Markery endoteliálnej dysfunkcie. Endotelová dysfunkcia ako nový koncept prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení

V súčasnosti rastie záujem o úlohu endotelovej funkcie v patogenéze srdcovo-cievne ochorenia.

Endotel je monovrstva endotelových buniek, ktorá funguje ako transportná bariéra medzi krvou a cievnou stenou, reaguje na mechanické účinky prietoku krvi a napätia v cievnej stene a je citlivá na rôzne neurohumorálne látky. Endotel nepretržite produkuje obrovské množstvo biologicky dôležitých látok účinných látok. Je to v podstate obrovský parakrinný orgán v ľudskom tele. Jeho hlavná úloha je určená udržiavaním kardiovaskulárnej homeostázy reguláciou rovnovážneho stavu najdôležitejších procesov:

a) cievny tonus (vazodilatácia/vazokonstrikcia);

b) hemovaskulárna hemostáza (produkcia prokoagulačných/antikoagulačných mediátorov);

V) bunkovej proliferácie(aktivácia/inhibícia rastových faktorov);

d) lokálny zápal (produkcia pro- a protizápalových faktorov) (tab. 1).

Z množstva biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom je najdôležitejší oxid dusnatý – NO. Oxid dusnatý je silný vazodilatátor, okrem toho je sprostredkovateľom tvorby iných biologicky aktívnych látok v endoteli; krátkodobo pôsobiace činidlo, ktorého účinky sa prejavujú len lokálne. Oxid dusnatý hrá kľúčovú úlohu v kardiovaskulárnej hemostáze nielen reguláciou cievneho tonusu, ale aj inhibíciou adhézie a agregácie cirkulujúcich krvných doštičiek, bráni proliferácii buniek hladkého svalstva ciev, rôznym oxidačným a migračným procesom aterogenézy.

stôl 1

Funkcie a mediátory endotelu

V súčasnosti je endoteliálna dysfunkcia definovaná ako nerovnováha protichodných mediátorov, vznik „začarovaných kruhov“, ktoré narúšajú kardiovaskulárnu homeostázu. S endoteliálnou dysfunkciou sú spojené všetky hlavné kardiovaskulárne rizikové faktory: fajčenie, hypercholesterolémia, hypertenzia a diabetes mellitus. Zdá sa, že poruchy funkcie endotelu zaujímajú jedno z prvých miest vo vývoji mnohých kardiovaskulárnych ochorení - hypertenzie, ischemickej choroby srdca, chronického srdcového zlyhania, chronického zlyhania obličiek. Endoteliálna dysfunkcia je najskorším štádiom vývoja aterosklerózy. Početné prospektívne štúdie preukázali vzťah medzi endoteliálnou dysfunkciou a rozvojom nežiaducich kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s ochorením koronárnych artérií, hypertenziou a periférnou aterosklerózou. Preto sa teraz sformuloval koncept endotelu ako cieľového orgánu na prevenciu a liečbu kardiovaskulárnych ochorení.

U pacientov s hypertenziou sa endotelová dysfunkcia prejavuje predovšetkým poruchou vazodilatácie závislej od endotelu (EDVD) v artériách rôznych oblastí vrátane kože, svalov, renálnych a koronárnych artérií a mikrovaskulatúry. Mechanizmom rozvoja endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii je hemodynamický a oxidačný stres, ktorý poškodzuje endotelové bunky a ničí systém oxidu dusnatého.

Diagnóza endoteliálnej dysfunkcie

Metódy na štúdium funkcie endotelu periférnych artérií sú založené na hodnotení schopnosti endotelu produkovať NO v reakcii na farmakologické (acetylcholín, metacholín, bradykinín, histamín) alebo fyzikálne (zmeny prietoku krvi) podnety, priame stanovenie hladiny NO a iných mediátorov závislých od NO, ako aj na hodnotenie „náhradných“ indikátorov endotelovej funkcie. Na to sa používajú nasledujúce metódy:

Najpraktickejšou neinvazívnou metódou je duplexné skenovanie periférnych artérií, najmä hodnotenie zmien priemeru brachiálnej artérie pred a po krátkodobej ischémii končatiny.

Metódy korekcie endoteliálnej dysfunkcie

Terapia endotelovej dysfunkcie je zameraná na obnovenie rovnováhy vyššie opísaných faktorov, obmedzenie pôsobenia niektorých endotelových mediátorov, kompenzáciu nedostatku iných a obnovenie ich funkčnej rovnováhy. V tomto smere údaje o vplyve rôznych lieky na funkčnú aktivitu endotelu. Schopnosť ovplyvňovať vazodilatáciu závislú od NO bola preukázaná pri nitrátoch, ACE inhibítoroch, antagonistoch vápnika, ako aj pri nových betablokátoroch poslednej generácie, ktoré majú ďalšie vazodilatačné vlastnosti.

Nebivolol je prvý z beta-blokátorov, ktorého vazodilatačný účinok je spojený s aktiváciou uvoľňovania NO z cievneho endotelu. V porovnávacích klinických štúdiách tento liek zvýšil vazodilatačnú aktivitu endotelu, zatiaľ čo b-blokátory druhej generácie (atenolol) neovplyvňovali cievny tonus. Pri štúdiu farmakologické vlastnosti Ukázalo sa, že nebivolol je racemická zmes D- a L-izomérov, pričom D-izomér má β-adrenergný blokujúci účinok a L-izomér stimuluje produkciu NO.

Kombinácia blokády b-adrenergných receptorov a NO-závislej vazodilatácie poskytuje nielen hypotenzný účinok nebivolol, ale aj priaznivý vplyv na systolickú a diastolickú funkciu myokardu. Skoré štúdie vazodilatačných účinkov nebivololu u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že pri akútnom intravenóznom alebo intraarteriálnom podaní spôsobuje NO-sprostredkovanú vazodilatáciu arteriálnych a venóznych ciev v závislosti od dávky. Vazodilatačný účinok nebivololu sa prejavil v rôznych regiónoch cievnej a mikrovaskulatúry a bola sprevádzaná zvýšením elasticity tepien, čo sa potvrdilo u pacientov s hypertenziou. Dôkaz o NO-dependentnom mechanizme vazodilatačného účinku nebivololu sa získal nielen v experimentálnych štúdiách, ale aj v r. klinické nastavenia pomocou testov s acetylcholínom, inhibítorom systému arginín/NO. Hemodynamické odľahčenie myokardu poskytované nebivololom znižuje potrebu myokardu kyslíkom a zvyšuje srdcový výdaj u pacientov s diastolickou dysfunkciou myokardu a srdcovým zlyhaním. Práve schopnosť modulovať zníženú produkciu oxidu dusnatého, ktorý má angioprotektívne a vazodilatačné vlastnosti, je základom antiaterosklerotického účinku lieku.

V moderných štúdiách venovaných štúdiu vazodilatačného účinku nebivololu u pacientov s hypertenziou sa ukázalo, že nebivolol v dávke 5 mg denne v porovnaní s bisoprololom v dávke 10 mg alebo atenololom v dávke 50 mg na deň spôsobuje výrazné zníženie indexu cievnej rezistencie, zvýšenie srdcového indexu, zvýšenie mikrovaskulárneho prietoku krvi v rôznych častiach cievneho riečiska bez rozdielov v stupni zníženia krvného tlaku a absenciu týchto účinkov u atenololu a bisoprolol.

Nebivolol má teda klinicky významné výhody oproti iným beta-blokátorom. Prítomnosť vazodilatačného účinku nebivololu závislého od NO u pacientov s hypertenziou môže mať veľký význam z pohľadu ochrannej úlohy oxidu dusnatého pred kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a najmä rozvojom aterosklerózy. Obnovením rovnováhy v systéme oxidu dusnatého môže nebivolol eliminovať endotelovú dysfunkciu u pacientov s hypertenziou v arteriálnej aj mikrovaskulatúrnej oblasti a má organoprotektívny účinok, čo bolo cieľom našej štúdie.

Štúdia vazoprotektívneho účinku nebivololu

Štúdia vazoprotektívneho účinku nebivololu v porovnaní s ACE inhibítorom quinaprilom bola vykonaná u 60 pacientov s hypertenziou (priemerný vek 56 rokov). Vazoprotektívny účinok bol hodnotený dynamikou vazodilatačnej funkcie endotelu pomocou neinvazívnych vazodilatačných testov s reaktívnou hyperémiou (vazodilatácia závislá od endotelu) a nitroglycerínom (vazodilatácia nezávislá od endotelu) a stavom komplexu steny intimy a média. krčných tepien oblasti rozdvojenia.

Pacienti podstúpili všeobecné klinické vyšetrenie, zhodnotenie krvného tlaku v ambulancii a ABPM, duplexné skenovanie karotických artérií s určením hrúbky komplexu intima-media (IMT), posúdenie endotelovo-dependentnej vazodilatácie (EDVD) a endotelovo-nezávislej vazodilatácie (ENIVD) pri ultrazvukovom vyšetrení brachiálnej artérie . Zvýšenie arteriálnej dilatácie o 10 % sa považovalo za normálne EDVD; zvýšenie o viac ako 15 % sa považovalo za normálne EDVD; okrem toho sa hodnotil vazodilatačný index (VDI) - pomer stupňa zvýšenia EDVD k zvýšeniu EDVD (normálny index 1,5-1,9). Pri hodnotení IMT sa do 1,0 mm považovalo za normálne, 1,0-1,4 mm sa považovalo za zhrubnutie a viac ako 1,4 mm sa považovalo za tvorbu aterosklerotického plátu.

Údaje o „kancelárskom“ krvnom tlaku po 6 mesiacoch liečby

nebivolol a quinapril

Po 6 mesiacoch liečby bol pokles SBP/DBP počas liečby nebivololom 17/12,2 mmHg. Art., počas liečby chinaprilom – 19,2/9,2 mm Hg. čl. Nebivolol vykazoval výraznejší pokles hladín DBP: podľa meraní v ambulancii DBP dosiahol 86,8 oproti 90 mmHg. čl. (R

Analýza vazodilatačnej funkcie brachiálnej artérie

Spočiatku sa u pacientov s hypertenziou pozorovali významné poruchy vazodilatačnej funkcie brachiálnej artérie, najmä vo forme poklesu EDVD: normálna hodnota EDVD v teste s reaktívnou hyperémiou (zväčšenie priemeru artérie o viac ako 10 %) bol zaznamenaný len u jedného pacienta; 22 pacientov (36 %) malo normálne počiatočné ukazovatele EPVD v nitroglycerínovom teste (zväčšenie priemeru artérie o viac ako 15 %), zatiaľ čo IPV bola 2,4 ± 0,2.

Po 6 mesiacoch terapie sa priemer brachiálnej artérie v pokoji zvýšil o 1,9 % v skupine s nebivololom a o 1,55 % v skupine s quinaprilom (p = 0,005), čo je prejavom vazodilatačného účinku liekov. Zlepšenie vazodilatačnej funkcie krvných ciev bolo zaznamenané vo väčšej miere v dôsledku endoskopie: zväčšenie priemeru cievy v teste s reaktívnou hyperémiou dosiahlo 12,5 a 10,1 % počas liečby nebivololom a chinaprilom, v tomto poradí. Závažnosť účinku nebivololu na EDVD bola väčšia z hľadiska stupňa zvýšenia EDVD (p = 0,03), ako aj z hľadiska frekvencie normalizácie ukazovateľov EDVD (u 20 pacientov (66,6 %) oproti 15 pacientom (50 %) v skupine kvinaprilu). Zlepšenie ENVD bolo menej výrazné: iba 10 % pacientov vykazovalo zvýšenie vazodilatácie v teste s nitroglycerínom v oboch skupinách (obr. 1). IPV na konci liečby bola 1,35 ± 0,1 v skupine s nebivololom a 1,43 ± 0,1 v skupine s quinaprilom.

Výsledky štúdia komplexu intima-madia karotických artérií

Spočiatku normálne indexy komplexu intima-media karotických artérií v oblasti bifurkácie (IMT 1,4 mm).

Po 6 mesiacoch liečby sa počet pacientov s aterosklerotickými plátmi nezmenil; zvyšok mal pokles IMT o 0,06 mm (7,2 %, s

Pri analýze korelačných vzťahov medzi EDVD a EPVD a úrovňou počiatočného „kancelárskeho“ TK bola zistená štatisticky významná negatívna korelácia medzi úrovňou SBP a DBP a stupňom zvýšenia EDVD a EDVD. To naznačuje, že čím vyššia je počiatočná hladina krvného tlaku u pacientov s hypertenziou, tým nižšia je schopnosť krvných ciev podstúpiť normálnu vazodilatáciu (tabuľka 2). Pri analýze vzťahov medzi EDVD a ENVDP a závažnosťou hypotenzného účinku po 6 mesiacoch terapie sa zistila štatisticky významná negatívna korelácia medzi dosiahnutou hladinou DBP a stupňom zvýšenia EDVD a ENVDP, čo poukazuje na úlohu normalizácie DBP pri zabezpečovaní vazodilatačnej funkcie krvných ciev a táto závislosť sa vyskytla len vo vzťahu k nebivololu a chýbala pri quinaprile.

tabuľka 2

Korelačná analýza vzťahu medzi krvným tlakom a vazodilatačnou vaskulárnou funkciou

Naša štúdia teda ukázala, že takmer všetci pacienti s hypertenziou majú endotelovú dysfunkciu vo forme pomalého a nedostatočného vazodilatačného efektu počas testu s reaktívnou hyperémiou, čo poukazuje na poruchu EDVD, s miernym poklesom EDVD (u tretiny pacientov EDVD zostala normálna), čo korelovalo so stupňom zvýšenia krvného tlaku. V dôsledku liečby boli pozorované výraznejšie zmeny vazodilatačnej vaskulárnej funkcie v skupine s nebivololom, prevažne EDVD, čo môže naznačovať prítomnosť NO-dependentných mechanizmov účinku v lieku. Okrem toho bol účinok na endotelovú funkciu sprevádzaný výraznejším predpokladaným účinkom nebivololu, najmä na hladinu DBP, čo je ďalším potvrdením vazodilatačného účinku tohto b-blokátora. Normalizáciou endotelovej funkcie nebivolol znížil IMT u pacientov s hypertenziou a pomohol inhibovať progresiu aterosklerotických plakov. Tento účinok nebivololu bol porovnateľný s najviac lipofilným a tkanivovo špecifickým ACE inhibítorom, quinaprilom, ktorého antiaterogénne vlastnosti boli preukázané vo veľkej štúdii QUIET.

Štúdia nefroprotektívneho účinku nebivololu

Endoteliálna dysfunkcia je spúšťacím patogenetickým mechanizmom rozvoja nefropatie u pacientov s hypertenziou. Zvýšenie systémového krvného tlaku a narušenie intraglomerulárnej hemodynamiky, poškodenie endotelu glomerulárnych ciev, zvyšuje filtráciu bielkovín cez bazálnu membránu, čo sa v počiatočných štádiách prejavuje mikroproteinúriou, neskôr rozvojom hypertenznej nefroangiosklerózy a chronickej renálnej zlyhanie. Najvýznamnejšími mediátormi rozvoja nefroangiosklerózy sú angiotenzín II a podradný prekurzor NO - abnormálny dimetylarginín, ktorý prispieva k rozvoju deficitu tvorby oxidu dusnatého. Preto obnovenie funkcie glomerulárnych endotelových buniek môže poskytnúť nefroprotektívny účinok na pozadí antihypertenznej liečby. V tejto súvislosti sme skúmali možnosti účinku nebivololu na mikroproteinúriu u 40 pacientov s hypertenziou (priemerný vek 49,2 roka) v porovnaní s quinaprilom.

Podľa meraní krvného tlaku v ambulancii bol hypotenzný účinok nebivololu a kvinaprilu po 6 mesiacoch liečby porovnateľný: 138/85 a 142/86 mmHg. st resp. Dosiahnutie cieľovej hladiny krvného tlaku do konca liečby sa však pozorovalo u 41 % pacientov užívajúcich nebivolol a iba u 24 % pacientov užívajúcich quinapril a pridanie HCTZ bolo potrebné v 6 a 47 % prípadov. .

Spočiatku bola mikroproteinúria zistená u 71 % pacientov s hypertenziou a u týchto pacientov bola hladina krvného tlaku signifikantne vyššia ako u pacientov bez mikroproteinúrie. Počas liečby nebivololom a chinaprilom sa pozoroval pokles vylučovania albumínu normálne ukazovatele v denných aj ranných častiach moču; hladina vylučovania b2-mikroglobulínu zostala zvýšená počas celého liečebného obdobia v oboch skupinách (obr. 2).

Obidva lieky sa teda účinne zlepšili glomerulárnej filtrácie a v dôsledku toho znížená albuminúria u pacientov s hypertenziou. Je známe, že mechanizmom nefroprotektívneho účinku ACE inhibítora chinaprilu je eliminácia škodlivého účinku angiotenzínu II; u nebivololu, ktorý nemá priamy účinok na angiotenzín II, sa nefroprotektívny účinok realizuje len priamym vazodilatačným účinkom cez systém NO.

Záver

Nebivolol, zástupca novej generácie b-blokátorov s vazodilatačným účinkom, patrí do triedy moderných vazoaktívnych liečiv, ktoré regulujú funkciu endotelu prostredníctvom NO systému. Nebivolol vykazoval výrazné organoprotektívne vlastnosti u pacientov s hypertenziou. Berúc do úvahy klinický význam endoteliálna dysfunkcia pri rozvoji kardiovaskulárnych ochorení, nebivolol môže byť alternatívou ACE inhibítorov.

Literatúra
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulačné funkcie vaskulárneho endotelu // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. S. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vaskulárny endotel: integrátor patofyziologických stimulov pri ateroskleróze // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. S. 67B-70B.
3. Drexler H. Endoteliálna dysfunkcia: klinické dôsledky // Prog. 1997. V. 39. S. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. a kol. Endoteliálna dysfunkcia, oxidačný stres a riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov s koronárnou chorobou // Circulation 2001. V. 104. S. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. a kol. Prognostický význam endoteliálnej dysfunkcie u pacientov s hypertenziou // Cirkulácia. 2001. V. 104. S. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Patogenéza kardiovaskulárnych chorôb: úloha endotelu ako cieľa a mediátora // Ateroskleróza. 1995. V. 118 (doplnok). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endotel-dependentná vazodilatácia pri hypertenzii – prehľad // Krvný tlak. 2000. V. 9. S. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endoteliálna dysfunkcia pri esenciálnej hypertenzii: klinické dôsledky // J. Hypertens. 2002. V. 20. S. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Úloha oxidu dusnatého odvodeného od endotelu pri abnormálnej vaskulárnej relaxácii závislej od endotelu u pacientov s esenciálnou hypertenziou // Cirkulácia. 1993. V. 87. S. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, a kol. Selektívny defekt v syntéze oxidu dusnatého môže vysvetliť zhoršenú vazodilatáciu závislú od endotelu pri esenciálnej hypertenzii // Cirkulácia. 1998. V. 97. S. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol:Tretina - Generácia ß-blokátora, ktorý zvyšuje vaskulárne uvoľňovanie oxidu dusnatého endoteliálnym ß2-adrenergným receptorom sprostredkovaná produkcia oxidu dusnatého // Cirkulácia. 2000. V. 102. S. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. a kol. Vazodilatačný účinok nebivololu vo vaskulatúre predlaktia jedincov s esenciálnou hypertenziou // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. S. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blokáda s nebivololom zvyšuje acetylcholínom indukovanú kožnú vazodilatáciu. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. S. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol zvráti endoteliálnu dysfunkciu pri esenciálnej hypertenzii. Randomizovaná, dvojito zaslepená, skrížená štúdia // Cirkulácia. 2001. V. 104. S. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Priaznivé účinky na systolickú a diastolickú funkciu ľavej komory nebivololu v porovnaní s atenololom u pacientov s nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. S. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. a kol. Porovnanie účinkov nebivololu a bisoprololu na systémovú vaskulárnu rezistenciu u pacientov s esenciálnou hypertenziou // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. S. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Neinvazívna detekcia endoteliálnej dysfunkcie u detí a dospelých s rizikom aterosklerózy // Lancet. 1992. V. 340. S. 1111-1115.

30. október 2017 Bez komentárov

Koncept „endoteliálnej dysfunkcie“ navrhol v roku 1960 Williams-Kretschmer a kol. indikovať morfologické zmeny v endoteli pri rôznych patologických procesoch. Následne, ako sa skúmali rôzne aspekty tohto javu, postupne nadobudol rozšírený výklad.

Pojem „endotelová dysfunkcia“ odráža generalizovanú zmenu funkcií endotelovej výstelky, ktorá sa prejavuje poruchou regulácie regionálnej a/alebo systémovej cirkulácie, zvýšením prokoagulačnej, proagregačnej antifibrinolytickej aktivity krvi, zvýšením prozápalový potenciál organizmu a pod.

Na rozdiel od intaktného endotelu, ktorý má najmä antiagregačný a antikoagulačný potenciál, vazodilatačné a antimitogénne vlastnosti, aktivita poškodenej endotelovej výstelky podporuje hemokoaguláciu, tvorbu trombov, vazospazmus a proliferáciu prvkov cievnej steny. Každý z týchto prejavov endoteliálnej dysfunkcie môže mať v závislosti od špecifické podmienky ich vývoj má patogénny aj ochranno-adaptívny význam.

Okrem patogeneticky významných hemodynamických zmien môže byť endoteliálna dysfunkcia spôsobená intenzívnym alebo dlhodobým vystavením iným škodlivým faktorom: deficitu kyslíka, toxínom, mediátorom zápalu a alergických reakcií atď.

Rôzne vplyvy, ktoré poškodzujú endotel, sa dnes často nazývajú stresové faktory. Napríklad v modernej fundamentálnej kardiológii hrá kľúčovú úlohu pri iniciácii endoteliálnej dysfunkcie „oxidačný stres“ – proces charakterizovaný tvorbou významného množstva reaktívnych foriem kyslíka vo vnútri buniek (superoxidový aniónový radikál, peroxid vodíka, hydroxyl radikál), spôsobujúci peroxidovú (voľné radikály) oxidáciu lipidov a bielkovín.

Endotelová dysfunkcia, podľa množstva všeobecne akceptovaných, „klasických“ kritérií polyetiológie, monopatogenetiky, nejednoznačnosti (nekonzistentnosti) cieľových (fenotypových) účinkov, spĺňa status typickej formy patológie „endotelového endokrinného orgánu“.

výsledky moderný výskum naznačujú, že endoteliálna dysfunkcia je jedným z kľúčových nezávislých rizikových faktorov pre takmer všetky kardiovaskulárne ochorenia, vrátane koronárnej choroby srdca, aterosklerózy, primárnej arteriálnej hypertenzie, ako aj diabetes mellitus, zápalových, autoimunitných a nádorových ochorení. V tomto ohľade sa objavenie pojmu „ochorenia závislé od endotelu“ v medicínskom lexikóne ukázalo z patofyziologického hľadiska úplne opodstatnené. Toto je často názov pre vyššie uvedené a mnohé ďalšie formy modernej ľudskej patológie.

Posúdenie funkčného stavu endotelu

stupňa funkčný stav endotel. Jedným z kľúčových patogenetických faktorov endotelovej dysfunkcie je zníženie syntézy NO endotelovými bunkami (pozri nižšie). Preto sa zdá logické použiť NO ako jeho marker. Prudko však obmedzujem nestabilitu a veľmi krátky polčas (iba 0,05-1,0 s) NO! jeho diagnostické využitie v lekárskej praxi. Posúdenie obsahu stabilných metabolitov NO (dusičnanov a dusitanov) v plazme a moči je náročné aj pre extrémne vysoké nároky na prípravu pacienta na takéto vyšetrenie. Preto bol vývoj a zavedenie testov na posúdenie závažnosti endotelovej dysfunkcie do klinickej praxe založený na zvrátenej reakcii ciev na určité vazodilatačné podnety.

V súčasnosti sú najpoužívanejšími metódami ultrazvukové hodnotenie vaskulárnej odpovede (zmeny rýchlosti prietoku krvi a/alebo priemeru cievy) v reakcii na podnety, ako je podanie acetylcholínu alebo zmeny objemu prietoku krvi.

Test podávania acetylcholínu

Zavedenie acetylcholínu do intaktnej cievy spôsobuje vazodilatáciu (syn.: endotel-dependentná dilatácia) a zvýšenie rýchlosti prietoku krvi v nej. V podmienkach rozvoja endoteliálnej dysfunkcie sa vaskulárna reakcia v reakcii na podanie acetylcholínu stáva „perverznou“ (konvenčne „nezávislá od endotelu“), čím výraznejšia je endotelová dysfunkcia v skúmanej cieve, tým je jej menšia bude dilatácia. Dokonca je možné vyvinúť paradoxnú vaskulárnu reakciu, t.j. jeho kŕč (namiesto expanzie), k zavedeniu acetylcholínu.

Test s reaktívnou („postokluzívnou“) hyperémiou (Zeler-Mayerov test)

Pri vykonávaní tohto testu je skúmaná cieva vystavená krátkodobej obštrukcii (napríklad nafúknutím balónika v lúmene koronárnej artérie počas koronárnej angiografie) alebo kompresii (napríklad priložením turniketu na brachiálnu artériu počas Dopplerovho ultrazvuku) a potom sa vyhodnotí reakcia cievy na odstránenie prekážky prietoku krvi. V období „postoklúzie“ by sa mala vyvinúť postischemická arteriálna hyperémia (dilatácia arteriálnych ciev a zvýšenie objemovej rýchlosti prietoku krvi). Základom je toto normálna reakcia tvoria akumuláciu tkanivových vazodilatačných faktorov (predovšetkým adenozín tkanivového pôvodu) a samotný tonogénny vplyv krvného toku, t.j. šmykové napätie („dilatácia závislá od toku“). V podmienkach endoteliálnej dysfunkcie sa pozoruje „zvrátená“ vaskulárna reakcia, podobná reakcii zaznamenanej počas testu s acetylcholínom.

Okrem týchto metód sa za potenciálne markery endotelovej dysfunkcie považuje množstvo hemostatických systémových faktorov produkovaných endotelom, vrátane prokoagulancií – von Willebrandovho faktora a tkanivového aktivátora plazminogénu, antikoagulancií – inhibítora aktivátora plazminogénu a trombomadulínu.

V roku 2008 skupina amerických vedcov získala dôkaz, že biochemické markery oxidačného stresu sú nezávislým faktorom endotelovej dysfunkcie. V štúdiách vykonaných na zdravých nefajčiarskych dobrovoľníkoch hodnotili endotelovú funkciu dvoma spôsobmi:

1) metódou „flow-dependent vazodilatation“ a 2) meraním obsahu antioxidantov u účastníkov experimentu – celkového glutatiónu a cysteínu. Súčasne sa zistila pozitívna korelácia medzi hladinami týchto stresových markerov a vazodilatáciou závislou od prietoku, čo slúžilo ako základ pre záver o vzťahu príčiny a účinku medzi zvýšeným oxidačným stresom a endoteliálnou dysfunkciou.

Endotel je jednovrstvová vrstva špecializovaných buniek mezenchymálneho pôvodu, ktoré vystielajú krvné cievy, lymfatické cievy a srdcové dutiny.

Endotelové bunky lemujúce krvné cievy majú úžasnú schopnosť zmeniť jeho číslo a umiestnenie v súlade s miestnymi požiadavkami. Takmer všetky tkanivá potrebujú zásobovanie krvou, a to zase závisí od endotelových buniek. Tieto bunky vytvárajú systém podpory života schopný flexibilnej adaptácie s dôsledkami vo všetkých oblastiach tela. Ak nie pre túto schopnosť endotelových buniek expandovať a obnoviť sieť cievy rast tkaniva a procesy hojenia by boli nemožné.

Endotelové bunky lemujú celý cievny systém – od srdca až po najmenšie kapiláry – a riadia prechod látok z tkanív do krvi a späť. Štúdie embryí navyše ukázali, že samotné tepny a žily sa vyvíjajú z jednoduchých malých ciev vytvorených výlučne z endotelových buniek a bazálnej membrány: spojivové tkanivo a hladké svalstvo, ak je to potrebné, sa pridávajú neskôr pod vplyvom signálov z endotelových buniek.

Vo forme známej ľudskému vedomiu Endotel je orgán s hmotnosťou 1,5-1,8 kg (porovnateľný s hmotnosťou napr. pečene) alebo súvislá monovrstva endotelových buniek dlhá 7 km, prípadne zaberajúca plochu futbalové ihrisko, alebo šesť tenisových kurtov. Bez týchto priestorových analógií by sme si len ťažko vedeli predstaviť, že tenká polopriepustná membrána oddeľujúca prietok krvi od hlbokých štruktúr cievy nepretržite produkuje obrovské množstvo najdôležitejších biologicky aktívnych látok a je tak obrovským parakrinným orgánom rozmiestneným po celom tele. celé územie ľudského tela.

Histológia. Endotel morfologicky pripomína jednovrstvový skvamózny epitel a v pokojnom stave sa javí ako vrstva pozostávajúca z jednotlivých buniek. Vo svojom tvare vyzerajú endotelové bunky ako veľmi tenké platničky nepravidelného tvaru a rôznej dĺžky. Spolu s predĺženými bunkami v tvare vretena môžete často vidieť bunky so zaoblenými koncami. V centrálnej časti endotelovej bunky sa nachádza jadro oválneho tvaru. Väčšina buniek má zvyčajne jedno jadro. Okrem toho existujú bunky, ktoré nemajú jadro. Rozpadá sa v protoplazme, rovnako ako sa vyskytuje v erytrocytoch. Tieto bezjadrové bunky nepochybne predstavujú umierajúce bunky, ktoré ukončili svoj životný cyklus. V protoplazme endotelových buniek možno vidieť všetky typické inklúzie (Golgiho aparát, chondriozómy, malé lipoidné zrná, niekedy pigmentové zrná atď.). V momente kontrakcie sa v protoplazme buniek veľmi často objavujú najjemnejšie fibrily, ktoré sa tvoria v exoplazmatickej vrstve a veľmi pripomínajú hladké myofibrily. svalové bunky. Vzájomné spojenie endotelových buniek a vytvorenie vrstvy nimi slúžilo ako základ pre porovnanie cievneho endotelu so skutočným epitelom, čo je však nesprávne. Epiteloidné usporiadanie endotelových buniek je zachované len za normálnych podmienok; s rôznymi podráždeniami bunky prudko menia svoj charakter a nadobúdajú vzhľad buniek, ktoré sú takmer úplne nerozoznateľné od fibroblastov. V epiteloidnom stave sú telá endotelových buniek syncytiálne spojené krátkymi výbežkami, ktoré sú často viditeľné v bazálnej časti buniek. Na voľnej ploche asi majú tenká vrstva exoplazma, ktorá tvorí krycie platničky. Mnohé štúdie naznačujú, že medzi endotelovými bunkami sa vylučuje špeciálna cementačná látka, ktorá bunky zlepuje. V posledných rokoch sa získali zaujímavé údaje, ktoré nám umožňujú predpokladať, že ľahká permeabilita endotelovej steny malých ciev závisí práve od vlastností tejto látky. Takéto indikácie sú veľmi cenné, ale potrebujú ďalšie potvrdenie. Štúdiom osudu a premien excitovaného endotelu môžeme dospieť k záveru, že v rôznych cievach sú endotelové bunky v rôznych štádiách diferenciácie. Endotel sínusových kapilár krvotvorných orgánov je teda priamo spojený s okolitým retikulárnym tkanivom a svojimi schopnosťami ďalších transformácií sa výrazne nelíši od buniek tohto - inými slovami, opísaný endotel je málo diferencovaný a má určité potencie. Endotel veľkých ciev sa s najväčšou pravdepodobnosťou skladá z vysoko špecializovaných buniek, ktoré stratili schopnosť akýchkoľvek premien, a preto ho možno porovnávať s fibrocytmi spojivového tkaniva.

Endotel nie je pasívnou bariérou medzi krvou a tkanivami, ale aktívnym orgánom, ktorého dysfunkcia je podstatnou zložkou patogenézy takmer všetkých kardiovaskulárnych chorôb, vrátane aterosklerózy, hypertenzie, koronárnej choroby srdca, chronického srdcového zlyhania a tiež pri zápalových reakciách a autoimunitných procesoch, cukrovke, trombóze, sepse, raste zhubných nádorov atď.

Hlavné funkcie cievneho endotelu:
uvoľňovanie vazoaktívnych látok: oxid dusnatý (NO), endotelín, angiotenzín I-AI (a možno angiotenzín II-AII, prostacyklín, tromboxán
obštrukcia koagulácie (zrážanie krvi) a účasť na fibrinolýze- tromborezistentný povrch endotelu (rovnaký náboj na povrchu endotelu a trombocytov bráni „priľnutiu“ – adhézii – trombocytov k stene cievy; tvorbe prostacyklínu, NO (prírodné dezagreganty) a tvorbe t-PA (aktivátor tkanivového plazminogénu) tiež zabraňuje koagulácii expresie na povrchu endotelových buniek trombomodulín - proteín schopný viazať trombín a heparínu podobné glykozaminoglykány;
imunitných funkcií- prezentácia antigénov imunokompetentným bunkám; sekrécia interleukínu-I (stimulátor T-lymfocytov)
enzymatickú aktivitu- expresia angiotenzín-konvertujúceho enzýmu - ACE (konverzia AI na AII) na povrchu endotelových buniek
účasť na regulácii rastu buniek hladkého svalstva prostredníctvom sekrécie endotelového rastového faktora a inhibítorov rastu podobných heparínu
ochrana buniek hladkého svalstva z vazokonstrikčných účinkov

Endokrinná aktivita endotelu závisí od jeho funkčného stavu, ktorý je do značnej miery determinovaný prichádzajúcimi informáciami, ktoré vníma. Endotel obsahuje početné receptory pre rôzne biologicky aktívne látky, vníma aj tlak a objem pohybujúcej sa krvi - tzv. šmykový stres, ktorý stimuluje syntézu antikoagulancií a vazodilatancií. Preto čím väčší je tlak a rýchlosť pohybu krvi (tepny), tým menej často sa tvoria krvné zrazeniny.

Stimuluje sekrečnú aktivitu endotelu:
zmena rýchlosti prietoku krvi, napríklad zvýšiť krvný tlak
uvoľňovanie neurohormónov- katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, bradykinín, adenozín, histamín atď.
faktory uvoľňované z krvných doštičiek počas ich aktivácie- serotonín, ADP, trombín

Citlivosť endotelových buniek na rýchlosť prietoku krvi, vyjadrená v ich uvoľňovaní faktora, ktorý uvoľňuje hladké svaly ciev, čo vedie k zvýšeniu priesvitu tepien, bola zistená vo všetkých študovaných hlavných tepnách cicavcov, vrátane ľudí. Relaxačný faktor vylučovaný endotelom v reakcii na mechanický stimul je vysoko labilná látka, ktorá sa svojimi vlastnosťami zásadne nelíši od mediátora dilatačných reakcií závislých od endotelu spôsobených farmakologické látky. Druhá pozícia potvrdzuje „chemickú“ povahu prenosu signálu z endotelových buniek do formácií hladkého svalstva ciev počas dilatačnej reakcie tepien v reakcii na zvýšenie prietoku krvi. Tepny teda plynule regulujú svoj lúmen podľa rýchlosti prietoku krvi cez ne, čím je zabezpečená stabilizácia tlaku v tepnách vo fyziologickom rozmedzí zmien hodnôt prietoku krvi. Tento jav má veľký význam v podmienkach rozvoja pracovnej hyperémie orgánov a tkanív, keď dochádza k výraznému zvýšeniu prietoku krvi; so zvýšením viskozity krvi, čo spôsobuje zvýšenie odporu proti prietoku krvi v cievnej sieti. V týchto situáciách môže mechanizmus endoteliálnej vazodilatácie kompenzovať nadmerné zvýšenie odporu proti prietoku krvi, čo vedie k zníženiu prekrvenia tkanív, zvýšeniu zaťaženia srdca a zníženiu srdcového výdaja. Predpokladá sa, že poškodenie mechanosenzitivity vaskulárnych endotelových buniek môže byť jedným z etiologických (patogenetických) faktorov rozvoja obliterujúcej endarteritídy a hypertenzie.

Endoteliálna dysfunkcia, ku ktorému dochádza pri vystavení škodlivým činiteľom (mechanickým, infekčným, metabolickým, imunitným komplexom atď.), Ostro mení smer svojej endokrinnej aktivity na opačný: tvoria sa vazokonstriktory a koagulanty.

Biologicky aktívne látky produkované endotelom, pôsobia hlavne parakrinne (na susedné bunky) a autokrinno-parakrinne (na endotel), ale cievna stena je dynamická štruktúra. Jeho endotel sa neustále obnovuje, zastarané fragmenty sa spolu s biologicky aktívnymi látkami dostávajú do krvi, šíria sa po tele a môžu ovplyvniť systémový prietok krvi. Aktivitu endotelu možno posúdiť podľa obsahu jeho biologicky aktívnych látok v krvi.

Látky syntetizované endotelovými bunkami možno rozdeliť do nasledujúcich skupín:
faktory regulujúce tonus hladkého svalstva ciev:
- obmedzovačov- endotelín, angiotenzín II, tromboxán A2
- dilatátory- oxid dusnatý, prostacyklín, endoteliálny depolarizačný faktor
hemostatické faktory:
- antitrombogénny- oxid dusnatý, aktivátor tkanivového plazminogénu, prostacyklín
- protrombogénne- rastový faktor odvodený od krvných doštičiek, inhibítor aktivátora plazminogénu, von Willebrandov faktor, angiotenzín IV, endotelín-1
faktory ovplyvňujúce rast a proliferáciu buniek:
- stimulanty- endotelín-1, angiotenzín II
- inhibítory- prostacyklín
faktory ovplyvňujúce zápal- tumor nekrotizujúci faktor, superoxidové radikály

Normálne, ako odpoveď na stimuláciu, endotel reaguje zvýšením syntézy látok, ktoré spôsobujú relaxáciu buniek hladkého svalstva cievnej steny, predovšetkým oxidu dusnatého.

!!! hlavným vazodilatátorom, ktorý zabraňuje tonickej kontrakcii ciev neuronálneho, endokrinného alebo lokálneho pôvodu, je NO

Mechanizmus účinku NIE. NO je hlavným stimulátorom tvorby cGMP. Zvýšením množstva cGMP znižuje obsah vápnika v krvných doštičkách a hladkých svaloch. Vápnikové ióny sú povinnými účastníkmi všetkých fáz hemostázy a svalovej kontrakcie. cGMP, aktivácia cGMP-dependentnej proteinázy, vytvára podmienky pre otvorenie mnohých draslíkových a vápnikových kanálov. Zvlášť dôležitú úlohu zohrávajú proteíny – K-Ca kanály. Otvorenie týchto kanálov pre draslík vedie k relaxácii hladkých svalov v dôsledku uvoľnenia draslíka a vápnika zo svalov počas repolarizácie (útlm bioprúdu účinku). Hlavným mechanizmom účinku oxidu dusnatého je aktivácia K-Ca kanálov, ktorých hustota na membránach je veľmi vysoká. Preto je konečný efekt NO antiagregačný, antikoagulačný a vazodilatačný. NO tiež bráni rastu a migrácii hladkého svalstva ciev, inhibuje produkciu adhezívnych molekúl a zabraňuje rozvoju spazmu v krvných cievach. Oxid dusnatý funguje ako neurotransmiter, prekladateľ nervových impulzov, podieľa sa na pamäťových mechanizmoch a má baktericídny účinok. Hlavným stimulátorom aktivity oxidu dusnatého je šmykové napätie. Tvorba NO sa zvyšuje aj vplyvom acetylcholínu, kinínov, serotonínu, katecholamínov atď. Pri intaktnom endoteli majú mnohé vazodilatanciá (histamín, bradykinín, acetylcholín atď.) vazodilatačný účinok cez oxid dusnatý. NO zvlášť silno rozširuje mozgové cievy. Ak je funkcia endotelu narušená, acetylcholín spôsobuje buď oslabenú alebo zvrátenú odpoveď. Preto je vaskulárna odpoveď na acetylcholín indikátorom stavu vaskulárneho endotelu a používa sa ako test jeho funkčného stavu. Oxid dusnatý sa ľahko oxiduje a mení sa na peroxynitrát - ONOO-. Tento veľmi aktívny oxidačný radikál, ktorý podporuje oxidáciu lipidov s nízkou hustotou, má cytotoxické a imunogénne účinky, poškodzuje DNA, spôsobuje mutácie, inhibuje funkcie enzýmov a môže ničiť bunkové membrány. Peroxynitrát vzniká pri strese, poruchách metabolizmu lipidov a ťažkých úrazoch. Vysoké dávky ONOO- zvyšujú škodlivé účinky produktov oxidácie voľných radikálov. K poklesu hladiny oxidu dusnatého dochádza vplyvom glukokortikoidov, ktoré potláčajú aktivitu syntázy oxidu dusnatého. Angiotenzín II je hlavným antagonistom NO, ktorý podporuje konverziu oxidu dusnatého na peroxynitrát. V dôsledku toho stav endotelu vytvára vzťah medzi oxidom dusnatým (protidoštičkové činidlo, antikoagulant, vazodilatátor) a peroxynitrátom, čo zvyšuje úroveň oxidačného stresu, čo vedie k vážnym následkom.

V súčasnosti sa endoteliálna dysfunkcia chápe ako- nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými štádiami:
prvé štádium – zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek
druhá fáza je porušením vyváženej sekrécie faktorov regulujúcich vaskulárny tonus, systém hemostázy a procesy medzibunkovej interakcie; v tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.
treťou fázou je vyčerpanie endotelu, sprevádzané smrťou buniek a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Pokiaľ je endotel neporušený a nepoškodený, syntetizuje najmä antikoagulačné faktory, ktoré sú zároveň vazodilatanciami. Tieto biologicky aktívne látky zabraňujú rastu hladkého svalstva - steny cievy nezhrubnú a jej priemer sa nemení. Okrem toho endotel adsorbuje množstvo antikoagulačných látok z krvnej plazmy. Kombinácia antikoagulancií a vazodilatancií na endoteli za fyziologických podmienok je základom pre dostatočné prekrvenie najmä v mikrocirkulačných cievach.

Poškodenie vaskulárneho endotelu a vystavenie subendotelových vrstiev spúšťa agregačné a koagulačné reakcie, ktoré zabraňujú strate krvi a spôsobujú cievny kŕč, ktorý môže byť veľmi silný a nie je eliminovaný denerváciou cievy. Zastaví sa tvorba protidoštičkových látok. Počas krátkodobého vystavenia škodlivým činiteľom endotel naďalej vykonáva ochrannú funkciu, ktorá zabraňuje strate krvi. Pri dlhotrvajúcom poškodení endotelu však podľa mnohých výskumníkov endotel začína hrať kľúčovú úlohu v patogenéze mnohých systémových patológií (ateroskleróza, hypertenzia, mŕtvice, srdcové infarkty, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita hyperlipidémia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia atď.). Vysvetľuje sa to účasťou endotelu na aktivácii renín-angiotenzínových a sympatických systémov, prepnutím endotelovej aktivity na syntézu oxidantov, vazokonstriktorov, agregátov a trombogénnych faktorov, ako aj znížením biologického deaktivácie endotelu. účinné látky v dôsledku poškodenia endotelu niektorých cievnych oblastí (najmä v pľúcach). Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mala byť zameraná na odstránenie týchto príznakov ( klinické prejavy endoteliálna dysfunkcia môže zahŕňať vazospazmus a trombózu). Liečba endotelovej dysfunkcie je zameraná na obnovenie odpovede cievneho dilatátora.

Lieky, ktoré majú potenciál ovplyvniť funkciu endotelu, možno rozdeliť do štyroch hlavných kategórií:
nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok- stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatátory, r-tPA
inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov- inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2
cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidový inhibítor tvorby voľných radikálov
lieky na zníženie lipidov

IN V poslednej dobe nainštalovaný dôležitú úlohu horčíka pri rozvoji endoteliálnej dysfunkcie. Ukázalo sa, že podávanie magnéziových preparátov môže výrazne zlepšiť (takmer 3,5-krát viac ako placebo) endotelovo závislú dilatáciu brachiálnej artérie po 6 mesiacoch. Zároveň bola odhalená aj priama lineárna korelácia – závislosť medzi stupňom endotelovo závislej vazodilatácie a koncentráciou intracelulárneho horčíka. Jedným z možných mechanizmov vysvetľujúcich priaznivé účinky horčíka na endotelovú funkciu môže byť jeho antiaterogénny potenciál.

Poruchy funkčného stavu cievneho endotelu v klinických stavoch možno diagnostikovať pomocou biochemických a funkčných markerov. Biochemické markery poškodeného endotelu zahŕňajú zvýšené koncentrácie biologicky aktívnych látok syntetizovaných endotelom alebo exprimovaných na jeho povrchu v krvi.

Najvýznamnejšie z nich:

von Willebrandov faktor;

endotel-1;

adhézne molekuly (E-selektín, P-selektín, VCAM-1 atď.);

aktivátor tkanivového plazminogénu;

trombomodulín;

Fibronektín.

Von Willebrandov faktor (vWf) je glykoproteín syntetizovaný vaskulárnymi endotelovými bunkami. Jeho koncentrácia v krvnej plazme normálne nepresahuje 10 mcg/ml. Von Willebrandov faktor je nevyhnutný pre normálne fungovanie faktora zrážania krvi VIII. Ďalšou dôležitou funkciou faktora VIII je tvorba agregátov krvných doštičiek v miestach poškodeného endotelu. V týchto prípadoch sa vWf viaže na subendotel a vytvára most medzi povrchom subendotelu a krvnými doštičkami. Význam vWf v regulácii hemostatického systému potvrdzuje aj fakt, že pri vrodenej menejcennosti alebo dysfunkcii tohto proteínu vzniká pomerne často pozorované ochorenie - von Willebrandova choroba. Množstvo prospektívnych štúdií uskutočnených v posledných rokoch ukázalo, že vysoké hladiny vWf u jedincov s kardiovaskulárna patológia môžu byť dôležité pre predpovedanie pravdepodobnosti infarktu myokardu a smrti. Predpokladá sa, že hladina vWf odráža stupeň poškodenia vaskulárneho endotelu. Vopei a kol. boli prví, ktorí navrhli stanovenie hladiny vWf v plazme na posúdenie stupňa poškodenia vaskulárneho endotelu. Hypotéza, ktorú navrhli, bola založená na skutočnosti, že u pacientov s obliterujúca ateroskleróza končatín alebo septikémie, zvýšené hladiny vWf priamo odrážali rozsah vaskulárneho poškodenia. Následné štúdie ukázali zvýšenie hladín vWf pri rôznych klinických stavoch s poškodením endotelových buniek a expozíciou subendotelovej vrstvy (s hypertenziou, akútnym a chronickým zlyhaním obličiek, DN a vaskulitídou).

Údaje získané na oddelení nefropatie Štátneho výskumného centra Ruskej akadémie lekárskych vied naznačujú, že so zvyšujúcou sa závažnosťou hypertenzie a diabetického poškodenia obličiek sa zvyšuje koncentrácia vWf v krvnej plazme, čo naznačuje ťažké poškodenie cievneho endotelu (obr. 5.3).

Endotepin-l. V roku 1988 M. Yanagisawa a kol. charakterizovali vazokonstriktor odvodený od endotelu ako peptid pozostávajúci z 21 aminokyselinových zvyškov a nazvali ho endotelín. Ďalší výskum ukázal, že existuje rodina endotelínov, ktorá pozostáva z najmenej 4 endotelínových peptidov s podobnou chemickou štruktúrou. Momentálne študovaný

na chemickú štruktúru endotelínu-1, endotelínu-2 a endotelínu-3. Väčšina (až 70-75 %) endotelínu-1 je vylučovaná endotelovými bunkami smerom k bunkám hladkého svalstva cievnej steny. Väzba endotelínu-1 na špecifické receptory na membránach buniek hladkého svalstva vedie k ich kontrakcii a v konečnom dôsledku k vazokonstrikcii. Pokusy na zvieratách ukázali, že in vivo endotelíny sú najsilnejšími vazokonstrikčnými faktormi, ktoré sú v súčasnosti známe.

V štúdii uskutočnenej v Štátnom výskumnom centre Ruskej akadémie lekárskych vied sme ukázali, že u pacientov s diabetom sa koncentrácia endotelínu-1 zvyšuje so zvyšovaním závažnosti DN a hypertenzie (obr. 5.4).

Adhézne molekuly. Markery aktivovaného endotelu a leukocytov sú rozpustné formy adhéznych molekúl v krvnom sére (Adams, 1994). Najväčší diagnostický význam majú adhézne molekuly rodiny selektínu a imunoglobulínov (E-selektín, intercelulárne molekuly - ICAM-1, -2, -3 a povrchová adhézna molekula - VCAM-1).

E-selektín alebo ELAM-1 (anglicky: Endotheial Leucocyte Adhesion Molecule) je adhézna molekula detekovaná na endotelových bunkách. Pri vystavení poškodzujúcim faktorom aktivovaný endotel syntetizuje a exprimuje túto molekulu, čo vytvára predpoklady pre následnú receptorovú interakciu, ktorá sa realizuje pri adhézii leukocytov a krvných doštičiek s rozvojom stázy krvi.

ICAM-1 (anglicky Intercellular Adhesion Molecule, CD54) je adhézna molekula hematopoetických a nehematopoetických buniek. Posilňuje

expresiu tejto molekuly ovplyvňuje IL-2, tumor necrosis factor a. ICAM-1 môže existovať v membránovo viazaných a rozpustných (sérových) formách (sICAM-1). Ten sa objavuje v krvnom sére ako výsledok proteolýzy a exfoliácie ICAM-1 z membrány ICAM-1-pozitívnych buniek. Množstvo sICAM-1 v sére koreluje so závažnosťou klinických prejavov ochorenia a môže slúžiť ako znak aktivity procesu.

VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) je adhézna molekula cievnych buniek exprimovaná na povrchu aktivovaného endotelu a iných typov buniek. Vznik biologicky rozpustných aktívna forma sVCAM-I v sére sa môže vyskytnúť aj ako výsledok proteolýzy a odráža aktivitu procesu.

Uvedené adhézne molekuly (E-selektín, 1CAM-1 a VCAM-1) sa považujú za možné hlavné markery odrážajúce proces aktivácie endotelových buniek a leukocytov.

Nárast mikrovaskulárnych komplikácií a hypertenzie pri diabete je sprevádzaný zvýšením expresie adhéznych molekúl, čo naznačuje závažné a nezvratné poškodenie endotelových buniek.

Funkčným markerom poškodeného endotelu je porušenie endotelovo závislej vaskulárnej vazodilatácie, ktorej zachovanie je zabezpečené sekréciou NO. Je to on, kto hrá úlohu moderátora hlavných funkcií endotelu. Táto zlúčenina reguluje aktivitu a postupnosť spúšťania všetkých ostatných biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom. NO spôsobuje nielen vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, bráni adhézii krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. NO je teda základným faktorom antiaterogenézy.

Bohužiaľ, funkcia endotelu produkujúca NO je najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je svojou povahou voľným radikálom. Výsledkom je, že priaznivý antiaterogénny účinok NO je vyrovnaný a je nižší ako toxický aterogénny účinok iných faktorov poškodeného endotelu.

Vzhľadom na vysokú nestabilitu molekuly NO je priame meranie jej koncentrácie v krvi takmer nemožné. Preto sa na posúdenie NO-syntetickej funkcie endotelu používa nepriama a neinvazívna metóda založená na štúdiu odpovede endotelu na rôzne stimuly (najmä reaktívna hyperémia). V tomto prípade sa skúma zmena priemeru brachiálnej alebo radiálnej artérie (pomocou Dopplerovho ultrazvuku s vysokým rozlíšením) ako reakcia na jej krátkodobé upnutie (5 minút) pomocou pneumatickej manžety. Rozšírenie brachiálnej artérie po takomto upnutí je spôsobené uvoľnením NO endotelom artérií. Dôkaz o endoteliálnej závislosti dilatácie artérií bol získaný v štúdiách s použitím špecifického inhibítora NO – L-NMMA, ktorý znížil pozorovaný dilatačný efekt takmer o 70 %. Normálne je dilatácia brachiálnej artérie závislá od endotelu ako odpoveď na reaktívnu hyperémiu 8-10 %. Pokles tohto ukazovateľa naznačuje nízku produkciu NO vaskulárnym endotelom.

Štúdia vykonaná v Štátnom výskumnom centre Ruskej akadémie lekárskych vied presvedčivo preukázala, že so zvyšujúcou sa závažnosťou hypertenzie a DN klesá vazodilatácia brachiálnej artérie závislá od endotelu, čo poukazuje na výraznú dysfunkciu endotelu u týchto pacientov.

Bolo dokázané, že endotelové bunky cievneho riečiska, vykonávajúce syntézu lokálne pôsobiacich mediátorov, sú morfofunkčne orientované na optimálnu reguláciu prekrvenia orgánov. Celková hmotnosť endotelu u ľudí sa pohybuje od 1600 do 1900 g, čo je dokonca viac ako hmotnosť pečene. Pretože endotelové bunky vylučujú veľké množstvo rôznych látok do krvi a okolitých tkanív, preto ich komplex možno považovať za najväčší endokrinný systém.

V patogenéze a klinike artériovej hypertenzie, aterosklerózy, diabetes mellitus a ich komplikácií sa za jeden z dôležitých aspektov považuje narušenie štruktúry a funkcie endotelu. Pri týchto ochoreniach sa javí ako primárny cieľový orgán, keďže endotelová výstelka ciev sa podieľa na regulácii cievneho tonusu, hemostázy, imunitnej odpovede, migrácie krvných buniek do cievnej steny, syntézy zápalových faktorov a ich inhibítorov, a plní bariérové ​​funkcie.

V súčasnosti sa endotelová dysfunkcia chápe ako nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Poruchy tvorby, pôsobenia a deštrukcie endotelových vazoaktívnych faktorov sa pozorujú súčasne s abnormálnou vaskulárnou reaktivitou, zmenami v štruktúre a raste krvných ciev, ktoré sú sprevádzané vaskulárnymi ochoreniami.

Patogenetická úloha endoteliálnej dysfunkcie (EDF) bola preukázaná pri mnohých najbežnejších ochoreniach a patologických stavoch: ateroskleróza, arteriálnej hypertenzie, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita, hyperlipidémia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia. Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mala byť zameraná na odstránenie týchto symptómov (klinické prejavy endotelovej dysfunkcie môžu zahŕňať vazospazmus a trombózu).

Liečba endotelovej dysfunkcie je zameraná na obnovenie odpovede cievneho dilatátora.

Lieky, ktoré majú potenciál ovplyvniť funkciu endotelu, možno rozdeliť do 4 hlavných kategórií:

1. nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok (stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatanciá, r-tPA);

2. inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2);

3. cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidový inhibítor tvorby voľných radikálov;

4. lieky na zníženie lipidov.

ACE inhibítory.

Vplyv ACE inhibítorov na endoteliálnu funkciu bol najviac študovaný. Obrovský význam endotelu pri rozvoji kardiovaskulárnych ochorení vyplýva zo skutočnosti, že hlavná časť ACE sa nachádza na membráne endotelových buniek. 90 % celkového objemu renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) je v orgánoch a tkanivách (10 % v plazme), takže hyperaktivácia RAAS je predpokladom endotelovej dysfunkcie.

Účasť ACE na regulácii vaskulárneho tonusu sa realizuje prostredníctvom syntézy silného vazokonstriktora angiotenzínu II (AII), ktorý svoj vplyv uplatňuje prostredníctvom stimulácie AT1 receptorov buniek hladkého svalstva ciev. Okrem toho ATII stimuluje uvoľňovanie endotelínu-1. Zároveň sa stimulujú procesy oxidačného stresu, syntetizujú sa početné rastové faktory a mitogény (bFGF - fibroblastový rastový faktor, PDGF - rastový faktor odvodený od krvných doštičiek, TGF-b1 - transformujúci rastový faktor beta atď.), a to pod vplyvom ktorým sa mení štruktúra cievnej steny.

Ďalší mechanizmus, viac spojený so samotnou endoteliálnou dysfunkciou, je spojený s vlastnosťou ACE urýchliť degradáciu bradykinínu. Sekundárnymi prenášačmi bradykinínu sú NO, prostaglandíny, prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu, endoteliálny hyperpolarizačný faktor. Zvýšenie aktivity ACE, lokalizovaného na povrchu endotelových buniek, katalyzuje rozklad bradykinínu s rozvojom jeho relatívneho nedostatku. Nedostatok adekvátnej stimulácie bradykinínových B2 receptorov endotelových buniek vedie k zníženiu syntézy endotelového relaxačného faktora (EGF) - NO a k zvýšeniu tonusu buniek hladkého svalstva ciev.

Porovnanie účinku ACE inhibítorov na endotel s inými antihypertenzívami ukazuje, že jednoduchá normalizácia tlaku na obnovenie endotelovej funkcie nestačí. Mnohé štúdie ukázali, že ACE inhibítory môžu utlmiť proces aterosklerózy aj v podmienkach stabilného krvného tlaku a lipidového profilu. Najlepší „úspech“ v tomto smere dosahujú ACE inhibítory, ktoré majú najväčšiu afinitu k tkanivovému (endotelovému) RAAS.

Zo známych ACE inhibítorov má chinaprilát (aktívny metabolit chinaprilu) najväčšiu afinitu k tkanivovej RAAS, ktorá je z hľadiska tkanivovej afinity 2-krát vyššia ako perindoprilát, 3-krát vyššia ako ramiprilát a 15-krát vyššia ako enalaprilát. Mechanizmus pozitívneho účinku chinaprilu na endotelovú dysfunkciu je spojený nielen s jeho modulačným účinkom na metabolizmus bradykinínu a zlepšením funkcie B2 receptorov, ale aj so schopnosťou tohto liečiva obnoviť normálnu aktivitu muskarínového (M) endotelu. čo vedie k nepriamej dilatácii artérií v dôsledku zvýšenej syntézy EGF-NO v závislosti od receptora. Teraz existuje dôkaz, že quinapril má priamy modulačný účinok na syntézu EGF-NO.

Schopnosť zlepšiť endotelovú funkciu demonštrujú aj iné ACE inhibítory, ktoré majú vysokú afinitu k tkanivovej RAAS, najmä perindopril, ramipril a menej často enalapril.

Užívanie ACE inhibítorov teda neutralizuje vazokonstrikčné účinky, zabraňuje alebo spomaľuje prestavbu stien krvných ciev a srdca. Znateľné morfofunkčné zmeny v endoteli treba očakávať približne po 3-6 mesiacoch užívania ACE inhibítorov.

Lieky na zníženie lipidov.

V súčasnosti je najpopulárnejšia teória, že ateroskleróza je považovaná za reakciu na poškodenie cievnej steny (predovšetkým endotelu). Najdôležitejším škodlivým faktorom je hypercholesterolémia.

Najbohatšími lipoproteínovými (LP) časticami sú lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), ktoré nesú asi 70 % plazmatického cholesterolu (CL).

Na povrchu endotelu sú špecializované receptory pre rôzne makromolekuly, najmä pre LDL. Ukázalo sa, že pri hypercholesterolémii sa mení štruktúra endotelu: zvyšuje sa obsah cholesterolu a pomer cholesterol/fosfolipidy v membráne endotelových buniek, čo vedie k narušeniu bariérová funkcia endotelu a zvýšenie jeho permeability pre LDL. Výsledkom je nadmerná intimálna infiltrácia LDL. Pri prechode endotelom podlieha LDL oxidácii a do intimy prenikajú hlavne oxidované formy LDL, ktoré samotné majú škodlivý účinok na štrukturálne prvky endotelu aj intimy. V dôsledku modifikácie (oxidácie) LDL pomocou „scavenger receptorov“ dochádza k masívnej nekontrolovanej akumulácii cholesterolu v cievnej stene s tvorbou penových buniek - monocytov, ktoré prenikajú do endotelu, hromadia sa v subendoteliálnom priestore a získavajú vlastnosti makrofágov, ktoré zachytávajú lipidy. Úloha makrofágov tým nie je ani zďaleka vyčerpaná. Vylučujú biologicky aktívne zlúčeniny, vrátane chemotaxínov, mitogénov a rastových faktorov, ktoré stimulujú migráciu z média do intimy buniek hladkého svalstva a fibroblastov, ich proliferáciu, replikáciu a syntézu spojivového tkaniva.

Peroxidom modifikovaný LDL je najviac aterogénny. Majú priamy cytotoxický účinok, spôsobujú poškodenie endotelu, stimulujú adhéziu monocytov na jeho povrchu, interagujú s faktormi zrážania krvi, aktivujú expresiu tromboplastínu a inhibítora aktivácie plazminogénu.

Peroxidom modifikovaný LDL hrá úlohu priamo vo vývoji endotelovej dysfunkcie, inhibuje produkciu endotelového relaxačného faktora - NO a spôsobuje zvýšenú produkciu endotelínu - potenciálneho vazokonstriktora.

Zapnuté skoré štádia aterosklerózu predstavujú takzvané lipidové pásiky, ktoré obsahujú penové bunky bohaté na cholesterol a jeho estery. Následne sa okolo oblasti akumulácie lipidov vyvíja spojivové tkanivo a dochádza k tvorbe vláknitého aterosklerotického plátu.

Podľa v súčasnosti akceptovanej koncepcie je klinický a prognostický význam koronárnej aterosklerózy určený štádiom vývoja a morfologickými znakmi aterosklerotických plátov.

V počiatočných štádiách tvorby obsahujú veľké množstvo lipidov a majú tenkú kapsulu spojivového tkaniva. Ide o takzvané zraniteľné alebo žlté plaky. Tenká membrána spojivového tkaniva žltých plakov môže byť poškodená jednak vplyvom hemodynamických faktorov (pokles tlaku v cieve, stlačenie a natiahnutie steny), ako aj následkom toho, že makrofágy resp. žírne bunky produkujú proteinázy, ktoré môžu zničiť ochrannú intersticiálnu matricu. K erózii alebo prasknutiu kapsuly spojivového tkaniva žltých plakov dochádza na okraji plaku v blízkosti intaktného segmentu koronárnej artérie. Porušenie integrity vláknitého puzdra vedie ku kontaktu detritu a lipidov obsiahnutých v plaku s krvnými doštičkami a k ​​okamžitej tvorbe krvnej zrazeniny. Uvoľňovanie vazoaktívnych látok krvnými doštičkami môže viesť ku spazmu koronárnej artérie. V dôsledku toho sa vyvíja akútny koronárny syndróm - nestabilná angína alebo malofokálny infarkt myokardu (s parietálnou trombózou koronárnej artérie), veľkofokálny infarkt myokardu (s okluzívnou koronárnou artériou). Ďalším prejavom ruptúry aterosklerotického plátu môže byť náhla smrť.

Zapnuté neskoré štádiá vývoj, fibrózne plaky sú husté, tuhé útvary, ktoré majú pevné puzdro spojivového tkaniva a obsahujú relatívne málo lipidov a veľa fibrózneho tkaniva - biele plaky. Takéto plaky sú umiestnené koncentricky, spôsobujú hemodynamicky významné (75 % alebo viac) zúženie koronárnej artérie, a preto sú morfologický substrát stabilná angina pectoris.

Možnosť prasknutia hustej vláknitej kapsuly bieleho plaku nie je vylúčená, ale je oveľa menej pravdepodobná ako žltý plak.

Vzhľadom na význam, ktorý sa v súčasnosti pripisuje vulnerabilným (žltým) plakom v genéze akútneho koronárneho syndrómu, je prevencia ich vzniku považovaná za hlavný cieľ hypolipidemickej terapie v primárnej a najmä v sekundárnej prevencii koronárnych artérií. Liečba statínmi môže stabilizovať aterosklerotický plát, to znamená posilniť jeho kapsulu a znížiť pravdepodobnosť prasknutia.

Skúsenosti s používaním rôznych hypolipidemík ukazujú, že v mnohých prípadoch sa priaznivý efekt liečby pacientov pozoruje už v prvých týždňoch, keď sa nehovorí o regresii aterosklerotických lézií. Pozitívny účinok liekov znižujúcich lipidy v skorých obdobiach ich užívania je primárne spôsobený tým, že zníženie hladiny LDL cholesterolu v krvi vedie k zlepšeniu funkcie endotelu, zníženiu počtu adhezívnych molekúl, normalizácia systému zrážania krvi a obnovenie tvorby NO potlačenej počas hypercholesterolémie.

Pri hypercholesterolémii sa potláča tvorba NO a skresľuje sa odpoveď tepien na pôsobenie vazodilatancií, ako je acetylcholín. Zníženie hladiny cholesterolu v krvi umožňuje obnoviť schopnosť dilatácie tepien pri vystavení biologicky aktívnym látkam. Ďalší dôvod prospešná akcia Terapia znižujúca lipidy má za cieľ zlepšiť difúziu kyslíka cez stenu kapilár so zníženými hladinami cholesterolu a LDL.

Prirodzene, po 1,5-2 mesiacoch liečby liekmi znižujúcimi lipidy sa veľkosť aterosklerotických plakov nemôže zmenšiť. Funkčná trieda anginy pectoris závisí predovšetkým od tendencie tepien ku spazmu, od počiatočného cievneho tonusu, ktorý je primárne určený okysličením buniek hladkého svalstva. Vzťah medzi koncentráciou krvných lipidov a okysličením endotelu cievnej steny bol dokázaný množstvom štúdií.

Pri hyperlipidémii sa medzi krvou a endotelovým obalom cievy vytvorí akási dynamická bariéra lipoproteínov, ktorá, umiestnená na periférii krvného toku, slúži ako prekážka v ceste kyslíka z červených krviniek. do vaskulárneho endotelu a ďalej. Ak sa táto prekážka difúzie kyslíka ukáže ako významná, vaskulárny tonus sa zvýši a pripravenosť na regionálny vaskulárny spazmus sa zvýši.

Zvlášť dôležitým výsledkom hypolipidemickej liečby je zníženie úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia a celkovej mortality. Toto bolo nainštalované v mnohých základný výskum o primárnej a sekundárnej prevencii aterosklerózy a ischemickej choroby srdca, pri ktorej terapia znižujúca cholesterol počas cca 5 rokov viedla k zníženiu úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia o 30 – 42 % a celkovej úmrtnosti o 22 – 30 %.

Antioxidanty.

Existuje dostatok dôkazov, že voľné radikály, peroxidácia lipidov a oxidačné zmeny v LDL hrajú úlohu pri iniciácii aterosklerotického procesu. Oxidovaný LDL je vysoko toxický pre bunky a môže byť zodpovedný za poškodenie endotelovej vrstvy a smrť buniek hladkého svalstva.

Peroxidom modifikovaný LDL odďaľuje tvorbu alebo inaktivuje NO. Pri hypercholesterolémii a rozvíjajúcej sa ateroskleróze, kedy je zvýšená produkcia superoxidového radikálu endotelovými bunkami a makrofágmi, sa vytvárajú podmienky na priamu interakciu NO so superoxidovým radikálom za vzniku peroxynitrátu (ONNN-), ktorý má tiež silný oxidačný potenciál. . V tomto prípade prechod NO na tvorbu peroxynitrátu ho zbavuje možnosti prejaviť ochranný účinok na endotel.

Podľa mnohých experimentálnych a klinických štúdií sa zistilo, že antioxidanty inhibujú modifikáciu LDL, obmedzujú ich vstup do arteriálnej steny a tým zabraňujú rozvoju aterosklerózy.

Zníženie koncentrácie lipidov v krvi tiež znamená zníženie produktov peroxidácie lipidov, ktoré majú škodlivý účinok na endotel. Nie je prekvapujúce, že kombinované užívanie liekov na zníženie cholesterolu zo skupiny inhibítorov HMC-CoA reduktázy a antioxidantov (probukol) má výraznejší ochranný účinok na endotel ako tieto lieky samotné.

Existujú dôkazy, že prekurzory penových buniek, makrofágy, nefagocytujú natívny, nezmenený LDL, prijímajú iba modifikovaný LDL, po ktorom sa transformujú na penové bunky. Práve tie, ktoré prešli LDL peroxidáciou a sú zachytené makrofágmi, zohrávajú vedúcu úlohu vo vývoji endoteliálnej dysfunkcie a progresii aterosklerózy.

Antioxidanty chránia LDL pred peroxidáciou, a teda pred intenzívnym vychytávaním LDL makrofágmi, čím znižujú tvorbu penových buniek, poškodenie endotelu a možnosť intimálnej lipidovej infiltrácie.

Voľné peroxidové radikály inaktivujú NO syntetázu. Tento účinok je základom pozitívneho účinku antioxidantov na tonus a regulačnú funkciu endotelu.

Jedným z najznámejších antioxidantov je vitamín E – alfa-tokoferol. Dirigované celý riadokštúdie, ktoré preukázali, že vitamín E v dávke 400-800-1000 IU denne (100 IU zodpovedá 100 mg tokoferolu) znižuje citlivosť LDL na oxidáciu a chráni pred rozvojom endotelovej dysfunkcie a progresiou aterosklerózy - IHD.

Vo veľkých dávkach (1 g denne) pôsobí aj antioxidačne. kyselina askorbová- vitamín C, ktorý tiež výrazne znižuje citlivosť LDL na oxidáciu.

Betakarotén, provitamín A, má podobný účinok na LDL, takže betakarotén, podobne ako vitamíny C a E, inhibuje oxidáciu LDL a možno ho považovať za jeden z prostriedkov prevencie aterosklerózy.

Súčasné dlhodobé užívanie vitamínov C a E na preventívne účely znižuje riziko úmrtia na ochorenie koronárnych artérií o 53 %.

Zvlášť treba vyzdvihnúť antioxidačné vlastnosti probukolu. Probucol je slabé liečivo na zníženie lipidov. Účinok probukolu nie je spojený so znížením hladín lipidov v krvi. V krvi sa viaže na lipoproteíny vrátane LDL, chráni ich pred modifikáciou peroxidom a tým vykazuje antioxidačný účinok. Probucol sa dávkuje 0,5 2-krát denne. Po 4-6 mesiacoch liečby je potrebné dať si niekoľkomesačnú prestávku v užívaní.

Spomedzi antioxidantov vyniká známy liek Preductal (trimetazidín, Servier, Francúzsko). Použitie preduktalu je založené na jeho schopnosti znižovať poškodenie buniek spôsobené voľnými radikálmi.

Teraz je zrejmé, že ateroskleróza je proces charakterizovaný základnými vzormi, ktoré sú vlastné každému zápalu: vystavenie sa poškodzujúcemu faktoru (oxidovanému LDL), bunková infiltrácia, fagocytóza a tvorba spojivového tkaniva.

Teraz je známe, že trimetazidín významne znižuje produkciu konjugátov malóndialdehydu a diénu. Navyše maximálne bráni intracelulárnemu deficitu glutatiónu (prirodzený intracelulárny „vychytávač“ voľných radikálov) a zvyšuje pomer redukovaného/oxidovaného glutatiónu. Tieto údaje naznačujú, že na pozadí trimetazidínu dochádza k zvýšeniu oxidačnej aktivity buniek v menšom rozsahu.

Účinok trimetazidínu ovplyvňuje aj agregáciu krvných doštičiek. Tento účinok je spôsobený inhibíciou kaskády kyseliny arachidónovej a tým znížením produkcie tromboxánu A2. To sa ďalej prejavuje znížením agregácie krvných doštičiek spôsobenou kolagénom.

Existujú tiež dôkazy, že trimetazidín zabraňuje aktivácii neutrofilov.

Hormonálna substitučná liečba u žien (HRT).

HSL u žien po menopauze je v súčasnosti považovaná za jednu z dôležitých oblastí v prevencii a liečbu ischemickej choroby srdca a arteriálnej hypertenzie.

Dostupné údaje o vazoprotektívnom účinku estrogénov naznačujú, že pod vplyvom estrogénov sa zvyšuje syntéza prostacyklínu, znižujú sa adhezívne vlastnosti krvných doštičiek, makrofágov a leukocytov, obsah cholesterolu a LDL.

Podľa placebom kontrolovanej štúdie HERZ HSL zvyšuje bazálne hladiny NO a tým znižuje krvný tlak.

Sľubné smery v liečbe endoteliálnej dysfunkcie.

Veľké nádeje sa vkladajú do aktivácie systému L-arginín/NO/guanylátcykláza exogénnymi faktormi. Ako aktivátory možno použiť nitrosotiol, nitroprusid sodný, L-arginín, protoporfyrín X, disulfid atď.

Sľubné je použitie lieku bosentan, ktorý je blokátorom endotelínových receptorov.

Povzbudivé výsledky sa získali aj z experimentálnych a klinických testov rekombinantných génov kódujúcich syntézu endotelových rastových faktorov VEGF a bFGF. Jednorazová transendokardiálna injekcia DNA týchto génov do zóny hibernujúceho myokardu u mnohých pacientov s ischemickou chorobou srdca spôsobila po 3-6 mesiacoch výrazné zvýšenie perfúzie a ejekčnej frakcie ľavej komory, znížila frekvenciu záchvatov anginy pectoris a zvýšená tolerancia voči fyzická aktivita. Vnímateľné klinický účinok sa získal zavedením týchto liečiv do ischemických tkanív pacientov s obliterujúcou aterosklerózou tepien dolných končatín.

Z medikamentov si osobitnú pozornosť zaslúži liek nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Nemecko), ktorý je zástupcom tretej generácie vysoko selektívnych betablokátorov. Toto činidlo má modulačný účinok na uvoľňovanie NO vaskulárnym endotelom s následnou fyziologickou vazodilatáciou. To vyvoláva endotelovo závislú relaxáciu koronárnych artérií. Pre- a afterload, koncový diastolický tlak v ľavej komore je jemne znížený a diastolická dysfunkcia srdca je eliminovaná.

Normalizácia funkcie endotelu sa v niektorých prípadoch dosahuje v dôsledku korekcie rizikových faktorov a nedrogové metódy liečba (zníženie telesnej hmotnosti pri počiatočnej obezite, soľná záťaž, odvykanie od fajčenia, abúzus alkoholu, eliminácia rôznych intoxikácií vrátane infekčného pôvodu, zvýšenie fyzická aktivita, fyzioterapeutické a balneologické procedúry a pod.).

LDL aferéza sa používa na liečbu pacientov s homozygotnou a heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou rezistentnou na diétnu terapiu a lieky na zníženie lipidov. Podstatou metódy je extrakcia liečiv s obsahom apo-B z krvi pomocou mimotelovej väzby s imunosorbentmi alebo dextránovou celulózou. Bezprostredne po tomto zákroku sa hladina LDL cholesterolu zníži o 70 – 80 %. Efekt intervencie je dočasný, a preto sú potrebné pravidelné celoživotné opakované sedenia v intervaloch 2 týždne až 1 mesiac. Kvôli zložitosti a vysokej cene túto metódu liečby, môže byť použitý u veľmi obmedzeného počtu pacientov.

Dostupný arzenál liekov a nemedikamentóznych liečebných metód teda už dnes umožňuje efektívne korigovať endoteliálnu dysfunkciu pri rade ochorení.

Hodnotenie a náprava endoteliálnej dysfunkcie je nová a väčšina sľubný smer vo vývoji kardiológie.