Pojem „pilotná štúdia“ sa v literatúre používa ako: 1) synonymum pre exploračný (exploračný) výskum; 2) synonymum pilotná štúdia; 3) kolektívny koncept, ktorý zahŕňa vyhľadávanie (prieskum) odrôd (poddruhov) a pilotný výskum. Budeme predpokladať, že vyhľadávanie (prieskum) a pilotný výskum sú dva hlavné podtypy skúšobného výskumu.
Zisťovací (exploračný) výskum realizované s cieľom objasniť problém, správnejšie stanoviť úlohy a predložiť opodstatnené hypotézy. Vo svojom jadre je teda koncepčný štúdium. Jeho uskutočnenie je žiaduce najmä vtedy, ak k téme, ktorá vás zaujíma, neexistuje literatúra alebo je nedostatočná.
Výskum inteligencie je najjednoduchším typom sociologickej analýzy: rozsah úloh je obmedzený, počet respondentov je malý, program a nástroje sú extrémne zjednodušené; údaje nie sú reprezentatívne. Vedec dostáva len hrubé informácie o objekte skúmania pre všeobecnú orientáciu v probléme. Používa sa pri slabo naštudovaných alebo vôbec nepreštudovaných problémoch. Jeho slogan je približne, lacný a rýchly.
Prieskumný výskum je možné uskutočniť pomocou nasledujúcich metód: rozhovory (najlepšie neformálne) s potenciálnymi respondentmi; pozorovanie; zameraná skupina na ústredný výskumný problém; prieskum odborníkov - špecialistov alebo jednoducho ľudí súvisiacich s problémovou oblasťou, ktorá vás zaujíma; štúdium podkladov, štatistické údaje obsahujúce potrebné informácie o navrhovaných úlohách a hypotézach.
Variantom spravodajského výskumu sú expresné prieskumy. Nazývajú sa aj prevádzkové prieskumy . Používajú ich mnohé prieskumné firmy – od VTsIOM po ROMIR. Je pravda, že prieskumy vykonávajú spravidla veľmi kompetentne, ale nekladú hlboké vedecké úlohy na rozvoj základnej vedy. Riešia sa chvíľkové, no pre spoločnosť, rezort či súkromného zákazníka veľmi potrebné utilitárne problémy: ako ľudia vnímajú prezidenta, zákaz interrupcií, vojnu v Čečensku, príchod Busha, teroristické útoky z 11. septembra 2001. Získavajú tak čerstvý produkt s krátkou životnosťou (životnosť sa počíta na dni, týždne, menej často mesiace), ale v súčasnosti veľmi potrebné informácie.
Prieskumná štúdia sa často nazýva aj pilotná štúdia. Aj keď je správnejšie považovať ho za nezávislý typ sociologického výskumu. Prieskumný a akrobatický výskum sú podobné v dvoch ohľadoch:
♦ Účel - získať približné údaje o konkrétnom jave alebo otestovať aplikáciu metodiky na rozsiahlejšie štúdie.
♦ Objekt - na vykonanie oboch štúdií je potrebný malý počet objektov, takže sa vykonávajú v obmedzenom čase.
Ale na rozdiel od prieskumného výskumu je pilotný výskum určený na testovanie technických postupov a techník, najčastejšie na testovanie dotazníka. Predbežné testovanie prieskumných prístrojov je podľa J. Mannheima a R. Richa pre úspech štúdie rovnako dôležité ako testovacia jazda pre úspešnú kúpu ojazdeného auta. Pomáha odhaliť problémy, ktoré sa môžu naplno prejaviť až v teréne.
V sociológii sa pilotáž realizuje pred hlavným štúdiom a funguje ako spôsob, ako otestovať platnosť hypotéz a úloh, ako aj odbornú úroveň a metodologickú vyspelosť nástrojov. Pilotáž pomáha posúdiť správnosť vzorkovacieho modelu a v prípade potreby vykonať príslušné opravy; objasniť niektoré charakteristiky objektu a predmetu štúdie, zdôvodniť finančné náklady a načasovanie hlavnej štúdie. Letecká akrobacia je užitočná aj na výcvik skupiny anketárov (dotazníky).
Pilotovanie je užitočné pri: a) testovaní nástrojov, v ktorých si výskumník celkom verí, b) zlepšovaní nástrojov v situácii, keď je predmet výskumu výskumníkovi menej známy. V prvom prípade je sada nástrojov vo finálnej verzii podrobená predbežnému testovaniu. V druhom prípade môže výskumník experimentovať s rôznymi možnosťami (rozloženiami) nástroja, aby zistil, ktorá z nich je vhodnejšia na použitie.
V správe o prvej malej klinickej štúdii v tejto oblasti výskumníci z Kimmel Cancer Center Univerzity Johna Hopkinsa tvrdia, že bezpečne použili imunitné bunky vypestované z vlastnej kostnej drene pacientov na liečbu mnohopočetného myelómu, rakoviny bielych krviniek.
Tento obrázok ukazuje infiltráciu Kostná dreň lymfocytov v bunkovej kultúre
Výsledky štúdie, ktorá zahŕňala špecifický typ T buniek zameraných na nádor, známe ako lymfocyty infiltrujúce kostnú dreň (MIL), boli opísané v časopise Science Translational Medicine.
„V tejto malej štúdii sme sa naučili, že veľké množstvo aktivovaných MIL môže selektívne zacieliť a zabiť myelómové bunky,“ povedal imunológ Ivan Borrello z Johns Hopkins University, Dr. lekárske vedy, ktorý viedol klinické skúšanie.
Vysvetlil, že MIL sú pešiakmi imunitného systému a napádajú cudzie bunky, ako sú baktérie alebo vírusy. Ale v jeho v dobrom stave sú neaktívne a ich počet je príliš malý na to, aby mali výrazný vplyv na rakovinu.
Predchádzajúce laboratórny výskum Dr. Borrello a kolegovia ukázali, že aktivované MIL môžu selektívne zacieliť a zabiť myelómové bunky odobraté pacientom a pestované in vitro.
Do klinickej štúdie tím prijal 25 pacientov s novodiagnostikovaným alebo recidivujúcim mnohopočetným myelómom, hoci u 3 z týchto pacientov došlo k relapsu skôr, ako mohli dostať liečbu MIL.
Vedci izolovali MIL z kostnej drene každého pacienta, pestovali ich v laboratóriu, aby zvýšili ich počet, aktivovali ich mikroskopickými guľôčkami potiahnutými protilátkami aktivujúcimi imunitu a intravenózne ich vstrekli každému z 22 pacientov s ich vlastnými bunkami. Tri dni pred prijatím zlepšených MIL dostali pacienti vysokodávkovú chemoterapiu a transplantáciu kmeňových buniek, čo je štandardná liečba mnohopočetného myelómu.
Jeden rok po liečbe MIL malo 13 z 22 pacientov aspoň čiastočnú odpoveď na liečbu, čo znamená, že ich rakovina sa zmenšila aspoň o 50 %.
U siedmich pacientov došlo po priemerne 25,1 mesiacoch bez progresie rakoviny aspoň k 90 % zníženiu objemu nádorových buniek. Zvyšných 15 pacientov malo po liečbe MIL v priemere 11,8 mesiacov bez progresie. Nikto z účastníkov to nemyslel vážne vedľajšie účinky z liečenia. Celkové prežitie bolo 31,5 mesiaca u tých, ktorí mali menej ako 90 % zníženie ochorenia. Priemerná doba sledovania je v súčasnosti viac ako 6 rokov.
Doktor Borrello poznamenal, že niekoľko amerických centier pre rakovinu vykonalo podobnú experimentálnu liečbu známu ako adoptívna terapia T-buniek, ale povedal, že tím Johnsa Hopkinsa verí, že boli jediné, ktoré používali MIL. Povedal, že sa dajú použiť aj iné typy buniek infiltrujúcich nádor, ale tie bývajú v nádore pacienta menej zastúpené a nemusia dobre rásť mimo tela.
V nádoroch, ako je melanóm, má iba polovica pacientov vo svojom nádore T bunky, ktoré možno izolovať, a približne polovica z nich môže byť pestovaná. „Imunitné bunky zo solídnych nádorov, nazývané bunky infiltrujúce nádor, môžu byť zvyčajne izolované a pestované len u 25 % pacientov, ktorí by mohli byť potenciálne vhodní na liečbu. Ale v našej klinickej štúdii sme boli schopní izolovať a pestovať MIL od všetkých 22 pacientov,“ povedala Kimberly Nulan, PhD, postdoktorandka z Johns Hopkins University School of Medicine.
Nulan hovorí, že malá štúdia pomohla jej a jej kolegom dozvedieť sa viac o tom, ktorí pacienti môžu mať prospech z liečby pomocou MIL. Dokázali napríklad určiť, koľko v laboratóriu vypestovaných MIL sa špecificky zameralo na nádor pacienta a či po podaní pokračovali v zacieľovaní na nádor.
Okrem toho vedci zistili, že pacienti, ktorých kostná dreň pred liečbou obsahovala vyššie hladiny určitých imunitných buniek, známe ako centrálne pamäťové bunky, mali tiež lepšiu odpoveď na liečbu MIL. Pacienti, ktorí začali liečbu s príznakmi hyperaktívnej imunitnej odpovede, nereagovali dobre na liečbu.
Dr Noonan hovorí, že tím použil tieto údaje na vedenie dvoch ďalších prebiehajúcich Klinické štúdie MIL. Tieto štúdie sa snažia rozšíriť protinádorovú odpoveď a nádorovú špecifickosť kombináciou transplantácie MIL s vakcínou proti rakovine s názvom GVAX, vyvinutou na Johns Hopkins University, a liekom na myelóm lenalidomid, ktorý stimuluje reakcie T-buniek.
Výskumníci tiež tvrdia, že štúdia tiež vrhla svetlo na nové spôsoby pestovania MIL. „Vo väčšine týchto štúdií vidíte, že čím viac buniek získate, tým lepšiu odpoveď uvidíte u pacientov. Naučiť sa, ako lepšie pestovať bunky, by mohlo zlepšiť liečbu,“ povedal Dr. Noonan.
Vedci Kimmel Cancer Center tiež vyvinuli MIL na liečbu solídnych nádorov, ako je rakovina pľúc, pažeráka a žalúdka, ako aj detský neuroblastóm a Ewingov sarkóm.
Odborníci uvádzajú, že v Spojených štátoch sa každoročne vyskytne viac ako 20 000 prípadov mnohopočetného myelómu a viac ako 10 000 ľudí na toto ochorenie zomiera. Je to druhá najčastejšia rakovina krvi.
Na internete je veľa materiálov o výhodách a škodách palmového oleja Ľudské telo, no z nejakého dôvodu je väčšina vinná nejakou jednostrannosťou, nevidí komplexný problém a navyše často obsahujú bežné filistínske mýty. Poďme na to.
prihlásiť sa na odber noviniek
Pilotná štúdia
je určená na získanie predbežných údajov dôležitých pre plánovanie ďalších etáp štúdie (určenie možnosti realizácie štúdie s väčším počtom subjektov, veľkosť vzorky v budúcej štúdii, požadovaný výkon štúdie a pod.).
Randomizovaná klinická štúdia
, v ktorej sú pacienti náhodne zaradení do liečebných skupín (náhodný postup) a majú rovnakú príležitosť dostať skúšaný liek alebo kontrolný liek (komparátor alebo placebo). V nerandomizovanej štúdii neexistuje žiadny randomizačný postup.
Kontrolovaná (niekedy používaná ako synonymum "porovnávacia") klinická štúdia
, v ktorej sa porovnáva skúšaný liek, ktorého účinnosť a bezpečnosť ešte nebola úplne stanovená, s liekom, ktorého účinnosť a bezpečnosť je dobre známa (komparátor). Môže to byť placebo, štandardná terapia alebo žiadna liečba. IN nekontrolovaná (neporovnávacia) štúdia
kontrolná/porovnávacia skupina (skupina subjektov užívajúcich porovnávacie liečivo) sa nepoužíva. V širšom zmysle sa pod kontrolovanou štúdiou rozumie akákoľvek štúdia, v ktorej sú kontrolované (minimalizované alebo eliminované, ak je to možné) potenciálne zdroje systematických chýb (t. j. je vykonávaná v prísnom súlade s protokolom, monitorovaná atď.).
Pri dirigovaní paralelný výskum
subjekty v rôznych skupinách dostávajú buď len študovaný liek, alebo len komparátor/placebo liek. IN prierezové štúdie
každý pacient dostane oba porovnávané lieky, zvyčajne v náhodnom poradí.
Výskum môže byť otvorený
keď všetci účastníci štúdie vedia, aký liek pacient dostáva, a slepý (skrytý)
keď jedna (jednoducho zaslepená štúdia) alebo viac strán zúčastňujúcich sa na štúdii (dvojito zaslepená, trojito zaslepená alebo úplne slepá štúdia) sú držané v nevedomosti o prideľovaní pacientov do liečebných skupín.
Prospektívna štúdia
prebieha tak, že sa účastníci rozdelia do skupín, ktoré dostanú alebo nedostanú skúšaný liek skôr, ako sa dostavia výsledky. Na rozdiel od neho v retrospektívna (historická) štúdia
študujú sa výsledky predtým uskutočnených klinických štúdií, t.j. výsledky sa objavia pred začatím štúdie.
V závislosti od množstva výskumné centrá, v ktorom sa štúdia vykonáva v súlade s jedným protokolom, štúdie môžu byť jednocentrové alebo multicentrické
. Ak sa štúdia vykonáva vo viacerých krajinách, nazýva sa medzinárodná.
Paralelná štúdia porovnáva dve alebo viac skupín subjektov, z ktorých jeden alebo viacerí dostáva skúšaný liek a jedna skupina je kontrola. Niektoré paralelné štúdie porovnávajú rôzne liečby bez zahrnutia kontrolnej skupiny. (Tento dizajn sa nazýva dizajn nezávislých skupín.)
Kohortová štúdia
je observačná štúdia, v ktorej je sledovaná vybraná skupina ľudí (kohorta) v priebehu času. Výsledky subjektov v rôznych podskupinách tejto kohorty, tých, ktorí boli alebo neboli vystavení (alebo boli vystavení v rôzneho stupňa) liečby skúmaným liekom. V prospektívnej kohortovej štúdii sú kohorty založené v súčasnosti a sledované v budúcnosti. V retrospektívnej (alebo historickej) kohortovej štúdii sa kohorta vyberie z historických záznamov a ich výsledky sa sledujú odvtedy až do súčasnosti.
IN prípadová-kontrolná štúdia
(synonymum: prípadová štúdia) porovnáva ľudí s konkrétnou chorobou alebo následkom („prípad“) s ľuďmi z rovnakej populácie, ktorí túto chorobu nemajú alebo nezažili výsledok („kontrola“), s cieľom identifikovať asociáciu medzi výsledkom a predchádzajúcim vystavením určitým rizikovým faktorom. Séria prípadových štúdií sleduje niekoľko jednotlivcov, ktorí zvyčajne dostávajú rovnakú liečbu, bez použitia kontrolnej skupiny. Kazuistika (synonymá: kazuistika, kazuistika, jednotlivá kazuistika) skúma liečbu a výsledok u jednej osoby.
V súčasnosti sa uprednostňuje taký dizajn klinických skúšok liekov, ktorý poskytuje najspoľahlivejšie údaje, napríklad vykonaním prospektívnych kontrolovaných porovnávacích randomizovaných a podľa možnosti dvojito zaslepených štúdií.
IN V poslednej dobeÚloha klinického skúšania liekov sa zvýšila v dôsledku zavádzania princípov medicíny založenej na dôkazoch do praktickej zdravotnej starostlivosti. A hlavným z nich je prijímanie konkrétnych klinických rozhodnutí pre liečbu pacienta na základe prísnych vedeckých dôkazov, ktoré možno získať prostredníctvom dobre navrhnutých, kontrolovaných klinických štúdií.
Catad_tema Stroke - články
Multicentrická (pilotná) štúdia účinnosti gliatilínu pri akút cievna mozgová príhoda
Publikované v časopise:
"Annals of NEUROLOGY" Volume 4. No. 1, 2010 M.M, Odinak 1, I.A. Voznyuk 1, M.A. Piradov 2, S.A. Rumyantseva 3, A.N. Kuznecov 4, S.N. Yanishevsky 1, S.Yu. Golokhvasgov 1, N.V. Cigán 1.
1 Vojenská lekárska akadémia pomenovaná po. CM. Kirov, Petrohrad
2 Vedecké centrum neurológie RAMI, Moskva
3 Štátna klinická nemocnica č.15 pomenovaná po O.M. Filatov", Moskva 4 Federálna štátna inštitúcia "Národné lekárske a chirurgické centrum pomenované po. N.I. Pirogov Roszdrav", Moskva
Výsledky štúdie pacientov, ktorí dostávali iba základnú terapiu, boli získané z literatúry. Použitie gliatilínu na liečbu pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou pomáha znižovať neurologické deficity a zvyšovať schopnosť sebaobsluhy pacientov, čo je pravdepodobne spojené s menším konečným objemom poškodenia mozgu.
Kľúčové slová: ischemická cievna mozgová príhoda, gliatilín, objem mozgového infarktu, magnetická rezonancia, klinický výsledok.
Úvod
Rôzne rizikové faktory, etiológie a znaky cerebrálnej angioarchitektúry určujú „heterogenitu mŕtvice“ a progresiu priebehu akútnej cerebrovaskulárnej patológie. Existencia oblastí s rôznym stupňom poškodenia v oblasti narušeného krvného obehu - „jadrová“ zóna ischémie a „ischemická penumbra“ - je spôsobená skutočnosťou, že okrem nekrotického rozpadu je proces oneskorenej, programovanej smrti (apoptóza) neurónov a neuroglií hrá úlohu v regulácii bunkovej homeostázy.
Experimentálne modely s trvalou a prechodnou oklúziou a množstvo štúdií MRI (s difúzne váženým zobrazovaním) uskutočnených na zvieratách demonštrujú, že po počiatočnom obnovení prietoku krvi sa vyvíja oneskorené poškodenie mozgového tkaniva.
Kombináciou príčin „reperfúzneho“ poškodenia je vysoká aktivita metabolické procesy spôsobené hypoxiou, hypoglykémiou, metabolická acidóza. perifokálny (alebo difúzny) medulárny edém a sekundárna hypoperfúzia, ako aj pretrvávajúca expozícia rizikovým/patogenéznym faktorom.
Napriek tomu má cerebrálna ischémia v oblasti reverzibilného poškodenia, spúšťaná hypoxickou kaskádou „vápnikovej“ smrti, priestorové a časové hranice. Trvanie obdobia reverzibilnosti („terapeutické okno“) je individuálne a zohľadňuje ho moderná taktika liečby cievnej mozgovej príhody. Táto taktika zahŕňa riešenie dvoch hlavných problémov: čo najskoršie obnovenie prietoku krvi mozgom a/alebo neuroprotektívna terapia. Väčšina špecialistov na neuroprotektívnu terapiu identifikuje niekoľko cieľov pri boji o prežitie neuroitídy počas ischémie: zníženie expresie glutamátu, normalizáciu fungovania iónových púmp a aktivity Na + -K + -ATPázy, obnovenie hladiny fosfatidylcholínu, oslabenie aktivity fosfolipázy a zníženie hladina kyseliny arachidónovej a iných mediátorov zápalu
Potvrdenie schopnosti fosfolipidov a deacytylovaných fosfolipidov udržiavať integritu membrány nervové bunky obnovením syntézy fosfolipidov a neurotransmiteru acetylcholínu v poškodenom mozgu sa navrhlo, že tieto zlúčeniny by sa mohli použiť ako neuroprotektívne činidlá.
Centrálne cholinomimetiká (gliatilín, cholín alfoscerát), ktoré sú zdrojmi cholínu a fosfatidylcholínu, udržiavajú fyziologickú hladinu acetylcholínu, majú membránu stabilizujúce vlastnosti a slúžia ako činidlá, ktoré obnovujú interneuronálny prenos. Ich cytoprotektívne vlastnosti boli mnohokrát študované a boli dokázané experimentálne a v klinických podmienkach. Väčšina štúdií zdôrazňuje účinnosť a dávkovú závislosť terapeutických účinkov neuroprotektorov.
Medzi zvažovanými liekmi, ktoré prešli od 90. rokov viac ako tuctom randomizovaných a takzvaných slepých štúdií. osobitná pozornosť sa venuje exogénnym cholínovým prípravkom: CDP-cholín (citicolín), -GPS (cholín alfosaerát, gliatilín), recognan. Centrálne cholinomimetiká, ktoré sú zdrojom cholínu a fosfatidylcholínu, sa podieľajú na udržiavaní fyziologických hladín acetylcholínu, majú membránovo stabilizačné vlastnosti, normalizujú energiu mitochondrií a obnovujú fungovanie Na + -K + -ATPázy, ovplyvňujú (CDP-cholín) obnovenie hladín ATP znížených ischémiou a zníženie uvoľňovania glutamátu. Napriek poklesu syntézy fosfolipidov v podmienkach akútnej ischémie neuróny využívajú exogénny cholín a rýchlo syntetizujú fosfolipidy. Použitie exogénneho cholínu zvyšuje dostupnosť produktov rozpadu membránových fosfolipidov pre syntézu acetylcholínu a znižuje energeticky náročnú cholinergnú syntézu prekurzorov, ktoré riadia produkciu transmiterov.
Bola vykonaná metaanalýza štyroch veľkých klinických štúdií (1652 pacientov), aby sa objasnila schopnosť CDP-cholínu zlepšiť celkovú rýchlosť funkčného zotavenia po 3 mesiacoch. po začatí liečby potvrdili účinnosť lieku. Pri liečbe cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný výrazne lepší výsledok v porovnaní s placebom pri použití dávky 2 g/deň – zvýšené šance priaznivý výsledok v porovnaní s placebom o 38 %. Warach a kol. (2000), kombinovaním údajov z difúzne váženého zobrazovania magnetickou rezonanciou dvoch klinických štúdií, odhalil významný vplyv dávky lieku na zmeny objemu lézie: ak v skupine s placebom sa veľkosť lézie zväčšila v priemere o 84,7 %, potom u pacientov užívajúcich citikolín v dávke 0,5 g/deň – o 34 % a u pacientov užívajúcich liek v dávke 2,0 g/deň – len o 1,8 %.
Klinická účinnosť a znášanlivosť cholínalfosnerátu bola skúmaná v niekoľkých klinických štúdiách, z ktorých najväčšia bola štúdia Barbagallo S.G. a kol. (1994), ktorá zahŕňala 2058 pacientov. Liečba sa začala najneskôr 10 dní po cievnej mozgovej príhode alebo prechodnom ischemickom záchvate. Výsledky hmotnosti potvrdzujú účinnosť cholín alfosnerátu pri obnove neurologických a mentálne poruchy, vyplývajúce z cerebrovaskulárnych porúch, čo je najzreteľnejšie do 3. mesiaca pozorovania. V období rokov 1997 až 2005 sme realizovali porovnávacie klinické a morfologické štúdie účinnosti použitia gliatilínu pri akútnych cerebrálna ischémia, ktorá potvrdila vysokú klinickú účinnosť lieku pri dosahovaní regresie celkovej cerebrálnej aj hrubej fokálnej neurologickej patológie.
Naša vlastná experimentálna práca, sprevádzaná ultraštrukturálnou a histologickou kontrolou, umožnila nájsť dôkazy o cytoprotektívnych vlastnostiach gliatilínu v čase hypoxického poškodenia a stimuláciu regeneračných/reparačných procesov v prípade stabilizácie energetickej homeostázy mozgovej hmoty. v oblasti poškodenia. Avšak randomizované štúdie skúmajúce vplyv gliatilínu na vyvíjajúcu sa oblasť ischemický infarkt a v porovnaní s klinickými zmenami na začiatku liečby neboli žiadne príznaky akútneho ochorenia od prvého dňa.
Účel štúdie
Účelom tejto štúdie bolo zhodnotiť účinok cholín-alfosnerátu (gliatilín) pri parenterálnom (intravenóznom) a perorálnom podaní na akútne ischemické poškodenie mozgu a jeho klinický výsledok.
Úlohy:
Zhodnotiť vplyv gliatilínu na stupeň neurologického deficitu a schopnosť sebaobsluhy pacientov do konca 3. mesiaca pozorovania.
Kvantifikovať dynamiku objemu mozgového infarktu na konci 30-dňového obdobia parenterálnej liečby.
Na posúdenie miery úmrtnosti v skupine subjektov 6 mesiacov po randomizácii,
Skontrolovať dostupnosť vedľajšie účinky liek počas liečby.
Organizácia štúdia
Štúdia GL1A bola vykonaná v rokoch 2006-2008. v Rusku so sídlom v 5 klinických centrách:
1. Štátna vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania „Vojenská lekárska akadémia pomenovaná po. CM. Kirov“, Petrohrad.
2. Vládna agentúra Zdravotníctvo v Moskve „Mestská klinická nemocnica č. 15 pomenovaná po. O.M. Filatov."
3. Federálna štátna inštitúcia „Národné lekárske a chirurgické centrum pomenované po. N.I. Pirogov Roszdrav“. Mesto Moskva.
4. Štátna inštitúcia "Vedecké centrum neurológie Ruskej akadémie lekárskych vied", Moskva.
Študovať dizajn
Počas štúdie bolo vyšetrených 800 pacientov.
Kritériá pre zaradenie
pacienti v študijnej skupine boli:
- mierny alebo významný neurologický deficit (podľa NIHSS - od 6 do 21 bodov) počas prvých dní po nástupe ochorenia;
- vylúčenie subarachnoidálneho krvácania, ochorenie centrál nervový systém s pseudomozgovým priebehom, infarktom mozgového kmeňa podľa počítačovej tomografie alebo magnetickej rezonancie mozgu do 24 hodín po nástupe ochorenia;
- funkčná nezávislosť pacienta pred cievnou mozgovou príhodou: s primárnou cievnou mozgovou príhodou - schopnosť sebaobsluhy a denných aktivít na Rankinovej stupnici je menšia ako 2 body, s recidivujúcou cievnou mozgovou príhodou - menej ako 3 body;
- vzdelanostný stupeň najmenej 5 rokov školy.
- spontánne vymiznutie väčšiny neurologické symptómy do 24 hodín po nástupe ochorenia;
- kóma;
- epilepsia;
- demencia;
- traumatické poranenia mozgu alebo neurochirurgické zákroky za posledné 3 roky;
- onkologické ochorenia;
- dekompenzovaný priebeh somatických ochorení;
- pacient dostáva iné nootropné lieky po nástupe choroby;
- tehotenstvo;
- laktácie.
GLIA-2 - pacienti s neurologickým deficitom podľa NIHSS viac ako 9 bodov v prvý deň po nástupe cievnej mozgovej príhody (n= 46);
GLIA-3 - pacienti, ktorí podstúpili rozšírené neurozobrazovacie vyšetrenie na objasnenie rozsahu „reverzibilného“ poškodenia (n = 25);
GLIA-4 - pacienti zo skupiny GL1A-3, ktorí nemali ďalšie 1 vylučovacie kritérium (11=15).
Návrh štúdie nezahŕňal placebo skupinu. V tejto súvislosti sme pri vykonávaní štatistickej analýzy použili výsledky klinických a inštrumentálnych vyšetrení pacientov v skupinách s placebom v iných klinických štúdiách prezentovaných v literatúre.
Zdroje údajov skupiny s placebom
Pri analýze domácej a zahraničnej literatúry bolo preštudovaných 35 časopiseckých článkov (1999-2008), ktoré obsahovali informácie o výsledkoch klinického a inštrumentálneho vyšetrenia pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou zaradených do placebových skupín. Na základe analýzy literatúry sa zistilo, že z hľadiska dizajnu štúdie a stupňa neurologického deficitu v prvý deň po nástupe cievnej mozgovej príhody najviac zodpovedali pacienti v skupine GLIA-1 pacienti v skupine s placebom v štúdii Clark W.M. et at. (1999). Pri analýze výsledkov rozšírenej neurozobrazovacej štúdie boli ako údaje zo skupiny s placebom použité výsledky vyšetrenia pacientov v skupine s placebom štúdie Warach S. et al. (2000)
Štatistická analýza získaných výsledkov
Výsledky klinického a inštrumentálneho vyšetrenia boli zhromaždené v elektronickej databáze pomocou priloženého tabuľkového editora Microsoft Excel Microsoft Office 2007 s následným prechodom do matematicko-štatistického balíka StatSoft STATISTICA v. 6.0.
Pri štatistickej analýze výsledkov štúdie boli použité nasledujúce postupy a metódy:
Testovanie hypotézy o pôvode skupín vytvorených na kvalitatívnom základe z tej istej populácie na základe konštrukcie tabuliek pozorovaných frekvencií pomocou Pearsonovho Chi-square kritéria;
Porovnanie nezávislých skupín na kvantitatívnom základe pomocou parametrického Studentovho t-testu (pre dve skupiny);
Korelačná analýza pomocou -Kendallovho poradového korelačného koeficientu.
Použitie neparametrických metód na porovnávanie nezávislých skupín bolo náročné z toho dôvodu, že pri popise výsledkov vyšetrení pacientov v placebo skupinách podľa literatúry boli vo všetkých prípadoch prezentované výsledky, ktoré brali do úvahy len priemerné hodnoty a štandard. odchýlky ukazovateľov.
1 - Ďalšie vylučovacie kritériá, vek pacienta menej ako 55 rokov; prítomnosť stenóznej aterosklerotickej lézie hlavné tepny karotické povodie s tvorbou chronickej hypoperfúzie; objem difúzne váženého zobrazovania magnetickou rezonanciou na začiatku mŕtvice je viac ako 120 cm 3; pomer objemu perfúzno-difúzneho rozdielu k objemu nenávratne poškodených nervové tkanivo podľa zobrazovania magnetickou rezonanciou na začiatku mŕtvice viac ako 17:1.
Účel lieku
Všetci pacienti v skupine GLIA-1 dostávali gliatilín podľa nasledujúceho režimu:
Od 1. do 15. dňa po nástupe mŕtvice - 2 000 mg intravenózne raz denne;
Od 16. do 30. dňa po nástupe mŕtvice - 1 000 mg intravenózne alebo intramuskulárne raz denne;
Od 31. do 90. dňa po nástupe mŕtvice - 400 mg perorálne 2-krát denne.
Všetci pacienti tiež podstúpili základná terapia zamerané na korekciu hemodynamických parametrov, reologické vlastnosti krv, komplikácie mŕtvice,
Klinické a inštrumentálne vyšetrenie
Podľa protokolu štúdie zahŕňalo klinické vyšetrenie v 1., 30. a 90. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody:
Neurologické vyšetrenie;
Hodnotenie neurologického deficitu podľa NIHSS;
Hodnotenie schopnosti pacientov na sebaobsluhu a každodenné aktivity pomocou Barthelovho indexu a Rankinovej škály.
Všetci pacienti v skupine GLIA-1 podstúpili:
Štandardné laboratórne vyšetrenie;
Komplexná vaskulárna diagnostika pomocou cerebrálnej dopplerografie a duplexného skenovania brachiocefalických artérií;
Počítačová tomografia alebo magnetická rezonancia mozgu do 24 hodín od začiatku ochorenia.
Pacienti v skupine GLIA-3 podstúpili rozsiahle neurozobrazovacie vyšetrenie zamerané na posúdenie dynamiky ischemického poškodenia mozgu a zahŕňalo:
V 1. a 3. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody - T1 - a T2-vážená magnetická rezonancia, difúzne vážená, perfúzne vážená tomografia;
Na 30. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody - T1- a T2-vážená magnetická rezonancia.
Protokol zobrazovania magnetickou rezonanciou zahŕňal získanie T2- a T1-vážených obrazov v axiálnej rovine, T1-vážených obrazov v sagitálnej rovine a T2-vážených obrazov v koronálnej rovine. Vo väčšine prípadov sa objem vytvorenej ischemickej lézie vypočítal pomocou T2-vážených obrazov v axiálnej rovine.
Na základe údajov difúzne vážených obrazov s difúznym váhovým faktorom b = 1000 bol vypočítaný objem zistených zmien intenzity signálu magnetickej rezonancie zodpovedajúci jadru mozgového infarktu (obr. 1).
Obr.1. Príklad zvýraznenia infarktového jadra v každom reze na výpočet objemu
ireverzibilne poškodené nervové tkanivo podľa difúzne váženej MRI.
Podľa perfúzne váženej magnetickej rezonancie sa hodnotil objem a charakter perfúznych porúch podľa difúzne váženej magnetickej rezonancie, hodnotil sa objem ireverzibilného poškodenia nervového tkaniva podľa T2 váženej magnetickej rezonancie, objem mozgového infarktu. Pri konštrukcii perfúznych máp sa vypočítali nasledujúce ukazovatele prietoku krvi mozgom:
TTR - čas do príchodu kontrastnej látky;
MTT - priemerný čas prechodu kontrastnej látky;
SVR - cerebrálny prietok krvi;
CBV - objem prietoku krvi mozgom.
Objem morfologických a perfúznych zmien sa vypočítal pomocou možností tomografickej stanice a špeciálne vytvoreného programu, pričom sa zohľadnili údaje celej série axiálnych rezov, ktorých počet a rozstup boli konštantné pre všetky štúdie u každého pacienta.
Hodnotenie prežitia sa uskutočnilo 6 mesiacov po nástupe ochorenia.
Výsledky výskumu
Skupina GLIA-1 zahŕňala 122 ľudí (80 mužov, 42 žien), priemerný vek- 63,78 ±11,1 rokov. 1. deň po vzniku cievnej mozgovej príhody bol neurologický deficit podľa NIHSS 10,78 ± 4,13 bodu, schopnosť pacientov na sebaobsluhu a každodenné aktivity podľa Barthelovho indexu 45,92 ± 28,12 bodu, podľa Rankinovej škály - 3,6 ± 1,06 bodu.
Najvhodnejšia na porovnanie, porovnateľná z hľadiska neurologického deficitu na začiatku cievnej mozgovej príhody so skupinou s placebom (Clark W.M. et al., 1999), bola podskupina pacientov s neurologickým deficitom podľa NIHSS viac ako 9 bodov na nástup choroby (GLIA-2). V tabuľke Na obrázku 1 je znázornená homogenita porovnávaných skupín pacientov z hľadiska závažnosti neurologických symptómov v 1. deň ochorenia.
Stôl 1.
Neurologický deficit v 1. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody u pacientov v skupine GLIA-2 a skupine s placebom v štúdii Clark W.M. a kol. (1999).
V rámci analýzy výsledkov klinického vyšetrenia pomocou N1HSS, Barthelovho indexu a Rankinovej škály sa študovali ukazovatele 1., 30. a 90. deň po nástupe ochorenia, ich absolútna a relatívna dynamika, ako aj frekvenciu hodnôt stupnice nižších ako prahové úrovne.
Ako výsledok analýzy sa zistilo, že do 30. dňa po nástupe cievnej mozgovej príhody pacienti v skupine GLIA-2 významne častejšie zaznamenali významné klinické zlepšenie, ktoré sa prejavilo znížením závažnosti invalidizujúcich symptómov, významným zvýšením v schopnosti pacientov sebaobsluhy (menej ako 2 body na Rankinovej škále) (obr. .2).
Obr. 2: Neurologický deficit a schopnosť pacientov na sebaobsluhu na 30. deň
po nástupe mŕtvice u pacientov v skupine GUA-2 a skupine s placebom v štúdii Clark W.M. a kol. (1999).
Stupeň závažnosti pozitívnych zmien pozorovaných v akútnom období cievnej mozgovej príhody sa výrazne zvýšil do konca 3. mesiaca rehabilitačná liečba. Na základe analýzy by sa dalo tvrdiť, že do 90. dňa po nástupe cievnej mozgovej príhody sa u pacientov v skupine GLIA-2 nielen vyvinula vysoká schopnosť sebaobsluhy (menej ako 2 body na Rankinovej škále), ale tiež zaznamenali signifikantne častejšie symptómy ako v skupine s placebom so stredne závažným neurologickým deficitom (menej ako 2 body na N1HSS) (obr. 3).
Obr. 3. Neurologický deficit a schopnosť sebaobsluhy na 90. deň po vzniku cievnej mozgovej príhody
u pacientov v skupine GLIA-2 a skupine s placebom v štúdii Clark W.M. a kol. (1999).
Použitie gliatilínu na liečbu pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou teda pomohlo znížiť závažnosť neurologických symptómov, zvýšilo stupeň ich nezávislosti od pomoci personálu a príbuzných a podporilo tvorbu sebaobsluhy.
Pri analýze výsledkov magnetickej rezonancie získaných v skupine pacientov s GL1A-3 boli ako placebo kontrola použité výsledky vyšetrenia pacientov v skupine s placebom v štúdii Waracha S. et al. (2000).
Na zvýšenie spoľahlivosti získaných údajov sa okrem skutočných údajov zo zobrazovania magnetickou rezonanciou uskutočnilo starostlivé porovnanie charakteristík pacientov podľa rôznych parametrov vrátane veku a závažnosti neurologických porúch (tabuľka 3).
Tabuľka 3.
Vek a neurologický deficit v 1. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody u pacientov v skupine Sh-3 a skupine s placebom v štúdii Warach S. el al. (2000).
Ako vyplýva z tabuľky, prítomnosť výrazných rozdielov vo veku pacientov a stupni neurologického deficitu 1. deň po vzniku cievnej mozgovej príhody nám neumožnila porovnať výsledky vyšetrenia pacientov v skupine GLIA-3. a placebo kontrolná skupina. Okrem toho štúdia W/aracha S. a kol. (2000) zaradili pacientov s objemom ireverzibilného poškodenia nervového tkaniva podľa difúzne váženej magnetickej rezonancie od I do 120 cm1 na 1. deň po nástupe ochorenia.
Aby sme dosiahli väčšiu homogenitu analyzovaného materiálu a identifikovali skupinu porovnateľnú s kontrolnou skupinou s placebom, stanovili sme ďalšie vylučovacie kritériá:
Vek pacientov je nižší ako 55 rokov;
Prítomnosť stenóznych aterosklerotických lézií hlavných tepien karotického systému s tvorbou chronickej hypoperfúzie;
Objem difúzne váženého zobrazovania magnetickou rezonanciou na začiatku mŕtvice je viac ako 120 cm 3;
Pomer objemu lerfúzno-difúzneho rozdielu k objemu ireverzibilne poškodeného nervového tkaniva podľa zobrazovania magnetickou rezonanciou na začiatku cievnej mozgovej príhody je viac ako 17:1.
Na základe dodatočných kritérií bola teda spomedzi pacientov v skupine GLIA-3 identifikovaná skupina GLIA-4, ktorá sa ukázala byť homogénna s kontrolnou skupinou s placebom, pokiaľ ide o hlavné klinické, neurologické a inštrumentálne ukazovatele. Porovnanie umožnilo potvrdiť absenciu významných rozdielov medzi pacientmi v skupinách vybraných na analýzu (tabuľka 4).
Tabuľka 4.
Hlavné ukazovatele klinického a inštrumentálneho vyšetrenia pacientov v skupine GLIA-4 a skupine s placebom štúdie Warach S. et al. (2000).
| Index | Skupina GLIA-4 | Placebo skupina | Význam rozdielov |
|---|---|---|---|
| Počet pacientov | 15 | 40 | - |
| Vek pacientov v čase nástupu mŕtvice | 68,27 ± 8,8 | 72,1 ± 1,9 | p>0,1 |
| Neurologický deficit žiadny NIHSS v prvý deň po nástupe ochorenia | 10,87 ± 4,16 | 12,7 ± 0,9 | p>0,05 |
| Objem ireverzibilne poškodeného nervového tkaniva podľa difúzne váženej MRI v prvý deň po nástupe cievnej mozgovej príhody (na základe máp s váhovým koeficientom b - 1000) | 25,4 ± 33,05 | 31,9 ± 5,7 | p>0,1 |
| Objem porúch perfúzie zobrazený perfúziou váženou MRI v prvý deň po nástupe cievnej mozgovej príhody (podľa máp gMTT) | 111,84 ± 90,35 | 97,4 ± 15,5* | P>0,1 |
| Objem perfúzno-difúzneho rozdielu podľa perfúzne váženého (gMTT mapy) a difúzne váženého (mapy s váhovým koeficientom b = 1000) MRI v prvý deň po nástupe cievnej mozgovej príhody | 86,43 ± 79,82 | 67,6 ± 13,1* | p>0,1 |
Objemové charakteristiky infarktu mozgového tkaniva získané počas štúdie v 1. a 30. deň pozorovania sa podrobili porovnávacej analýze. Totiž na posúdenie stupňa zmien v objeme ireverzibilného poškodenia nervového tkaniva sme použili relatívny rozdiel medzi:
Objem ireverzibilného poškodenia podľa difúzne váženej MRI v 1. deň po vzniku cievnej mozgovej príhody podľa máp (DWI MRI) s váhovým koeficientom b = 1000;
Objem mozgového infarktu podľa T2-váženej MRI na 30. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody (skupina GLIA-4) a na 90. deň po nástupe cievnej mozgovej príhody (skupina s placebom). Uvedená dynamika v porovnaní s údajmi o placebe je uvedená v tabuľke 5.
Tabuľka 5.
Dynamika objemu ireverzibilného poškodenia mozgu u pacientov v skupine GLIA-4 a skupine s placebom Warach S. et al, (2000).
Aplikované komparatívna analýza naznačuje, že použitie gliatilínu podľa navrhovanej schémy sa ukázalo ako účinné. Liečba gliatilínom, začatá v 1. deň akútneho obdobia ischemickej cievnej mozgovej príhody, spoľahlivo zabránila očakávanému (potenciálne možnému) výraznému zväčšeniu konečnej veľkosti mozgového infarktu – morfologického defektu mozgového tkaniva. V priemere u pacientov v skupine GL1A-4 došlo do konca akútneho obdobia k zvýšeniu konečného objemu mozgového infarktu oproti objemu ireverzibilného poškodenia v 1. deň len o 13 %, kým u pacientov v r. v skupine s placebom sa konečný objem poškodenia na konci obdobia pozorovania významne zvýšil o 180 %.
Na identifikáciu závislostí spojených s dynamikou veľkosti ireverzibilného poškodenia nervového tkaniva bola vykonaná korelačná analýza v skupine GL1A-4 pomocou Kendallovho koeficientu korelácie. Analýza nezistila žiadne závislosti spojené s dynamikou veľkosti ireverzibilného poškodenia nervového tkaniva. Pri analýze výsledkov vyšetrenia pacientov v skupine GL1A-3 sa stanovili korelácie, ktoré odrážali závislosť klinického výsledku od dynamiky objemu ischemického poškodenia mozgu:
Negatívna mierna sila (-0,3, p = 0,04) korelácia medzi prevahou konečného objemu infarktu nad ireverzibilným objemom poškodené tkanivo na 1. deň po nástupe ochorenia a relatívna dynamika neurologický deficit podľa NIHSSc 1. až 30. deň po vzniku cievnej mozgovej príhody;
Negatívna mierna silová (t = -0,34, p = 0,035) korelácia medzi prevahou konečného objemu infarktu nad objemom ireverzibilne poškodeného tkaniva v prvý deň po nástupe ochorenia a relatívnou dynamikou schopnosti pacienta sebaobsluha a denné aktivity od 1. do 90. dňa po nástupe cievnej mozgovej príhody.
Nežiaduce udalosti a klinické výsledky
Počas štúdie bolo zaznamenaných 7 prípadov nežiaduce udalosti(paroxyzmus fibrilácia predsiení akútne erózie žalúdka a dvanástnika, pneumónia, hydrotorax), ktoré nesúvisia s užívaním lieku gliatilín. Jeden pacient odmietol pokračovať v štúdii a smrť nastala v 6 prípadoch.
Záver
Štúdia odhalila, že použitie gliatidínu na liečbu pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou pomáha znižovať neurologické deficity a zvyšuje schopnosť pacientov starať sa o seba.
Kvantitatívne hodnotenie konečného objemu infarktovej zóny v skupine vyšetrovaných pacientov umožňuje hovoriť o efektívnom zachovaní hmoty mozgovej hmoty v oblasti reverzibilných zmien u pacientov so stredne ťažkou ischemickou cievnou mozgovou príhodou. Výsledky tiež naznačujú, že väčší stupeň obnovy poškodených funkcií pri použití gliatilínu v liečbe pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou možno vysvetliť menším konečným objemom poškodenia mozgu.
Na objasnenie získaných výsledkov a hlbšie klinické a farmakologické posúdenie mnohostranného účinku gliatilínu pri akútnom ischemickom poškodení mozgu sú potrebné ďalšie štúdie. Bibliografia 1. Vereshchagin I.V., Paradov M, A. Zásady manažmentu a liečby pacientov v akútnom období cievnej mozgovej príhody. Intenzívna liečba akútnych cerebrovaskulárnych príhod. Orol. 1997: 3-11.
2. Vilenský B.S. Mŕtvica: prevencia, diagnostika a liečba. Petrohrad: Foliot, 2002: 397.
3. Vilenský B.S. Moderná taktika boja proti mŕtvici. Petrohrad: Foliant, 2005: 2S8.
4. Voznyuk I.A., Golokhvastov S.Yu., Fokin V.A. a iné poruchy prekrvenia mozgu a poruchy perfúzie v akútnom období ischemickej cievnej mozgovej príhody. Mŕtvica (Príloha k Časopisu neurológie a psychiatrie pomenovaná po S.S. Korsakovovi) 2007. Špeciálne. problém 242-243.
5. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Mozgová ischémia. M.: Medicína, 2001:327.
6. Mŕtvica; diagnostika, liečba, prevencia / Pod rel. ZA. Suslina, M.A. Piradovej. M.: MEDpress-inform, 2008: 283.
7. Odinak M.M., Voznyuk I.A. Novinka v terapii akútnych a chronická patológia mozog, Petrohrad: VMelA, 2000: 31.
8. Odinok M.M., Voznyuk I.A.. Yanishevskii S.I. Mozgová ischémia (neuronroprotektívna terapia, diferencovaný prístup). Petrohrad: VMSDA, 2002: 75.
9. Odinak W.W., Voznyuk I.A. Ischémia mozgu – kontinuita v riešení problému. Med. akad. časopis 2006; 6: 3: 88-94, zv.
10. Odinak M.M., Voznyuk I.A., Rolokheastov S.Yu. a iné Sledovanie porúch fúzie v najakútnejšie štádium cievna mozgová príhoda. Vsstn. Ross. vojenská medicína akad. 2005; 2: 25-30.
11. Odinak M.M., Voznyuk I.A., Godokhvshov S.Yu., et al. Vlastnosti včasnej neurozobrazovacej diagnostiky pri akútnych poruchách cerebrálny obeh. Regionálny krvný obeh a mikrocirkulácia. 2007: 1: 113-114.
12. Odinak M.M.. Voznyuk I.A.. Yanishevskii S.I. Mŕtvica. Otázky etiológie, patogenézy. Algoritmy pre diagnostiku a terapiu. Petrohrad: VMedA, 2005: 192.
13. Trufanov G.E., Odinak M.M., Fokin V.A. Magnetická rezonancia v diagnostike ischemickej cievnej mozgovej príhody. SPb.: ELBI-SPb. 2008: 271.
14. Trufanov G.E., Fokin V.A., I.V. Opitý a iné RTG počítač a magnetická rezonancia v diagnostike ischemickej cievnej mozgovej príhody. SPb.: EL BI-SPb, 2005: 192.
15. Barbagallo S.G., Barbagalio M.. Giordano M. el el. Glycerofosfocholín v podradnom zotavovaní mozgových ischemických záchvatov. Talianska klinická štúdia mullicenlerov. Farmakológia procesu starnutia (Annals of the New York Academy of Sciences). 1994; 717: 253-269.
16. Bergamaschi M.. Piccolo O. Deacylované fosfolipidy: Chémia a terapeutický potenciál. Fosfolipidy: charakterizácia, metabolizmus a nové biologické aplikácie / Ed. G. Cvec, R. Paltauf, AOCS Press, USA 1995: 228-247. n.Blusztajn J.K., Wurlman R.J. Cholínové a cholinergné neuróny. Science 1983; 221: 19-22. H. Casamenii F., Mantovani P., Amaducci L., Pepeu G Vplyv fosfatidylserínu na výstup Ach z mozgovej kôry potkana. J Neurochem 1979;32:529-533.
19. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. a kol. Rekombinantný tkanivový aktivátor plazminogénu (Alteplasc) pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu 3 až 5 hodín po nástupe symptómu. ATLANTIS Studv. J.Am. Med. Asociácia 1999:282:21:2019-2026.
20. D'Ortando J.K., Sandage B.W.
21. Delwaide P.J.. Gyeselynck A.M., Muriel A., YlieffM. Dvojito zaslepená randomizovaná kontrolovaná štúdia fosfatidylserínu u senilných pacientov. Acta Neurol. Scand 1986; 73:136-140.
22. Dorman P.J., Sandercock P.A. Úvahy pri navrhovaní klinických štúdií neuroprotektívnej terapie pri akútnej mozgovej príhode. Mŕtvica 1996; 27:9: 1507-1515.
23. Dross K., Kevitz M. Koncentrácia a pôvod cholínu v mozgu potkana. N.S.Arch. Pharmacol. 1972:274:91-10.
24. Fisher M., Takano K. Panumbra, terapeutické vápenné okno a akútna ischemická mŕtvica. Baillieres Clin. Neurol. 1995; 4:2:279-295.
25. Flenige F.. Van Der Berg C.J. Podávanie cholínu a Ach v mozgu. J Neurochem 1979; 32: 1331-1333.
26. Freeman J.J., Jendeti D.J. Zdroj cholínu pre syntézu Ach v mozgu. Life Science 1976; 19: 949-962.
27. Heiss W.-D. Detekcia penumbry ako odôvodnenia liečby ischemickej cievnej mozgovej príhody. Denník neprol. a nehiat. (Príloha „Zdvih“). 2003; 9:13-15.
28. Jope R.S. Účinky podávania fosfatidylcholínu potkanom na cholín v krvi a cholín a Ach v mozgu. J. PET 1982; 220: 322-328.
29. Jope R.5., Jenden D.J. Metabolizmus cholínu a fosfolipidov a syntéza Ach v mozgu potkanov. J. Neuroscience Res. 1979; 4; 69-82.
30. Loffetholiz K. Receptorová regulácia hydrolýzy cholínfosfolipidov. Biochemical Pharmacol. 1989; 38: 1543-1544.
31. Sandage ml. et ai. Zníženie objemu infarktu pomocou cikolilínu. United States Patient 1999; 5:872.
32. Schehr R.S. Nové spôsoby liečby akútnej mŕtvice. Nature Biotechnol. 1996; 14: 1549-1554.
33. Schmidt D.E., Wecker L. Účinky podávania cholínu na CNS: dôkazy pre dočasnú závislosť. Neuropharmacol. 1981; 20: 535-539.
34. Seeades J.J., Frontera G. CDP-cholín: Farmakologický a klinický prehľad Metódy Nájsť Exp. Clin. Pharmacol. 1995; 17; Suppl. V.: 2-54.
35. Štúdie o farmakologických a biochemických účinkoch alfa-glycerylfosforylcholínu na pokusných zvieratách. Správa od Shionogy Research Laboratories.
36. TommasinaC, Manzino M., Novella P., Pasiorino P. Studio Clinico dell" efficacia terapeutica e della tollerabilita della colina alfos-ccrato in 15 soggetti con compromissione delle funzioni kognitívne postupné ad ischemia cerebrale Ricienzichropia acutaifin. 1991, 37: 21-28.
37. Wurtmann R.J.. Heft! F., Melamed E. Prekurzorová kontrola syntézy neurotransmiterov. Farmakologický Rev. 1981; 32; 331-335.
38. Warach S., Petligrew L.C., Dashe J.F. a kol. Účinok cikolilínu na ischemické lézie merané difúzne váženým zobrazovaním magnetickou rezonanciou. Vyšetrovatelia Citicoline 010. Ann. Neurol. 2000; 48: 5: 713-722.
