Je poserai la question moi-même et j'y répondrai moi-même. :rolleyes: Je pense que c'est une information utile
Changer de traitement antirétroviral : pourquoi, quand et comment
En règle générale, une fois commencée, la thérapie antirétrovirale n’est pas interrompue. Souvent, le régime doit être modifié en raison d'effets secondaires aigus et à long terme, de maladies concomitantes et de l'incapacité à supprimer la reproduction du VIH. De plus, dans chaque cas individuel, les tactiques dépendent d'un certain nombre de circonstances, notamment de la raison pour laquelle le schéma thérapeutique antirétroviral doit être modifié, des médicaments antirétroviraux que le patient a déjà pris et des options de traitement restantes. Par exemple, si un effet secondaire a été provoqué par un médicament du premier traitement antirétroviral, il peut être facilement remplacé par un autre. La situation est très différente chez les patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé, chez lesquels un nouveau schéma thérapeutique est nécessaire car de nombreux schémas thérapeutiques ont déjà été épuisés en raison d’effets secondaires, d’échecs virologiques et de résistance aux médicaments. Il décrit les circonstances qui nécessitent le remplacement du TAR, les données des essais cliniques et les tactiques pour passer à de nouveaux schémas thérapeutiques.
Effets secondaires aigus
Les effets secondaires du TAR se produisent fréquemment et conduisent parfois à un changement de médicament. Ils mettent rarement la vie en danger, mais peuvent causer beaucoup d'inconfort aux patients, ce qui affecte négativement leur désir de se conformer au schéma thérapeutique. Un certain nombre d’études ont montré que les effets secondaires obligent plus souvent à modifier les schémas thérapeutiques que l’échec du traitement virologique. Dans ces études, la plupart des changements médicamenteux dus à une intolérance médicamenteuse se sont produits au cours des 3 premiers mois du TAR. La grande majorité des patients de ces études ont reçu un traitement à base d'inhibiteurs de protéase.
Il n’existe pas de recommandations claires quant au moment où il faut modifier le régime TAR en cas d’effets secondaires. Étant donné que de nombreux patients ressentent un soulagement des effets secondaires quelques semaines après le TAR, les cliniciens prescrivent souvent des médicaments symptomatiques à court terme (par exemple, le lopéramide pour la diarrhée et la prochlorpérazine ou le métoclopramide pour les nausées). Les troubles du système nerveux central provoqués par l'éfavirenz disparaissent généralement d'eux-mêmes au bout de quelques semaines ; il suffit généralement de l'expliquer au patient et de le rassurer. Si un effet secondaire aigu spécifique à un médicament particulier se produit, ce médicament est généralement remplacé par un autre médicament de la même classe qui ne provoque pas cet effet secondaire (par exemple, pour les problèmes gastro-intestinaux causés par la zidovudine, il est remplacé par l'abacavir ou le ténofovir). .
Au moment de décider s'il convient de changer de médicament antirétroviral, la gravité des effets secondaires, l'efficacité du traitement symptomatique, les options de remplacement et le risque associé sont pris en compte. Les effets secondaires ont un impact négatif sur l'observance du traitement, et si un patient signale qu'il saute des médicaments en raison d'effets secondaires, le médecin doit envisager de modifier le schéma thérapeutique. Selon les données disponibles, la modification du schéma thérapeutique initial du TAR en raison d’effets secondaires n’entraîne pas d’échec supplémentaire du traitement virologique.
Effets secondaires à long terme
Certains effets secondaires apparaissent plusieurs mois, voire plusieurs années après le début du traitement antirétroviral. Ceux-ci incluent la neuropathie, les modifications de la composition corporelle (lipodystrophie) et les troubles métaboliques qui augmentent le risque de maladies cardiovasculaires (en particulier la dyslipoprotéinémie et la résistance à l'insuline). Par conséquent, pour décider quel médicament remplacer si des effets secondaires à long terme se développent, ils s'appuient sur des données épidémiologiques indiquant le lien entre l'effet secondaire et un médicament spécifique.
Lipoatrophie
La lipoatrophie (notamment la perte de tissu sous-cutané au niveau du visage, des membres et des fesses) est une des manifestations de la lipodystrophie. De nombreuses études ont montré que la prise d'analogues de la thymidine, notamment de stavudine, est un facteur de risque de lipoatrophie. Bien que la perte de graisse soit considérée comme irréversible, un certain nombre de petites études ont montré que le remplacement de la stavudine par la zidovudine ou l'abacavir pouvait produire de bons résultats. Les résultats d'une étude dans laquelle les patients atteints de lipoatrophie ont été répartis au hasard en deux groupes sont tout à fait remarquables : un groupe a continué à recevoir de la stavudine ou de la zidovudine, et l'autre a été remplacé par de l'abacavir au lieu des analogues de la thymidine. Après 24 semaines, chez les patients prenant de l'abacavir, la tomodensitométrie a montré une augmentation statistiquement significative du volume du tissu sous-cutané dans l'abdomen, et l'absorptiométrie à rayons X à deux photons a montré une augmentation similaire dans la cuisse. Bien que les changements survenus au cours de cette période ne soient pas cliniquement significatifs, le suivi au cours des 2 années suivantes a montré que le volume du tissu adipeux a augmenté encore plus. Cela suggère que de telles tactiques sont justifiées chez les patients qui ne présentent pas de contre-indications à de telles substitutions, comme des antécédents d'hypersensibilité à l'abacavir ou une résistance avérée à celui-ci. De plus, les patients qui ont déjà reçu des schémas thérapeutiques avec un ou deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse présentent un risque accru d'échec du traitement virologique lorsqu'on leur prescrit de l'abacavir, ce qui peut s'expliquer par la présence de mutations provoquant une résistance aux médicaments de ce groupe. Il n’est pas souhaitable de prescrire de l’abacavir à ces patients.
Les observations montrent que les inhibiteurs de protéase peuvent aggraver la lipoatrophie qui se développe lors du traitement par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Cependant, en général, il est peu probable que le remplacement d’un inhibiteur de protéase par un autre médicament entraîne des modifications cliniquement significatives du volume du tissu adipeux, du moins à court terme.
Obésité du tronc
Les données épidémiologiques suggèrent que l'obésité masculine (augmentation du volume de graisse viscérale) est associée au traitement par inhibiteurs de protéase. Dans une étude portant sur des patients obèses de sexe masculin, après avoir remplacé les inhibiteurs de protéase par de l'abacavir, de la névirapine et de l'adéfovir, le volume de graisse viscérale a diminué davantage que dans le groupe témoin qui a continué à recevoir des inhibiteurs de protéase. Cependant, chez les patients chez lesquels les inhibiteurs de protéase ont été remplacés par d'autres médicaments, la lipoatrophie a augmenté. Dans une vaste étude métabolique randomisée, 24 mois après le passage des inhibiteurs de protéase à l'abacavir, à la névirapine ou à l'éfavirenz, aucune amélioration significative de la distribution du tissu adipeux n'a été observée. En général, l’avantage du remplacement des inhibiteurs de protéase par d’autres médicaments n’a pas été prouvé, un tel remplacement ne peut donc pas être recommandé comme traitement de l’obésité viscérale. Aujourd'hui, d'autres traitements pour cette maladie sont activement étudiés.
Dyslipoprotéinémie
L'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie sont clairement associées à certains inhibiteurs de protéase et peuvent se développer au cours des premières semaines de traitement. Ces troubles peuvent être éliminés en remplaçant le médicament qui les a provoqués par un autre inhibiteur de protéase ou un médicament d'une classe différente. Par exemple, dans une petite étude, le remplacement du ritonavir par le nelfinavir ou l’association du nelfinavir et du saquinavir ont amélioré les profils lipidiques plasmatiques. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent également provoquer une dyslipoprotéinémie chez les personnes infectées par le VIH. Dans deux essais contrôlés randomisés, la stavudine (en association avec la lamivudine et l'éfavirenz ou le nelfinavir) a altéré le métabolisme lipidique dans une plus grande mesure que la zidovudine et le ténofovir. Dans certaines études, le remplacement de la stavudine par le ténofovir réduisait le cholestérol total et le cholestérol LDL, mais l'effet sur les taux de triglycérides était incohérent.
Résistance à l'insuline et diabète sucré
L'effet du remplacement médicamenteux sur la résistance à l'insuline a été moins étudié que dans le cas de la dyslipoprotéinémie. Il est connu de manière fiable que l'indinavir réduit la sensibilité à l'insuline chez les volontaires sains et non infectés par le VIH. Cependant, d’autres inhibiteurs de protéase peuvent avoir un effet direct ou indirect sur la sensibilité à l’insuline. Il existe des preuves que le remplacement d'un inhibiteur de protéase par l'abacavir, l'éfavirenz ou la névirapine aide à réduire la résistance à l'insuline. Par conséquent, chez les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète sucré), il est conseillé de remplacer l'inhibiteur de protéase par un autre médicament, bien que l'efficacité de cette tactique dans la prévention du diabète sucré ne soit pas claire. Puisque la résistance à l’insuline augmente le risque de maladie cardiovasculaire en général, la réduction de la résistance à l’insuline peut réduire le risque de complications à long terme.
Effets secondaires potentiellement mortels
Les effets secondaires potentiellement mortels sont rares mais constituent une raison importante pour changer de TAR. Une toxicité sévère (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson ou érythème polymorphe exsudatif) est une indication absolue du remplacement du TAR. Une telle toxicodermie se développe le plus souvent lors d'un traitement par INNTI : delavirdine (rare), éfavirenz (0,1 % des cas) et névirapine (1 % des cas). L'acidose lactique peut mettre la vie en danger ; elle survient le plus souvent pendant le traitement par la stavudine, mais peut être provoquée par n'importe quel inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Des études rétrospectives montrent que lorsque des symptômes cliniques d'hyperlactatémie et d'acidose lactique apparaissent, le médicament suspecté (généralement la stavudine ou la didanosine) peut généralement être remplacé en toute sécurité par un autre inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ayant une activité virologique similaire, mais avec une toxicité mitochondriale moins prononcée (généralement l'abacavir, la lamivudine). ou ténofovir). En règle générale, avant de prescrire un nouveau médicament, ils interrompent le traitement afin que les symptômes indésirables disparaissent. D'autres effets secondaires potentiellement mortels sont la pancréatite induite par la didanosine et l'hypersensibilité à l'abacavir. Si ces complications surviennent, le médicament qui les a provoquées est arrêté et le patient n’est plus jamais prescrit.
Substitution du TAR chez les patients dont la charge virale est supprimée
Si la réplication virale est supprimée, lorsque l’on envisage de modifier le TAR pour l’une des raisons évoquées ci-dessus, il est important de savoir comment le patient a été traité auparavant. Si un patient a déjà présenté un échec virologique avec un INNTI (que des tests de résistance aux médicaments aient été effectués ou non), ou qu'il a été confirmé que la souche virale isolée est résistante à cette classe de médicaments, il est alors conseillé de passer à un régime à base de névirapine ou d'éfavirenz. contre-indiqué pour ce patient. De plus, un traitement préalable par un ou deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse augmente le risque d'échec virologique lors du passage à l'abacavir en raison de l'accumulation de mutations qui rendent le virus résistant aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Il est également important que lors du remplacement des inhibiteurs de protéase ou des INNTI par l'abacavir, un schéma thérapeutique à base de triple nucléoside transcriptase inverse soit généralement prescrit, qui, en tant que schéma thérapeutique initial, a une activité virologique inférieure à celle des schémas thérapeutiques à base d'éfavirenz. Lorsque les inhibiteurs de protéase sont remplacés par l'abacavir, la névirapine ou l'éfavirenz, l'incidence des échecs virologiques augmente. Ainsi, le passage à une combinaison de trois INTI sans ajout de médicaments supplémentaires n’est possible que dans des cas sélectionnés.
Maladies accompagnantes
Souvent, la nécessité de modifier le TAR est dictée par des changements dans l'état du patient. Par exemple, certains médicaments antirétroviraux sont déconseillés pendant la grossesse. L'éfavirenz a un effet tératogène chez les animaux et plusieurs cas d'anomalies congénitales chez l'homme ont été décrits. Par conséquent, en cas de grossesse, ce médicament doit être remplacé par la névirapine ou un régime approprié à base d'inhibiteurs de protéase doit être prescrit à la femme. La névirapine est utilisée avec prudence chez les femmes enceintes, car elles présentent un risque accru d'hépatite mortelle. Le risque de cette complication est particulièrement élevé chez les femmes ayant un taux de CD4 plus élevé, de sorte que les femmes ayant un taux de CD4 supérieur à 250 μL ne se voient généralement pas prescrire de névirapine. La solution buvable d'Amprénavir est contre-indiquée chez les femmes enceintes, car elle contient une grande quantité de polyéthylène glycol. L'hyperbilirubinémie provoquée par l'atazanavir et l'indinavir est théoriquement dangereuse pour le nouveau-né.
Les médicaments utilisés pour traiter les comorbidités interagissent souvent avec les médicaments antirétroviraux. Un exemple frappant est l’interaction de la rifampicine (un médicament de première intention pour le traitement de la tuberculose) avec les INNTI et les inhibiteurs de protéase. Pour éviter ces interactions, vous pouvez remplacer la névirapine par l'éfavirenz, modifier la dose d'éfavirenz ou - en cas de traitement par des inhibiteurs de protéase - remplacer la rifampicine par la rifabutine. Les interactions médicamenteuses importantes comprennent également les interactions des agents hypolipidémiants (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) avec les inhibiteurs de la protéase, des contraceptifs oraux avec les INNTI et les inhibiteurs de la protéase, et des alcaloïdes de l'ergot avec les inhibiteurs de la protéase. L'activité du ténofovir, de l'emtricitabine et de la lamivudine contre le virus de l'hépatite B encourage l'inclusion de ces médicaments dans les schémas thérapeutiques antirétroviraux chez les patients atteints d'hépatite B chronique.
Réponse immunologique insuffisante
Certains patients sous TAR ne présentent pas d’augmentation significative du nombre de CD4, malgré la suppression de la reproduction virale. Chez 38% des participants à l'étude de cohorte suisse, qui ont obtenu une suppression de la reproduction du VIH pendant plus de 5 ans sous TAR, il n'a pas été possible d'obtenir une augmentation du nombre de CD4 jusqu'à au moins 500 μl. Les causes de ce phénomène restent généralement inconnues, tout comme sa signification clinique, bien qu'il soit pénible tant pour le patient que pour le médecin. Rien n’indique que si la croissance des cellules CD4 est insuffisante, l’augmentation du traitement (en ajoutant des médicaments antirétroviraux) améliore la réponse immunologique.
Complications de l'infection par le VIH
Les patients chez qui le TAR supprime la réplication virale développent rarement des complications telles que des infections opportunistes et des tumeurs malignes définissant le SIDA. On sait peu de choses sur la modification des schémas thérapeutiques de TAR en cas de maladies définissant le SIDA. Sans aucun doute, le régime doit être modifié si le patient est virémique et s'il existe une bonne alternative pour supprimer au maximum la reproduction du VIH et restaurer l'immunité. D'autres infections, telles que l'herpès récurrent, le zona, la pneumonie et l'infection par le virus du papillome humain provoquant une dysplasie cervicale et anale et un cancer, peuvent survenir chez les patients présentant une suppression virale persistante et ne constituent pas une indication de remplacement du TAR.
Les manifestations cliniques de l’infection par le VIH peu après le début du TAR (au cours des 3 premiers mois) doivent être interprétées avec prudence. Durant cette période, les patients ayant un faible taux de CD4 (surtout inférieur à 100 μL) au début du TAR peuvent développer un syndrome de reconstitution immunitaire, caractérisé par des manifestations inhabituelles d'infections opportunistes (notamment causées par des mycobactéries atypiques et des cytomégalovirus) et progressives. leucoencéphalopathie multifocale. Le syndrome se développe en raison d'une amélioration de la réponse immunitaire à une infection latente ; les exacerbations des infections ne signifient pas que le traitement est inefficace, il n'est donc pas nécessaire de le modifier. Dans de tels cas, un traitement antimicrobien et, si nécessaire, un traitement symptomatique (par exemple, l'administration de glucocorticoïdes et d'autres médicaments anti-inflammatoires) sont nécessaires.
Substitution du TARV en cas d'échec du traitement virologique
Les recommandations thérapeutiques proposent les critères d'échec du traitement virologique suivants : ARN VIH supérieur à 400 copies par ml après 24 semaines de traitement, ARN VIH supérieur à 50 copies par ml après 48 semaines de traitement, ou reprise de la virémie après suppression réussie de la charge virale. . Une seule augmentation des taux d’ARN viral doit être confirmée par une deuxième mesure, car une augmentation distincte (« pic ») se produit chez près de 40 % des patients et n’indique pas un échec virologique du traitement. Si l’augmentation de la charge virale est répétée ou stable, le risque d’échec virologique est accru.
Raisons de l’échec du traitement
Si un patient ne peut pas supprimer la reproduction du virus, vous devez en découvrir la cause. Si la non-observance, la toxicité et les causes pharmacocinétiques peuvent être exclues, l'échec peut être dû à l'inefficacité du schéma thérapeutique actuel. Si le traitement est inefficace, vous devez d'abord analyser soigneusement quels médicaments antirétroviraux dans quelles formes posologiques et combinaisons le patient a reçu, la durée du traitement pour chacun des schémas thérapeutiques précédents, leurs effets secondaires et la dynamique de la charge virale et du nombre de lymphocytes CD4. Ces informations sont nécessaires pour évaluer la probabilité de mutations rendant le virus résistant à des médicaments individuels ou à des classes entières de médicaments. Il est important que pendant la détermination de la cause de l'échec du traitement, le patient continue son traitement avec le schéma thérapeutique précédent, car l'arrêt du TAR - même s'il est virologiquement inefficace - peut entraîner une augmentation rapide de la charge virale, une diminution des taux de CD4. nombre et l’apparition de manifestations cliniques de l’infection par le VIH.
Tests de sensibilité aux médicaments
Les tests de sensibilité fournissent des informations uniquement sur les souches prédominantes du virus circulant dans le sang au moment du prélèvement sanguin à des fins de test. Si le médicament contre lequel une résistance s'est développée est arrêté, la souche porteuse de la mutation de résistance ne prédominera plus et deviendra plus difficile à identifier. Par conséquent, les études de résistance doivent être réalisées dans le contexte d’un traitement avec un schéma thérapeutique qui s’est révélé virologiquement inefficace. Dans certaines études, un schéma thérapeutique ARV prescrit sur la base d’études génotypiques et phénotypiques était significativement plus efficace qu’un schéma thérapeutique sélectionné sur la seule base des antécédents médicamenteux. Les directives cliniques actuelles suggèrent que des tests de résistance devraient être effectués chez tous les patients présentant un échec du TAR, mais il n'est pas clair quelle méthode préférer - génotypique, phénotypique ou les deux. La combinaison d’un historique détaillé des médicaments et de tests de résistance aux médicaments fournit l’évaluation la plus complète des mutations de résistance actuelles et historiques et permet le meilleur choix du prochain schéma thérapeutique TAR.
Pharmacocinétique
La réponse virologique au traitement dépend de la concentration des médicaments dans le sang. De plus, la concentration du médicament est un facteur pronostique indépendant de la réponse virologique. Avec un plus grand nombre de médicaments actifs (auxquels aucune résistance n’a été identifiée) et des concentrations de médicaments plus élevées dans le sang, la réponse virologique au traitement est meilleure.
Des concentrations suffisantes de médicaments antirétroviraux, notamment d’inhibiteurs de protéase, peuvent être obtenues sans surveillance. Le ritonavir, étant un puissant inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450, augmente à faibles doses les concentrations d'amprénavir, d'atazanavir, de fosamprénavir, d'indinavir, de lopinavir, de saquinavir et de tipranavir, ainsi que de nouveaux inhibiteurs de protéase qui sont encore à l'essai. La résistance aux médicaments étant relative, l’augmentation des concentrations de médicaments peut suffire à vaincre la résistance partielle aux médicaments. Par exemple, dans une étude portant sur 37 patients virémiques pendant un traitement avec un schéma thérapeutique standard à base d'indinavir pris 3 fois par jour, après l'ajout de ritonavir, la concentration sérique d'indinavir a été multipliée par 6, et chez 58 % des patients ( 21 sur 36), la charge virale en 3 semaines a diminué de 0,5 lg ou plus ou est tombée en dessous de 50 copies pour 1 ml. Les auteurs ont conclu que les concentrations accrues d'indinavir dues au ritonavir étaient suffisantes pour vaincre la résistance à ce médicament.
Il existe un indicateur qui reflète à la fois la concentration du médicament et la sensibilité de la souche virale isolée à celui-ci - le soi-disant coefficient de suppression (QI, de l'anglais quotient inhibiteur). Il s'agit du rapport entre la concentration du médicament et la sensibilité du médicament (par exemple, la concentration d'un inhibiteur de protéase suffisante pour supprimer 50 % des souches virales isolées chez un patient donné). Un certain nombre d'études rétrospectives ont montré que les patients qui changeaient de régime de TAR avec des taux de suppression plus élevés présentaient une meilleure réponse virologique et que ce rapport était un prédicteur plus précieux de la réponse au traitement que les concentrations de médicaments et les données sur la résistance aux médicaments prises séparément.
Sélection du prochain schéma
Comment choisir un nouveau schéma thérapeutique lorsque le traitement a échoué virologiquement ? Auparavant, la tactique était simple : ils prescrivaient des médicaments que le patient n'avait pas encore pris. Cependant, les premières études cliniques ont montré qu'avec cette tactique, la suppression maximale de la reproduction du virus n'était obtenue que chez 30 % des patients. Les mêmes études ont identifié des facteurs améliorant la réponse virologique : une charge virale faible au moment du changement de traitement, l'utilisation de 2 inhibiteurs de protéase dans le nouveau schéma thérapeutique au lieu d'un et l'utilisation d'un médicament d'une nouvelle classe (par exemple, INNTI). . Les premières études qui ont examiné la résistance aux médicaments ont conclu que pour qu'un nouveau régime de TAR produise une bonne réponse virologique chez les patients présentant un échec du traitement virologique, il doit contenir au moins trois médicaments antirétroviraux actifs (c'est-à-dire dont la sensibilité aux médicaments a été confirmée dans la souche isolée). .
En pratique clinique, il est souvent nécessaire de modifier le schéma thérapeutique du TAR à la fois chez les patients dont la reproduction virale est supprimée et chez les patients chez lesquels il n'a pas été possible de supprimer la reproduction virale. Si la reproduction virale est supprimée, l'objectif de la modification du TAR est généralement d'éliminer les effets secondaires aigus et à long terme et d'améliorer la qualité de vie du patient. Cependant, le changement de TAR est généralement sans danger si les antécédents de traitement et d’autres facteurs sont pris en compte. Le bénéfice d’un changement de TAR doit être mis en balance avec le risque de nouveaux effets secondaires et d’échec du traitement virologique.