Termin „pilot studija” se u literaturi koristi kao: 1) sinonim za istraživačko (istraživačko) istraživanje; 2) sinonim pilot studija; 3) kolektivni koncept koji uključuje i njegove varijante (podvrste) pretraživanje (izviđanje) i pilot istraživanja. Pretpostavićemo da su pretraga (izviđanje) i pilot istraživanje dva glavna podvrsta probnih istraživanja.
Eksploratorno (istraživačko) istraživanje provodi se s ciljem razjašnjenja problema, pravilnijeg postavljanja zadataka i postavljanja utemeljenih hipoteza. Dakle, u svojoj srži je konceptualna studija. Izvođenje je posebno poželjno ako ne postoji literatura o temi koja vas zanima ili je nedovoljna.
Istraživanje inteligencije je najjednostavniji tip sociološke analize: opseg zadataka je ograničen, broj ispitanika je mali, program i alati su krajnje pojednostavljeni; podaci nisu reprezentativni. Naučnik dobija samo grube informacije o objektu istraživanja radi opšte orijentacije u problemu. Koristi se za malo proučene ili neproučene probleme. Njegov slogan je otprilike, jeftino i brzo.
Eksploratorno istraživanje se može sprovesti korišćenjem sledećih metoda: intervjui (po mogućnosti neformalni) sa potencijalnim ispitanicima; posmatranje; fokus grupa na centralni problem istraživanja; anketa stručnjaka - stručnjaka ili jednostavno ljudi vezanih za problematičnu oblast koja vas zanima; proučavanje dokumenata, statističkih podataka koji sadrže potrebne informacije o predloženim zadacima i hipotezama.
Varijanta obavještajnog istraživanja su ekspresne ankete. Nazivaju se i operativnim istraživanjima . Koriste ih brojne anketne kompanije - od VTsIOM do ROMIR. Istina, oni provode ankete, po pravilu, vrlo kompetentno, ali ne postavljaju duboke naučne zadatke za razvoj fundamentalne nauke. Trenutačni, ali vrlo potrebni utilitarni problemi za društvo, odjel ili privatnog kupca su riješeni: kako ljudi misle o predsjedniku, zabrani abortusa, ratu u Čečeniji, dolasku Busha, terorističkim napadima 11. septembra 2001. Tako dobijaju svjež, kratkotrajan proizvod (životni vijek mu se računa u danima, sedmicama, rjeđe mjesecima), ali u ovom trenutku vrlo potrebnu informaciju.
Istraživačka studija se često naziva i pilot studija. Iako je ispravnije smatrati ga nezavisnom vrstom sociološkog istraživanja. Izviđačka i akrobatska istraživanja su slična u dva aspekta:
♦ Svrha - dobiti približne podatke o određenom fenomenu ili testirati primjenu metodologije na istraživanja većeg obima.
♦ Objekat - za izvođenje obje studije potreban je mali broj objekata, tako da se izvode u ograničenom vremenu.
Ali za razliku od izviđačkog istraživanja, pilot istraživanje je namijenjeno testiranju tehničkih procedura i tehnika, najčešće testiranju upitnika. Preliminarno testiranje instrumenata za istraživanje jednako je važno za uspjeh studije, prema J. Mannheimu i R. Richu, koliko je i probna vožnja za uspješnu kupovinu polovnih automobila. Pomaže u otkrivanju problema koji se mogu u potpunosti manifestirati samo na terenu.
U sociologiji se pilotiranje provodi prije glavnog istraživanja i služi kao način provjere valjanosti hipoteza i zadataka, kao i stručnog nivoa i metodološke sofisticiranosti alata. Pilotiranje pomaže da se procijeni ispravnost modela uzorkovanja i izvrši odgovarajuće korekcije, ako je potrebno; razjasniti neke karakteristike objekta i predmeta studije, opravdati finansijske troškove i vrijeme izrade glavne studije. Akrobatika je korisna i za obuku grupe anketara (upitnika).
Pilotiranje je korisno za: a) testiranje alata u koje je istraživač prilično siguran, b) poboljšanje alata u situaciji kada je predmet istraživanja manje poznat istraživaču. U prvom slučaju, komplet alata prolazi preliminarno testiranje u svojoj konačnoj verziji. U drugom slučaju, istraživač će možda htjeti eksperimentirati s različitim opcijama (izgledima) alata kako bi otkrio koji je pogodniji za korištenje.
Izvještavajući o prvom malom kliničkom ispitivanju u ovoj oblasti, istraživači Kimmel centra za rak Univerziteta Johns Hopkins kažu da su bezbedno koristili imune ćelije izrasle iz koštane srži pacijenata za lečenje multiplog mijeloma, karcinoma belih krvnih zrnaca.
Ova slika pokazuje infiltriranje Koštana srž limfocita u ćelijskoj kulturi
Rezultati studije, koja je uključivala specifičnu vrstu tumorskih T ćelija poznatih kao limfociti koji infiltriraju srž (MIL), opisani su u časopisu Science Translational Medicine.
"Ono što smo naučili u ovoj maloj studiji je da veliki broj aktiviranih MIL može selektivno ciljati i ubiti ćelije mijeloma", rekao je imunolog Ivan Borrello sa Univerziteta Johns Hopkins, dr. medicinske nauke, koji je vodio kliničko ispitivanje.
Objasnio je da su MIL vojnici imunološkog sistema i napadaju strane ćelije kao što su bakterije ili virusi. Ali u njegovom u dobrom stanju neaktivni su i premalo da bi imali primjetan učinak na rak.
Prethodno laboratorijska istraživanja Dr. Borrello i kolege su pokazali da aktivirani MIL mogu selektivno ciljati i ubiti ćelije mijeloma uzete od pacijenata i uzgojene in vitro.
Za kliničko ispitivanje, tim je angažovao 25 pacijenata sa novodijagnosticiranim ili relapsiranim multiplim mijelomom, iako su 3 od ovih pacijenata imala relaps prije nego što su mogli primiti liječenje MIL-om.
Naučnici su izolovali MIL iz koštane srži svakog pacijenta, uzgajali ih u laboratoriji kako bi povećali njihov broj, aktivirali ih mikroskopskim perlicama obloženim antitijelima koja aktiviraju imunitet i ubrizgali ih intravenozno u svakog od 22 pacijenta s vlastitim stanicama. Tri dana prije nego što su dobili poboljšane MIL, pacijenti su primili visoke doze kemoterapije i transplantaciju matičnih stanica, standardni tretman za multipli mijelom.
Godinu dana nakon liječenja MIL-om, 13 od 22 pacijenta imalo je barem djelomični odgovor na terapiju, što znači da se njihov rak smanjio za najmanje 50%.
Sedam pacijenata je iskusilo najmanje 90% smanjenje volumena tumorskih ćelija nakon prosječnih 25,1 mjeseci bez progresije raka. Preostalih 15 pacijenata imalo je u prosjeku 11,8 mjeseci vremena bez progresije nakon liječenja MIL. Niko od učesnika nije bio ozbiljan nuspojave od tretmana. Ukupno preživljavanje bilo je 31,5 mjeseci za one koji su imali manje od 90% smanjenja bolesti. Prosječno vrijeme praćenja trenutno je više od 6 godina.
Dr. Borrello je napomenuo da je nekoliko američkih centara za rak provelo sličan eksperimentalni tretman poznat kao adaptivna T-ćelijska terapija, ali je rekao da tim Johns Hopkinsa vjeruje da su oni jedini koji su koristili MIL. On je rekao da se mogu koristiti i druge vrste ćelija koje infiltriraju tumor, ali one imaju tendenciju da budu manje zastupljene u tumoru pacijenta i možda neće dobro rasti izvan tijela.
Kod tumora kao što je melanom, samo polovina pacijenata ima T ćelije u tumoru koje se mogu izolovati, a od kojih se oko polovina može uzgajati. „Uobičajeno, imune ćelije iz solidnih tumora, koje se nazivaju ćelije koje se infiltriraju tumorom, mogu se izolovati i uzgajati kod samo 25% pacijenata koji bi potencijalno bili podobni za lečenje. Ali u našem kliničkom ispitivanju uspjeli smo izolirati i povećati MIL od sva 22 pacijenta,” rekla je dr Kimberly Nulan, postdoktorica na Medicinskom fakultetu Univerziteta Johns Hopkins.
Nulan kaže da je mala studija pomogla njoj i njenim kolegama da saznaju više o tome koji pacijenti bi mogli imati koristi od liječenja MIL-om. Na primjer, uspjeli su odrediti koliko je laboratorijski uzgojenih MIL-a specifično ciljalo tumor pacijenta i da li su nastavili ciljati tumor nakon primjene.
Osim toga, naučnici su otkrili da pacijenti čija je koštana srž prije tretmana sadržavala više razine određenih imune ćelije, poznate kao centralne memorijske ćelije, također su imale bolji odgovor na liječenje MIL. Pacijenti koji su započeli liječenje sa znacima preaktivnog imunološkog odgovora nisu dobro reagirali na liječenje.
Dr Noonan kaže da je tim koristio ove podatke da usmjeri druga dva tekuća kliničkim ispitivanjima MILs. Ove studije pokušavaju da prošire antitumorski odgovor i specifičnost tumora kombinovanjem transplantacije MIL-a sa vakcinom protiv raka pod nazivom GVAX, razvijenom na Univerzitetu Džon Hopkins, i lekom za mijeloma lenalidomidom, koji stimuliše odgovore T-ćelija.
Istraživači također kažu da je ispitivanje također bacilo svjetlo na nove načine povećanja MIL-a. „U većini ovih studija vidite da što više ćelija dobijete, to je bolji odgovor kod pacijenata. Učenje kako bolje rasti ćelije moglo bi poboljšati tretmane,” rekao je dr. Noonan.
Naučnici Kimmel Centra za rak također su razvili MIL za liječenje solidnih tumora kao što su rak pluća, jednjaka i želuca, kao i neuroblastom u djetinjstvu i Ewingov sarkom.
Stručnjaci navode da se više od 20.000 slučajeva multiplog mijeloma javlja svake godine u Sjedinjenim Državama, a više od 10.000 ljudi umre od te bolesti. To je drugi najčešći rak krvi.
Na internetu postoji mnogo materijala o dobrobitima i štetnostima palminog ulja ljudsko tijelo, ali iz nekog razloga većina je kriva za neku jednostranost, ne vidi kompleksan problem, a štoviše, često sadrže uobičajene filistarske mitove. Hajde da to shvatimo.
pretplatite se na vijesti
Pilot studija
namijenjen je dobijanju preliminarnih podataka važnih za planiranje daljih faza istraživanja (utvrđivanje mogućnosti izvođenja studije sa većim brojem ispitanika, veličine uzorka u budućoj studiji, potrebne snage studije i sl.).
Randomizirano kliničko ispitivanje
, u kojem su pacijenti nasumično raspoređeni u grupe za liječenje (procedura randomizacije) i imaju jednaku mogućnost da dobiju ispitivani lijek ili kontrolni lijek (komparator ili placebo). U nerandomiziranoj studiji ne postoji postupak randomizacije.
Kontrolirano (ponekad korišteno kao sinonim "uporedno") kliničko ispitivanje
, u kojem se ispitivani lijek čija djelotvornost i sigurnost još nije u potpunosti utvrđena upoređuje s lijekom čija su djelotvornost i sigurnost dobro poznati (komparator). Ovo može biti placebo, standardna terapija ili nikakvo liječenje. IN nekontrolisana (nekomparativna) studija
kontrolna/uporedna grupa (grupa ispitanika koji uzimaju lijek za poređenje) se ne koristi. U širem smislu, kontrolirana studija se odnosi na bilo koju studiju u kojoj se kontroliraju potencijalni izvori sistematske greške (minimiziraju ili eliminišu ako je moguće) (tj. provodi se u strogom skladu s protokolom, prati, itd.).
Prilikom dirigovanja paralelno istraživanje
subjekti u različitim grupama primaju ili samo ispitivani lijek ili samo komparator/placebo lijek. IN studije preseka
svaki pacijent prima oba lijeka koji se upoređuju, obično slučajnim redoslijedom.
Istraživanje može biti otvoreno
kada svi učesnici studije znaju koji lijek pacijent prima, i slijep (prerušen)
kada se jedna (jednostruko slijepa studija) ili više strana koje sudjeluju u studiji (dvostruko slijepa, trostruko slijepa ili potpuno slijepa studija) ne znaju o raspodjeli pacijenata u grupe za liječenje.
Prospektivna studija
provodi se podjelom učesnika u grupe koje će ili neće primiti ispitivani lijek prije nego što se postignu ishodi. Za razliku od njega, u retrospektivna (istorijska) studija
proučavaju se ishodi prethodno sprovedenih kliničkih studija, tj. ishodi se javljaju prije početka studije.
U zavisnosti od količine istraživački centri, u kojem se istraživanje provodi u skladu sa jedinstvenim protokolom, studije mogu biti jednocentrične ili multicentrične
. Ako se studija provodi u više zemalja, naziva se međunarodnom.
Paralelna studija uspoređuje dvije ili više grupa ispitanika, od kojih jedna ili više prima ispitivani lijek, a jedna grupa je kontrolna. Neke paralelne studije uspoređuju različite tretmane bez uključivanja kontrolne grupe. (Ovaj dizajn se naziva dizajnom nezavisnih grupa.)
Kohortna studija
je opservacijska studija u kojoj se odabrana grupa ljudi (kohorta) promatra tokom vremena. Ishodi ispitanika u različitim podgrupama ove kohorte, onih koji su bili ili nisu bili izloženi (ili su bili izloženi u u različitom stepenu) tretman ispitivanim lijekom se upoređuju. U prospektivnoj kohortnoj studiji, kohorte se uspostavljaju u sadašnjosti i prate u budućnosti. U retrospektivnoj (ili istorijskoj) kohortnoj studiji, kohorta se bira iz istorijskih zapisa i njihovi rezultati se prate od tada do danas.
IN studija slučaj-kontrola
(sinonim: studija slučaja) uspoređuje ljude s određenom bolešću ili ishodom („slučaj“) s ljudima iz iste populacije koji nemaju bolest ili nisu iskusili ishod („kontrola“), s ciljem identificiranja povezanosti između ishoda i prethodne izloženosti određenim faktorima rizika. Studija serije slučajeva prati nekoliko pojedinaca, koji obično primaju isti tretman, bez upotrebe kontrolne grupe. Izvještaj o slučaju (sinonimi: prikaz slučaja, izvještaj slučaja, izvještaj o pojedinačnom slučaju) ispituje liječenje i ishod kod jedne osobe.
Trenutno se prednost daje dizajnu kliničkih ispitivanja lijekova koji daje najpouzdanije podatke, na primjer, provođenjem prospektivnih kontroliranih komparativnih randomiziranih i, po mogućnosti, dvostruko slijepih studija.
IN U poslednje vreme Uloga kliničkih ispitivanja lijekova povećala se zbog uvođenja principa medicine zasnovane na dokazima u praktičnu zdravstvenu zaštitu. A glavni među njima je donošenje specifičnih kliničkih odluka za liječenje pacijenata na temelju rigoroznih naučnih dokaza koji se mogu dobiti kroz dobro osmišljena, kontrolirana klinička ispitivanja.
Catad_tema Stroke - članci
Multicentrična (pilot) studija efikasnosti gliatilina u akutnoj fazi ishemijski moždani udar
Objavljeno u časopisu:
"Anali NEUROLOGIJE" tom 4. br. 1, 2010 M.M, Odinak 1, I.A. Voznyuk 1, M.A. Piradov 2, S.A. Rumjanceva 3, A.N. Kuznjecov 4, S.N. Yanishevsky 1, S.Yu. Golokhvasgov 1, N.V. Ciganin 1.
1 Vojnomedicinska akademija im. CM. Kirov, Sankt Peterburg
2 Naučni centar za neurologiju RAMI, Moskva
3 Državna klinička bolnica br. 15 nazvana po O.M. Filatov", Moskva 4 Federalna državna ustanova "Nacionalni medicinsko-hirurški centar im. N.I. Pirogov Roszdrav", Moskva
Rezultati istraživanja pacijenata koji primaju samo osnovnu terapiju dobijeni su iz literature. Upotreba gliatilina u liječenju pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom pomaže u smanjenju neuroloških deficita i povećanju sposobnosti pacijenata za samozbrinjavanje, što je vjerovatno povezano sa manjim konačnim volumenom oštećenja mozga.
Ključne riječi: ishemijski moždani udar, gliatilin, volumen infarkta mozga, magnetna rezonanca, klinički ishod.
Uvod
Različiti faktori rizika, etiologije i karakteristike cerebralne angioarhitekture određuju „heterogenost moždanog udara“ i progresiju toka akutne cerebrovaskularne patologije. Postojanje područja s različitim stupnjevima oštećenja u području poremećene cirkulacije krvi - "nuklearne" zone ishemije i "ishemijske polusjenice" - posljedica je činjenice da je pored nekrotskog propadanja, proces odgođene, programirane smrti (apoptoza) neurona i neuroglije igra ulogu u regulaciji stanične homeostaze.
Eksperimentalni modeli sa trajnom i prolaznom okluzijom, kao i niz MRI studija (sa difuzno-ponderisanim slikama) provedenih na životinjama, pokazuju da nakon početne obnove krvotoka dolazi do odgođenog oštećenja moždanog tkiva.
Kombinacija uzroka "reperfuzionog" oštećenja je visoka aktivnost metabolički procesi uzrokovane hipoksijom, hipoglikemijom, metabolička acidoza. perifokalni (ili difuzni) medularni edem i sekundarna hipoperfuzija, kao i stalna izloženost faktorima rizika/patogeneze.
Ipak, cerebralna ishemija u području reverzibilnog oštećenja, izazvana hipoksičnom kaskadom “kalcijeve” smrti, ima prostorne i vremenske granice. Trajanje perioda reverzibilnosti („terapijski prozor”) je individualno i uzima se u obzir modernim taktikama liječenja moždanog udara. Ova taktika uključuje rješavanje dva glavna problema: što raniju obnovu cerebralnog krvotoka i/ili neuroprotektivnu terapiju. Većina specijalista za neuroprotektivnu terapiju identifikuje nekoliko ciljeva u borbi za opstanak neuroitisa tokom ishemije: smanjenje ekspresije glutamata, normalizacija rada jonskih pumpi i aktivnosti Na + -K + -ATPaze, vraćanje nivoa fosfatidilholina, slabljenje aktivnosti fosfolipaze i smanjenje nivo arahidonske kiseline i drugih medijatora upale
Potvrda sposobnosti fosfolipida i deacitiliranih fosfolipida da održe integritet membrane nervne celije obnavljanjem sinteze fosfolipida i neurotransmitera acetilholina u oštećenom mozgu, sugerirano je da se ovi spojevi mogu koristiti kao neuroprotektivni agensi.
Centralni holinomimetici (gliatilin, holin alfoscerat), koji su izvori holina i fosfatidilholina, održavaju fiziološki nivo acetilholina, imaju svojstva stabilizacije membrane i služe kao agensi koji obnavljaju interneuronsku transmisiju. Njihova citoprotektivna svojstva su više puta proučavana i dokazana eksperimentalno iu kliničkim uvjetima. Većina studija naglašava efikasnost i ovisnost o dozi terapijskih efekata neuroprotektora.
Među lijekovima koji se razmatraju, a koji su od 1990-ih prošli više od desetak randomiziranih i takozvanih slijepih studija. posebna pažnja posvećena je egzogenim preparatima holina: CDP-holin (citikolin), -GPS (holin alfosaerat, gliatilin), rekognan. Centralni holinomimetici, kao izvori holina i fosfatidilholina, učestvuju u održavanju fiziološkog nivoa acetilholina, imaju svojstva stabilizacije membrane, normalizuju energiju mitohondrija i obnavljaju funkcionisanje Na + -K + -ATPaze, utiču na (CDP-holin) obnavljanje nivoa ATP-a smanjenog ishemijom i smanjenje oslobađanja glutamata. Unatoč smanjenju sinteze fosfolipida u uvjetima akutne ishemije, neuroni koriste egzogeni kolin i brzo sintetiziraju fosfolipide. Upotreba egzogenog holina povećava dostupnost produkata razgradnje membranskih fosfolipida za sintezu acetilholina i smanjuje energetski intenzivnu holinergičku sintezu prekursora koji kontroliraju proizvodnju transmitera.
Provedena je meta-analiza četiri velika klinička ispitivanja (1652 pacijenta) kako bi se razjasnila sposobnost CDP-holina da poboljša ukupnu stopu funkcionalnog oporavka nakon 3 mjeseca. nakon početka terapije, potvrđena je efikasnost lijeka. U liječenju moždanog udara uočen je značajno bolji ishod u odnosu na placebo kada se koristi doza od 2 g/dan - povećane šanse povoljan ishod u poređenju sa placebom za 38%. Warach et al. (2000), kombinujući podatke difuzijsko-ponderisane magnetne rezonancije dve kliničke studije, otkrili su značajan uticaj doze leka na promene u volumenu lezije: ako se u placebo grupi veličina lezije povećala u proseku za 84,7%, zatim kod pacijenata koji su primali citikolin u dozi od 0,5 g/dan - za 34%, a kod onih koji su primali lek u dozi od 2,0 g/dan - za samo 1,8%.
Klinička efikasnost i podnošljivost holin alfosnerata proučavane su u nekoliko kliničkih studija, od kojih je najveća bila studija Barbagallo S.G. et al. (1994), koji je obuhvatio 2058 pacijenata. Liječenje je počelo najkasnije 10 dana nakon moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada. Rezultati težine potvrđuju efikasnost holin alfosnerata u obnavljanju neuroloških i mentalnih poremećaja, koji je rezultat cerebrovaskularnih poremećaja, što je najočiglednije do 3. mjeseca posmatranja. U periodu od 1997. do 2005. godine radili smo uporedna klinička i morfološka istraživanja efikasnosti primjene gliatilina u akutnim cerebralna ishemija, što je potvrdilo visoku kliničku efikasnost lijeka u postizanju regresije kako opće cerebralne tako i grube fokalne neurološke patologije.
Naš vlastiti eksperimentalni rad, praćen ultrastrukturnom i histološkom kontrolom, omogućio je pronalaženje dokaza o citoprotektivnim svojstvima gliatilina u vrijeme hipoksičnog oštećenja i stimulacije regenerativnih/reparativnih procesa u slučaju stabilizacije energetske homeostaze moždane tvari. u području oštećenja. Međutim, randomizirane studije koje ispituju učinak gliatilina na područje u razvoju ishemijski infarkt a u poređenju sa kliničkim promjenama na početku liječenja, nije bilo simptoma akutne bolesti od prvog dana.
Svrha studije
Svrha ove studije bila je procijeniti učinak kolin alfosnerata (gliatilina) kada se primjenjuje parenteralno (intravenozno) i oralno na akutnu ishemijsku ozljedu mozga i njen klinički ishod.
Zadaci:
Procijeniti učinak gliatilina na stepen neurološkog deficita i sposobnost pacijenata da se brinu o sebi do kraja 3. mjeseca opservacije.
Kvantifikovati dinamiku volumena cerebralnog infarkta na kraju 30-dnevnog perioda parenteralnog liječenja.
Za procjenu stope mortaliteta u grupi ispitanika 6 mjeseci nakon randomizacije,
Provjera dostupnosti nuspojave lek tokom lečenja.
Organizacija studije
GL1A studija je sprovedena 2006-2008. u Rusiji na bazi 5 kliničkih centara:
1. Državna obrazovna ustanova visokog stručnog obrazovanja „VMA im. CM. Kirov", Sankt Peterburg.
2. Vladina agencija Zdravstvo Moskve „Gradska klinička bolnica br. 15 nazvana po. O.M. Filatov."
3. Federalna državna ustanova „Nacionalni medicinsko-hirurški centar im. N.I. Pirogov Roszdrav". Moskva grad.
4. Državna ustanova "Naučni centar za neurologiju Ruske akademije medicinskih nauka", Moskva.
Dizajn studija
Tokom studije pregledano je 800 pacijenata.
Kriterijumi za uključivanje
pacijenti u studijskoj grupi bili su:
- umjeren ili značajan neurološki deficit (prema NIHSS-u - od 6 do 21 bod) tokom prvih dana nakon pojave bolesti;
- isključivanje subarahnoidnog krvarenja, bolesti centralnog nervni sistem sa pseudo-moždanim tokom, infarkt moždanog debla prema kompjuterizovanoj tomografiji ili magnetnoj rezonanciji mozga u roku od 24 sata od početka bolesti;
- funkcionalna samostalnost pacijenta prije moždanog udara: kod primarnog moždanog udara - sposobnost za samopomoć i dnevne aktivnosti na Rankinoj skali je manja od 2 boda, kod rekurentnog moždanog udara - manje od 3 boda;
- obrazovni nivo od najmanje 5 godina škole.
- spontani nestanak većine neurološki simptomi u roku od 24 sata od početka bolesti;
- koma;
- epilepsija;
- demencija;
- traumatske ozljede mozga ili neurohirurške intervencije u posljednje 3 godine;
- onkološke bolesti;
- dekompenzirani tok somatskih bolesti;
- pacijent koji prima druge nootropni lijekovi nakon pojave bolesti;
- trudnoća;
- laktacija.
GLIA-2 - pacijenti sa neurološkim deficitom prema NIHSS-u više od 9 bodova u prvom danu nakon pojave moždanog udara (n= 46);
GLIA-3 - pacijenti koji su podvrgnuti proširenom neuroimaging pregledu kako bi se razjasnio stepen „reverzibilnog“ oštećenja (n = 25);
GLIA-4 - pacijenti GL1A-3 grupe koji nisu imali dodatni 1 kriterijum isključenja (11=15).
Dizajn studije nije uključivao placebo grupu. S tim u vezi, pri provođenju statističke analize koristili smo rezultate kliničkih i instrumentalnih pregleda pacijenata u placebo grupama u drugim kliničkim studijama predstavljenim u literaturi.
Izvori podataka placebo grupe
Analizom domaće i strane literature proučavano je 35 članaka u časopisima (1999-2008) koji sadrže podatke o rezultatima kliničkog i instrumentalnog pregleda pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom uključenih u placebo grupe. Kao rezultat analize literature ustanovljeno je da su po dizajnu studije i stepenu neurološkog deficita u prvom danu nakon pojave moždanog udara pacijenti u grupi GLIA-1 najviše odgovarali pacijenti u placebo grupi studije Clark W.M. et at. (1999). Prilikom analize rezultata proširene studije neuroimajdžinga, kao podaci iz placebo grupe korišćeni su rezultati ispitivanja pacijenata u placebo grupi studije Warach S. et al. (2000)
Statistička analiza dobijenih rezultata
Rezultati kliničkog i instrumentalnog pregleda akumulirani su u elektronsku bazu podataka pomoću priloženog Microsoft Excel uređivača tabela microsoft office 2007. s naknadnim prelaskom u matematičko-statistički paket StatSoft STATISTICA v. 6.0.
Prilikom statističke analize rezultata istraživanja korištene su sljedeće procedure i metode:
Testiranje hipoteze o poreklu grupa formiranih na kvalitativnoj osnovi iz iste populacije, na osnovu konstrukcije tabela posmatranih frekvencija korišćenjem Pearsonovog hi-kvadrat kriterijuma;
Poređenje nezavisnih grupa na kvantitativnoj osnovi koristeći parametarski Studentov t-test (za dvije grupe);
Korelaciona analiza koristeći -Kendall rang koeficijent korelacije.
Upotreba neparametarskih metoda za poređenje nezavisnih grupa bila je otežana zbog činjenice da su pri opisivanju rezultata pregleda pacijenata u placebo grupama prema literaturi u svim slučajevima prikazani rezultati koji su uzimali u obzir samo prosječne vrijednosti i standard. odstupanja indikatora.
1 - Dodatni kriterijumi isključenja, starost pacijenata ispod 55 godina; prisustvo stenotične aterosklerotične lezije glavne arterije karotidni bazen s formiranjem kronične hipoperfuzije; volumen difuziono ponderisane magnetne rezonancije na početku moždanog udara je veći od 120 cm 3; omjer razlike volumena perfuzije-difuzije i volumena ireverzibilno oštećenog nervnog tkiva prema magnetnoj rezonanciji na početku moždanog udara, više od 17:1.
Svrha lijeka
Svi pacijenti u GLIA-1 grupi primali su gliatilin prema sljedećem režimu:
Od 1. do 15. dana nakon pojave moždanog udara - 2000 mg intravenozno jednom dnevno;
Od 16. do 30. dana nakon pojave moždanog udara - 1000 mg intravenozno ili intramuskularno jednom dnevno;
Od 31. do 90. dana nakon pojave moždanog udara - 400 mg oralno 2 puta dnevno.
Podvrgnuti su i svi pacijenti osnovna terapija, usmjeren na korekciju hemodinamskih parametara, reološka svojstva krv, komplikacije moždanog udara,
Klinički i instrumentalni pregled
Prema protokolu studije, klinički pregled 1., 30. i 90. dana nakon pojave moždanog udara uključivao je:
Neurološki pregled;
Procjena neurološkog deficita prema NIHSS;
Procjena sposobnosti pacijenata da se brinu o sebi i svakodnevnim aktivnostima koristeći Barthelov indeks i Rankin skalu.
Svi pacijenti u grupi GLIA-1 podvrgnuti su:
Standardni laboratorijski pregled;
Kompleksna vaskularna dijagnostika cerebralnom doplerografijom i dupleksnim skeniranjem brahiocefalnih arterija;
Kompjuterizovana tomografija ili magnetna rezonanca mozga u roku od 24 sata od pojave bolesti.
Pacijenti u grupi GLIA-3 podvrgnuti su opsežnom neuroimaging pregledu s ciljem procjene dinamike ishemijskog oštećenja mozga i uključivali su:
1. i 3. dana nakon pojave moždanog udara - T1 - i T2-ponderirana magnetna rezonanca, difuzijsko-ponderirana, perfuzijsko-ponderirana tomografija;
30. dan nakon pojave moždanog udara - T1- i T2-ponderirana magnetna rezonanca.
Protokol magnetne rezonancije uključivao je dobijanje T2- i T1-ponderiranih slika u aksijalnoj ravni, T1-ponderiranih slika u sagitalnoj ravni i T2-ponderiranih slika u koronalnoj ravni. U većini slučajeva, volumen formirane ishemijske lezije izračunat je korištenjem T2-ponderiranih slika u aksijalnoj ravni.
Na osnovu podataka difuziono ponderisanih slika sa difuzionim težinskim faktorom b = 1000, izračunat je volumen detektovanih promena u intenzitetu signala magnetne rezonance koji odgovara jezgru infarkta mozga (slika 1).
Fig.1. Primjer isticanja infarktnog jezgra u svakoj kriški za izračunavanje volumena
ireverzibilno oštećeno nervno tkivo prema difuzijsko-ponderisanom MRI.
Prema perfuzijsko-ponderiranoj magnetnoj rezonanciji procijenjen je volumen i priroda poremećaja perfuzije prema difuzijsko-ponderiranoj magnetnoj rezonanciji, volumen ireverzibilnog oštećenja nervnog tkiva prema T2-ponderiranoj magnetnoj rezonanci; procijenjen je infarkt mozga. Prilikom izrade perfuzijskih karata izračunati su sljedeći pokazatelji cerebralnog krvotoka:
TTR - vrijeme do dolaska kontrastnog sredstva;
MTT - prosječno vrijeme tranzita kontrastnog sredstva;
SVR - cerebralni protok krvi;
CBV - volumen cerebralnog krvotoka.
Volumen morfoloških i perfuzijskih promjena izračunat je pomoću mogućnosti tomografske stanice i posebno kreiranog programa, uzimajući u obzir podatke čitave serije aksijalnih presjeka, čiji su broj i visina bili konstantni za sve studije kod svakog pacijenta.
Procjena preživljavanja obavljena je 6 mjeseci nakon pojave bolesti.
Rezultati istraživanja
Grupa GLIA-1 uključivala je 122 osobe (80 muškaraca, 42 žene), prosečne starosti- 63,78 ±11,1 godina. Prvog dana nakon pojave moždanog udara neurološki deficit prema NIHSS iznosio je 10,78 ± 4,13 bodova, sposobnost pacijenata za samopomoć i dnevne aktivnosti prema Barthelovom indeksu 45,92 ± 28,12 bodova, prema Rankinoj skali - 3,6 ± 1, 06 bodova.
Najadekvatnija za poređenje, uporediva u smislu neurološkog deficita na početku moždanog udara sa placebo grupom (Clark W.M. et al., 1999.), bila je podgrupa pacijenata sa neurološkim deficitom prema NIHSS-u od više od 9 bodova na početak bolesti (GLIA-2). U tabeli Na slici 1 prikazana je homogenost upoređenih grupa pacijenata u pogledu jačine neuroloških simptoma prvog dana bolesti.
Tabela 1.
Neurološki deficit prvog dana nakon pojave moždanog udara kod pacijenata iz grupe GLIA-2 i placebo grupe Clark W.M. et al. (1999).
Prilikom analize rezultata kliničkog pregleda primjenom N1HSS, Barthel indeksa i Rankinove skale, proučavani su indikatori 1., 30. i 90. dana nakon pojave bolesti, njihovi apsolutni i relativna dinamika, kao i učestalost vrijednosti skale ispod nivoa praga.
Kao rezultat analize, ustanovljeno je da su do 30. dana nakon pojave moždanog udara pacijenti u grupi GLIA-2 značajno češće bilježili značajno kliničko poboljšanje koje se manifestira smanjenjem težine onesposobljavajućih simptoma, značajnim povećanjem u sposobnosti pacijenata za samozbrinjavanje (manje od 2 boda na Rankinoj skali) (sl. 2).
Fig. 2: Neurološki deficit i sposobnost pacijenata da se brinu o sebi 30. dana
nakon pojave moždanog udara kod pacijenata grupe GUA-2 i placebo grupe Clark W.M. et al. (1999).
Stepen ozbiljnosti pozitivnih promjena uočenih u akutnom periodu moždanog udara značajno se povećao do kraja 3. mjeseca rehabilitacijski tretman. Na osnovu analize moglo bi se tvrditi da su do 90. dana nakon pojave moždanog udara pacijenti u GLIA-2 grupi ne samo razvili visoku sposobnost pacijenata za samozbrinjavanje (manje od 2 boda na Rankinoj skali), ali su imali i značajno češće simptome nego u placebo grupi (manje od 2 boda na N1HSS) (slika 3).
Fig. 3. Neurološki deficit i sposobnost samozbrinjavanja 90. dana nakon pojave moždanog udara
kod pacijenata iz grupe GLIA-2 i placebo grupe iz studije Clark W.M. et al. (1999).
Dakle, upotreba gliatilina u liječenju pacijenata s ishemijskim moždanim udarom pomogla je u smanjenju ozbiljnosti neuroloških simptoma, povećala stupanj njihove neovisnosti od pomoći osoblja i rodbine, pospješujući formiranje samozbrinjavanja.
Prilikom analize rezultata magnetne rezonancije dobijenih u grupi pacijenata sa GL1A-3, kao placebo kontrola korišćeni su rezultati ispitivanja pacijenata u placebo grupi u studiji Warach S. et al. (2000).
Da bi se povećala pouzdanost dobijenih podataka, pored stvarnih podataka sa magnetne rezonancije, obavljeno je pažljivo poređenje karakteristika pacijenata prema različitim parametrima, uključujući starost i težinu neuroloških poremećaja (tabela 3).
Tabela 3.
Starost i neurološki deficit prvog dana nakon pojave moždanog udara kod pacijenata grupe Sh-3 i placebo grupe studije Warach S. el. (2000).
Kao što proizilazi iz tabele, prisustvo značajnih razlika u dobi pacijenata i stepenu neurološkog deficita prvog dana nakon pojave moždanog udara nije nam omogućilo da uporedimo rezultate pregleda pacijenata u grupi GLIA-3. i placebo kontrolnu grupu. Osim toga, studija W/arach S. et al. (2000) uključili su pacijente sa volumenom ireverzibilnog oštećenja nervnog tkiva prema difuzijsko-ponderisanoj magnetnoj rezonanciji od I do 120 cm1 1. dana od početka bolesti.
Da bi se postigla veća homogenost analiziranog materijala i identifikovala grupa koja je uporediva sa placebo kontrolnom grupom, uspostavili smo dodatne kriterijume isključenja:
Starost pacijenata je ispod 55 godina;
Prisutnost stenozirajućih aterosklerotskih lezija glavnih arterija karotidnog sistema s formiranjem kronične hipoperfuzije;
Volumen difuzno-ponderisane magnetne rezonancije na početku moždanog udara je veći od 120 cm 3;
Omjer volumena lerfuzijsko-difuzijske razlike prema volumenu ireverzibilno oštećenog nervnog tkiva prema magnetnoj rezonanciji na početku moždanog udara je veći od 17:1.
Tako je, na osnovu dodatnih kriterijuma, među pacijentima u grupi GLIA-3 identifikovana grupa GLIA-4, koja se pokazala homogenom sa placebo kontrolnom grupom u pogledu glavnih kliničkih, neuroloških i instrumentalnih pokazatelja. Poređenje je omogućilo da se potvrdi odsustvo značajnih razlika između pacijenata u grupama odabranim za analizu (tabela 4).
Tabela 4.
Glavni pokazatelji kliničkog i instrumentalnog pregleda pacijenata u grupi GLIA-4 i placebo grupi studije Warach S. etal. (2000).
| Indeks | Grupa GLIA-4 | Placebo grupa | Značaj razlika |
|---|---|---|---|
| Broj pacijenata | 15 | 40 | - |
| Starost pacijenata u trenutku nastanka moždanog udara | 68,27 ±8,8 | 72,1 ± 1,9 | p>0,1 |
| Neurološki deficit bez NIHSS prvog dana nakon pojave bolesti | 10,87 ±4,16 | 12,7 ±0,9 | p>0,05 |
| Volumen ireverzibilno oštećenog nervnog tkiva prema difuzijsko-ponderisanom MRI u prvom danu nakon pojave moždanog udara (na osnovu mapa sa težinskim koeficijentom b - 1000) | 25,4 ±33,05 | 31,9 ±5,7 | p>0,1 |
| Volumen poremećaja perfuzije prikazan perfuzijskim MRI prvog dana nakon pojave moždanog udara (prema gMTT mapama) | 111,84 ± 90,35 | 97,4 ±15,5* | P>0.1 |
| Volumen razlike perfuzije-difuzije prema perfuzijsko-ponderiranoj (gMTT karte) i difuzijsko-ponderisanoj (mape sa težinskim koeficijentom b = 1000) MRI prvog dana nakon pojave moždanog udara | 86,43 ± 79,82 | 67,6 ±13,1* | p>0,1 |
Komparativnoj analizi su podvrgnute volumetrijske karakteristike infarkta moždanog tkiva dobijene tokom istraživanja 1. i 30. dana posmatranja. Naime, za procjenu stepena promjene volumena ireverzibilnog oštećenja nervnog tkiva koristili smo se relativna razlika između:
Volumen ireverzibilnog oštećenja prema difuzijsko-ponderiranoj MRI 1. dan nakon pojave moždanog udara prema kartama (DWI MRI) sa težinskim koeficijentom b = 1000;
Volumen cerebralnog infarkta prema T2-ponderiranoj MRI 30. dan nakon pojave moždanog udara (GLIA-4 grupa) i 90. dan nakon pojave moždanog udara (placebo grupa). Navedena dinamika u poređenju sa placebo podacima prikazana je u tabeli 5.
Tabela 5.
Dinamika volumena ireverzibilnog oštećenja mozga kod pacijenata grupe GLIA-4 i placebo grupe Warach S. et al, (2000).
Primijenjeno komparativna analiza sugerira da se upotreba gliatilina prema predloženoj shemi pokazala učinkovitom. Liječenje gliatilinom, započeto prvog dana akutnog perioda ishemijskog moždanog udara, pouzdano je spriječilo očekivano (potencijalno moguće) značajno povećanje konačne veličine cerebralnog infarkta - morfološkog defekta moždanog tkiva. U prosjeku, kod pacijenata u grupi GL1A-4 do kraja akutnog perioda došlo je do povećanja konačnog volumena cerebralnog infarkta u odnosu na volumen ireverzibilnog oštećenja prvog dana za samo 13%, dok je kod pacijenata u placebo grupi, konačni volumen oštećenja na kraju perioda posmatranja je značajno povećan za 180%.
Da bi se identifikovale zavisnosti povezane sa dinamikom veličine ireverzibilnog oštećenja nervnog tkiva, izvršena je korelaciona analiza u grupi GL1A-4 koristeći Kendall rang koeficijent korelacije. Analiza nije utvrdila nikakve zavisnosti povezane sa dinamikom veličine ireverzibilnog oštećenja nervnog tkiva. Analizirajući rezultate pregleda pacijenata u grupi GL1A-3, utvrđene su korelacije koje odražavaju ovisnost kliničkog ishoda o dinamici volumena ishemijskog oštećenja mozga:
Negativna umjerena snaga (-0,3, p = 0,04) korelacija između prevlasti konačnog volumena infarkta nad ireverzibilnim volumenom oštećeno tkivo prvog dana nakon pojave bolesti i relativna dinamika neurološki deficit prema NIHSSc 1. do 30. dan nakon pojave moždanog udara;
Negativna umjerena jačina (t = -0,34, p = 0,035) korelacija između prevlasti konačnog volumena infarkta nad volumenom ireverzibilno oštećenog tkiva prvog dana nakon pojave bolesti i relativne dinamike sposobnosti pacijenta da briga o sebi i svakodnevne aktivnosti od 1. do 90 dana nakon pojave moždanog udara.
Neželjeni događaji i klinički ishodi
Tokom istraživanja zabilježeno je 7 slučajeva neželjeni događaji(paroksizam atrijalna fibrilacija, akutne erozije želuca i dvanaestopalačnog crijeva, pneumonija, hidrotoraks), koje nisu povezane s uzimanjem lijeka gliatilin. Jedan pacijent je odbio da nastavi učešće u studiji, a smrt se dogodila u 6 slučajeva.
Zaključak
Studija je otkrila da upotreba gliatidina u liječenju pacijenata s akutnim ishemijskim moždanim udarom pomaže u smanjenju neuroloških deficita i povećanju sposobnosti pacijenata za samozbrinjavanje.
Kvantitativna procjena konačnog volumena infarktne zone u grupi pregledanih pacijenata omogućava da se govori o efikasnom očuvanju mase moždane materije u području reverzibilnih promjena kod pacijenata sa umjerenim ishemijskim moždanim udarom. Rezultati također sugeriraju da se veći stupanj obnove poremećenih funkcija pri primjeni gliatilina u liječenju pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom može objasniti manjim konačnim volumenom oštećenja mozga.
Potrebne su daljnje studije kako bi se razjasnili dobiveni rezultati i dublja klinička i farmakološka procjena višestrukog djelovanja gliatilina kod akutne ishemijske ozljede mozga. Bibliografija 1. Vereshchagin I.V., Paradov M, A. Principi vođenja i liječenja bolesnika u akutnom periodu moždanog udara. Intenzivna terapija akutnih cerebrovaskularnih nezgoda. Orao. 1997: 3-11.
2. Vilensky B.S. Moždani udar: prevencija, dijagnoza i liječenje. Sankt Peterburg: Foliot, 2002: 397.
3. Vilensky B.S. Moderne taktike u borbi protiv moždanog udara. Sankt Peterburg: Foliant, 2005: 2S8.
4. Voznyuk I.A., Golokhvastov S.Yu., Fokin V.A. i drugi Poremećaji cerebralnog krvotoka i poremećaji perfuzije u akutnom periodu ishemijskog moždanog udara. Moždani udar (Dodatak časopisu za neurologiju i psihijatriju imena S.S. Korsakova) 2007. Special. problem 242-243.
5. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Cerebralna ishemija. M.: Medicina, 2001:327.
6. moždani udar; dijagnostika, liječenje, prevencija / Pod rel. IZA. Suslina, M.A. Piradova. M.: MEDpress-inform, 2008: 283.
7. Odinak M.M., Voznyuk I.A. Novo u terapiji akutnih i hronična patologija mozak, Sankt Peterburg: VMelA, 2000: 31.
8. Odinok M.M., Voznyuk I.A. Yanishevskii S.I. Cerebralna ishemija (neuroprotektivna terapija, diferencirani pristup). Sankt Peterburg: VMSDA, 2002: 75.
9. Odinak W.W., Voznyuk I.A. Cerebralna ishemija - kontinuitet u rješavanju problema. Dušo. akad. časopis 2006; tom 6: 3: 88-94,
10. Odinak M.M., Voznyuk I.A., Rolokheastov S.Yu. i drugi Praćenje poremećaja fuzije u najakutnija faza ishemijski moždani udar. Vsstn. Ross. vojni medicinski akad. 2005; 2: 25-30.
11. Odinak M.M., Voznyuk I.A., Godohvshov S.Yu, et al cerebralnu cirkulaciju. Regionalna cirkulacija krvi i mikrocirkulacija. 2007: 1: 113-114.
12. Odinak M.M. Voznyuk I.A. Yanishevskii S.I. Moždani udar. Pitanja etiologije, patogeneze. Algoritmi za dijagnostiku i terapiju. Sankt Peterburg: VMedA, 2005: 192.
13. Trufanov G.E., Odinak M.M., Fokin V.A. Magnetna rezonanca u dijagnostici ishemijskog moždanog udara. SPb.: ELBI-SPb. 2008: 271.
14. Trufanov G.E., Fokin V.A., I.V. Pijana i dr. Rendgen kompjuterska i magnetna rezonanca u dijagnostici ishemijskog moždanog udara. SPb.: EL BI-SPb, 2005: 192.
15. Barbagallo S.G., Barbagalio M. Giordano M. el el. Glicerofosfoholin u menialnom oporavku od cerebralnih ishemijskih napada. Italijansko kliničko ispitivanje mullicenler. Farmakologija procesa starenja (Anali Njujorške akademije nauka). 1994; 717: 253-269.
16. Bergamaschi M. Piccolo O. Deacilirani fosfolipidi: Hemija i terapeutski potencijal. Fosfolipidi: karakterizacija, metabolizam i nove biološke primjene / Ed. G. Cvec, R Paltauf, AOCS Press, SAD 1995: 228-247. n.Blusztajn J.K., Wurlman R.J. Holin i holinergički neuroni. Science 1983; 221: 19-22. H.Casamenii F., Mantovani P., Amaducci L., Pepeu G Efekat fosfatidilserina na Ach izlaz iz cerebralnog korteksa pacova. J Neurochem 1979; 32:529-533.
19. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. Rekombinantni aktivator plazminogena tkivnog tipa (Alteplasc) za ishemijski moždani udar 3 do 5 sati nakon pojave simptoma. The ATLANTIS Studv. J.Am. Med. Udruženje 1999:282:21:2019-2026.
20. D'Ortando J.K., Sandage B.W. Cilicoline (CDP-choline): Mehanizam djelovanja i efekta kod ishemične ozljede mozga 1995.
21. Delwaide P.J. Gyeselynck A.M., Muriel A., YlieffM. Dvostruko slijepa randomizirana kontrolirana studija fosfatidvlserina kod senilnih pacijenata. Acta Neurol. Scand 1986; 73:136-140.
22. Dorman P.J., Sandercock P.A. Razmatranja u dizajnu kliničkih ispitivanja neuroprotektivne terapije u akutnom moždanom udaru. Stroke 1996; 27:9: 1507-1515.
23. Dross K., Kevitz M. Koncentracija i porijeklo holina u mozgu pacova. N.S.Arch. Pharmacol. 1972:274:91-10.
24. Fisher M., Takano K. Panumbra, terapeutski krečnjak i akutni ishemijski moždani udar. Baillieres Clin. Neurol. 1995; 4:2:279-295.
25. Flenige F.. Van Der Berg C.J. Primjena holina i Ach u mozgu. J Neurochem 1979; 32: 1331-1333.
26. Freeman J.J., Jendeti D.J. Izvor kolina za sintezu Ach u mozgu. Life Science 1976; 19: 949-962.
27. Heiss W.-D. Detekcija penumbre kao osnova za terapiju ishemijskog moždanog udara. Journal neprol. i nehiat. (Dodatak “Moždani udar”). 2003; 9:13-15.
28. Jope R.S. Efekti primjene fosfatidilholina štakorima na kolin u krvi i holin i Ach u mozgu. J. PET 1982; 220: 322-328.
29. Jope R.5., Jenden D.J. Metabolizam holina i fosfolipida i sinteza Ach u mozgu štakora. J. Neuroscience Res. 1979; 4; 69-82.
30. Loffetholiz K. Receptorna regulacija hidrolize holin fosfolipida. Biochemical Pharmacol. 1989; 38: 1543-1544.
31. Sandage Jr. et ai. Smanjenje volumena infarkta upotrebom cilikolina. United States Patient 1999; 5:872.
32. Schehr R.S. Novi tretmani za akutni moždani udar. Nature Biotechnol. 1996; 14: 1549-1554.
33. Schmidt D.E., Wecker L. CNS efekti primjene holina: dokaz o vremenskoj ovisnosti. Neuropharmacol. 1981; 20: 535-539.
34. Seeades J.J., Frontera G. CDP-holin: Farmakološki i klinički pregled Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1995; 17; Suppl. V.: 2-54.
35. Studije o farmakološkim i biohemijskim efektima alfa-glicerilfosforilholina na eksperimentalnih životinja. Izvještaj istraživačkih laboratorija Shionogy.
36. TommasinaC, Manzino M., Novella P., Pasiorino P. Studio clinico dell"efficacia terapeutica e della tollerabilita della colina alfos-ccrato in 15 soggetti con compromissione delle funzioni cognitive sukcesivnih ad ischemia di cerecubrale focasia. 1991; 37: 21-28.
37. Wurtmann R.J.. Heft! F., Melamed E. Prekursorska kontrola sinteze neurotransmitera. Pharmacological Rev. 1981; 32; 331-335.
38. Warach S., Petligrew L.C., Dashe J.F. et al. Utjecaj cilikolina na ishemijske lezije mjereno difuzijsko ponderiranom magnetnom rezonancom. Citicoline 010 Investigators. Ann. Neurol. 2000; 48: 5:713-722.
