Système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) régule la tension artérielle, ainsi que l’homéostasie du sodium et de l’eau.
Rénine synthétisé par des cellules musculaires lisses spécialisées dans la paroi de l'artériole afférente du glomérule rénal (appareil juxtaglomérulaire). La libération de rénine peut être due à une chute de la pression de perfusion rénale et à l'activation sympathique des récepteurs β-adrénergiques dans les cellules juxtaglomérulaires.
Dès que rénine pénètre dans le sang, il décompose l'angiotensinogène synthétisé dans le foie en décapeptide angiotensine I. L'ACE, à son tour, convertit l'angiotensine II en angiotensine II biologiquement active.
FAP, circulant dans le plasma, est localisé à la surface des cellules endothéliales. Il s'agit d'une peptidase non spécifique capable de cliver les dipeptides C-terminaux d'une variété de peptides (dipeptidyl carboxypeptidase). Ainsi, l’ACE aide à inactiver les kinines telles que la bradykinine.
Angiotensine II peut activer deux récepteurs différents (AT 1 et AT 2) couplés aux protéines G. L'effet le plus significatif de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire est médié par les récepteurs AT 1. L'angiotensine II augmente la tension artérielle de diverses manières :
1) rétrécissement des vaisseaux sanguins des lits artériels et veineux ;
2) stimulation de la sécrétion d'aldostérone, entraînant une augmentation de la réabsorption rénale de NaCl et de l'eau, et par conséquent une augmentation du volume sanguin ;
3) augmentation centrale du tonus du système nerveux sympathique et en périphérie - augmentation de la libération et de l'action de la noradrénaline. Des augmentations à long terme des taux d'angiotensine II peuvent entraîner une hypertrophie des cellules musculaires du cœur et des artères et une augmentation de la quantité de tissu conjonctif (fibrose).
UN) Inhibiteurs de l'ECA, tels que le captopril et l'énalapril, occupent le site actif de cette enzyme, inhibant de manière compétitive la dégradation de l'angiotensine I. Ces médicaments sont utilisés pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque chronique. La réduction de l’hypertension artérielle est principalement due à une diminution de la formation d’angiotensine II. Un affaiblissement de la dégradation des kinines qui ont un effet vasodilatateur peut également y contribuer.
À insuffisance cardiaque congestive après utilisation, le débit cardiaque augmente, car en raison d'une baisse de la résistance périphérique, la postcharge des ventricules diminue. La congestion veineuse (précharge) est réduite, la sécrétion d'aldostérone et le tonus des vaisseaux veineux sont réduits.
Effets secondaires. Si l'activation du SRAA est due à une perte d'électrolytes et d'eau (suite à un traitement par diurétiques, une insuffisance cardiaque ou une sténose de l'artère rénale), l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA peut initialement provoquer une baisse excessive de la tension artérielle. Assez souvent, on observe un effet secondaire tel qu'une toux sèche (10 %), dont la cause peut être une diminution de l'inactivation des kinines dans la muqueuse bronchique.
Combinaison Inhibiteurs de l'ECA la prise de diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. Dans la plupart des cas, les inhibiteurs de l'ECA sont bien tolérés et procurent un bon effet thérapeutique.
Vers de nouveaux analogues de données drogues comprennent le lisinopril, le ramipril, le quinapril, le fosinopril et le bénazépril.
b) Antagonistes des récepteurs AT 1 de l'angiotensine II (« sartans"). Le blocage des récepteurs AT 1 par les antagonistes supprime l'activité de l'angiotensine II. Le premier médicament du groupe « sartan » fut le losartan, et des analogues furent rapidement développés. Ceux-ci incluent le candésartan, l'éprosartan, l'olmensartan, le telmésartan et le valsartan. Les principaux effets (hypotenseurs) et effets secondaires sont les mêmes que ceux des inhibiteurs de l'ECA. Cependant, les « sartans » ne provoquent pas de toux sèche, car ils n'inhibent pas la dégradation des kinines.
V) Inhibiteur de la rénine. Depuis 2007, un inhibiteur direct de la rénine (aliskiren) est disponible sur le marché et peut être utilisé pour traiter l'hypertension. Ce médicament est mal absorbé après administration orale (biodisponibilité 3 %) et est excrété très lentement (demi-vie 40 heures). Son spectre d'action est similaire à celui des antagonistes des récepteurs AT1.
L'histoire de l'étude du système rénine-angiotensinaldostérone (RAAS), qui s'est avérée la plus réussie en termes de développement d'approches de modulation pharmacologique de son activité, permettant de prolonger la vie des patients atteints de maladies cardiovasculaires et rénales, a commencé il y a 110 ans. . Lorsque la rénine, le premier composant, a été identifiée. Par la suite, dans des études expérimentales et cliniques, il a été possible de clarifier le rôle physiologique de la rénine et son importance dans la régulation de l'activité du SRAA dans diverses conditions pathologiques, ce qui est devenu la base du développement d'une stratégie thérapeutique très efficace - les inhibiteurs directs de la rénine.
Actuellement, le premier inhibiteur direct de la rénine Rasilez (aliskiren) est justifié même dans les situations où d'autres bloqueurs du SRAA - les inhibiteurs de l'ECA et les ARA ne sont pas indiqués ou leur utilisation est difficile en raison du développement d'événements indésirables.
Une autre circonstance qui nous permet de compter sur les capacités supplémentaires des inhibiteurs directs de la rénine pour protéger les organes cibles de l'hypertension par rapport aux autres bloqueurs du SRAA est que lors de l'utilisation de médicaments qui bloquent le SRAA à d'autres niveaux, selon la loi de la rétroaction négative, une augmentation il se produit une augmentation de la concentration de prorénine et une augmentation de l'activité rénine plasmatique. C'est cette circonstance qui annule la diminution souvent constatée de l'efficacité des inhibiteurs de l'ECA, notamment du point de vue de leur capacité à réduire l'hypertension artérielle. Au début des années 1990, alors que de nombreux effets organoprotecteurs des inhibiteurs de l'ECA n'étaient pas établis de manière aussi fiable qu'aujourd'hui, il a été démontré qu'à mesure que leur dose augmentait, l'activité rénine plasmatique et la concentration plasmatique d'angiotensine augmentaient de manière significative. Outre les inhibiteurs de l'ECA et les ARA, les diurétiques thiazidiques et de l'anse peuvent également provoquer une augmentation de l'activité rénine plasmatique.
Le premier inhibiteur direct de la rénine, dont l'efficacité a été confirmée lors d'essais cliniques contrôlés de phase III, a une durée d'action suffisante et réduit l'hypertension artérielle même en monothérapie, était l'aliskiren, et son utilisation peut aujourd'hui être considérée comme une approche innovante pour le traitement de l'hypertension. Des comparaisons ont été faites de son effet sur la concentration plasmatique et l'activité des composants individuels du SRAA avec les inhibiteurs de l'ECA et les ARA. Il s'est avéré que l'aliskiren et l'énalapril réduisent presque également la concentration plasmatique d'angiotensine II, mais contrairement à l'aliskiren, la prise d'énalapril entraîne une augmentation de plus de 15 fois de l'activité de la rénine dans le plasma sanguin. La capacité de l'aliskiren à prévenir les changements négatifs dans l'équilibre d'activité des composants du SRAA a également été démontrée par rapport aux ARA.
Une analyse groupée d'études cliniques portant sur un total de 8 481 patients recevant de l'aliskiren en monothérapie ou un placebo a montré qu'une dose unique d'aliskiren était de 150 mg/jour. ou 300 mg/jour. provoqué une diminution de la PAS de 12,5 et 15,2 mmHg. respectivement, par rapport à une diminution de 5,9 mmHg, le placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
En 2009, les résultats d'un essai clinique contrôlé multicentrique ont été publiés, dans lequel l'efficacité de l'aliskiren et de l'hydrochlorothiazide a été comparée chez 1 124 patients souffrant d'hypertension. Si nécessaire, de l'amlodipine a été ajoutée à ces médicaments. Déjà à la fin de la période de monothérapie, il est devenu clair que l'aliskiren entraînait une diminution de la pression artérielle plus prononcée que l'hydrochlorothiazide (-17,4/-12,2 mmHg contre -14,7/-10,3 mmHg ; R< 0,001)
03.07.2012
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Dans l'hypertension artérielle (hypertension), la quantité de l'enzyme rénine dans le sang est augmentée. Cela conduit à une augmentation persistante et prolongée de la quantité de protéine Angiotensine 2 dans le sang et les tissus du corps. L'angiotensine 2 a un effet vasoconstricteur, favorise la rétention de sodium et d'eau dans le corps, ce qui entraîne une augmentation de la pression artérielle. . Un taux élevé d'angiotensine 2 dans le sang et les tissus provoque pendant une longue période une augmentation persistante de la pression artérielle, c'est-à-dire une hypertension artérielle. L'inhibiteur de la rénine est une substance médicinale qui se combine avec la rénine, ce qui entraîne la neutralisation de la rénine et la perte de son activité enzymatique. Cela entraîne une diminution du taux d'angiotensine 2 dans le sang et les tissus, ce qui entraîne une diminution de la pression artérielle.
AT2 a un effet vasoconstricteur, favorise la rétention de sodium et d'eau dans l'organisme. Cela entraîne une augmentation du volume de sang circulant. Deuxièmement, on observe une augmentation de la force des contractions cardiaques. Tout cela ensemble provoque une augmentation de la pression artérielle, à la fois systolique (supérieure) et diastolique (inférieure). Plus le taux de rénine dans le sang est élevé, plus le taux d’AT2 dans le sang est élevé, plus la pression artérielle est élevée.
La séquence de transformations enzymatiques : Rénine + Angiotensinogène = Angiotensine 1 + ACE = Angiotensine 2, appelée Système rénine-angiotensine (RAS) ou Système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). Par activation (activité accrue) du RAS, nous entendons une augmentation du taux de rénine et d'AT2 dans le sang.
Des taux élevés de rénine dans le sang entraînent une augmentation des taux d’AT2 dans le sang et les tissus. Un niveau élevé d'AT2 dans le sang et les tissus provoque pendant une longue période une augmentation persistante de la pression artérielle, c'est-à-dire -.
Une diminution du niveau de rénine dans le sang entraîne de manière interconnectée une diminution du niveau d'AT2 dans le sang et les tissus - à une diminution de la pression artérielle.
Inhibiteur de la rénine– une substance médicinale qui se combine avec la rénine, à la suite de laquelle la rénine est neutralisée, perd son activité enzymatique et l'activité enzymatique de la rénine dans le sang diminue. La rénine liée à un inhibiteur de la rénine perd sa capacité à décomposer l'angiotensinogène en AT1. Dans le même temps, il existe une diminution interconnectée du niveau d'AT2 dans le sang et les tissus - une diminution de la pression artérielle, une diminution de l'activité du RAS, une amélioration du flux sanguin, de l'apport sanguin aux organes et tissus du corps.
Aliskiren est le premier et actuellement le seul inhibiteur de la rénine avec lequel toutes les étapes des essais cliniques ont été réalisées et qui est recommandé pour le traitement de l'hypertension artérielle depuis 2007.
Substance médicinale Aliskiren produit par l'industrie pharmaceutique sous des noms commerciaux (commerciaux):
- Rasilez sous la forme d'un médicament simple contenant une seule substance médicinale - l'Aliskiren ;
- Co-Rasilez sous la forme d'un médicament combiné (complexe) contenant deux médicaments : l'inhibiteur de la rénine Aliskiren et le diurétique Hydrochlorothiazide (salurétique, diurétique thiazidique).
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Inhibiteurs directs de la rénine - une nouvelle classe de médicaments antihypertenseurs : opportunités et perspectives potentielles
Selon les concepts classiques, le système rénine-angiotensine (RAS) joue un rôle clé dans la régulation de la pression artérielle et de l’équilibre eau-électrolyte. Les recherches menées au cours des dernières décennies ont montré la grande importance de l'activité accrue du SRA dans la formation et la progression de l'hypertension artérielle (AH), de l'insuffisance cardiaque (IC), de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et de l'athérosclérose systémique. De plus, le RAS est directement impliqué dans les processus de croissance et de différenciation des tissus, de modulation de l'inflammation et de l'apoptose, ainsi que dans la potentialisation de la synthèse et de la sécrétion d'un certain nombre de substances neurohumorales. Le principal conducteur qui fournit presque tous les effets connus du RAS est l’angiotensine II. Cette dernière réalise ses influences toniques grâce à la stimulation de récepteurs spécifiques. Il a été établi que l'activation des récepteurs AT 1 et AT 2 conduit à des résultats opposés. Les récepteurs AT 1 provoquent un effet vasoconstricteur, stimulent la libération de vasopressine, d'aldostérone, d'endothéline, de noradrénaline et de facteur de libération de corticotropine. Le rôle physiologique des récepteurs AT 3 -, AT 4 - et AT x continue d'être étudié.
Dans la recherche in vitro Et in vivo Il a été établi que l'angiotensine II favorise l'accumulation de matrice de collagène, la production de cytokines, de molécules d'adhésion, l'activation du système de signalisation intracellulaire (plusieurs cascades de signalisation intracellulaire) grâce à la stimulation de la protéine kinase activée par les mitogènes, de la tyrosine kinase et de divers facteurs de transcription.
De nombreuses études ont confirmé l'implication de l'activation du SRA dans les processus de remodelage cardiaque. Ainsi, une grande importance est attachée à la participation de l'angiotensine II à la formation d'une hypertrophie pathologique du ventricule gauche (VG), qui est associée non seulement à une augmentation de la masse myocardique, mais également à des changements qualitatifs dans les cardiomyocytes et les accumulation de matrice de collagène extracellulaire. L'angiotensine II favorise directement l'expression accrue des gènes du phénotype fœtal, tels que les gènes des chaînes lourdes de β-myosine, l'α-actine squelettique et le facteur natriurétique auriculaire. Une augmentation de l'expression des isoformes fœtales des protéines contractiles entraîne une augmentation de la masse du VG avec une diminution ultérieure de la relaxation puis de la fonction de pompage totale du cœur. De plus, l'angiotensine II favorise l'expression de gènes immédiatement précoces ou fœtaux, tels que jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, qui sont responsables de l'intensité de la synthèse protéique intracellulaire. Et bien que le rôle de l'activation de ces gènes ne soit pas tout à fait clair, de nombreux chercheurs associent une augmentation de leur expression à une perturbation de la cascade de signalisation intracellulaire et à l'activation du métabolisme de type fœtal.
Il a été établi que l'angiotensine II peut jouer un rôle central dans les processus de remodelage artériel, d'intensification du stress oxydatif et d'apoptose. De plus, l'angiotensine II peut être impliquée dans la formation et la progression de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, des lésions vasculaires athéroscléreuses, de la néphropathie diabétique et non diabétique, de l'angiopathie du diabète sucré, de l'éclampsie pendant la grossesse, de la maladie d'Alzheimer et de nombreuses autres maladies.
Il est à noter que l'effet indésirable de l'angiotensine II sur la progression des maladies cardiovasculaires est indépendant de son effet vasopresseur. Cependant, la participation de la plupart des mécanismes moléculaires et cellulaires du SRA à la progression des maladies cardiovasculaires a été confirmée par des études expérimentales, ou in vitro. À cet égard, la signification clinique et pronostique de nombre d’entre eux reste à établir.
Ainsi, l’angiotensine II apparaît comme un maillon central d’une cascade complexe d’activation du SRA, qui a un impact négatif sur les caractéristiques structurelles et fonctionnelles du système cardiovasculaire. Cependant, la sécrétion de rénine est la première et la plus importante étape pour augmenter la synthèse de l'angiotensine I, de l'angiotensine II et d'autres produits de la cascade RAS en général. De plus, la mise en œuvre de tous les effets ultérieurs du RAS est modulée par l'influence de la rénine sur des récepteurs spécifiques. Ces derniers sont présents non seulement dans le tissu mésangial des reins, comme supposé précédemment, mais également dans le sous-endothélium des artères, notamment rénales et coronaires. La rénine a une grande affinité pour former une liaison spécifique avec ses propres récepteurs. La rénine liée au récepteur induit une série de processus intracellulaires dont le résultat est une augmentation de la formation d'angiotensine II. Il convient de noter que le type de récepteur décrit a la capacité de se lier à la prorénine avec la mise en œuvre ultérieure de processus d'activation de la synthèse de l'angiotensine II. Il a maintenant été établi que la prorénine est un puissant prédicteur de complications microvasculaires dans le diabète sucré, bien que le mécanisme sous-jacent à ce processus ne soit pas complètement clair. À cet égard, la limitation de l'activité des composants du RAS est considérée comme une méthode efficace d'intervention médicamenteuse dans la progression des maladies cardiovasculaires.
Il est à noter que ces dernières années, un contrôle pharmacologique de l'activité du RAS a été réalisé dans le sens de limiter la production d'angiotensine II en inhibant l'enzyme de conversion de l'angiotensine, en bloquant les récepteurs de l'angiotensine II et de l'aldostérone, ainsi que comme en limitant la sécrétion de rénine, principalement grâce à l'utilisation de bêta-bloquants. Dans le même temps, de nombreuses études ont montré qu’une réduction adéquate de l’activité du SRA est postulée plutôt que réellement réalisée. Il a été constaté que l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) est souvent associée à l'activation de voies alternatives d'activation du RAS. Ainsi, pour les inhibiteurs de l'ECA, cela est associé à une augmentation de l'activité des chymases et des protéases tissulaires, ainsi qu'à la sécrétion de rénine et d'aldostérone, et pour les ARA - à une augmentation de la synthèse d'angiotensine II et d'aldostérone sans augmentation correspondante de le pool de bradykinine endogène. D'un point de vue clinique, ce phénomène se manifeste par ce que l'on appelle le phénomène d'évasion des effets antihypertenseurs et organoprotecteurs des bloqueurs du SRA lors de leur utilisation à long terme. Les tentatives pour surmonter ce phénomène incluent l'utilisation des combinaisons «ACEI + ARA», «ACEI + bêta-bloquant», «ACEI + spironolactone (éplérénone)». L'émergence d'inhibiteurs directs de la rénine (DRI), qui contribuent à réduire la sécrétion de cette dernière et à limiter l'intensité de la production d'angiotensine II, a commencé à être considérée comme un moyen possible d'obtenir un contrôle plus complet de l'activité du RAS et de surmonter la fuite. phénomène.
Cyrènes - une nouvelle classe de médicaments antihypertenseurs
Les premiers PIR (énalkiren, remikiren, zankiren) ont été synthétisés au milieu des années 70 du siècle dernier, et les résultats cliniques concernant leur utilisation chez des volontaires sains et des patients hypertendus sont disponibles depuis la fin des années 80. Cependant, les chercheurs ont rencontré un certain nombre de difficultés, principalement liées à la biodisponibilité extrêmement faible du PIR dans le tractus gastro-intestinal (inférieure à 2), à la demi-vie courte et à la faible stabilité des composants sous forme de comprimés, ce qui a considérablement limité le potentiel thérapeutique potentiel du cyrènes en général. À cet égard, pendant assez longtemps, les cyrènes n'ont pas été considérées comme une classe prometteuse d'antihypertenseurs, d'autant plus que les années 90 du siècle dernier ont été l'apogée des IECA et la fin du millénaire - les ARA. Le premier succès du kirens n’est venu qu’après la synthèse du CGP 60536, un inhibiteur de la rénine à petites molécules non peptidique adapté à l’administration orale, appelé aliskiren. À ce jour, le médicament a franchi toutes les étapes des essais cliniques et est recommandé depuis avril 2007 pour le traitement de l'hypertension aux États-Unis et dans les pays de l'Union européenne.
Effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'aliskiren
L'aliskiren possède des propriétés physicochimiques favorables, notamment une solubilité élevée (> 350 mg/ml à pH = 7,4) et un caractère hydrophile, ce qui améliore considérablement la biodisponibilité du médicament. Dans des conditions expérimentales, il a été constaté qu'après la première dose, la concentration plasmatique maximale est atteinte après 1 à 2 heures, la biodisponibilité est inférieure à 16,3 % et la demi-vie est de 2,3 heures. Chez des volontaires sains, les propriétés pharmacocinétiques du médicament ont été évaluées dans une plage de doses allant de 40 à 1 800 mg/jour. . Il s'est avéré que la concentration plasmatique de l'aliskiren augmente progressivement après la prise de doses comprises entre 40 et 640 mg/jour, atteignant un maximum après 3 à 6 heures. La demi-vie moyenne est de 23,7 heures. De plus, la stabilité de la teneur plasmatique de l'aliskiren est observée après 5 à 8 jours d'utilisation continue. En outre, les chercheurs ont noté la capacité du médicament à s’accumuler modérément lorsqu’il est utilisé à fortes doses, ainsi que la présence d’une dépendance directe du niveau de biodisponibilité sur l’apport alimentaire. Il convient de noter que les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aliskiren ne dépendent pas de la glycémie à jeun ni de la concentration plasmatique d'hémoglobine glycosylée. De plus, le médicament a un profil cinétique comparable selon les différentes races et ethnies. L'aliskiren se lie modérément aux protéines plasmatiques et l'intensité de cette interaction ne dépend pas de sa concentration plasmatique. L'élimination du médicament s'effectue sous forme inchangée dans la bile, l'excrétion dans l'urine est inférieure à 1 %. Les particularités du médicament sont une faible compétition avec d'autres médicaments pour la liaison aux protéines du plasma sanguin et l'absence de nécessité de dégradation des cytochromes du système P450. L'aliskiren, sur une large gamme de doses, n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme de la warfarine, de la lovastatine, de l'aténolol, du célécoxib, de la cimétidine et de la digoxine. De plus, le médicament à la dose quotidienne de 300 mg par voie orale ne modifie pas le profil pharmacocinétique d'autres médicaments antihypertenseurs, tels que le ramipril (10 mg/jour), l'amlodipine (10 mg/jour), le valsartan (320 mg/jour), hydrochlorothiazide (25 mg/jour jours).
L'aliskiren est un inhibiteur non peptidique hautement sélectif de la synthèse de la rénine, supérieur à cet égard aux autres membres de sa classe. Le médicament n'a pas d'effets inhibiteurs supplémentaires sur d'autres aspartate peptidases, telles que la cathepsine D et la pepsine, que ce soit expérimentalement ou cliniquement. De plus, l'aliskiren entraîne un blocage significatif de la sécrétion de rénine, même à des doses relativement faibles et avec une biodisponibilité limitée.
Les premières études de phase 1 et 2 ont montré que le médicament permet un blocage efficace du SRA et une réduction dose-dépendante de la pression artérielle systémique. Ainsi, chez des volontaires sains, le médicament, lorsqu'il est administré une fois par rapport au placebo, entraîne une réduction de près de 80 % de la concentration initiale d'angiotensine II, bien que la teneur en rénine plasmatique soit plus de dix fois réduite. L'augmentation de la durée d'observation de un à huit jours tout en continuant l'administration constante d'aliskiren a contribué au maintien d'un blocage profond du SRA en raison d'une réduction du pool plasmatique d'angiotensine II de 75 % par rapport au niveau initial. À la dose de 160 mg/jour, l'aliskiren a le même effet dépresseur sur la concentration plasmatique d'angiotensine II que l'inhibiteur de l'ECA, l'énalapril, à la dose de 20 mg/jour. De plus, à une dose supérieure à 80 mg/jour, le médicament favorise une régression significative des taux plasmatiques d'aldostérone (Nussberger et al., 2002).
Dans une cohorte de patients souffrant d'hypertension, pendant quatre semaines de traitement, l'aliskiren à la dose de 75 mg/jour a entraîné une réduction de l'activité rénine plasmatique (PAR) de 34 ± 7 % par rapport au niveau initial après augmentation de la dose à 150 ; mg/jour, le médicament a contribué à une diminution du PAR de 27 ± 6 % à la fin de la huitième semaine d'utilisation continue. Il convient de noter que la diminution initiale significative de l'activité rénine plasmatique s'accompagne d'une augmentation progressive qui n'atteint pas le niveau initial. Il est important que ce phénomène ne s'accompagne pas d'une perte de l'effet antihypertenseur du médicament. Néanmoins, la possibilité d'un phénomène « d'évasion » de la sécrétion de rénine sous l'influence de l'aliskiren a conduit à la nécessité de poursuivre les recherches dans le sens d'évaluer les perspectives d'efficacité de l'association PIR et ARA, qui sont également capables de réduire activité rénine plasmatique. Ainsi, dans une petite étude pilote croisée, il a été constaté que l'aliskiren à la dose de 300 mg/jour était supérieur au valsartan à la dose de 160 mg/jour en termes de réduction de l'activité rénine plasmatique. Cependant, l’association de l’aliskiren et du valsartan en demi-dose quotidienne s’est avérée préférable par rapport à l’utilisation isolée de chaque médicament en termes de capacité à bloquer l’activité du SRA. Cela s’est traduit par une diminution plus profonde non seulement du PAR, mais également des taux d’angiotensine II et d’angiotensine II. Les chercheurs ont conclu que les effets des deux médicaments sur l’activité du SRA sont synergiques. Des données similaires ont été obtenues par O'Brien et al. (2007) lors de l'utilisation de l'aliskiren (150 mg/jour) en association avec l'hydrochlorothiazide, le ramipril ou l'irbésartan chez des patients souffrant d'hypertension légère à modérée. Il s'est avéré que l'aliskiren a contribué à une réduction significative du PAR de 65% (p< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
Ainsi, l'aliskiren est capable d'un blocage assez grave du SRA, qui s'accompagne des effets cliniques attendus sous la forme d'une réduction du tonus vasculaire et d'une diminution de la pression artérielle systémique. Cependant, le médicament n'est pas dépourvu de qualités fondamentalement négatives, principalement liées à la mise en œuvre du phénomène « d'évasion » du PAR, qui est, en principe, caractéristique de tous les médicaments qui médient leur effet pharmacodynamique par le blocage chronique du RAS. Il a été établi que les préoccupations théoriques concernant une diminution de l'efficacité de l'aliskiren due à la restauration de la sécrétion de rénine ou à la présence d'un syndrome de sevrage après un arrêt brutal du traitement ne sont pas étayées par des observations cliniques.
Résultats d'études cliniques majeures sur l'utilisation de l'aliskiren chez les patients souffrant d'hypertension artérielle
Les études sur l'efficacité clinique de l'aliskiren visaient à prouver l'existence de ses avantages en termes de potentiel antihypertenseur et sa capacité à obtenir un effet bénéfique sur les organes cibles, par rapport au placebo, avec d'autres représentants de médicaments antihypertenseurs, notamment les IECA et les ARA.
En comparant le potentiel thérapeutique de l'aliskiren avec d'autres représentants de médicaments antihypertenseurs, il s'est avéré que le médicament à des doses variées de 75, 150, 300 mg par jour est aussi efficace que l'hydrochlorothiazide à des doses de 6,25 ; 12,5 et 25 mg par jour. Dans le même temps, chez les patients souffrant d'hypertension légère et modérée, la fréquence d'atteinte du niveau de pression artérielle cible lors de l'utilisation de l'aliskiren à la dose de 75 mg/jour était de 51,9 %, et lorsque la dose quotidienne était augmentée à 300 mg - 63,9 %. . Selon Sica et al. (2006) pour parvenir à un contrôle adéquat de l'hypertension chez près de 45 % des patients présentant une tension artérielle légère à modérée et recevant de l'aliskiren à une dose quotidienne de 150 à 300 mg, il était nécessaire d'administrer un diurétique supplémentaire. Il a été établi que l'aliskiren à des doses variées (37,5 ; 75 ; 150 ; 300 mg par voie orale une fois) présente la capacité de réduire la pression artérielle systémique de manière dose-dépendante. Dans le même temps, la sévérité de l'effet antihypertenseur de l'aliskiren dans la gamme de doses de 75 à 300 mg/jour était équivalente à 100 mg/jour de losartan. Selon une étude de Gradman et al. (2005), l'aliskiren à la dose de 150 mg/jour avait une efficacité similaire et était comparable en termes d'innocuité à l'irbésartan à la même dose. Dans une étude randomisée, contrôlée, croisée, d'une durée de 8 semaines portant sur 1 123 patients souffrant d'hypertension légère à modérée, il a été démontré que l'aliskiren en monothérapie à des doses variées de 75, 150 et 300 mg par jour était aussi efficace que le valsartan en monothérapie à des doses de 80, 160 et 320 mg par jour. Dans le même temps, l'utilisation combinée de l'aliskiren et du valsartan a un effet synergique sur le degré de réduction de la pression artérielle et dépasse l'efficacité de chaque composant de cette association en monothérapie.
Weir et coll. (2006), dans une méta-analyse de huit ECR (n = 8 570), a constaté que chez les patients souffrant d'hypertension légère et modérée, la monothérapie par l'aliskiren (75 à 600 mg/jour) entraîne une diminution dose-dépendante de la pression artérielle, quels que soient l’âge et le sexe des patients.
Dans l’ensemble, il convient de noter que l’aliskiren est aussi efficace pour réduire la tension artérielle au bureau et sur 24 heures que des doses équivalentes d’autres médicaments antihypertenseurs, et peut être un peu plus efficace que les doses d’ACEI et d’ARA couramment utilisées. Cette dernière circonstance peut être associée à la longue demi-vie de l'aliskiren, qui assure un contrôle adéquat de la tension artérielle le matin. Ce fait est susceptible d'avoir des implications cliniques importantes dans la prévention des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires.
Qualités organoprotectrices de l'aliskiren
Il a été établi que le blocage chronique du SRA chez les patients souffrant d'hypertension améliore les résultats cliniques non seulement en raison de la réduction de la pression artérielle, mais aussi, éventuellement, en raison d'une protection efficace des organes. Parallèlement, la contribution des qualités intrinsèques des antihypertenseurs à la réduction du risque cardiovasculaire global est largement débattue. On pense que c'est le contrôle de la pression artérielle qui est le principal déterminant de la mise en œuvre des effets organoprotecteurs du traitement antihypertenseur. Cependant, les PIR peuvent potentiellement avoir des effets bénéfiques sur les organes cibles et les résultats cliniques. On suppose que l'aliskiren pourrait avoir un effet organoprotecteur en inhibant les récepteurs spécifiques de la rénine présents dans le tissu mésangial des reins et dans le sous-endothélium des artères rénales et coronaires. De plus, il existe des preuves d'un effet bénéfique de l'aliskiren sur l'activité du SRA rénal local.
L'expérience a prouvé la capacité de l'aliskiren à induire une vasodilatation des artères rénales et à favoriser une augmentation de la diurèse infime, à conduire à l'inversion de l'albuminurie et à contribuer également à la réduction de l'hypertrophie du VG. Parallèlement, les qualités réno- et cardioprotectrices de l'aliskiren étaient comparables à celles du valsartan.
Dans les études cliniques, l'aliskiren a démontré un effet positif dans la réduction de l'albuminurie, en empêchant une diminution du débit de filtration glomérulaire et en augmentant la créatinine plasmatique. De plus, l’activité néphroprotectrice du médicament n’était pas inférieure à celle du losartan ARA. De plus, l'aliskiren est capable de réduire la gravité de l'activation pro-inflammatoire et neurohumorale non seulement dans le cadre d'expériences, mais également en milieu clinique. La possibilité d'inverser l'hypertrophie du VG avec l'administration à long terme d'aliskiren et la potentialisation de cet effet avec l'ajout de losartan ont été démontrées.
Tolérance et sécurité de l'aliskiren en monothérapie et en association
L'aliskiren a montré une sécurité élevée à la fois chez des volontaires sains au cours des essais de phase 1 et chez les patients souffrant d'hypertension. L'incidence des effets secondaires indésirables ou des réactions indésirables conduisant au refus du patient de poursuivre l'étude était comparable à celle des groupes placebo. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue, les maux de tête, les étourdissements et la diarrhée. Il convient de noter que l’incidence des effets secondaires dépend de la dose du médicament. Il est important que l'aliskiren n'affecte pas le métabolisme de la bradykinine endogène et de la substance P, de sorte que le médicament n'entraîne pas de toux et d'œdème de Quincke aussi souvent que les inhibiteurs de l'ECA. Dans l'ensemble, la tolérance de l'aliskiren est comparable à celle des ARA et du placebo.
L'aliskiren est non seulement bien toléré par les patients présentant une insuffisance hépatique, mais présente également un profil pharmacocinétique indépendant de la gravité de l'insuffisance hépatique. Il existe des données sur la sécurité de l'aliskiren chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, de diabète sucré, d'obésité, de syndrome métabolique et d'insuffisance cardiaque, ainsi que chez les groupes plus âgés. Cependant, il existe un risque potentiel de détérioration de la fonction rénale lors de l'utilisation de l'aliskiren en monothérapie ou lors de son association avec l'ARA chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale, lors d'une anesthésie parentérale, ainsi que dans une cohorte de personnes recevant des inhibiteurs de la COX-2.
En conclusion, il convient de noter que la nouvelle classe d’antihypertenseurs mérite certainement notre attention. Cependant, en ce qui concerne l’efficacité clinique du PIR et de l’aliskiren en particulier, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour accroître l’ensemble des preuves concernant d’éventuels effets bénéfiques sur les organes cibles. La quantité de données existantes concernant les perspectives d'utilisation du PIR dans le traitement non seulement de l'hypertension, mais également de l'IC et du diabète sucré est actuellement limitée. Cependant, la sécurité élevée, la bonne tolérabilité, le profil thérapeutique favorable et la possibilité d'une large association avec divers médicaments permettent d'espérer que le PIR prendra la place qui lui revient parmi les antihypertenseurs.
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L'intérêt du blocage pharmacologique direct de la rénine active est déterminé par la nécessité d'éliminer ses effets hémodynamiques et tissulaires, qui se réalisent en grande partie par l'interaction avec les récepteurs de la prorénine. Le contrôle de l'activité de la rénine permet de compter sur une gestion efficace de la plupart des composants du système rénine-angitensine-aldostérone. À cet égard, l'aliskiren, un inhibiteur direct de la rénine, dont l'efficacité a été démontrée dans de vastes essais cliniques contrôlés, pourrait être particulièrement efficace pour prévenir les lésions rénales chez les patients souffrant d'hypertension artérielle.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II constituent aujourd'hui un élément fondamental de la stratégie de prise en charge à long terme des patients souffrant d'hypertension à risque élevé et très élevé, ainsi que de diabète sucré de type 2, d'insuffisance cardiaque chronique et d'insuffisance rénale chronique. maladie avec protéinurie. La gamme d'utilisation des antagonistes de l'aldostérone est quelque peu plus étroite - ils sont utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique et de variantes particulières de l'hypertension, en particulier celles résultant de l'hyperaldostéronisme primaire, et ne sont pas non plus inférieurs aux combinaisons standard de médicaments antihypertenseurs. Actuellement, 110 ans après la découverte de la rénine, on peut affirmer que le blocage direct de ses effets a acquis le statut d'une approche indépendante du traitement antihypertenseur, qui possède un certain nombre de propriétés qui ne sont pas typiques des médicaments bloquant le SRAA à d'autres niveaux. les niveaux.
■ RASILESI (Rasilesi)
Synonyme: Aliskiren.
Effet pharmacologique. Un inhibiteur sélectif de la rénine de structure non peptidique avec une activité prononcée. La sécrétion de rénine par les reins et l'activation du SRAA se produisent avec une diminution du volume sanguin et du débit sanguin rénal. La rénine agit sur l'angiotensinogène, entraînant la formation d'angiotensine I, qui est convertie par l'ACE en angiotensine II active. L'angiotensine II est un puissant vasoconstricteur qui stimule la libération de catécholamines, améliorant la sécrétion d'aldostérone et la réabsorption de Na +, ce qui entraîne une augmentation de la pression artérielle. Une augmentation prolongée de l'angiotensine II stimule la production de médiateurs de l'inflammation et de la fibrose, ce qui entraîne des lésions des organes cibles. L'angiotensine P réduit la sécrétion de rénine via un mécanisme de rétroaction négative. Ainsi, la rasilose réduit l'activité rénine plasmatique, contrairement aux antagonistes des récepteurs de l'ECA et de l'angiotensine. L'aliskiren neutralise la suppression des rétroactions négatives, entraînant une diminution de l'activité de la rénine (de 50 à 80 % chez les patients souffrant d'hypertension artérielle), ainsi que de la concentration d'angiotensine I et d'angiotensine II. Lorsqu'il est pris à la dose de 150 mg et 300 mg 1 fois par jour, une diminution dose-dépendante de la pression artérielle systolique et diastolique est observée dans les 24 heures. Un effet clinique hypotenseur soutenu (réduction de la pression artérielle de 85 à 90 % du maximum) est obtenu 2 semaines après le début du traitement à la dose de 150 mg 1 fois par jour. La monothérapie pour le diabète sucré vous permet d'obtenir une réduction efficace et sûre de la tension artérielle ; lorsqu'il est associé au ramipril, il entraîne une diminution plus prononcée de la pression artérielle par rapport à la monothérapie avec chaque médicament séparément.
Indications pour l'utilisation. Hypertension artérielle.
Contre-indications. Hypersensibilité, antécédents d'œdème de Quincke lors de l'utilisation de rasilez, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale chronique sévère, syndrome néphrotique, hypertension rénovasculaire, hémodialyse, utilisation concomitante de cyclosporine, grossesse, allaitement, enfants (jusqu'à 18 ans).
Soigneusement. Sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, sténose de l'artère d'un seul rein, diabète sucré, diminution du volume sanguin, hyponatrémie, hyperkaliémie, état après transplantation rénale.
Mode d'administration et dose. Par voie orale, quelle que soit la prise alimentaire, la dose initiale et d'entretien est de 150 mg 1 fois par jour ; si nécessaire, la dose est augmentée à 300 mg 1 fois par jour.
Effet secondaire. Du système digestif : souvent - diarrhée. De la peau : rarement - éruption cutanée. Autres : toux sèche (0,9 % contre 0,6 % avec placebo), angio-œdème.
Formulaire de décharge: comprimés de 150 mg et 300 mg n°28.
