Systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) reguluje krvný tlak, ako aj homeostázu sodíka a vody.
Renin syntetizované špecializovanými bunkami hladkého svalstva v stene aferentnej arterioly renálneho glomerulu (juxtaglomerulárny aparát). Uvoľňovanie renínu môže byť spôsobené poklesom renálneho perfúzneho tlaku a sympatickou aktiváciou β-adrenergných receptorov v juxtaglomerulárnych bunkách.
Tak skoro ako renin vstupuje do krvi, rozkladá angiotenzinogén syntetizovaný v pečeni na dekapeptid angiotenzín I. ACE zasa premieňa angiotenzín II na biologicky aktívny angiotenzín II.
APF, cirkulujúci v plazme, je lokalizovaný na povrchu endotelových buniek. Je to nešpecifická peptidáza schopná štiepiť C-terminálne dipeptidy z rôznych peptidov (dipeptidylkarboxypeptidáza). ACE teda pomáha inaktivovať kiníny, ako je bradykinín.
Angiotenzín II môže aktivovať dva rôzne receptory (AT 1 a AT 2) spojené s G proteínmi. Najvýznamnejší účinok, ktorý má angiotenzín II na kardiovaskulárny systém, je sprostredkovaný AT 1 receptormi. Angiotenzín II zvyšuje krvný tlak rôznymi spôsobmi:
1) zúženie krvných ciev arteriálnych aj venóznych lôžok;
2) stimulácia sekrécie aldosterónu, čo vedie k zvýšeniu renálnej reabsorpcie NaCl a vody a následne k zvýšeniu objemu krvi;
3) centrálne zvýšenie tonusu sympatického nervového systému a na periférii - zvýšené uvoľňovanie a pôsobenie norepinefrínu. Dlhodobé zvýšenie hladín angiotenzínu II môže viesť k hypertrofii svalových buniek srdca a tepien a zvýšeniu množstva spojivového tkaniva (fibróza).
A) ACE inhibítory, ako je kaptopril a enalapril, obsadzujú aktívne miesto tohto enzýmu a kompetitívne inhibujú rozklad angiotenzínu I. Tieto lieky sa používajú pri hypertenzii a chronickom zlyhaní srdca. Zníženie zvýšeného krvného tlaku je spôsobené najmä znížením tvorby angiotenzínu II. Prispieť môže aj oslabenie rozkladu kinínov, ktoré majú vazodilatačný účinok.
O kongestívne srdcové zlyhanie po užití sa srdcový výdaj zvyšuje, pretože v dôsledku poklesu periférneho odporu klesá afterload komôr. Znižuje sa venózna kongescia (preload), sekrécia aldosterónu a tonus žilových kapacitných ciev.
Vedľajšie účinky. Ak je aktivácia RAAS spôsobená stratou elektrolytov a vody (v dôsledku liečby diuretikami, srdcovým zlyhaním alebo stenózou renálnej artérie), použitie ACE inhibítorov môže spočiatku spôsobiť nadmerný pokles krvného tlaku. Pomerne často sa pozoruje vedľajší účinok, ako je suchý kašeľ (10%), ktorého príčinou môže byť zníženie inaktivácie kinínov v bronchiálnej sliznici.
Kombinácia ACE inhibítory s draslík šetriacimi diuretikami môže viesť k hyperkaliémii. Vo väčšine prípadov sú ACE inhibítory dobre tolerované a poskytujú dobrý terapeutický účinok.
Smerom k novým dátovým analógom drogy zahŕňajú lizinopril, ramipril, quinapril, fosinopril a benazepril.
b) Antagonisty ATi receptorov angiotenzínu II (« sartany"). Blokáda AT 1 receptorov antagonistami potláča aktivitu angiotenzínu II. Prvým liekom v „sartanovej“ skupine bol losartan a čoskoro boli vyvinuté analógy. Patria sem kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan a valsartan. Hlavné (hypotenzívne) účinky a vedľajšie účinky sú rovnaké ako pri ACE inhibítoroch. „sartany“ však nespôsobujú suchý kašeľ, pretože nebrzdia rozklad kinínov.
V) Inhibítor renínu. Od roku 2007 je na trhu dostupný priamy inhibítor renínu (aliskiren), ktorý možno použiť na liečbu hypertenzie. Tento liek sa po perorálnom podaní slabo absorbuje (biologická dostupnosť 3 %) a vylučuje sa veľmi pomaly (polčas 40 hodín). Jeho spektrum účinku je podobné antagonistom receptora ATi.
História štúdia renín-angiotenzinaldosterónového systému (RAAS), ktorý sa ukázal ako najúspešnejší z hľadiska vývoja prístupov k farmakologickej modulácii jeho aktivity, čo umožňuje predĺžiť život pacientom s kardiovaskulárnymi a renálnymi ochoreniami, sa začala pred 110 rokmi. . Keď bol identifikovaný renín, prvá zložka. Následne sa v experimentálnych a klinických štúdiách podarilo objasniť fyziologickú úlohu renínu a jeho význam v regulácii aktivity RAAS pri rôznych patologických stavoch, čo sa stalo základom pre vývoj vysoko účinnej terapeutickej stratégie – priamych inhibítorov renínu.
V súčasnosti má prvý priamy inhibítor renínu Rasilez (aliskiren) opodstatnenie aj v situáciách, keď iné blokátory RAAS – ACE inhibítory a ARB nie sú indikované alebo je ich použitie náročné z dôvodu rozvoja nežiaducich účinkov.
Ďalšou okolnosťou, ktorá nám umožňuje počítať s dodatočnými schopnosťami priamych inhibítorov renínu pri ochrane cieľových orgánov hypertenzie v porovnaní s inými blokátormi RAAS, je, že pri použití liekov, ktoré blokujú RAAS na iných úrovniach, sa podľa zákona negatívnej spätnej väzby zvyšuje v koncentrácii prorenínu a zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity. Práve táto okolnosť ruší často zaznamenané zníženie účinnosti ACE inhibítorov, a to aj z hľadiska ich schopnosti znižovať vysoký krvný tlak. Začiatkom 90. rokov, keď mnohé z organoprotektívnych účinkov ACE inhibítorov neboli preukázané tak spoľahlivo ako dnes, sa ukázalo, že so zvyšovaním ich dávky sa výrazne zvyšuje plazmatická renínová aktivita a plazmatická koncentrácia angiotenzínu. Spolu s ACE inhibítormi a ARB môžu tiazidové a slučkové diuretiká tiež vyvolať zvýšenie aktivity plazmatického renínu.
Prvým priamym inhibítorom renínu, ktorého účinnosť bola potvrdená v kontrolovaných klinických štúdiách III. fázy, má dostatočnú dobu účinku a znižuje vysoký krvný tlak aj v monoterapii, bol aliskiren a jeho použitie v súčasnosti možno považovať za inovatívny prístup k liečbe hypertenzie. Bol porovnaný jeho účinok na plazmatickú koncentráciu a aktivitu jednotlivých zložiek RAAS s ACE inhibítormi a ARB. Ukázalo sa, že aliskiren a enalapril takmer rovnako znižujú plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II, ale na rozdiel od aliskirenu viedlo užívanie enalaprilu k viac ako 15-násobnému zvýšeniu aktivity renínu v krvnej plazme. Schopnosť aliskirenu zabrániť negatívnym zmenám v rovnováhe aktivity zložiek RAAS bola tiež preukázaná v porovnaní s ARB.
Súhrnná analýza klinických štúdií, ktoré zahŕňali celkovo 8 481 pacientov užívajúcich aliskiren v monoterapii alebo placebo, ukázala, že jednorazová dávka aliskirenu v dávke 150 mg/deň. alebo 300 mg/deň. spôsobilo zníženie SBP o 12,5 a 15,2 mmHg. v tomto poradí, v porovnaní so znížením o 5,9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
V roku 2009 boli publikované výsledky multicentrickej kontrolovanej klinickej štúdie, v ktorej sa porovnávala účinnosť aliskirenu a hydrochlorotiazidu u 1124 pacientov s hypertenziou. V prípade potreby sa k týmto liekom pridal amlodipín. Už na konci obdobia monoterapie sa ukázalo, že aliskiren vedie k výraznejšiemu zníženiu krvného tlaku ako hydrochlorotiazid (-17,4/-12,2 mmHg oproti -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)
03.07.2012
386 prezretí
Pri arteriálnej hypertenzii (hypertenzii) je množstvo enzýmu Renín v krvi zvýšené. To vedie k trvalému a dlhodobému zvýšeniu množstva proteínu Angiotenzín 2 v krvi a tkanivách tela Angiotenzín 2 má vazokonstrikčný účinok, podporuje zadržiavanie sodíka a vody v tele, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. . Vysoká hladina angiotenzínu 2 v krvi a tkanivách po dlhú dobu spôsobuje trvalé zvýšenie krvného tlaku, to znamená arteriálnu hypertenziu. Inhibítor renínu je liečivá látka, ktorá sa kombinuje s renínom, v dôsledku čoho sa renín neutralizuje a stráca enzymatickú aktivitu. To vzájomne vedie k zníženiu hladiny angiotenzínu 2 v krvi a tkanivách - k zníženiu krvného tlaku.
AT2 má vazokonstrikčný účinok, podporuje zadržiavanie sodíka a vody v tele. To vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi. Sekundárne dochádza k zvýšeniu sily srdcových kontrakcií. To všetko spolu spôsobuje zvýšenie krvného tlaku, a to ako systolického (horný), tak diastolického (dolného). Čím vyššia je hladina Renínu v krvi, tým vyššia je hladina AT2 v krvi, tým vyšší je krvný tlak.
Postupnosť enzymatických premien: Renín + Angiotenzinogén = Angiotenzín 1 + ACE = Angiotenzín 2, tzv. Renín-angiotenzínový systém (RAS) alebo Renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS). Aktiváciou (zvýšenou aktivitou) RAS rozumieme zvýšenie hladiny Renínu a AT2 v krvi.
Vysoké hladiny renínu v krvi vedú k zvýšeniu hladín AT2 v krvi a tkanivách. Vysoká hladina AT2 v krvi a tkanivách po dlhú dobu spôsobuje trvalé zvýšenie krvného tlaku, to znamená -.
Zníženie hladiny Renínu v krvi navzájom vedie k zníženiu hladiny AT2 v krvi a tkanivách - k zníženiu krvného tlaku.
Inhibítor renínu– liečivá látka, ktorá sa spája s Renínom, v dôsledku čoho sa Renín neutralizuje, stráca enzymatickú aktivitu a znižuje sa enzymatická aktivita Renínu v krvi. Renín naviazaný na inhibítor renínu stráca schopnosť štiepiť angiotenzinogén na AT1. Súčasne dochádza k vzájomne prepojenému poklesu hladiny AT2 v krvi a tkanivách - zníženie krvného tlaku, zníženie aktivity RAS, zlepšenie prietoku krvi, prekrvenie orgánov a tkanív. telo.
Aliskiren je prvým a v súčasnosti jediným inhibítorom renínu, s ktorým boli vykonané všetky štádiá klinických skúšok a ktorý sa od roku 2007 odporúča na liečbu arteriálnej hypertenzie.
Liečivá látka Aliskiren vyrábané farmaceutickým priemyslom pod obchodnými (komerčnými) názvami:
- Rasilez vo forme jednoduchého lieku, ktorý obsahuje iba jednu liečivú látku - Aliskiren;
- Co-Rasilez vo forme kombinovaného (komplexného) liečiva, ktoré obsahuje dve liečivá: inhibítor renínu Aliskiren a diuretikum Hydrochlorotiazid (saluretikum, tiazidové diuretikum).
Vaše recenzie a komentáre o použití inhibítora renínu Aliskiren na liečbu arteriálnej hypertenzie môžete uverejniť nižšie.
Návrat k číslu
Priame inhibítory renínu - nová trieda antihypertenzív: potenciálne príležitosti a vyhliadky
Podľa klasických koncepcií hrá renín-angiotenzínový systém (RAS) kľúčovú úlohu v regulácii krvného tlaku a vodno-elektrolytovej rovnováhy. Výskum v posledných desaťročiach ukázal veľký význam zvýšenej aktivity RAS pri vzniku a progresii arteriálnej hypertenzie (AH), srdcového zlyhania (HF), chronického ochorenia obličiek (CKD) a systémovej aterosklerózy. Okrem toho sa RAS priamo podieľa na procesoch rastu a diferenciácie tkanív, modulácii zápalu a apoptózy, ako aj potenciácii syntézy a sekrécie množstva neurohumorálnych látok. Hlavným dirigentom, ktorý poskytuje takmer všetky známe účinky RAS, je angiotenzín II. Ten realizuje svoje tonické účinky prostredníctvom stimulácie špecifických receptorov. Zistilo sa, že aktivácia receptorov ATi a AT2 vedie k opačným výsledkom. Receptory AT 1 spôsobujú vazokonstrikčný účinok, stimulujú uvoľňovanie vazopresínu, aldosterónu, endotelínu, norepinefrínu a faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Fyziologická úloha receptorov AT3-, AT4- a ATx sa naďalej skúma.
Vo výskume in vitro A in vivo Zistilo sa, že angiotenzín II podporuje akumuláciu kolagénovej matrice, produkciu cytokínov, adhéznych molekúl, aktiváciu vnútrobunkového signálneho systému (viacnásobné intracelulárne signálne kaskády) prostredníctvom stimulácie mitogénom aktivovanej proteínkinázy, tyrozínkinázy a rôznych transkripčných faktorov.
Početné štúdie potvrdili zapojenie aktivácie RAS do procesov remodelácie srdca. Veľký význam sa teda prikladá účasti angiotenzínu II na vzniku patologickej hypertrofie ľavej komory (LV), ktorá je spojená nielen s nárastom hmoty myokardu, ale je spojená aj s kvalitatívnymi zmenami v kardiomyocyte a akumulácia extracelulárnej kolagénovej matrice. Angiotenzín II priamo podporuje zvýšenú expresiu génov fenotypu plodu, ako sú gény pre ťažké reťazce β-myozínu, skeletálny α-aktín a atriálny natriuretický faktor. Zvýšenie expresie fetálnych izoforiem kontraktilných proteínov vedie k zvýšeniu hmoty ĽK s následným znížením relaxačnej a následne celkovej čerpacej funkcie srdca. Okrem toho angiotenzín II podporuje expresiu bezprostredných skorých alebo fetálnych génov, ako sú jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ktoré sú zodpovedné za intenzitu intracelulárnej syntézy proteínov. A hoci úloha aktivácie týchto génov nie je úplne jasná, mnohí výskumníci spájajú zvýšenie ich expresie s narušením intracelulárnej signálnej kaskády a aktiváciou fetálneho typu metabolizmu.
Zistilo sa, že angiotenzín II môže hrať ústrednú úlohu v procesoch arteriálnej remodelácie, intenzifikácie oxidačného stresu a apoptózy. Okrem toho sa angiotenzín II môže podieľať na vzniku a progresii arteriálnej hypertenzie, srdcového zlyhania, aterosklerotického poškodenia ciev, diabetickej a nediabetickej nefropatie, angiopatie pri diabetes mellitus, eklampsie v tehotenstve, Alzheimerovej choroby a mnohých ďalších chorôb.
Je potrebné poznamenať, že nepriaznivý účinok angiotenzínu II na progresiu kardiovaskulárnych ochorení je nezávislý od jeho vazopresorického účinku. Účasť väčšiny molekulárnych a bunkových mechanizmov RAS na progresii kardiovaskulárnych ochorení však bola potvrdená v experimentálnych štúdiách, resp. in vitro. V tomto ohľade je ešte potrebné stanoviť klinický a prognostický význam mnohých z nich.
Zdá sa teda, že angiotenzín II je centrálnym článkom v komplexnej kaskáde aktivácie RAS, ktorá má negatívny vplyv na štrukturálne a funkčné charakteristiky kardiovaskulárneho systému. Sekrécia renínu je však prvým a najdôležitejším krokom k zvýšeniu syntézy angiotenzínu I, angiotenzínu II a ďalších produktov kaskády RAS všeobecne. Okrem toho je realizácia všetkých následných účinkov RAS modulovaná vplyvom renínu na špecifické receptory. Posledne menované sú prítomné nielen v mezangiálnom tkanive obličiek, ako sa predtým predpokladalo, ale aj v subendoteli artérií, vrátane renálnych a koronárnych. Renín má vysokú afinitu k vytváraniu špecifickej väzby s vlastnými receptormi. Renín naviazaný na receptor vyvoláva sériu intracelulárnych procesov, ktorých výsledkom je zvýšenie tvorby angiotenzínu II. Je potrebné poznamenať, že opísaný typ receptora má schopnosť viazať prorenín s následnou implementáciou procesov aktivácie syntézy angiotenzínu II. Teraz sa zistilo, že prorenín je silným prediktorom mikrovaskulárnych komplikácií pri diabetes mellitus, hoci mechanizmus, ktorý je základom tohto procesu, nie je úplne jasný. V tomto smere sa obmedzenie aktivity zložiek RAS považuje za účinný spôsob medikamentóznej intervencie pri progresii kardiovaskulárnych ochorení.
Je potrebné poznamenať, že v posledných rokoch sa farmakologická kontrola aktivity RAS uskutočňovala v smere obmedzenia produkcie angiotenzínu II prostredníctvom inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín, blokády receptorov angiotenzínu II a aldosterónu, ako aj obmedzením sekrécie renínu, hlavne použitím beta-blokátorov. Početné štúdie zároveň ukázali, že adekvátne zníženie aktivity RAS sa skôr predpokladá ako skutočne dosiahne. Zistilo sa, že použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo antagonistov receptora angiotenzínu (ARA) je často spojené s aktiváciou alternatívnych dráh aktivácie RAS. V prípade ACE inhibítorov je to spojené so zvýšením aktivity tkanivových chymáz a proteáz, ako aj so sekréciou renínu a aldosterónu a v prípade ARA - so zvýšením syntézy angiotenzínu II a aldosterónu bez zodpovedajúceho zvýšenia zásoba endogénneho bradykinínu. V klinickom zmysle sa tento jav prejavuje takzvaným únikovým fenoménom antihypertenzného a organoprotektívneho účinku blokátorov RAS pri ich dlhodobom užívaní. Pokusy prekonať tento jav zahŕňajú použitie kombinácií „ACEI + ARA“, „ACEI + beta-blokátor“, „ACEI + spironolaktón (eplerenón)“. Vznik priamych inhibítorov renínu (DRI), ktoré pomáhajú znižovať ich sekréciu a obmedzujú intenzitu produkcie angiotenzínu II, sa začal považovať za možný spôsob, ako dosiahnuť úplnejšiu kontrolu nad aktivitou RAS a prekonať únik. fenomén.
Cyrenes - nová trieda antihypertenzív
Prvé PIR (enalkiren, remikiren, zankiren) boli syntetizované v polovici 70. rokov minulého storočia a klinické výsledky týkajúce sa ich použitia u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s hypertenziou sú dostupné od konca 80. rokov. Výskumníci však narazili na množstvo ťažkostí spojených najmä s extrémne nízkou biologickou dostupnosťou PIR v gastrointestinálnom trakte (menej ako 2), krátkym polčasom rozpadu a nízkou stabilitou zložiek vo forme tabliet, čo výrazne obmedzovalo potenciálny terapeutický potenciál kyrény všeobecne. V tomto ohľade sa cyrény pomerne dlho nepovažovali za sľubnú triedu antihypertenzív, najmä preto, že 90. roky minulého storočia boli rozkvetom ACEI a koncom tisícročia - ARA. Prvý úspech pre kirens prišiel až po syntéze CGP 60536, nepeptidového malomolekulového inhibítora renínu vhodného na perorálne podávanie, nazývaného aliskiren. K dnešnému dňu liek prešiel všetkými štádiami klinických skúšok a od apríla 2007 sa odporúča na liečbu hypertenzie v USA a krajinách Európskej únie.
Farmakokinetické a farmakodynamické účinky aliskirenu
Aliskiren má priaznivé fyzikálno-chemické vlastnosti vrátane vysokej rozpustnosti (> 350 mg/ml pri pH = 7,4) a hydrofilnosti, čo výrazne zlepšuje biologickú dostupnosť lieku. V experimentálnych podmienkach sa zistilo, že po užití prvej dávky sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne po 1-2 hodinách, biologická dostupnosť je do 16,3 % a polčas je 2,3 hodiny. U zdravých dobrovoľníkov sa farmakokinetické vlastnosti liečiva hodnotili v rozsahu dávok od 40 do 1800 mg/deň. . Ukázalo sa, že plazmatická koncentrácia aliskirenu sa progresívne zvyšuje po užívaní dávok v rozmedzí 40 – 640 mg/deň, pričom maximum dosahuje po 3 – 6 hodinách. Priemerný polčas je 23,7 hodín. Okrem toho sa stabilita plazmatického obsahu aliskirenu pozoruje po 5-8 dňoch nepretržitého používania. Okrem toho vedci zaznamenali schopnosť lieku mierne sa akumulovať pri použití vo vysokých dávkach, ako aj prítomnosť priamej závislosti úrovne biologickej dostupnosti od príjmu potravy. Treba poznamenať, že farmakokinetické charakteristiky aliskirenu nezávisia od glykémie nalačno a plazmatickej koncentrácie glykozylovaného hemoglobínu. Okrem toho má liek porovnateľný kinetický profil naprieč rôznymi rasami a etnikami. Aliskiren sa stredne viaže na plazmatické bielkoviny a intenzita tejto interakcie nezávisí od jeho plazmatickej koncentrácie. Eliminácia liečiva sa uskutočňuje v nezmenenej forme žlčou, vylučovanie močom je menej ako 1%. Zvláštnosťou lieku je nízka konkurencia s inými liekmi pri väzbe na proteíny krvnej plazmy a absencia potreby degradácie na cytochrómoch systému P450. Aliskiren v širokom rozmedzí dávok nemá klinicky významný vplyv na metabolizmus warfarínu, lovastatínu, atenololu, celekoxibu, cimetidínu a digoxínu. Okrem toho liek v dennej dávke 300 mg perorálne nemení farmakokinetický profil iných antihypertenzív, ako sú ramipril (10 mg/deň), amlodipín (10 mg/deň), valsartan (320 mg/deň), hydrochlorotiazid (25 mg/deň).
Aliskiren je vysoko selektívny nepeptidový inhibítor syntézy renínu, v tomto smere lepší ako ostatní členovia svojej triedy. Liečivo nemá experimentálne ani klinicky ďalšie inhibičné účinky na iné aspartátové peptidázy, ako je katepsín D a pepsín. Okrem toho aliskiren vedie k významnej blokáde sekrécie renínu aj v relatívne nízkych dávkach a s obmedzenou biologickou dostupnosťou.
Včasné štúdie fázy 1 a 2 ukázali, že liek poskytuje účinnú blokádu RAS a dávkovo závislé zníženie systémového krvného tlaku. U zdravých dobrovoľníkov teda liek pri jednorazovom podaní v porovnaní s placebom vedie k takmer 80 % zníženiu počiatočnej koncentrácie angiotenzínu II, hoci obsah plazmatického renínu klesá viac ako desaťnásobne. Predĺženie času pozorovania z jedného na osem dní pri pokračovaní konštantného podávania aliskirenu prispelo k udržaniu hlbokej blokády RAS v dôsledku zníženia plazmatického poolu angiotenzínu II o 75 % počiatočnej hladiny. V dávke 160 mg/deň má aliskiren rovnaký tlmiaci účinok na plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II ako ACE inhibítor enalapril v dávke 20 mg/deň. Okrem toho pri dávke vyššej ako 80 mg/deň liek podporuje významnú regresiu plazmatických hladín aldosterónu (Nussberger et al., 2002).
V skupine pacientov s hypertenziou počas štyroch týždňov liečby viedol aliskiren v dávke 75 mg/deň k zníženiu plazmatickej renínovej aktivity (PAR) o 34 ± 7 % počiatočnej hladiny po zvýšení dávky na 150 mg/deň, liek prispel k zníženiu PAR o 27 ± 6 % do konca ôsmeho týždňa nepretržitého užívania. Je potrebné poznamenať, že počiatočný významný pokles aktivity plazmatického renínu je sprevádzaný postupným zvyšovaním, ktoré nedosahuje počiatočnú úroveň. Je dôležité, aby tento jav nebol sprevádzaný stratou antihypertenzného účinku lieku. Napriek tomu možnosť fenoménu „úniku“ sekrécie renínu pred vplyvom aliskirenu viedla k potrebe pokračovať vo výskume v smere hodnotenia vyhliadok účinnosti kombinácie PIR a ARA, ktoré sú tiež schopné znižovať plazmatická renínová aktivita. V malej pilotnej skríženej štúdii sa teda zistilo, že aliskiren v dávke 300 mg/deň bol lepší ako valsartan v dávke 160 mg/deň z hľadiska zníženia plazmatickej renínovej aktivity. Ukázalo sa však, že kombinácia aliskirenu a valsartanu v polovičných denných dávkach je výhodnejšia v porovnaní s izolovaným použitím každého lieku z hľadiska jeho schopnosti blokovať aktivitu RAS. To sa prejavilo hlbším poklesom nielen PAR, ale aj hladín angiotenzínu II a angiotenzínu II. Vedci dospeli k záveru, že obe liečivá majú synergický účinok na aktivitu RAS. Podobné údaje získali O'Brien et al. (2007) pri použití aliskirenu (150 mg/deň) v kombinácii s hydrochlorotiazidom, ramiprilom alebo irbesartanom u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou. Ukázalo sa, že aliskiren prispel k výraznému zníženiu PAR o 65 % (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
Aliskiren je teda schopný pomerne závažnej blokády RAS, ktorá je sprevádzaná očakávanými klinickými účinkami vo forme zníženia vaskulárneho tonusu a zníženia systémového krvného tlaku. Droga však nie je bez zásadne negatívnych vlastností, spojených predovšetkým s implementáciou fenoménu „úniku“ PAR, ktorý je v zásade charakteristický pre všetky lieky, ktoré sprostredkúvajú svoj farmakodynamický účinok chronickou blokádou RAS. Zistilo sa, že teoretické obavy týkajúce sa zníženia účinnosti aliskirenu v dôsledku obnovenia sekrécie renínu alebo prítomnosti abstinenčného syndrómu po náhlom ukončení liečby nie sú podložené klinickými pozorovaniami.
Výsledky veľkých klinických štúdií o použití aliskirenu u pacientov s arteriálnou hypertenziou
Štúdie klinickej účinnosti aliskirenu boli zamerané na získanie dôkazov o existencii jeho výhod týkajúcich sa antihypertenzného potenciálu a schopnosti realizovať priaznivý účinok na cieľové orgány v porovnaní s placebom s inými predstaviteľmi antihypertenzív vrátane ACEI a ARB.
Pri porovnaní terapeutického potenciálu aliskirenu s inými predstaviteľmi antihypertenzív sa ukázalo, že liek v rozmedzí dávok 75, 150, 300 mg denne je rovnako účinný ako hydrochlorotiazid v dávkach 6,25; 12,5 a 25 mg denne. Zároveň u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou bola frekvencia dosiahnutia cieľovej hladiny krvného tlaku pri použití aliskirenu v dávke 75 mg/deň 51,9 % a pri zvýšení dennej dávky na 300 mg - 63,9 % . Podľa Sica et al. (2006) na dosiahnutie primeranej kontroly hypertenzie u takmer 45 % pacientov s miernym a stredne ťažkým krvným tlakom, ktorí dostávali aliskiren v dennej dávke 150 – 300 mg, bolo potrebné ďalšie diuretikum. Zistilo sa, že aliskiren v rozmedzí dávok (37,5; 75; 150; 300 mg perorálne jedenkrát) vykazuje schopnosť znižovať systémový krvný tlak v závislosti od dávky. Zároveň bola závažnosť antihypertenzného účinku aliskirenu v rozsahu dávok 75-300 mg/deň ekvivalentná 100 mg/deň losartanu. Podľa štúdie Gradmana et al. (2005), aliskiren v dávke 150 mg/deň mal podobnú účinnosť a bol porovnateľný v bezpečnosti s irbesartanom v rovnakej dávke. V randomizovanej, kontrolovanej, skríženej, 8-týždňovej štúdii zahŕňajúcej 1123 pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou sa ukázalo, že monoterapia aliskirenom v rozmedzí dávok 75, 150 a 300 mg denne bola rovnako účinná ako monoterapia valsartanom v dávkach 80, 160 a 320 mg denne. Kombinované použitie aliskirenu a valsartanu má zároveň synergický účinok na stupeň zníženia krvného tlaku a prevyšuje účinnosť každej zložky tejto kombinácie ako monoterapie.
Weir a kol. (2006) v metaanalýze ôsmich RCT (n = 8570) zistili, že u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou vedie monoterapia aliskirenom (75-600 mg/deň) k poklesu krvného tlaku závislému od dávky, bez ohľadu na vek a pohlavie pacientov.
Celkovo je potrebné poznamenať, že aliskiren je rovnako účinný pri znižovaní TK a 24-hodinového TK ako ekvivalentné dávky iných antihypertenzív a môže byť o niečo účinnejší ako bežne používané dávky ACEI a ARB. Posledná okolnosť môže súvisieť s dlhým polčasom aliskirenu, ktorý zaisťuje primeranú kontrolu krvného tlaku ráno. Táto skutočnosť bude mať pravdepodobne dôležité klinické dôsledky v prevencii kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych príhod.
Organoprotektívne vlastnosti aliskirenu
Zistilo sa, že chronická blokáda RAS u pacientov s hypertenziou zlepšuje klinické výsledky nielen vďaka zníženiu krvného tlaku, ale možno aj vďaka účinnej ochrane orgánov. Zároveň sa široko diskutuje o prínose vnútorných vlastností antihypertenzív k zníženiu globálneho kardiovaskulárneho rizika. Predpokladá sa, že práve kontrola krvného tlaku je hlavným determinantom pri realizácii organoprotektívnych účinkov antihypertenznej terapie. PIR však môžu mať potenciálne priaznivé účinky na koncové orgány a klinické výsledky. Predpokladá sa, že aliskiren môže mať organoprotektívny účinok inhibíciou špecifických renínových receptorov prítomných v mezangiálnom tkanive obličiek a v subendoteli renálnych a koronárnych artérií. Okrem toho existujú dôkazy o priaznivom účinku aliskirenu na aktivitu lokálneho renálneho RAS.
Experiment preukázal schopnosť aliskirenu vyvolať vazodilatáciu renálnych artérií a podporiť zvýšenie minútovej diurézy, viesť k zvráteniu albuminúrie a tiež prispieť k zníženiu hypertrofie ĽK. Zároveň boli reno- a kardioprotektívne vlastnosti aliskirenu porovnateľné s vlastnosťami valsartanu.
V klinických štúdiách aliskiren preukázal pozitívny účinok pri znižovaní albuminúrie, predchádzaní poklesu rýchlosti glomerulárnej filtrácie a zvyšovaní plazmatického kreatinínu. Okrem toho nefroprotektívna aktivita lieku nebola horšia ako ARA losartan. Okrem toho je aliskiren schopný znížiť závažnosť prozápalovej a neurohumorálnej aktivácie nielen v experimentoch, ale aj v klinických podmienkach. Preukázala sa možnosť zvrátenia hypertrofie ĽK pri dlhodobom podávaní aliskirenu a zosilnenie tohto účinku pridaním losartanu.
Znášanlivosť a bezpečnosť aliskirenu v monoterapii a v kombinácii
Aliskiren preukázal vysokú bezpečnosť tak u zdravých dobrovoľníkov počas skúšania fázy 1, ako aj u pacientov s hypertenziou. Výskyt nežiaducich vedľajších účinkov alebo nežiaducich reakcií vedúcich k odmietnutiu pacienta pokračovať v štúdii bol porovnateľný s výskytom v skupinách s placebom. Najčastejšie hlásené vedľajšie účinky boli únava, bolesť hlavy, závrat a hnačka. Treba poznamenať, že výskyt vedľajších účinkov závisí od dávky lieku. Je dôležité, aby aliskiren neovplyvňoval metabolizmus endogénneho bradykinínu a substancie P, takže liek nevedie k prejavom kašľa a angioedému tak často ako ACE inhibítory. Celkovo je znášanlivosť aliskirenu porovnateľná s ARB a placebom.
Aliskiren je nielen dobre tolerovaný pacientmi s poruchou funkcie pečene, ale má aj farmakokinetický profil, ktorý je nezávislý od závažnosti zlyhania pečene. Existujú údaje o bezpečnosti aliskirenu u pacientov s renálnym zlyhaním, diabetes mellitus, obezitou, metabolickým syndrómom a srdcovým zlyhaním, ako aj u starších vekových skupín. Existuje však potenciálne nebezpečenstvo zhoršenia funkcie obličiek pri použití aliskirenu v monoterapii alebo pri jeho kombinácii s ARA u pacientov so stenózou renálnej artérie, počas parenterálnej anestézie, ako aj u skupiny ľudí užívajúcich inhibítory COX-2.
Na záver treba poznamenať, že nová trieda antihypertenzív si určite zaslúži pozornosť. Čo sa však týka klinickej účinnosti PIR a najmä aliskirenu, je potrebný ďalší výskum na zvýšenie množstva dôkazov o možných priaznivých účinkoch na cieľové orgány. Množstvo existujúcich údajov o perspektívach využitia PIR v liečbe nielen hypertenzie, ale aj SZ a diabetes mellitus je v súčasnosti obmedzené. Vysoká bezpečnosť, dobrá znášanlivosť, priaznivý terapeutický profil a možnosť širokej kombinácie s rôznymi liekmi nám však umožňujú dúfať, že PIR zaujme svoje miesto medzi antihypertenzívami.
Bibliografia
1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzín II spôsobuje hypertrofiu mezangiálnych buniek // Hypertenzia. 1993; 21: 29-35.
2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzín II aktivuje RhoA v srdcových myocytoch: Kritická úloha RhoA pri tvorbe premyofibríl indukovanej angiotenzínom II // Circ Res. 1998; 82: 666-676.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A. a kol. Farmakologická demonštrácia synergických účinkov kombinácie inhibítora renínu aliskirenu a antagonistu AT1-receptora valsartanu na prerušenie spätnej väzby angiotenzín II-renín // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126-33.
4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. a kol. Inhibícia renínu aliskirenom: kde sme teraz a kam ideme? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.
5. Baker K.M., Aceto J.F. Stimulácia syntézy proteínov a rastu buniek v kuracích srdcových bunkách angiotenzínom II // Am. J. Physio. 1990; 259:H610-H618.
6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisty receptora angiotenzínu II typu 1: Nová trieda antihypertenzív // Arch. Stážista. Med. 1995; 155: 1361-1368.
7. Berk B.C., Corson M.A. Prenos signálu angiotenzínu II v hladkom svalstve ciev: Úloha tyrozínkináz // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.
8. Border W.A., Noble N.A. Interakcie transformujúceho rastového faktora-beta a angiotenzínu II pri renálnej fibróze // -Hypertenzia. 1998; 31: 181-188.
9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformujúci rastový faktor-β pri chorobe: Temná strana opravy tkaniva // J. Clin. investovať. 1992; 90:1-7.
10. Hnedá M.J. Aliskiren // Cirkulácia. 2008; 118(7): 773-784.
11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. a kol. Hypertenzia u človeka. Expozícia renínových a sodíkových zložiek pomocou blokády angiotenzínu II // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.
12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. a kol. Účinok inhibítorov renín-angiotenzínového systému a iných antihypertenzív na renálne výsledky: systematický prehľad a metaanalýza // Lancet. 2005; 366:2026-2033.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. a kol. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita v štúdii Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): randomizovaná štúdia proti atenololu // Lancet. 2002; 359:995-1003.
14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. a kol. Prevencia kardiovaskulárnych príhod s antihypertenzným režimom amlodipínu s pridaním perindoprilu podľa potreby oproti atenololu s pridaním bendroflumetiazidu podľa potreby v Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): multicentrická randomizovaná kontrolovaná štúdia // Lancet. 2005; 366:895-906.
16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. a kol. Farmakologické výskumy nového inhibítora renínu u normálnych dobrovoľníkov bez obmedzenia sodíka // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.
17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. a kol. Aliskiren, prvý z novej triedy perorálne účinných inhibítorov renínu, nemá žiadne klinicky významné liekové interakcie s digoxínom u zdravých dobrovoľníkov // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.
18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Účinok perorálneho inhibítora renínu aliskirenu na farmakokinetiku a farmakodynamiku jednorazovej dávky warfarínu u zdravých jedincov // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.
19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. a kol. Farmakokinetické interakcie perorálneho inhibítora renínu aliskirenu s lovastatínom, atenololom, celekoxibom a cimetidínom // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.
20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signálne dráhy angiotenzínu II v srdcových fibroblastoch: Konvenčné verzus nové mechanizmy pri sprostredkovaní srdcového rastu a funkcie // Mol. Bunka. Biochem. 1996; 157: 15-21.
21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzín II stimuluje mitogénom aktivované proteínkinázy pp44 a pp42 v kultivovaných bunkách hladkého svalstva potkanej aorty. Biophys. Res. komun. 1992; 188: 257-264.
22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotenzínový receptor reguluje srdcovú hypertrofiu a transformujúcu expresiu rastového faktora-beta 1 // Hypertenzia. 1994; 23: 587-592.
23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibícia renínu: aké sú terapeutické možnosti? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592-529.
24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. a kol. Dlhodobá liečba ACE inhibítormi u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo dysfunkciou ľavej komory: systematický prehľad údajov od jednotlivých pacientov. ACE-inhibítor kolaboratívnej skupiny pre infarkt myokardu // Lancet. 2000; 355:1575-1581.
25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. a kol. Chimérický renín-angiotenzínový systém demonštruje trvalé zvýšenie krvného tlaku transgénnych myší nesúcich ľudský renín aj ľudský angiotenzinogénový gén // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.
26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. a kol. Druhová špecifickosť kinetiky renínu u transgénnych potkanov nesúcich gény ľudského renínu a angiotenzinogénu // Proc. Nat. Akad. Sci USA. 1992; 89: 7806-7810.
27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzín II indukuje hypertrofiu, nie hyperpláziu, kultivovaných buniek hladkého svalstva potkanej aorty // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.
28. Gradman A.H., Kad R. Inhibícia renínu pri hypertenzii // J. Am. Zb. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.
29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. a kol. Aliskiren, nový, perorálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenznú účinnosť a znášanlivosť podobnú placebu, podobnú ako blokátor AT1-receptora u pacientov s hypertenziou // Cirkulácia. 2005; 111: 1012-1018.
30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibícia reakcie renín-angiotenzinogén pepstatínom // Science. 1971; 175:656.
31. Herron J., Mitchell J., Oh B. a kol. Nový inhibítor renínu aliskiren nie je spojený s rebound fenoménom na krvný tlak alebo aktivitu renínu v plazme po liečbe z vysadenia // J. Clin. Hypertenzia. 2006; 8 (Suppl A): A93.
32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Cesty pre tvorbu angiotenzínu II v intaktnom ľudskom tkanive: dôkazy z komparatívneho farmakologického prerušenia renínového systému // Hypertenzia. 1998; 32: 387-392.
33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Priama inhibícia renínu aliskirenom u obéznych pacientov s arteriálnou hypertenziou // Hypertenzia. 2007; 49(5): 1047-1055.
34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. a kol. pre skúšobnú skupinu VALUE. Výsledky u pacientov s hypertenziou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom liečených režimami založenými na valsartane alebo amlodipíne: randomizovaná štúdia VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.
35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. a kol. Ranný nárast krvného tlaku ako prediktor tichého a klinického cerebrovaskulárneho ochorenia u starších hypertonikov. Prospektívna štúdia // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.
36. Kim S., Iwao H. Molekulárne a bunkové mechanizmy kardiovaskulárnych a renálnych ochorení sprostredkovaných angiotenzínom II // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.
37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. a kol. Hemodynamika, biochemické účinky a farmakokinetika inhibítora renínu remikirenu u zdravých ľudí // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.
38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Intrarenálny systém renín-angiotenzín: Od fyziológie k patobiológii hypertenzie a ochorenia obličiek // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251,287.
39. McMurray J. Antagonisty AT1 receptora - mimo kontroly krvného tlaku: možné miesto v liečbe srdcového zlyhania // Srdce. 2000; 84:I; i42-i45.
40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. a kol. Účinky inhibítora renínu zankiren HCI závislé od dávky po jednorazovej perorálnej dávke u normotenzných jedincov s miernou depléciou sodíka // Cirkulácia. 1995; 91: 330-338.
41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. a kol. Mechanistické rozdiely rôznych blokátorov AT1-receptorov v izolovaných cievach rôzneho pôvodu // Hypertenzia. 1999; 33: 1406-1413.
42. Muller D.N., Luft FC Priama inhibícia renínu s aliskirenom pri hypertenzii a poškodení cieľových orgánov // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 221-228.
43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. a kol. Kľúčová úloha renínového/prorenínového receptora pri produkcii angiotenzínu II a bunkových odpovediach na renín // J. Clin. investovať. 2002; 109: 1417-27.
44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. a kol. Špecifická väzba renínu na receptory na ľudských mezangiálnych bunkách v kultúre zvyšuje antigén inhibítora aktivátora plazminogénu-1 // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.
45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. a kol. Supresia angiotenzínu II u ľudí perorálne aktívnym inhibítorom renínu aliskirenom (SPP100). Porovnanie s enalaprilom // Hypertenzia. 2002; 39:E1-8.
46. O’Brien E. Aliskiren: inhibítor renínu ponúkajúci nový prístup k liečbe hypertenzie // Expert Opin. Vyšetrovať. Drogy. 2006; 15: 1269-1277.
47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. a kol. Aliskiren znižuje krvný tlak a potláča aktivitu plazmatického renínu v kombinácii s tiazidovým diuretikom, inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátorom receptora angiotenzínu // Hypertenzia. 2007; 4(9): 276-284.
48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. a kol. Aliskiren, ľudský inhibítor renínu, zlepšuje poškodenie srdca a obličiek u dvojito transgénnych potkanov // Hypertenzia. 2005; 46: 569-76.
49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. a kol. Aliskiren, perorálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť samotný a v kombinácii s valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.
50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinická farmakokinetika a účinnosť inhibítorov renínu // Clin. Farmakokinet. 1995; 29:6-14.
51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. a kol. Renoprotektívne vlastnosti ACE-inhibície pri nediabetických nefropatiách s nefrotickou proteinúriou // Lancet. 1999; 354: 359-364.
52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Reakcie rastu indukované angiotenzínom II v izolovaných srdciach dospelých potkanov: Dôkaz indukcie syntézy srdcových proteínov pomocou angiotenzínu II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.
53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekulárna biológia srdcového zlyhania // J. Am. Zb. Cardiol. 1993; 22:30-33A.
54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Priame inhibítory renínu: úsvit novej éry, alebo len variácia na tému? // Nefrol. Vytočiť. Transplantácia. 2007; 22(9): 2435-2439.
55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. a kol. Aliskiren, nový inhibítor renínu, je dobre tolerovaný a má trvalé účinky na zníženie TK samostatne alebo v kombinácii s HCTZ počas dlhodobej (52-týždňovej) liečby hypertenzie // Eur. Heart J. 2006; 27 (abstraktná príloha): 121.
56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotenzín II je bifunkčný rastový faktor vaskulárneho svalstva u potkanov // J. Hypertenzia. 1992; 10: 1165-1171.
57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. a kol. Príprava, purifikácia a aminokyselinová sekvencia polypeptidového renínového substrátu // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.
58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. a kol. Účinok priameho inhibítora renínu aliskirenu, buď samotného alebo v kombinácii s losartanom, v porovnaní s losartanom, na hmotu ľavej komory u pacientov s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory: štúdia Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). Prezentácia Late Breaker na American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.
59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Perorálne inhibítory renínu // Lancet. 2006; 368: 1449-56.
60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Zníženie krvného tlaku a kardiovaskulárna prevencia: aktualizácia zahŕňajúca štúdie sekundárnej prevencie v rokoch 2003-2004 // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.
61. Stanton A. Terapeutický potenciál inhibície renínu pri liečbe kardiovaskulárnych porúch // Am. J. Cardiovasc. Drogy. 2003; 3: 389-94.
62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. a kol. Zníženie krvného tlaku pri esenciálnej hypertenzii perorálnym inhibítorom renínu, aliskirenom // Hypertenzia. 2003; 42: 1137-1143.
63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekróza srdcových myocytov indukovaná angiotenzínom II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.
64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptory angiotenzínu II a antagonisty receptora angiotenzínu II // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.
65. Turnbull F. Účinky rôznych režimov znižovania krvného tlaku na veľké kardiovaskulárne príhody: výsledky prospektívne navrhnutých prehľadov randomizovaných štúdií // Lancet. 2003; 362:1527-35.
66. Tuttle K.R. Mohla by byť inhibícia renínu ďalším krokom vpred v liečbe diabetického ochorenia obličiek? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Publikované online: 7. októbra 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983
67. Unger T. Inhibícia renínu-angiotenzínu v mozgu: možné terapeutické dôsledky // Krvný tlak. 2001; 10:12-16.
68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť nového perorálneho priameho inhibítora renínu Aliskirenu u starších zdravých jedincov // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.
69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. a kol. Aliskiren, nový perorálne účinný inhibítor renínu, vykazuje podobnú farmakokinetiku a farmakodynamiku u japonských a belochov // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.
70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. a kol. Nedostatok farmakokinetických interakcií aliskirenu, nového priameho inhibítora renínu na liečbu hypertenzie, s antihypertenzívami amlodipínom, valsartanom, hydrochlorotiazidom (HCTZ) a ramiprilom u zdravých dobrovoľníkov // Int. J. Clin. Prax. 2006; 60: 1343-1356.
71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. a kol. Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť perorálneho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s poruchou funkcie pečene // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.
72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. a kol. Nový inhibítor renínu - aliskiren poskytuje účinnú kontrolu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou, keď sa používa samostatne alebo v kombinácii s hydrochlorotiazidom // J. Clin. Hypertenzia. 2006; 8 (Suppl A): A100.
73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. a kol. Zníženie systolického a diastolického krvného tlaku ako determinanty kardiovaskulárneho výsledku // Hypertenzia. 2005; 45: 907-913.
74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzín II a endotel: rôzne signály a účinky // Hypertenzia. 2005; 45: 163-9.
75. Weber K.T. Remodelácia extracelulárnej matrice pri srdcovom zlyhaní: Úloha de novo generácie angiotenzínu II // Cirkulácia. 1997; 96:4065-4082.
76. Weir M., Bush C., Zhang J. a kol. Antihypertenzná účinnosť a bezpečnosť perorálneho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s hypertenziou: súhrnná analýza // Eur. Heart J. 2006; 27 (abstraktný dodatok): 299.
77. Williams B. Rok v hypertenzii // J. Am. Zb. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.
78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. a kol. Dizajn založený na štruktúre aliskirenu, nového perorálne účinného inhibítora renínu // Biochem. Biophys. Res. komun. 2003; 308:698-705.
79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. a kol. Aliskiren, nový, perorálne účinný inhibítor renínu, znižuje krvný tlak u kosmáčov a spontánne hypertenzných potkanov // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.
80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor angiotenzínu II typu 2 sprostredkuje programovanú bunkovú smrť // Proc. Nat. Akad. Sci USA; 1996; 93: 156-160.
81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. a kol. Aliskiren vykazuje podobnú farmakokinetiku u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetes mellitus 2. typu // Clin. Farmakokinet. 2006; 45: 1125-34.
82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzín špecifický pre bunkový typ II-evokované signálne transdukčné dráhy: kritické úlohy G-beta-gama podjednotky, rodiny Src a Ras v srdcových fibroblastoch // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.
Záujem o priamu farmakologickú blokádu aktívneho renínu je determinovaný potrebou eliminovať jeho hemodynamické a tkanivové účinky, ktoré sa realizujú najmä interakciou s prorenínovými receptormi. Kontrola aktivity renínu nám umožňuje počítať s efektívnym riadením väčšiny zložiek systému renín-angitenzín-aldosterón. V tejto súvislosti môže byť priamy inhibítor renínu aliskiren, ktorého účinnosť bola preukázaná vo veľkých kontrolovaných klinických štúdiách, obzvlášť účinný pri prevencii poškodenia obličiek u pacientov s arteriálnou hypertenziou.
Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) a blokátory receptorov angiotenzínu II sú dnes zásadne dôležitou súčasťou stratégie dlhodobého manažmentu pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom hypertenzie, ako aj s diabetes mellitus 2. typu, chronickým srdcovým zlyhaním a chronickými obličkami. ochorenie s proteinúriou. Rozsah použitia antagonistov aldosterónu je o niečo užší - používajú sa na liečbu chronického srdcového zlyhania a špeciálnych variantov hypertenzie, najmä v dôsledku primárneho hyperaldosteronizmu, a tiež nie sú horšie ako štandardné kombinácie antihypertenzív. V súčasnosti, 110 rokov po objavení renínu, možno tvrdiť, že priama blokáda jeho účinkov nadobudla status nezávislého prístupu k antihypertenzívnej liečbe, ktorá má množstvo vlastností, ktoré nie sú typické pre lieky blokujúce RAAS u iných liekov. úrovne.
■ RASILESI (Rasilesi)
Synonymum: Aliskiren.
Farmakologický účinok. Selektívny inhibítor renínu nepeptidovej štruktúry s výraznou aktivitou. Sekrécia renínu obličkami a aktivácia RAAS nastáva so znížením objemu krvi a prietoku krvi obličkami. Renín pôsobí na angiotenzinogén, čo vedie k tvorbe angiotenzínu I, ktorý sa pomocou ACE mení na aktívny angiotenzín II. Angiotenzín II je silný vazokonstriktor, ktorý stimuluje uvoľňovanie katecholamínov, zvyšuje sekréciu aldosterónu a reabsorpciu Na +, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Predĺžené zvýšenie angiotenzínu II stimuluje produkciu mediátorov zápalu a fibrózy, čo vedie k poškodeniu cieľových orgánov. Angiotenzín P znižuje sekréciu renínu prostredníctvom mechanizmu negatívnej spätnej väzby. Rasilóza teda znižuje aktivitu plazmatického renínu, na rozdiel od antagonistov ACE a angiotenzínových receptorov. Aliskiren neutralizuje potlačenie negatívnej spätnej väzby, čo vedie k zníženiu aktivity renínu (o 50-80 % u pacientov s arteriálnou hypertenziou), ako aj koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II. Pri užívaní v dávke 150 mg a 300 mg 1-krát denne sa v priebehu 24 hodín pozoruje od dávky závislý pokles systolického a diastolického krvného tlaku. Pretrvávajúci hypotenzný klinický účinok (zníženie krvného tlaku o 85-90 % maxima) sa dosiahne 2 týždne po začatí liečby dávkou 150 mg 1-krát denne. Monoterapia diabetes mellitus umožňuje dosiahnuť účinné a bezpečné zníženie krvného tlaku; pri kombinácii s ramiprilom vedie k výraznejšiemu poklesu krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou s každým liekom zvlášť.
Indikácie na použitie. Arteriálna hypertenzia.
Kontraindikácie. Precitlivenosť, anamnéza angioedému pri užívaní rasilezu, závažné zlyhanie pečene, závažné chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm, renovaskulárna hypertenzia, hemodialýza, súbežné užívanie cyklosporínu, tehotenstvo, dojčenie, deti (do 18 rokov).
Opatrne. Jednostranná alebo obojstranná stenóza renálnych artérií, stenóza artérie jednej obličky, diabetes mellitus, znížený objem krvi, hyponatrémia, hyperkaliémia, stav po transplantácii obličky.
Spôsob podávania a dávka. Perorálne, bez ohľadu na príjem potravy, je počiatočná a udržiavacia dávka 150 mg 1-krát denne; v prípade potreby sa dávka zvýši na 300 mg 1-krát denne.
Vedľajší účinok. Z tráviaceho systému: často - hnačka. Z kože: zriedkavo - kožná vyrážka. Iné: suchý kašeľ (0,9 % v porovnaní s 0,6 % pri placebe), angioedém.
Uvoľňovací formulár: tablety 150 mg a 300 mg č. 28.
