des ganglions lymphatiques dans la SG révèle des troubles architecturaux, un manque de formation de follicules et une infiltration excessive d'éosinophiles, d'histiocytes et de cellules T activées. La peau est également massivement infiltrée de cellules inflammatoires.
L'analyse du séquençage de l'ADN des patients atteints de SG révèle des mutations dans RAG1 ou RAG2 qui n'éliminent pas complètement l'activité de la recombinase V(D)J. Pour des raisons inconnues, la fonction partielle de RAG1 ou RAG2 entraîne un réarrangement plus productif du TCR que du BCR, de sorte que les lymphocytes T oligoclonaux sont présents et que les lymphocytes B en circulation sont très rares. Il est intéressant de noter que la plupart des enfants touchés sont nés de parents non apparentés. Avant le TDC, la GVHD maternelle doit être exclue. Ces enfants finissent également souvent par tomber gravement malades avec de la fièvre, une entéropathie avec perte de protéines et un œdème généralisé dû à une inflammation des intestins et de la peau. La chimiothérapie ablative et l'immunosuppression sont nécessaires pour prévenir le rejet de greffe par les lymphocytes T autologues activés. La préférence est donnée aux VMT compatibles avec les tissus, car les patients atteints de SG présentent un risque accru d'échec de la transplantation haplo-identique.

Syndrome Navajo combiné sévère

Navajo SCID est une mutation AR survenant chez environ 1 naissance vivante sur 2 000 chez les Amérindiens Ath-Abascan. Le défaut génétique sous-jacent reste inconnu mais est cartographié sur le chromosome 10p lors de l'analyse de la descendance. Les manifestations cliniques du SCID Navajo sont similaires à celles des autres formes de SCID, à l'exception d'un phénomène inhabituel observé chez la plupart des patients au cours des 4 premiers mois de la vie : des ulcères buccaux et génitaux non liés au virus de l'herpès. Les enfants affectés développent une lymphopénie (300 à 1 800 cellules par mm3), avec un nombre de cellules T et B inférieur à 200 cellules par mm3. In vitro, la fonction des lymphocytes T et les taux sériques d'immunoglobulines sont considérablement réduits, tandis que les cellules NK sont abondantes et normales. Navajo SCID est donc classé comme T-B-NK+ SCID, mais n'est pas associé à une fonction RAG-1 ou RAG-2 défectueuse. La présence de l'activité NK complique la VMT, augmentant le risque de rejet de greffe. Un conditionnement ablatif pré-VMT intensif est nécessaire pour réaliser une transplantation chez les enfants affectés.

Déficit en adénosine désaminase

Le déficit en ADA représente environ 15 % de tous les cas de SCID. Il a été décrit pour la première fois en 1972. Contrairement à d’autres formes de SCID, dans lesquelles les mutations affectent spécifiquement les fonctions des lymphocytes T et souvent des lymphocytes B, le déficit en ADA se caractérise par une toxicité métabolique de toutes les cellules, avec les effets les plus prononcés sur les lymphocytes et les progéniteurs lymphoïdes. Le déficit en ADA est la forme la plus courante de T-B-NK-SCID.
L'ADA est une enzyme répandue dans la voie de dégradation des purines qui catalyse la désamination de l'adénosine et de la désoxyadénosine en inosine et désoxyinosine. L'absence d'ADA se manifeste par l'accumulation de ces substrats dans les fluides intracellulaires et extracellulaires. Des taux significativement élevés de désoxyadénosine triphosphate dans les lymphocytes sont associés à l’absorption intracellulaire et à la phosphorylation de la désoxyadénosine, ce qui peut expliquer pourquoi les lymphocytes sont si sensibles aux effets secondaires toxiques de ces métabolites. L'adénosine, la désoxyadénosine et la désoxyadénosine triphosphate inhibent divers processus cellulaires, notamment l'activité de la ribonucléotide réductase, entraînant la mort cellulaire et des lésions tissulaires. L'activité des globules rouges en ADA est généralement mesurée au moment du diagnostic du déficit en ADA, mais elle est généralement inférieure à celle des lymphocytes.
Le spectre clinique et biologique du déficit en ADA est assez large et dépend de la gravité des mutations génétiques sous-jacentes. Le dépistage d'un grand groupe d'adultes en bonne santé a montré que 7 % ou plus de l'activité normale de l'ADA érythrocytaire est associée à une immunité intacte ; Par conséquent, le SCID et les défauts immunitaires moins graves dus au déficit en ADA sont associés à des mutations du gène ADA qui éliminent ou désactivent presque complètement la fonction de l'enzyme. Chez environ 80 % des patients, il présente un déficit classique en ADA d’apparition précoce et se développe au cours des 3 premiers mois de la vie. La caractéristique clinique distinctive chez environ 50 % de ces patients est des anomalies squelettiques, une ventouse initiale et une disparition ou un évasement progressif des jonctions costochondrales visibles sur la radiographie pulmonaire. Ces patients conservent 0,01 % ou moins de l'activité de l'ADA et présentent une alymphocytose (environ 15 à 20 % des cas de déficit en ADA ne sont diagnostiqués qu'à l'âge de 1 à 2 ans ; ces patients sont classés comme ayant un DICS d'apparition tardive retardé causé par des effets moins destructeurs. des mutations du gène ADA. Les enfants atteints conservent 0,1% à 2% d'activité ADA, le nombre de lymphocytes du sang périphérique est inférieur à 500 cellules par mm3, mais une hypoalbuminémie moins sévère au cours de la première année de vie, cependant une diminution du nombre de cellules par mm3. Les lymphocytes T et B et leurs fonctions se produisent assez rapidement et l'infection se développe peu de temps après. L'apparition tardive du déficit en ADA survient chez 5 % ou moins des patients et se caractérise par un diagnostic d'immunodéficience combinée entre 3 et 15 ans, qui est généralement diagnostiqué. précédée d'antécédents d'infection herpétique persistante et d'infections récurrentes des voies respiratoires supérieures, souvent à Streptococcus pneumoniae.
Les maladies auto-immunes, en particulier l'anémie hémolytique et la thrombocytopénie, sont associées à un déficit tardif en ADA. Les résultats de laboratoire sont distinctifs et incluent une activité ADA de 2 % à 5 %, un nombre de lymphocytes circulants inférieur à 800 cellules/mm3, un nombre de lymphocytes T CD3+ inférieur à 500 cellules/mm3 et une éosinophilie. Une hypogammaglobulinémie peut se développer en l’absence d’IgG2 et en cas d’augmentation des taux sériques d’IgE. In vitro, la fonction des lymphocytes T et les réponses anticorps spécifiques, en particulier contre les antigènes polysaccharidiques, sont considérablement réduites. Des familles isolées présentant un début adulte et un déficit partiel en ADA ont été décrites.
Les mesures de l'activité ADA des érythrocytes ne sont pas fiables chez les patients transfusés ; au lieu de cela, la fonction enzymatique dans les lymphocytes ou les fibroblastes doit être mesurée pour confirmer le diagnostic de déficit en ADA. Le diagnostic prénatal du déficit en ADA repose sur le dépistage de l'activité enzymatique dans les cellules obtenues du fœtus, mais doit être accompagné d'un séquençage de l'ADN pour confirmation. Plus de 60 mutations différentes ont été identifiées chez des patients immunodéprimés. La plupart d'entre eux sont regroupés dans des séquences d'ADN codant pour des acides aminés impliqués dans la liaison au substrat ou ayant des fonctions catalytiques. Plus de 50 % des mutations chez les patients présentant un déficit en ADA désactivent complètement l’activité enzymatique et entraînent l’apparition précoce d’un SCID. Contrairement à d’autres formes d’AR SCID, dans lesquelles les patients ont tendance à être homozygotes pour la même mutation, la plupart des patients déficients en ADA sont hétérozygotes mixtes pour deux allèles mutants différents d’ADA.
Le traitement optimal pour le SCID déficient en ADA est le BMT adapté aux tissus. La greffe de BMT haploidentique, même avec une ablation avant la greffe, semble être réduite en cas de déficit en ADA par rapport aux autres diagnostics de SCID. Le taux de mortalité peut également être augmenté. Pour ces raisons, le BMT haplo-identique n’est pas systématiquement réalisé pour traiter le déficit en ADA ; au lieu de cela, les patients affectés en l'absence d'un donneur potentiel compatible avec les tissus sont souvent traités avec une thérapie de remplacement ADA. Le remplacement enzymatique ne nécessite pas l’absorption de l’ADA dans les lymphocytes pour avoir des effets bénéfiques sur les fonctions des lymphocytes T et B. Les métabolites toxiques sont présents dans le liquide extracellulaire et sont en équilibre avec les produits intracellulaires ; par conséquent, la réduction des taux plasmatiques de métabolites due à leur dégradation par l'ADA administrée par voie parentérale entraîne une diminution de la concentration de métabolites intracellulaires. L'ADA de bœuf lié au polyéthylène glucol (PEG) est utilisé depuis 1986 et a permis une reconstitution immunitaire partielle ainsi qu'une amélioration et une survie à long terme chez les patients affectés. Les patients présentant un DICS précoce reçoivent généralement 30 à 60 U/kg/semaine de PEG-ADA ; la dose peut être réduite chez les enfants avec l'âge. Les inconvénients du traitement PEG-ADA comprennent le coût élevé et la nécessité d'une administration fréquente et d'une surveillance étroite des niveaux de métabolites.
La reconstitution immunitaire chez les enfants recevant du PEG-ADA n'est pas complète, avec un nombre et une fonction de lymphocytes B améliorés par rapport à ceux des lymphocytes T. Les patients restent lymphopéniques (le déficit en ADA a été le premier trouble traité par thérapie génique par cellules hématopoïétiques. Certains patients déficients en ADA, dont trois nouveau-nés, ont reçu des lymphocytes T matures autologues corrigés du gène ADA ou des cellules souches de moelle osseuse ou de cordon ombilical. Bien qu'il semble que l'ADA les lymphocytes corrigés présentent des avantages de croissance sélective par rapport aux cellules déficientes en ADA, aucun patient n'a été guéri du SCID ou n'a complètement arrêté de recevoir le traitement par PEG-ADA. De nouvelles études sont prévues et l'efficacité transductive inadéquate des cellules souches hématopoïétiques humaines reste un obstacle important au succès du gène. traitement du déficit en ADA.

IMMUNODÉFICIENCE COMBINÉE SÉVÈRE ATYPIQUE ET IMMUNODÉFICIENCES COMBINÉES

Déficit ZAP -70

Le déficit en ZAP -70 est un AR SCID rare qui a été décrit pour la première fois en 1994 parmi des familles consanguines isolées. La lymphocytose (4 000 à 20 000 cellules par mm 3), l'excès (55 à 75 %) de CD 3+ CD 4+ et moins de 5 % de CD 8+ sont caractéristiques de cette nouvelle forme de T+B+ SCID. La plupart des patients affectés présentent une diminution des taux sériques d'IgG, une altération de la réponse des lymphocytes B et une absence de fonction des lymphocytes T, y compris l'incapacité de l'enfant à rejeter une greffe de peau allogénique.

L'absence de lymphocytes T CD 8+ est associée à des mutations de la protéine tyrosine kinase, ZAP -70. La fonction ZAP -70 est essentielle à la transmission du signal du TCR et son absence entraîne une différenciation anormale des thymocytes et une activation défectueuse des lymphocytes T nécessaires à la prolifération et au fonctionnement des lymphocytes T. À ce jour, moins de 15 patients déficients en ZAP ont été décrits, la plupart d'entre eux présentent des mutations dans une faible proportion. ZAP-70 gènes qui affectent la stabilité des protéines et la fonction catalytique. Le séquençage de l'ADN est nécessaire pour confirmer l'héritage des deux mutants ZAP-70 allèles chez les patients SCID caractérisés par un manque de cellules CD 8 + T circulantes.

Lacunes CD 3

Les TCR sont assemblés et exprimés en surface en association avec le CD 3, qui est un complexe de six sous-unités (par exemple, ed et xx). Deux formes de déficit en CD 3 ont été décrites dans des familles distinctes dans lesquelles elles sont provoquées par des mutations de la protéine CD 3, entraînant une expression défectueuse du TCR. Bien qu'elles ne soient pas aussi graves que les défauts de recombinaison, les mutations de CD 3g et CD 3e provoquent des déficits immunitaires légers à modérés. Les patients affectés ont un nombre et une fonction réduits de lymphocytes T ; Les cellules B sont affectées à des degrés divers.

Syndromes lymphocytaires purs

Les syndromes lymphocytaires purs (SBL) ressemblent aux déficits immunitaires sélectifs des lymphocytes T, mais chez certains patients, ils ne peuvent pas être distingués de ceux du SCID. Les deux types de BLS reflètent une expression déficiente de molécules de classe du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) (HLA A, BC) ou de classe II (HLA DR, DQ ou DP) sur les cellules hématopoïétiques. Un diagnostic de déficit en BLS de type 1 ou en CMH de classe I est suggéré lorsque les molécules HLA A, B et C présentes sur les lymphocytes ne peuvent pas être détectées par les méthodes sérologiques. Ce trouble a été identifié chez un petit nombre de familles consanguines et sa présentation clinique est variable. Contrairement au SBL de type 2, la plupart des patients atteints du SBL de type 1 sont asymptomatiques pendant l'enfance ; bien que des infections respiratoires persistantes et des maladies pulmonaires chroniques se développent chez ces enfants au cours des dix premières années de leur vie. Le diagnostic est retardé car les patients ont un nombre normal de cellules T et B périphériques et des fonctions immunitaires relativement préservées. Le phénotype lymphocytaire peut révéler une diminution des cellules CD 8+T.

Le BLS de type 1 est associé à des mutations dans l’un des nombreux gènes spécifiques. Certains patients présentent des défauts dans la transcription des gènes du CMH de classe 1, tandis que d'autres présentent des mutations dans les gènes codant pour le traitement de l'antigène du transporteur associé (TAP)-1 ou TAP-2. Ces protéines sont impliquées dans le transport des antigènes transformés du cytoplasme vers le réticulum endoplasmique. En l'absence de TAP-1 ou de TAP-2, les molécules du CMH de classe I dans le réticulum endoplasmique sont incapables de se charger en antigènes, ce qui se manifeste par leur dégradation et une diminution de leur expression à la surface cellulaire. Le traitement du BLS de type 1 est favorable et le VMT n’est généralement pas indiqué.

Le déficit en BLS de type 2 ou CMH de classe II est une forme assez rare d'AR T+B+ SCID qui touche principalement les enfants nés dans des familles consanguines d'origine maghrébine ou méditerranéenne. Les patients présentant un déficit en CMH de classe II développent souvent une maladie hépatique associée à une infection chronique à Cryptosporoium. Les patients ont un nombre normal de lymphocytes circulants avec un nombre réduit de lymphocytes T CD 4 +, une hypogammaglobulinémie et une prolifération in vitro significativement défectueuse des lymphocytes T et des lymphocytes B en antigènes spécifiques.

Une caractéristique du BLS de type 2 est la capacité réduite des lymphocytes à stimuler les lymphocytes allogéniques dans les cultures in vitro. Cette observation est étayée par la découverte selon laquelle les molécules du CMH de classe II sont exprimées à moins de 5 % de l'intensité normale sur les cellules hématopoïétiques des patients affectés ; cependant, l'analyse de séquençage de l'ADN n'a pas révélé de mutations dans les gènes du CMH de classe II ; les patients ont plutôt hérité de mutations dans l'un des nombreux gènes importants dans leur transcription, notamment CIITA, RFX-5, RFX-B ou RFX-AP. Le pronostic à long terme pour les patients atteints de BLS de type 2 est désastreux. La plupart des patients meurent d’une défaillance progressive d’un organe. En règle générale, les VMT compatibles avec les tissus ou haplo-identiques ne permettent pas une reconstitution immunitaire ni une prolongation de la survie pendant la transition vers l'âge adulte.

Déficit en purine nucléoside phosphorylase

Le déficit en purine nucléoside phosphorylase (PNP) est un déficit immunitaire combiné rare associé à des défauts immunitaires et à des symptômes neurologiques, notamment des retards de développement importants, des problèmes de comportement et des anomalies motrices. Le SCID présentant des déficits neurologiques doit être considéré comme présentant un déficit en PNP jusqu'à preuve du contraire. Les manifestations cliniques du déficit en PNP sont essentiellement les mêmes que celles du SCID ; cependant, la PNP est souvent classée comme un trouble d'immunodéficience combinée car les anomalies des lymphocytes B sont relativement bénignes dans la petite enfance. En règle générale, les patients souffrent de lymphopénie (fonction des lymphocytes T in vitro). Le déclin du nombre et de la fonction des lymphocytes B se produit avec le temps, se manifestant par de faibles taux sériques d'IgG et d'IgA. Malgré une diminution significative de la fonction des lymphocytes B, dans plus de 30 % Des patients développent des maladies auto-immunes, telles qu'une anémie hémolytique, un purpura plaquettaire et une vascularite. Certains patients meurent d'un lymphome et d'autres tumeurs.

Le PNP accompagne l'ADA et précède l'hypoxanthine phosphoribosyltransférase dans la voie de dégradation des purines. Il catalyse la phosphorylation de l'inosine-désoxyinosine et de la guanosine-désoxyguanosine en hypoxanthine et en guanine, respectivement. La guanosine et la désoxyguanosine semblent être toxiques pour les lymphocytes T, et une diminution des taux de guanosine triphosphate (GTP) intracellulaire peut être principalement dommageable pour le système nerveux central. Le manque de fonction PNP est généralement démontré par un taux d’acide urique sérique inférieur à 1 mg/dL, qui peut être utilisé pour dépister ce trouble. La mesure de l'activité PNP érythrocytaire permet de confirmer le diagnostic. Le séquençage de l'ADN a révélé l'héritabilité des mutations individuelles dans la plupart des familles. De nombreux patients présentant un déficit en PNP sont nés de parents consanguins et présentent des mutations qui éliminent complètement l’expression des protéines et l’activité enzymatique. Les perspectives concernant le déficit du PNP sont extrêmement mauvaises. Seul un petit nombre de patients ont réussi une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour le BMT. La GVHD est une complication importante et il n'y a aucune amélioration des symptômes neurologiques après la VMT. Le remplacement enzymatique et la thérapie génique du déficit en PNP ne sont pas actuellement disponibles.

Ataxie télangiectasie et variantes

L'ataxie télangiectasie (AT) est un trouble AR complexe caractérisé par une ataxie cérébrale, une télangiectasie oculocutanée, une radiosensibilité cellulaire, une susceptibilité à la malignité et un déficit immunitaire combiné. La prévalence mondiale de l'AT est estimée à 3 naissances vivantes sur 10 6. Le produit génique muté AT (ATM) a été identifié en 1995 et est une protéine kinase de signalisation impliquée dans le contrôle du cycle cellulaire, la recombinaison de l'ADN, l'apoptose et d'autres réponses cellulaires aux dommages de l'ADN.

Le principal symptôme de l'AT est une déficience neurologique, se manifestant généralement par une démarche ataxique au cours de la deuxième année de vie, mais observée chez plus de 84 % des patients à l'âge de 4 ans. L'ataxie affecte progressivement le tronc, les membres et les muscles palatins, se manifestant par une dysarthrie d'élocution, une bave, une apraxie oculaire, une choréoathétose et une incapacité de bouger librement dès la 10e année de vie. Les télangiectasies de la sclère et de la peau se développent ensuite entre 4 et 8 ans. L'immunité cellulaire et humorale dans l'AT varie, mais conduit souvent à des infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et inférieures et à des maladies pulmonaires chroniques. Une incidence accrue d'infections bactériennes et virales est observée chez la plupart des patients AT âgés de 3 à 6 ans et diminue légèrement avec le traitement par IgIV. Une caractéristique importante de l'AT est une prédisposition prononcée aux néoplasmes à cellules T et B, en particulier à la leucémie et aux lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. Les tumeurs malignes constituent la deuxième cause de décès chez les patients atteints d'AT, devant les maladies pulmonaires et la pneumonie d'aspiration.

L'instabilité génétique, se manifestant par des translocations chromosomiques et des cassures excessives de l'ADN, est une caractéristique cardinale de l'AT et peut être une cause de cancer et d'immunodéficience chez les enfants affectés. Les manifestations cliniques supplémentaires de l'AT sont un retard de croissance, un hypogonadisme, un début tardif de la puberté et un diabète sucré non cétonique insulino-résistant. Des taux sériques élevés d'a-fœtoprotéine (AFP) et d'antigène carcinoembryonnaire sont assez courants et peuvent être utiles pour établir le diagnostic.

Les patients atteints d'AT présentent une lymphopénie progressive affectant à la fois les lymphocytes T et les lymphocytes B, y compris la perte sélective des lymphocytes T CD 4 + avec une inversion du rapport CD 4 - CD 8 normal. Un déclin de la fonction des lymphocytes T et des lymphocytes B se développe avec le temps et on pense. être associé à une formation excessive de cassures de l'ADN au sein du gène TCR et de l'immunoglobuline sur les chromosomes 7 et 14, respectivement. Les patients AT présentent des réponses prolifératives in vitro réduites des lymphocytes T, mais la gravité du dysfonctionnement immunitaire varie. Les défauts humoraux comprennent des déficits en IgA et IgE chez la plupart des patients AT et une diminution des taux d'isohémagglutinines et d'IgG 2 sériques chez une minorité d'individus. Les réponses en anticorps spécifiques peuvent également être altérées.

Une sensibilité accrue aux rayonnements ionisants et une instabilité génétique sont assez courantes chez les patients atteints d'AT. L'ATM peut agir en activant des repères du cycle cellulaire en réponse à des dommages à l'ADN, y compris des événements de recombinaison V )D )J normaux dans les cellules T et B. Les anomalies dans le contrôle du cycle cellulaire médié par l'ATM n'empêchent pas la synthèse de l'ADN de se poursuivre malgré les dommages à l'ADN, comme en témoigne l'accumulation de débris chromosomiques au fil du temps et la mort cellulaire. Les thymocytes, les lymphocytes B immatures et les cellules du système nerveux central et de l'endothélium vasculaire pourraient être plus sensibles à ces phénomènes.

La plupart des patients AT sont hétérozygotes pour deux mutations ATM différentes affectant la stabilité des protéines. Malheureusement, la radiosensibilité cellulaire ne permet pas la transplantation comme option de traitement viable pour l'AT. De plus, les protocoles de chimiothérapie standards ne peuvent pas être utilisés pour traiter les tumeurs malignes associées à l'AT. Certains patients AT survivent plusieurs années avec des tumeurs lymphoïdes, mais le pronostic à long terme est désastreux. La plupart des patients atteints d’AT ne survivent pas au-delà de la troisième décennie de leur vie. Les individus hétérozygotes AT peuvent également être prédisposés aux tumeurs.

Les variantes AT incluent le syndrome de Nimègue (NBS), qui est également caractérisé par des défauts immunitaires des lymphocytes T et B, une radiosensibilité, une instabilité génétique et une susceptibilité au cancer. Le NBS diffère de l'AT par la présence d'une microcéphalie chez plus de 75 % des enfants atteints, d'un léger retard mental et d'une dysmorphie faciale, ainsi que de l'absence de télangiectasie, d'ataxie progressive et de taux élevés d'AFP. Le gène muté chez les patients NBS code pour la nibrine, une protéine de type ATM impliquée dans la réparation de l'ADN et le contrôle du cycle cellulaire. L'immunodéficience chez les patients atteints de NBS est assez importante et comprend une lymphopénie, une diminution du nombre de cellules CD 4 + et une inversion du rapport CD 4-CD 8, une augmentation du nombre de cellules NK et une diminution de la fonction des cellules T in vitro. Des IgG et IgA sériques faibles ou absentes avec des taux d'IgM normaux ou élevés surviennent chez plus de 90 % des patients. Un déficit en IgG 2 et une production défectueuse d'anticorps anti-pneumococciques peuvent également se développer.

Syndrome de Wiskott-Aldrich

Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un trouble d'immunodéficience héréditaire lié à l'X caractérisé par de l'eczéma, une thrombocytopénie congénitale avec petites plaquettes et des infections récurrentes. Elle touche environ 1 à 2 enfants sur 10 6. Le produit du gène WAS a été identifié comme étant la protéine WAS (WASP) en 1994. Il a également été démontré par la suite que la thrombocytopénie héréditaire liée à l'X (XLT) résultait de mutations dans WASP. WASP est une molécule de signalisation intracellulaire qui, grâce à son association avec d'autres protéines, est impliquée dans la conduction du signal TCR, jouant un rôle important dans la régulation de l'action de l'organisation cytosquelettique.

Il existe une forte corrélation entre le génotype et le phénotype dans WAS. Bien que tous les patients présentent des anomalies plaquettaires, les hommes présentant les mutations WAS les plus graves (représentant environ 30 % de tous les cas) courent le plus grand risque de décès par hémorragie, infection, auto-immunité ou tumeur maligne. Les patients atteints de XLT ou de WAS léger peuvent souffrir d'eczéma et de divers déficits immunitaires, mais ne développent pas de cancer ni de maladies auto-immunes. Les patients atteints de WAS sévère ou classique présentent souvent au cours de la période néonatale ou de la petite enfance des pétéchies et des saignements provoqués par une thrombocytopénie (généralement 10 000 à 50 000 cellules par mm3). Une diarrhée sanglante, une hémorragie intracrânienne et un saignement excessif provenant des restes de cordon ombilical ou après la circoncision sont parfois les premières manifestations du WAS classique. Le diagnostic peut être confirmé en déterminant la taille des plaquettes. Contrairement au purpura thrombocytopénique idiopathique, les volumes plaquettaires dans le WAS ont un volume moyen de 3,8 à 5,0 fL (plage normale, 7,1 à 10,5 fL). Bien que WAS ne réponde pas aux stéroïdes ou aux IgIV, une splénectomie peut être réalisée en cas de thrombocytopénie sévère mais augmente le risque de décès lié à la septicémie ; cependant, des crises similaires à celles du purpura thrombocytopénique idiopathique aigu surviennent par la suite, pouvant s'accompagner d'hémorragies potentiellement mortelles. Environ 25 % des décès non liés au BMT dans le WAS sont causés par des complications hémorragiques.

L'eczéma se développe chez plus de 80 % des patients et survient souvent avant 6 mois de vie. Des infections sinopulmonaires récurrentes à micro-organismes encapsulés se développent chez les garçons atteints de WAS classique au cours des 2 premières années de la vie. Des infections moins graves peuvent être observées chez les patients atteints de XLT ou de WAS faible. À mesure que la fonction des lymphocytes T diminue, des infections opportunistes telles que la pneumonie causée par Pneumocystis carinii et les infections récurrentes causées par le virus de l'herpès. Environ 40 à 50 % des décès non liés au BMT dans la région WAS sont causés par des infections.

Chez les patients atteints de WAS classique qui n'ont pas subi de transplantation, la prévalence de la leucémie, des lymphomes du système nerveux abdominal et central et des tumeurs associées au virus Ebstein-Barr (EBV) est significativement augmentée, représentant 25 % de tous les décès non liés au BMT. Les maladies auto-immunes, notamment l'anémie hémolytique, l'arthrite, la vascularite, les maladies inflammatoires de l'intestin et la glomérulonéphrite, sont observées chez environ 40 % des patients naïfs de greffe présentant des mutations graves de WASP et peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes ultérieures. Les tumeurs malignes et l'auto-immunité ne surviennent pas chez les patients atteints de XLT ou de WAS faible.

Chez les patients atteints, un nombre normal de lymphocytes du sang périphérique est détecté pendant l'enfance. La lymphopénie (cellules T CD3 + et CD 8 +) est généralement observée à l'âge de 6 ans. À l'inverse, le nombre de cellules B et de cellules NK reste normal. La plupart des patients développent une altération de la fonction des cellules T. Des taux sériques d'IgG normaux et une diminution des IgM en association avec une production défectueuse d'anticorps antipneumococciques et une absence d'isohémagglutinines sont systématiquement constatées chez les patients WAS. Étant donné que les patients WAS présentent des fonctions altérées des lymphocytes T et B, la plupart d'entre eux reçoivent des IVIG.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est la seule option thérapeutique pour le WAS classique. Le plus grand succès de la reconstitution immunitaire et plaquettaire est obtenu chez les enfants qui ont reçu une BMT compatible avec les tissus avant l'âge de 5 ans. La transplantation de cellules souches de sang de cordon ombilical et la BMT non apparentée se sont également révélées efficaces chez les jeunes enfants. L'ablation pré-transplantation est nécessaire pour garantir l'incorporation des cellules T et des plaquettes du donneur. Le rejet de greffe dans le BMT haplo-identique est alarmant, mais les patients WAS qui subissent une transplantation réussie sont guéris de l'immunodéficience et d'autres complications de la maladie. Plus de 100 mutations du gène WASP ont été décrites et bon nombre d’entre elles sont uniques aux familles affectées. Cependant, certains points chauds du gène WAS ont été identifiés, là où les mutations se produisent avec la fréquence la plus élevée. Le WAS classique est généralement causé par des mutations qui suppriment ou éliminent l’expression des protéines.

Trouble lymphoprolifératif lié à l'X

La maladie lymphoproliférative liée à l'X (XLP) ou syndrome de Duncan est un déficit immunitaire combiné qui survient après une exposition aux virus Ebstein-Barr (EBV). La fréquence du XLP est d'environ 1 à 3 garçons sur 10 6. Il a été démontré en 1998 que le gène XLP (LYP) code pour la protéine SAP spécifique des lymphocytes T (protéine associée à la molécule d'activation des lymphocytes de signalisation). SAP joue un rôle important dans la régulation de la transduction du signal dans les cellules T activées, et les cellules T déficientes en SAP ne peuvent pas contrôler la prolifération des cellules B induite par l'EBV ; par conséquent, la capacité réduite du système immunitaire à éliminer les lymphocytes B infectés par l’EBV dans le XLP est associée à des défauts dans les réponses des lymphocytes T spécifiques à l’EBV plutôt qu’à ceux des lymphocytes B.

Avant l’infection par l’EBV, la plupart des garçons porteurs de mutations XLP étaient cliniquement sains. L'exposition à l'EBV entraîne une mononucléose infectieuse fulminante et souvent mortelle dans 60 % des cas. Une hépatite sévère, un syndrome hématophagocytaire associé au virus, une anémie aplasique et une défaillance multiviscérale accompagnée de la mort se développent dans les 8 semaines suivant le début de la mononucléose infectieuse dans 95 % des cas. Des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens de l'abdomen et du système nerveux central se développent chez environ 30 % des garçons atteints de XLP. Très peu de patients atteints d’une maladie lymphoproliférative associée à l’EBV survivent plus de 10 ans. Les patients atteints de dysgammaglobulinémie, caractérisée par une hypogammaglobulinémie avec des taux sériques élevés d'IgM, ont un pronostic favorable à moins qu'ils ne soient associés à une maladie lymphoproliférative. Le pronostic des patients atteints de XLP est désastreux, la plupart des enfants mourant pendant l'enfance ou l'adolescence. Les médicaments antiviraux ou immunosuppresseurs ne sont pas efficaces dans le traitement des maladies fulminantes. Seul un petit nombre de patients ont connu une reconstitution immunitaire après la transplantation ; cependant, la transplantation est liée à l'âge du patient : la plupart des patients de plus de 15 ans ne survivent pas à la BMT.

Après une infection par l’EBV, les patients XLP présentent des anomalies des lymphocytes T et des lymphocytes B. Bien que les patients aient un nombre normal de lymphocytes T, les lymphocytes T CD 8 + prédominent, avec une inversion du rapport CD 4 - CD 8 normal. In vitro, la fonction des lymphocytes T est variable mais est souvent supprimée par rapport aux réponses normales. Les titres d’anticorps contre l’antigène nucléaire associé à l’EBV sont absents ou significativement réduits dans de nombreux cas, tandis que la production d’anticorps contre l’antigène de la capside varie. Des anomalies de la fonction NK étaient évidentes chez 30 % des garçons affectés.

DÉFAUTS SÉLECTIFS DES CELLULES T

syndrome de DiGeorge

Il a été démontré que plus de 90 % des enfants présentant des malformations cardiaques et cranio-faciales congénitales complexes, qui ont été initialement diagnostiquées comme distinguant divers syndromes génétiques, notamment les syndromes de DiGeorge (DGS), les anomalies faciales vélocardiaques et conotroncales de Shprintzen, présentent une microdélétion commune d'une copie. du chromosome 22. On pense que la microdélétion chromosomique hémizygote 22q 11.2 est associée à de nombreux problèmes médicaux rencontrés par les enfants affectés, notamment un retard de développement et une immunodéficience. Par analyse d'hybridation in situ par fluorescence (FISH), cette anomalie chromosomique peut être diagnostiquée chez n'importe quel enfant et chez les membres de sa famille jusqu'alors non reconnus.

Le DGS implique classiquement des malformations cardiaques conotroncales associées à une hypocalcémie persistante et à un déficit immunitaire cellulaire secondaire à un défaut de développement plus envahissant des troisième et quatrième champs de la poche pharyngée qui affecte les glandes parathyroïdes et le thymus. Les anomalies cardiaques spécifiques les plus souvent associées au DGS sont : l'interruption de la crosse aortique, la tétralgie de Fallot et le tronc artériel. L'expression phénotypique du DGS et d'autres troubles de délétion du chromosome 22q 11.2 varie même au sein des familles et comprend souvent une fente palatine et des anomalies faciales.

Les microdélétions du chromosome 22q 11.2 détectées par FISH varient en taille, mais incluent généralement une séquence liée à la région critique dite de DiGeorge ou au locus DGS -1. Dans environ 25 % des cas, la délétion est héréditaire, souvent acquise d'un parent phénotypiquement sain. Les délétions restantes du chromosome 22q 11.2 surviennent de novo chez les enfants affectés. La prévalence de cette anomalie chromosomique est d'au moins 13 pour 100 000 naissances vivantes, ce qui en fait la cause génétique la plus courante de cardiopathie congénitale ; cependant, 20 % des enfants atteints du syndrome de délétion 22q 11.2 ne présentent pas d'anomalies cardiaques. Une analyse cartographique détaillée nous a permis d'identifier une région critique minimale de DiGeorge, mais le ou les gènes spécifiques responsables du syndrome de délétion du chromosome 22q 11.2 n'ont pas été trouvés. Malgré cela, on considère que ces troubles résultent d’une hoplo-insuffisance de gènes impliqués dans la migration croisée neuronale. Il est certain que, puisque les phénotypes présentés par les enfants atteints du syndrome de délétion 22q 11.2 et les membres de leur famille affectés comprennent un large éventail de signes physiques, de multiples gènes et facteurs modificateurs déterminent leur cause. De plus, de rares patients présentant des manifestations phénotypiques de DGS ne présentent pas de microdélétion détectable du chromosome 22q 11.2, certains de ces patients sont homozygotes pour une délétion du chromosome 10p, qui définit le locus ou locus DGS-II ;

Le spectre des défauts immunitaires dans le DGS est assez large, mais comprend le plus souvent une diminution du nombre de lymphocytes T CD3+, un nombre de lymphocytes T CD4+ inférieur à 1 000 cellules par mm 3 et une immunité cellulaire légèrement altérée. 50 % ou moins du nombre normal de lymphocytes T et 20 % ont des réponses prolifératives de lymphocytes T in vitro inférieures à 50 % de la normale. Certains immunologistes estiment que le diagnostic de DGS devrait être limité aux enfants atteints du syndrome de délétion chromosomique 22q 11.2 qui en ont moins. plus de 500 cellules. Cellules T CD 3+ par mm 3 Les chercheurs pensent généralement que la maturation des lymphocytes T est normale chez les patients atteints de DGS et que la lymphopénie est directement liée à une diminution quantitative de la masse thymique fonctionnelle. résultat immunologique. Le déficit immunitaire s’améliore généralement avec l’âge et de nombreux enfants produisent un nombre normal de lymphocytes T fonctionnels à la fin de la deuxième année de vie ; cependant, le taux et l'ampleur de la récupération immunitaire ne sont pas prévisibles et environ 5 % des patients atteints de DGS ont un nombre et une fonction de lymphocytes T considérablement réduits en raison d'une aplasie thymique ; ces patients peuvent avoir besoin d'une BMT. Cinquante pour cent des patients ont également une immunité humorale altérée. Les conséquences de l'immunodéficience chez les enfants atteints de DGS comprennent une susceptibilité accrue aux infections virales. Cette découverte se traduit en pratique par le report des vaccinations avec des virus vivants jusqu'à ce que la preuve de l'immunocompétence soit disponible. Le critère habituel comprend un nombre normal de lymphocytes T, 75 % ou plus des réponses prolifératives normales des lymphocytes T in vitro et une production d'anticorps spécifiques après l'immunisation contre l'anatoxine tétanique. La présence et la gravité des défauts immunitaires chez les enfants atteints du syndrome de délétion du chromosome 22q 11.2 varient et ne sont pas en corrélation avec d'autres manifestations phénotypiques. De plus, l’immunodéficience des lymphocytes T se développe aussi souvent chez les enfants diagnostiqués avec un syndrome de délétion chromosomique 22q 11.2 non-DGS que chez les enfants présentant des manifestations classiques du DGS.

Jusqu'à récemment, de nombreux enfants atteints du syndrome de délétion chromosomique 22q 11.2 mouraient des suites de leurs malformations cardiaques. Ces enfants survivent désormais jusqu’à l’âge adulte et de nouveaux aspects de leurs maladies chroniques apparaissent. Les manifestations reconnues du syndrome de délétion chromosomique 22q 11.2 sont actuellement considérées comme l'auto-immunité, des difficultés d'apprentissage importantes, un dysfonctionnement comportemental et émotionnel et des diagnostics psychiatriques. Il est important de réaliser une consultation familiale détaillant ces manifestations du syndrome de délétion chromosomique 22q 11.2.

Candidose cutanéo-muqueuse chronique

La candidose cutanéo-muqueuse chronique (CMC) est un groupe hétérozygote de troubles caractérisés par une infection fongique persistante des ongles, de la peau et des muqueuses. Plus de 50 % des patients souffrent d’une maladie AR caractérisée par une polyendocrinopathie et présentent des mutations du gène AIRE codant pour une protéine régulatrice de la transcription. L’anomalie génétique sous-jacente chez les enfants atteints de SMS isolé n’est pas connue. La plupart des patients ont un nombre et une fonction lymphocytaires normaux ; cependant, une constatation distinctive chez certains patients présentant un SMS isolé est l'absence de prolifération in vitro des lymphocytes T en antigène de Candida.

RÉSUMÉ

Les défauts immunitaires des lymphocytes T constituent la majorité des déficits immunitaires héréditaires diagnostiqués pendant l’enfance. La plupart des déficits immunitaires cellulaires sont associés à des défauts humoraux dans diverses manifestations cliniques et biologiques. Les anomalies génétiques sous-jacentes sont connues et définies pour la plupart des anomalies immunitaires héréditaires des lymphocytes T, et l'analyse des mutations fait de plus en plus partie intégrante de l'évaluation et du diagnostic. Une discussion détaillée avec la famille sur la corrélation phénotype-génotype est essentielle à la prise en charge médicale et au pronostic à long terme.

Source : Melisa E. Elder, / IMMUNODÉFICIENCES DES CELLULES T / CLINIQUES PÉDIATRIQUES D'AMÉRIQUE DU NORD VOL.47. N°6.