Ludzka autofagia. Wybór między życiem a śmiercią: apoptoza czy autofagia? Autofagia i rak

zostaw komentarz 6,950

Autofagia to proces, w którym komórki eukariotyczne wykorzystują swoje wewnętrzne składniki poprzez „trawienie” ich enzymami lizosomalnymi. Jest to proces ciągły, który utrzymuje równowagę pomiędzy syntezą i degradacją oraz zapewnia warunki niezbędne do normalnego wzrostu, rozwoju i śmierci komórek. W tym artykule uogólniamy koncepcję autofagii na ogólną zasadę działania systemów żywych i proponujemy termin protofagia w odniesieniu do procesów prokariotycznych, takich jak autofagia.

Autofagia (z greckiego αυτος - "samego siebie" i φαγειν - "Jest": samojedzenie) to komórkowy mechanizm recyklingu nadmiaru lub uszkodzonych białek, kompleksów białkowych i organelli komórkowych, przeprowadzany przez lizosomy tej samej komórki. Takie wykorzystanie spełnia kilka ważnych funkcji, w tym pozyskiwanie składników odżywczych podczas postu, wspieranie homeostazy komórkowej i odporności komórkowej, przeprowadzanie apoptozy itp. .

Typowo termin autofagia używany do opisu procesów wewnątrzkomórkowych. Jednak w pewnym sensie można to również uznać za ogólną zasadę, która działa nie tylko na poziomie komórek eukariotycznych, ale także w biosystemach na innych poziomach, takich jak organizm, populacja, a nawet biosfera jako całość . I na wszystkich poziomach organizacji żywych istot wiele dobrze znanych procesów można powiązać z zasadą autofagii, w szczególności z regulacją aktywności życiowej kolonii bakteryjnych. Tutaj rozważymy autofagię w szerszym znaczeniu - jako proces, w którym system biologiczny pochłania swoją część w celu utrzymania własnej struktury i aktywności życiowej. Rzeczywiście: procesy podobne do autofagii zachodzą na różnych „piętrach” żywej materii ( cm. przykłady w tabeli 1):

w komórkach eukariotycznych (jako zbiorowiska organelli);
w organizmach (jako zbiorowiska komórek i tkanek);
w ekosystemach (jako zbiorowiska organizmów żywych) i wreszcie;
w całej biosferze (jako zbiór ekosystemów).

Na przykład na poziomie organizmu jednym z przejawów autofagii jest metabolizm podskórnej tkanki tłuszczowej, gdy organizm podczas postu zużywa swoją część (tkankę tłuszczową) z redystrybucją uwolnionej energii. Innym przykładem jest apoptoza – regulowane „samobójstwo” komórek niezbędne do prawidłowego rozwoju każdego organizmu roślinnego lub zwierzęcego.

Autofagia występuje również na poziomie ekosystemu. Tak jak komórka eukariotyczna stale poddaje recyklingowi stare lub wadliwe organelle, tak w ekosystemach niektóre organizmy są „zużywane” i służą jako źródło energii dla innych. Ten cykl energii i materii w biosferze jest znany pod nazwą „łańcuchów troficznych”, które można zdefiniować jako ciągłą redystrybucję materiału biologicznego w ekosystemach.

Powyższe przykłady przypominają autofagię w tym sensie, że poświęcają część systemu, aby zachować stabilność całości. Tak jak komórka eukariotyczna potrzebuje autofagii do utrzymania życia w okresach niedoboru składników odżywczych, tak spalanie tłuszczu w organizmie i łańcuchy pokarmowe ekosystemu muszą przystosować się do okresowych niedoborów energii i ustabilizować metabolizm energetyczny.

Inną podstawową funkcją procesów takich jak autofagia jest odnowa części układu w celu utrzymania jego stabilności jako całości (homeostaza). Życie każdej zróżnicowanej społeczności jest znacznie dłuższe niż życie jej poszczególnych części – tu potrzebny jest mechanizm utrzymujący stabilność. Stabilność biosystemów osiąga się poprzez ciągłą odnowę składników poprzez autofagię. Ciągły recykling starych komponentów odnawia biosystem, a także pozwala na uzupełnienie zapasów energii. Tę samą zasadę stosuje się na innych poziomach: w komórce eukariotycznej organelle, które wyczerpały swoje zasoby, są trawione przez lizosomy, ustępując miejsca nowym. Na poziomie organizmu uszkodzone komórki są eliminowane przez apoptozę lub układ odpornościowy. W ekosystemach relacje drapieżnik-ofiara nie tylko utrzymują liczebność gatunków drapieżnych, ale także regulują homeostazę całego ekosystemu, oczyszczając go ze słabych i chorych zwierząt oraz chroniąc gatunki przed degeneracją.

Autofagia jest mechanizmem powszechnym stosowanym na różnych poziomach biosfery. Prawie każdy żywy system wykorzystuje procesy podobne do autofagii w celu przetrwania i samoregulacji. Tutaj użyliśmy tego słowa "prawie", ponieważ autofagia nie została jeszcze opisana u prokariotów. Biorąc pod uwagę rolę autofagii we wszystkich innych biosystemach, jej brak u prokariotów wydaje się co najmniej dziwny. W tym artykule postaramy się wykazać, że prokarioty nie są wyjątkiem i one również mają analogię do autofagii, ale można ją wykryć tylko wtedy, gdy weźmiemy pod uwagę społeczności prokariotyczne nie jako pojedyncze komórki, ale jako wielokomórkowe „organizmy”.

Prokarioty jako organizmy wielokomórkowe

Dziś zebrano wystarczającą ilość danych, że w naturze prokarioty istnieją nie w postaci izolowanych komórek, ale w postaci złożonych zbiorowisk drobnoustrojów. Ten śmiały pomysł po raz pierwszy wysunięto w latach 80. XX wieku, a dziś wspiera go solidna baza eksperymentalna. Naturalne kolonie prokariotów mają w obrębie społeczności odpowiednik sygnalizacji hormonalnej (np. poczucie kworum), różnicowanie komórek na wyspecjalizowane podgatunki, a także złożone wzorce zachowań zbiorowych (wspólne polowanie, zbiorowe trawienie zdobyczy, zbiorowa oporność na antybiotyki itp.). Autofagia, jako cecha zróżnicowanych społeczności, może być kolejną pozycją na tej liście.

Jeśli kolonia bakteryjna jest pojedynczym biosystemem, wówczas jej elementem będzie pojedyncza bakteria. Podobnie jak organella eukariotyczna, komórkę prokariotyczną można uznać za najprostszy element społeczności bakteryjnej, otoczony błoną (i ścianą komórkową). Założenie to prowadzi do ciekawego wniosku: autofagii należy szukać nie wewnątrz komórki bakteryjnej, ale wewnątrz kolonii bakteryjnej. Rzeczywiście, procesy „autofagiczne” są dobrze znane w koloniach prokariotycznych, chociaż pod innymi nazwami - kanibalizm bakteryjny, altruizm bakteryjny, autoliza lub programowana śmierć komórki. Kanibalizm bakteryjny został po raz pierwszy opisany jako reakcja kolonii bakteryjnej na brak składników odżywczych (patrz pasek boczny). Mechanizm biologiczny wyzwalający w tym przypadku autofagię występuje u wielu gatunków bakterii – jest to tzw układ toksyna-antytoksyna. Jego istotą jest to, że podczas głodu kolonia lizuje („trawi”) część swoich komórek, dzięki czemu pozostałe bakterie otrzymują wystarczającą ilość pożywienia, aby przeżyć. W ten sposób kolonia doświadcza braku zasobów lub niesprzyjających warunków zewnętrznych.

„Autofagia” u bakterii

Typowe wzorce autofagiczne opisano na poziomie molekularnym u wielu bakterii. Na przykład, gdy brakuje pożywienia, niektóre bakterie w kolonii uwalniają toksynę do środowiska. Jednak tylko niektóre z nich są zdolne do wytworzenia cząsteczki antytoksyna- białko, które neutralizuje toksynę po wejściu do komórki. Takie komórki przeżywają i wchłaniają resztę, zabijane i lizowane przez toksynę. Daje to ocalałym energię potrzebną do sporulacji. Podobne procesy stwierdzono u wielu gatunków bakterii.

Dla ułatwienia opisu wprowadzimy to określenie protofagia jako zbiorczy synonim procesów kanibalizmu bakteryjnego, altruizmu, autolizy i programowanej śmierci komórki. Społeczność prokariotyczna jest integralnym biosystemem, który w razie potrzeby przetwarza część siebie, aby utrzymać stabilność. W protofagii autofagosom (pęcherzyk błonowy z produktami degradacji) jest samą komórką prokariotyczną. Protofagia jest pod wieloma względami podobna do autofagii u eukariontów (ryc. 1):

oba procesy działają na „pęcherzykach” o podobnej wielkości (wielkość bakterii jest w przybliżeniu równa wielkości mitochondrium lub peroksysomu);
zarówno pro-, jak i autofagia są aktywowane przez podobne sygnały (post lub stres);
oba procesy przebiegają na tej samej zasadzie (regulowane zużycie jego części przez biosystem);
oba procesy służą wspólnemu celowi (przetrwanie biosystemu w warunkach stresu i utrzymanie jego homeostazy).

Rycina 1. Podstawowe podobieństwo między protofagią a autofagią.

Podobnie jak autofagia eukariotyczna, protofagia jest wykorzystywana nie tylko do produkcji żywności. Na przykład protofagia służy bakteriom chorobotwórczym do inwazji organizmu gospodarza (ryc. 2). Wiadomo, że mikroflora gospodarza (symbionty) może skutecznie hamować rozwój mikroorganizmów chorobotwórczych. Aby stłumić konkurencję, niektóre bakterie chorobotwórcze aktywują antybakteryjną odpowiedź immunologiczną organizmu gospodarza poprzez protofagię. W tym celu część populacji patogenów poddaje się indukcyjnej samolizie, uwalniając toksyny, co powoduje miejscowy stan zapalny. W rezultacie układ odpornościowy organizmu niszczy najwięcej Na Wchodzi ona w skład bakterii symbiontowych, natomiast bakterie chorobotwórcze unikają wykrycia i po zakończeniu reakcji zapalnej rozmnażają się bez przeszkód w tkankach żywiciela. Co ciekawe, przy braku mikroflory symbiontowej (np. podczas eksperymentalnego zakażenia specjalnych linii sterylnych myszy) takie patogenne bakterie kolonizują jelita, nie wywołując stanu zapalnego. Sugeruje to, że protofagia jest tu specyficznym mechanizmem przetrwania organizmów chorobotwórczych, który aktywuje się tylko w niesprzyjających warunkach.

Rycina 2. Podobna rola protofagii i autofagii w aktywacji odpowiedzi immunologicznej.

Co daje nam koncepcja protofagii?

Wprowadzona koncepcja protofagii jest interesująca nie tylko jako czysta teoria, ale może być również przydatna w praktyce. Na przykład bakterie są obecnie szeroko stosowane w biotechnologii, a manipulacja procesami protofagii może zapewnić sposób na utrzymanie stabilności hodowli bakteryjnych na skalę przemysłową. Zatem aktywatory protofagii powinny poprawiać jakość plonów poprzez aktywację naturalnych mechanizmów eliminacji osłabionych i uszkodzonych mikroorganizmów.

Kolejnym ważnym obszarem zastosowań protofagii może być medycyna. Obecnie oporność bakterii na antybiotyki jest jednym z kluczowych problemów farmakologicznych. Zamiast zabijać pojedyncze komórki bakteryjne (jak ma to miejsce obecnie w przypadku antybiotyków), możemy skoncentrować się na niszczeniu społeczności bakteryjnych jako całości. Takie metody już są opracowywane – są to np. blokery bakteryjnego „quorum sensing”, które mają na celu konkretnie zakłócanie sygnalizacji międzykomórkowej w koloniach bakteryjnych, aby uczynić je podatnymi na działanie układu odpornościowego człowieka. I choć temat dopiero się rozwija i wciąż jest więcej pytań niż odpowiedzi, ogólny wektor prac pokazuje, że zakłócenie komunikacji pomiędzy poszczególnymi bakteriami ma wszelkie szanse stać się terapią jutra. W tym kontekście aktywatory protofagii pomogą zniszczyć bariery ochronne kolonii bakteryjnej i uczynić ją podatną na układ odpornościowy gospodarza.

Posłowie

Głównym pytaniem, jakie może pojawić się po przeczytaniu tego artykułu, jest to, czy konieczne jest wprowadzenie nowego terminu - protofagia- opisać dobrze znane fakty? Naszym zdaniem rozszerzenie pojęcia autofagii i wprowadzenie terminu „protofagia” jest konieczne i przydatne.

Biosfera w pewnym sensie przypomina fraktal, w którym każdy kolejny poziom powtarza poprzedni. Podobne procesy są do siebie podobne nie tylko zewnętrznie – wszystkie mają podobne przyczyny i zasady regulacji. Koncepcja protofagii, która łączy w sobie odmienne procesy prokariotyczne, pozwala nam uogólnić i lepiej zrozumieć głębokie mechanizmy regulujące życie kolonii prokariotycznych. Daje to niezaprzeczalne korzyści dla biotechnologii i medycyny jutra.

Czas pokaże, czy termin „protofagia” przyjmie się i czy inni naukowcy uznają go za przydatny. W artykule opublikowanym w czasopiśmie opisaliśmy to, co naszym zdaniem było ważne Autofagia. Jeśli mikrobiolodzy zaakceptują te uogólnienia i uznają je za przydatne, będziemy bardzo zadowoleni. Jeżeli cytowalność naszego artykułu nie bije rekordów, to znaczy, że popadliśmy w średniowieczną scholastykę i przeceniliśmy znaczenie własnych wynalazków. W każdym razie warto było zaprezentować tę pracę szanownej publiczności - w końcu protofagia jest szczególnym przypadkiem autofagii w świecie bakterii i rządzi się tymi samymi prawami, co inne jej przejawy - czy to autofagia w komórce eukariotycznej, czy łańcuchy troficzne w biosfera, czyli post według modnej metody przed sezonem plażowym, który zresztą już tuż tuż.

Na podstawie oryginalnego eseju w Autofagia .

Literatura

Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena i in. al.. (2012). Wytyczne dotyczące stosowania i interpretacji testów do monitorowania autofagii. ";
K. Lewisa. (2000). Zaprogramowana śmierć w bakteriach. Recenzje mikrobiologii i biologii molekularnej. 64 , 503-514;
Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alan W. Walker, Astrid M. Westendorf, Manja Barthel i in. al.. (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium wykorzystuje stan zapalny, aby konkurować z mikroflorą jelitową. PLoS Biol. 5 , e244;
Morten Hentzer i Michael Givskov. (2003). Farmakologiczne hamowanie wykrywania kworum w leczeniu przewlekłych infekcji bakteryjnych. J. Clin. Inwestować.. 112 , 1300-1307;
Markina N. (2010). „Biolodzy nauczyli się rozkazywać bakteriom”. INFOX.ru;
Petro Starokadomskyy, Kostyantyn V. Dmytruk. (2013). Widok na autofagię z lotu ptaka. Autofagia. 9 , 1121-1126.

Chociaż istnieje wiele różnych sposobów, aby pomóc organizmowi pozbyć się nagromadzonych toksyn, począwszy od detoksykującej żywności, a skończywszy na chemicznych i/lub naturalnych środkach detoksykujących w saunie, kluczową rolę odgrywa proces biologiczny znany jako autofagia. Termin autofagia oznacza „samozjadanie” i odnosi się do procesów, podczas których organizm oczyszcza się z różnych zanieczyszczeń, w tym toksyn, i regeneruje uszkodzone składniki komórkowe.

Jeśli spróbujesz wyjaśnić to językiem zrozumiałym dla niespecjalistów: „ Twoje komórki tworzą błony, które polują na kawałki martwych, chorych lub zużytych komórek; pożreć je; oczyścić je; i wykorzystują powstałe cząsteczki do wytwarzania energii lub produkcji nowych części komórkowych .”

Doktor Colin Champion, radioonkolog i adiunkt na Uniwersytecie w Pittsburghu, wyjaśnia to w ten sposób: „ Pomyśl tylko, nasze ciała mają wrodzony program recyklingu. Autofagia czyni nas bardziej wydajnymi maszynami do usuwania wadliwych części, zatrzymywania rozrostów nowotworowych i zatrzymywania zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość i cukrzyca. .”

Wzmacniając proces autofagii organizmu, zmniejszasz stan zapalny, spowalniasz proces starzenia i optymalizujesz funkcje biologiczne. „ Większa autofagia zachodząca w tkankach powinna oznaczać mniej uszkodzonych i osłabionych komórek w danym momencie, co z kolei powinno przełożyć się na dłuższą żywotność organizmu ».

SCHEMATYCZNY MODEL AUTOFAGII

Stymulowanie autofagii poprzez ćwiczenia
Autofagia występuje w odpowiedzi na stres. W rzeczywistości ćwiczenia są jednym ze sposobów na zwiększenie poziomu autofagii. Jak zapewne wiesz, ćwiczenia powodują łagodne uszkodzenia mięśni i tkanek, co zmusza organizm do samonaprawy, dzięki czemu staje się silniejszy. Ćwiczenia pomagają również eliminować toksyny poprzez pocenie się, co jest korzystne w przypadku każdego programu detoksykacji. W rzeczywistości wielu badaczy uważa ćwiczenia za podstawowy aspekt skutecznej detoksykacji.

Na przykład dr George U., który brał udział w badaniach klinicznych mających pomóc byłym żołnierzom armii amerykańskiej w wyzdrowieniu z zespołu powojennego w Zatoce Perskiej, zaleca stosowanie kombinacji ćwiczeń fizycznych, sauny i suplementów niacyny, aby zwiększyć usuwanie toksyn przez skórę .

Ćwiczenia są ważnym elementem, ponieważ powodują również rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie przepływu krwi. Ponadto, jak zauważono w jednym z artykułów: „ Zespół badał autofagosomy, struktury tworzące się wokół fragmentów komórek, które organizm postanawia się pozbyć. Po zbadaniu specjalnie wyhodowanych myszy, które miały świecące zielone autofagosomy... naukowcy odkryli, że tempo, w jakim myszy były w stanie niszczyć własne komórki, dramatycznie wzrosło po ponad 30 minutach biegu na bieżni. I ta skuteczność niszczenia stale rosła, aż biegli przez około 80 minut. ”.

Ile ćwiczeń należy wykonywać, aby zoptymalizować autofagię?
Ilość ćwiczeń niezbędnych do pobudzenia autofagii w organizmie człowieka jest wciąż nieznana, jednak uważa się, że intensywne ćwiczenia są skuteczniejsze niż lekkie ćwiczenia , które z pewnością są również przydatne.

Jednak niektóre badania wykazały, że idealna strefa, w której ćwiczenia wykazują największe korzyści w zakresie wydłużania długości życia, wynosi od 150 do 450 minut umiarkowanych ćwiczeń tygodniowo, co zmniejsza ryzyko przedwczesnej śmierci odpowiednio o 31% i 39%. Włączenie co najmniej 30% treningu w tempie o wysokiej intensywności również wykazało wzrost długości życia o około 13% w porównaniu z ćwiczeniami wykonywanymi w stałym, umiarkowanym tempie przez cały trening.

Jak można zahamować autofagię?
Jednym z najszybszych sposobów hamowania autofagii jest spożywanie dużych ilości białka. To pobudzi produkcję insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-1 i aktywuje szlak mTOR, które są silnymi inhibitorami autofagii.Dlatego Lepiej ograniczyć spożycie białka do około 40-70 gramów dziennie, w zależności od beztłuszczowej masy ciała. Najlepsza formuła to jeden gram białka na każdy kilogram beztłuszczowej masy ciała (nie całkowitej masy ciała).

Znaczące ilości białka można znaleźć w mięsie, rybach, jajach, produktach mlecznych, roślinach strączkowych, orzechach i nasionach. Niektóre warzywa, na przykład brokuły, są również bogate w białko. Czterdzieści gramów białka to niezbyt duża ilość pożywienia, która wynosi około 170 gramów. pierś z kurczaka.Aby ustalić, czy spożywasz za dużo pokarmów białkowych, po prostu zmierz masę mięśni w swoim ciele (są wagi łazienkowe, które to robią) i zapisz wszystko, co jesz w ciągu kilku dni. Następnie oblicz ilość spożywanego dziennie białka ze wszystkich źródeł w stosunku do kilograma masy mięśniowej.

Poniższa tabela w skrócie pokazuje, ile białka znajduje się w różnych produktach spożywczych..

ZAWARTOŚĆ BIAŁKA W NIEKTÓRYCH POKARMACH

Znaczenie biogenezy mitochondrialnej
Zdrowy mitochondria są podstawą utrzymania zdrowia i zapobiegania chorobom. Uszkodzenia mitochondriów mogą powodować mutacje genetyczne, które przyczyniają się do rozwoju nowotworu Dlatego optymalizacja zdrowia mitochondriów jest kluczowym elementem zapobiegania nowotworom.

Autofagia to jeden ze sposobów usuwania uszkodzonych mitochondriów, a biogeneza to proces, w wyniku którego można powielać nowe, zdrowe mitochondria.
Co ciekawe, ćwiczenia odgrywają podwójną rolę, ponieważ nie tylko stymulują autofagię, ale są także jednym z najsilniejszych stymulatorów biogenezy mitochondriów. Czyni to poprzez zwiększenie sygnału w organizmie zwanego AMPK, co z kolei się aktywuje Koaktywator receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1-alfa (PGC-1α) .

Stymulując mitochondria, organelle znajdujące się w prawie każdej komórce wytwarzającej ATP, pozwalasz mitochondriom na rozpoczęcie tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS), które działają jako cząsteczki sygnalizacyjne. Jedną z funkcji tego sygnału jest stymulacja produkcji większej liczby mitochondriów. Zasadniczo kluczem do zapobiegania chorobom, praktycznie eliminującym ryzyko raka, chorób serca, cukrzycy i wielu innych chorób oraz spowalniającym proces starzenia, jest optymalizacja funkcji mitochondriów i zwiększanie ich liczby. Na szczęście ćwiczenia mogą pomóc w wykonaniu tych dwóch korzystnych rzeczy.

MITOCHONDRIA

Przerywany post to kolejny sposób na zwiększenie poziomu autofagii
Ograniczenia dietetyczne to kolejny biologiczny stresor, który wywołuje wiele korzystnych skutków, w tym zwiększoną autofagię. W rzeczywistości istnieją pewne znane korzyści związane z ograniczeniami w diecie: zmniejszone ryzyko cukrzycy i chorób serca.

Chociaż istnieje wiele różnych schematów postu, jeśli cierpisz już na insulinooporność (oporność komórek na insulinę związaną z wchłanianiem cukru), dr Mercola (USA) zaleca planowanie codziennych posiłków w przedziale czasowym wynoszącym około 8 godzin lub mniej. Możesz na przykład ograniczyć jedzenie w godzinach od 11:00 do 19:00. Oznacza to około 16 godzin bez jedzenia.

Dla niektórych osób jedzenie między 8:00 a 16:00 może być znacznie lepszym harmonogramem, a ten harmonogram ma dodatkową zaletę, ponieważ pozwala na post przez kilka godzin przed snem. Doktor Mercola uważa, że dla większości ludzi najlepszym wyborem będzie niejedzenie na trzy godziny przed snem, ponieważ ostatnią rzeczą, na którą masz ochotę, jest wytwarzanie energii, kiedy jej nie potrzebujesz.

Istnieją przekonujące dowody wskazujące, że dostarczanie paliwa do mitochondriów w czasie, gdy go nie potrzebują, powoduje wyciek dużych ilości elektronów, które uwalniają reaktywne formy tlenu, działające jako wolne rodniki. Te wolne rodniki uszkadzają mitochondrialne i ostatecznie jądrowe DNA. Powinieneś dążyć do postu przez sześć godzin przed snem, ale jako minimum nie powinieneś jeść przez co najmniej trzy godziny przed snem.

Aby zwiększyć poziom autofagii, musisz jeść pokarmy bogate w zdrowe tłuszcze i ubogie w węglowodany.
Ketogeneza żywieniowa To trzecia strategia, która pomoże zwiększyć poziom autofagii i aby to osiągnąć, musisz zmniejszyć ilość węglowodanów, które nie zawierają zdrowego błonnika pokarmowego i zwiększyć w diecie ilość zdrowych tłuszczów, wraz z umiarkowaną ilością białka. Wielu Rosjan ma tendencję do spożywania znacznie większej ilości białka, niż potrzebuje, co zniweczy Twoje wysiłki zmierzające do wejścia w ketogenezę żywieniową.

Większość mieszkańców miast spożywa niezdrowe tłuszcze w postaci przetworzonych olejów roślinnych, co niezmiennie pogarsza zdrowie. Dzieje się tak nie tylko ze względu na bardzo wysoką zawartość kwasów tłuszczowych Omega-6, ale także dlatego, że nadmiar Omega-6 zostanie zintegrowany z wewnętrzną błoną mitochondrialną, a mitochondria staną się niezwykle podatne na uszkodzenia oksydacyjne, w wyniku czego Twoje mitochondria mogą umrzeć znacznie wcześniej niż powinno.
Najlepiej utrzymywać spożycie kwasów tłuszczowych omega-6 na poziomie 4 do 5 procent całkowitej dziennej dawki kalorii, a resztę kwasów tłuszczowych omega-6 zastąpić zdrowszymi tłuszczami, takimi jak naturalne, nieprzetworzone tłuszcze zawarte w nasionach, orzechach, oliwie z oliwek , olej z awokado lub olej kokosowy.

Ważne jest również rozróżnienie węglowodanów, więc gdy mówimy o produktach o niskiej zawartości węglowodanów, mamy na myśli wszystkie produkty spożywcze, w tym warzywa. Jednak węglowodany z błonnika roślinnego nie popchną metabolizmu w złym kierunku. Wynika z tego, że ograniczenie obejmuje łatwo przyswajalne węglowodany pochodzące z cukru, słodkich napojów, przetworzonych zbóż (płatków śniadaniowych), makaronów, pieczywa i ciasteczek.
Co ważniejsze, błonnik nie jest rozkładany na cukry, ale przechodzi przez układ trawienny, a następnie jest konsumowany przez bakterie w jelitach i przekształcany w tłuszcze o krótkich łańcuchach, które faktycznie poprawiają twoje zdrowie. Pamiętaj, że potrzebujesz węglowodanów znajdujących się w warzywach, które zawierają również duże ilości błonnika.

Przywracając funkcję autofagii, wspomagasz komórki macierzyste mięśni
Od dawna wiadomo, że mezenchymalne komórki macierzyste (MSC), zlokalizowane w mięśniach szkieletowych, odgrywają ważną rolę w procesie naprawy mięśni. Poprzednie badania wykazały, że ćwiczenia wpływają na zachowanie komórek macierzystych mięśni i mogą pomóc w zapobieganiu lub nawet odwróceniu utraty mięśni związanej z wiekiem. Komórki MSC w mięśniach są bardzo wrażliwe na stres mechaniczny, a te komórki macierzyste gromadzą się w mięśniach po wysiłku.

W międzyczasie MSC pośrednio pomagają w tworzeniu nowych włókien mięśniowych, zwiększając produkcję czynników wzrostu, które stymulują inne komórki do tworzenia nowych mięśni. Wiadomo również, że u osób z wiekiem zmniejsza się liczba MSC w mięśniach i spada skuteczność autofagii. W rezultacie w komórkach i tkankach zaczynają gromadzić się toksyczne substancje.

Z niedawnego hiszpańskiego badania wynika, że komórki satelitarne MSC są odpowiedzialne za regenerację tkanek i polegają na autofagii, aby zapobiegać zatrzymaniu cyklu komórkowego znanemu jako starzenie się komórkowe; proces, w którym aktywność komórek macierzystych ulega znacznemu zmniejszeniu. Krótko mówiąc, lepszą regenerację tkanki mięśniowej można osiągnąć poprzez zwiększenie wydajności i poziomu autofanii. W miarę jak autofagia staje się bardziej wydajna, organizm usprawnia swój wewnętrzny mechanizm samooczyszczania, w którym komórki macierzyste zachowują zdolność do utrzymywania i naprawy swoich tkanek.

Twój styl życia determinuje Twoje przyszłe przeznaczenie pod względem tego, jak długo będziesz żyć, a ostatecznie, ile lat będziesz mieć w zdrowiu. Aby zapewnić optymalne zdrowie i zapobieganie chorobom, potrzebujesz zdrowych i wydajnych mitochondriów, aby osiągnąć trzy kluczowe czynniki stylu życia:
1. Co jesz: Dieta bogata w wysokiej jakości tłuszcze, umiarkowana zawartość białka i uboga w węglowodany, bez błonnika pokarmowego. Ważne jest również spożywanie organicznej żywności pochodzenia roślinnego, ponieważ powszechnie stosowane pestycydy, takie jak glifosat, powodują uszkodzenia mitochondriów.
2. Kiedy jesz: Codzienny post przerywany jest zazwyczaj najłatwiejszy do przestrzegania, ale możesz zaplanować dowolny inny post.
3. Ćwiczenia fizyczne z 30% odstępem czasowym o dużej intensywności - najskuteczniejszy pod względem zdrowia i długowieczności

Potapniew M.P.

AUTOFAGIA, APOPTOZA, NEKROZA KOMÓREK I ROZPOZNAWANIE IMMUNOLOGICZNE

własne i cudze

Białoruski Państwowy Uniwersytet Medyczny Ministerstwa Zdrowia Republiki Białorusi, 220116, Mińsk

W przeglądzie literatury przedstawiono dane dotyczące roli głównych typów śmierci komórkowej w kształtowaniu się odpowiedzi immunologicznej na patogeny i własne antygeny. Omówiono podstawowe mechanizmy autofagii, apoptozy i martwicy komórek, a także znaczenie powstających produktów komórkowych dla indukcji odpowiedzi immunologicznej. Dostrzeżono rolę autofagii jako autonomicznego systemu obrony komórki przed patogenami i stresem komórkowym. Określono wiodącą rolę apoptozy i związanych z apoptozą obrazów molekularnych (wzorców) w indukowaniu tolerancji immunologicznej. Podkreślono kluczowe znaczenie martwicy i produktów uszkodzenia własnych komórek w indukcji odpowiedzi zapalnej makroorganizmu i skutecznej odpowiedzi immunologicznej na własne antygeny, patogeny i wzorce molekularne patogenów. Omówiono interakcję różnych typów śmierci komórek w stanach patologicznych.

Słowa kluczowe: autofagia; apoptoza; martwica; śmierć komórki; patogeny; zapalenie; odpowiedź immunologiczna. Potapniew M.P.

AUTOFAGIA, APOPTOZA, NEKROZA I IMMUNOLOGICZNE ROZPOZNAWANIE SIEBIE I NIESIEBIE

Białoruski Państwowy Uniwersytet Medyczny, Ministerstwo Zdrowia Publicznego, 220116, Mińsk, Białoruś

W przeglądzie literatury omówiono rolę najważniejszych typów śmierci komórki (autofagia, apoptoza, martwica) w indukcji odpowiedzi immunologicznej na patogeny i własne antygeny. Opisano główne mechanizmy śmierci komórki oraz właściwości biologiczne produktów komórkowych uwalnianych podczas autofagii, apoptozy i martwicy. Podkreślono rolę autofagii jako komórkowego systemu samoobrony przed patogenami i stresem komórkowym. Opisano interakcję receptor-ligand w indukcji tolerancji immunologicznej przez komórki apoptotyczne oraz rolę wzorców molekularnych związanych z komórkami apoptotycznymi (ACAMP) i komórek dendrytycznych. Dokonano krótkiego opisu mechanizmów zapalenia wywołanego komórkami martwiczymi i odpowiedzi immunologicznej, a także wiodącej roli wzorców molekularnych/DAMP związanych z uszkodzeniami. Opisano interakcję DAMP i wzorców molekularnych związanych z patogenami/PAMP w indukcji obrony gospodarza przed patogenami. Stwierdzono, że w zależności od siły sygnału zagrożenia wpływającego na komórki i ich funkcję, może nastąpić zróżnicowany rodzaj śmierci komórki.

Słowa kluczowe: autofagia; apoptoza; martwica; śmierć komórki; patogeny; zapalenie; odpowiedź immunologiczna

Uważa się, że główną zasadą działania układu odpornościowego jest rozpoznanie cudzego lub zmodyfikowanego i jego późniejsze usunięcie. Klasycznym przykładem immunologicznego rozpoznania obcego są reakcje odporności wrodzonej i nabytej na mikroorganizmy (bakterie, wirusy). Immunologiczne rozpoznawanie zmienionego siebie jest powiązane z chorobami autoimmunologicznymi. Wraz z rozwojem koncepcji dotyczących (pro)programowanej śmierci komórki (PCD) istotna stała się ocena związku pomiędzy odpornością a utrzymaniem homeostazy komórkowej w makroorganizmie. Wszelkie zmiany zachodzące w komórkach podczas wzrostu i różnicowania, starzenia, naturalnej śmierci, dysfunkcji metabolicznych, stresu, narażenia na proces patologiczny (infekcja, jałowe zapalenie) powinny zostać uznane przez układ odpornościowy za naruszenie homeostazy komórkowej. Przegląd ten poświęcony jest ocenie roli PKC w wywoływaniu reakcji immunologicznych.

Na podstawie kryteriów morfologicznych i biochemicznych wyróżnia się trzy główne typy PKC: apoptozę (PKC typ I), autofagię (PKC typ II) i martwicę (PKC typ III). Typy ACL I i II mają pewne mechanizmy genetyczne

Potapniew Michał Pietrowicz, e-mail: [e-mail chroniony]

Jesteśmy wdrożeniami, dlatego nazywamy się aktywnymi. Typ III ACL (martwica pierwotna spowodowana uszkodzeniem zewnętrznym) jest niekontrolowany i dlatego nazywany jest pasywnym. Dodatkowo wyróżnia się martwicę wtórną jako końcowy wynik apoptozy, martwicę kontrolowaną (nekroptozę) i inne sposoby śmierci komórki. Listę znanych (13) rodzajów śmierci komórek reguluje Komitet ds. Nomenklatury. Charakterystykę trzech głównych typów ACL przedstawiono w tabeli.

Uwagę immunologów na śmierć komórki determinuje fakt, że nie tylko zakaźne antygeny i wzorce molekularne (wzorce) patogenów (wzorce molekularne związane z patogenami - PAMP), które odróżniają go od makroorganizmu, ale także produkty uszkodzenia własnego komórki (wzory molekularne związane z uszkodzeniami - DAMP) powodują stan zapalny i odpowiedź immunologiczną. P. Matzinger podkreślał, że ważne jest, aby układ odpornościowy rozpoznawał i reagował na sygnały zagrożenia wynikające z uszkodzenia tkanki (komórki), a nie rozróżniał „ja” od „obcego”.

Autofagia

Autofagia to proces dożylnego wykorzystania (degradacji przy pomocy lizosomów) zawartości cytoplazmy zmodyfikowanej przez metabolity w celu utrzymania homeostazy komórkowej i energetycznej. Rozważana jest autofagia

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

Główne typy śmierci komórkowej

Znaki - Rodzaj śmierci komórki

kij autofagia apoptoza martwica

Cel Degradacja i wewnątrzkomórkowe wykorzystanie uszkodzonych organelli i białek bez szkody dla komórki. W przypadku nadmiernej degradacji – śmierć komórek Degradacja obumierających komórek bez reakcji zapalnej i immunologicznej organizmu Ograniczenie skupienia nieżywotnej tkanki poprzez zapalenie i odpowiedź immunologiczną na wpływy toksyczne i zagrażające organizmowi

Morfologia komórki Wakuolizacja cytoplazmy komórkowej Kondensacja i zagęszczenie komórki, kondensacja chromatyny, fragmentacja jądra, tworzenie ciał apoptotycznych Obrzęk organelli, a następnie pęknięcie błony wewnętrznej i zewnętrznej. Obrzęk i późniejsza liza komórek

Mechanizm działania Sekwencyjne tworzenie w cytoplazmie fagoforu, autofagosomu, autolizosomu lub fuzji z lizosomami za pośrednictwem białek opiekuńczych Zależne od kaspazy (receptor) lub zależne od mitochondriów szlaki degradacji DNA Niekontrolowane uszkodzenie komórek lub zależne od receptora (RAGE, TLR, CD91 itp.) .) droga niszczenia komórek

Biblioteka LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, GABARAP Fragmenty DNA 50 kbp, błona zewnętrzna PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, białka S100, ATP, HSP90

Udział w fagocytozie Nieobecny Obecny Obecny

jako głównie „programowane przeżycie komórek”. Stres indukuje autofagię, a nadmierna aktywność autofagii prowadzi do śmierci komórki. Niedobór autofagii powoduje gromadzenie się metabolitów związanych ze starzeniem się, procesami zwyrodnieniowymi w tkance nerwowej i wątrobie, chorobami autoimmunologicznymi i płucnymi (szczególnie z powodu palenia). Wykazano związek autofagii z chorobą Leśniowskiego-Crohna, mukowiscydozą, otyłością i sepsą.

Głównym typem autofagii jest makroautofagia, która obejmuje etapy inicjacji, zarodkowania, wydłużania i fuzji (z lizosomem). Zmienione białka cytoplazmatyczne (w wyniku stresu, braku dostaw energii), uszkodzone mitochondria, nadmiar siateczki śródplazmatycznej (ER), peroksysomy ulegają translokacji do błon organelli w wyniku kompleksowania z białkami ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. Na błonach organelli (ER, mitochondria, aparat Golgiego) białka te tworzą kompleks I, w skład którego wchodzą dodatkowo białka Vps34, Beclin

I, Vps15, Atg14L. Wewnętrzna błona fagoforu utworzona jest wokół kompleksu I. Tworzenie autofagosomu (o średnicy 0,3-1 µm) z podwójną błoną wymaga udziału LC3

II, powstający w wyniku lipolizy cytozolowego białka LC3 i kompleksu białkowego Atg5-Atg12/Atg16L1 z fosfatydyloetanoloaminą. Późniejsze dojrzewanie autofagosomu do autofagolizosomu odbywa się poprzez fuzję z lizosomami przy użyciu kompleksu białkowego II, w tym Vps34, Beclin 1, UVRAG. W autofagolizosomie degradacja zmienionych białek następuje pod wpływem hydrolaz i uwalniania do cytoplazmy substancji odżywczych i energochłonnych. Oprócz makroautofagii wyróżnia się mikroautofagię (kiedy wychwytywanie zawartości cytoplazmy odbywa się poprzez inwazję błony lizosomów) i autofagię za pośrednictwem białek opiekuńczych (kiedy dostarczanie materiału cytoplazmatycznego do lizosomów odbywa się za pomocą białek opiekuńczych).

Ze względu na obecność zmienionych makrocząsteczek własnych i obcych w cytoplazmie komórki, proces autofagii, będąc metabolicznym, działa również jako mechanizm rozpoznawania i wykorzystania wewnątrzkomórkowych mikroorganizmów (wirusów, bakterii, pierwotniaków) przenoszących PAMP. Penetracja mikroorganizmów i ich produktów do cytoplazmy uruchamia mechanizmy autofagii jako autonomicznego układu obronnego komórki. Podział cytoplazmy komórki na odrębne obszary i organelle ograniczone (endo)błonami (tj. kompartmentalizacja) zakłada obecność w każdym z nich własnego zestawu receptorów rozpoznających obce PAMP i zmienione self-DAMP. Tworzy to wielostopniowy system ochrony przed przenikającymi patogenami

przeniósł się do wnętrza celi. Na każdym etapie rozwoju patogenu w komórce następuje rozpoznanie DNA, zagregowanych białek własnych, kompleksu drobnoustrojów i białek surowicy. Patogen napotyka różne enzymy; NO i H2O2; obecność lub niedobór składników odżywczych. Drobnoustroje aktywują receptory na błonach wewnętrznych cytoplazmy, co prowadzi do powstania inflamasomu i produkcji interleukiny (IL)-1β i IL-18. Wejście patogenu do autofagolizosomów radykalnie zmienia warunki jego istnienia na skutek działania pH, hydrolaz i anionów ponadtlenkowych. W tym przypadku możliwe jest utrzymywanie się patogenu (długie dla M. tuberculosis, skrót dla innych bakterii) w autofagosomach lub zniszczenie patogenu w autofagolizosomach. Receptory Toll-podobne (TLR) rozpoznają bakteryjny lipopolisacharyd (LPS), wirusowy jednoniciowy kwas rybonukleinowy (ssRNA) i inne polimeryczne kwasy nukleinowe, które weszły do cytoplazmy makrofagów. Podczas autofagii w rozpoznawaniu patogenów wewnątrzkomórkowych (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, wirusy) biorą udział TLR, RLR (receptory genowe I-podobne indukowane kwasem retinoidowym), NLR (receptory podobne do domeny oligomeryzacji nukleotydów). TLR3, który rozpoznaje wirusy RNA, jest zlokalizowany w endosomach komórkowych; W endolizosomach znajdują się TLR7, TLR8, TLR9, które rozpoznają RNA i DNA wirusów i bakterii, motywy CpG kwasów nukleinowych pochodzenia mikrobiologicznego. W cytoplazmie zlokalizowane są receptory RLR rozpoznające wirusowy RNA oraz receptory NLR rozpoznające PAMP (dipeptyd muramylowy, toksyny, kryształy soli i inne składniki) bakterii, wirusów, komórkowych produktów ekspozycji chemicznej i promieniowania UV. Ważną funkcją TLR jest zapewnienie ścisłej kontroli nad prawidłową (komensalną) mikroflorą jelitową.

PAMP rozpoznawane przez TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 indukują powstawanie cytokin zapalnych IL-f i IL-18 w inflamasomie. PAMP rozpoznawane przez TLR7, TLR9 stymulują produkcję interferonu-a (IFNa) i IFNr, co przyczynia się do powstania odpowiedzi immunologicznej Th1. Wytwarzanie IL-1R i IL-18 chroni komórki odpowiednio przed wirusem grypy i bakterią Shigella. Natomiast piroptoza spowodowana aktywacją inflammasomów (śmierć komórki z objawami apoptozy i martwicy) jest destrukcyjna dla salmonelli, legionelli i innych bakterii. Aktywacja TLR4 zakłóca wiązanie Bcl-2 z białkiem Beclin 1, co prowadzi do powstania fagosomu z fagoforu. Aktywacja TLR indukuje szybkie przejście Lc3 z cytoplazmy do fagosomu, aktywacja komórek, sprzyja dojrzewaniu fagosomu i jego fuzji z lizosomem. L. monocytogeneza rozpoznaje w cytoplazmie komórki NLR i TLR2, a S. flexneri rozpoznaje NLR, co prowadzi do degradacji drobnoustrojów poprzez mechanizmy autofagii z udziałem inflamasomów. Kiedy schwytany

żywych bakterii (a nie martwych), mRNA drobnoustroju przedostaje się do zakażonej komórki, co tworzy dodatkowy sygnał zagrożenia (vita-PAMP), aktywując inflammasomy typu NLRP3 i zależną od TRIF produkcję IFNr. Zatem autofagia działa jako mechanizm degradacji mikroorganizmów, gdy dostaną się one do cytoplazmy komórki i zostaną rozpoznane przez receptory związane z patogenami.

Autofagia bierze udział w prezentacji antygenów limfocytom T. Tworzenie proteasomów lub autofagosomów związanych z ER stwarza korzystne warunki do kontaktu związanych z błoną cząsteczek MHC klasy I lub II z peptydami i późniejszego przeniesienia ich kompleksów na zewnętrzną błonę komórek prezentujących antygen w celu indukcji CD8- lub Odpowiednio odpowiedzi komórek T zależne od CD4. Białka autofagiczne LC3 i GABARAP w autofagosomach zwiększają 20-krotnie powinowactwo peptydów własnych i obcych do cząsteczek MHC klasy II. Blokowanie genu autofagii Atg5 hamuje wytwarzanie odpowiedzi limfocytów T CD4+ (Th1) na wirusa opryszczki pospolitej lub HIV-1, a także zapobiega rozpoznawaniu limfocytów B zakażonych wirusem Epsteina-Barra.

Autofagia w nabłonku grasicy jest podstawą negatywnej selekcji autoreaktywnych limfocytów T. Zablokowanie genu autofagii Atg5 prowadzi do autoimmunologicznej choroby proliferacyjnej limfocytów T CD4+ u myszy i akumulacji apoptotycznych limfocytów T CD4+ i CD8+. Niedobór autofagii w obwodowych komórkach T powoduje przyspieszoną śmierć komórek naiwnych, ale nie komórek T pamięci, co jest związane z wytwarzaniem anionów ponadtlenkowych po aktywacji naiwnych komórek T. Ważną funkcją autofagii jest izolacja uszkodzonych mitochondriów, które wytwarzają aniony ponadtlenkowe jako źródło stresu i uszkodzenia (nawet śmierci) samej komórki.

Odpowiedź autoimmunologiczna w cukrzycy i autoimmunologicznym zapaleniu wątroby jest wywoływana przez autoantygeny GAD65 (dekarboksylaza glutaminianowa 65) i SMA (mutant łańcucha lekkiego K immunoglobuliny), które podlegają autofagii za pośrednictwem białek opiekuńczych w cytoplazmie z udziałem HSC70 i lizosomów odpowiednio białko błonowe LAMP-2A. Po degradacji w lizosomach, wraz z cząsteczkami MHC klasy II, prezentowane są autoreaktywnym limfocytom T cD4+. Tworzenie cytrulowanych peptydów w autofagolizosomach pod wpływem deaminaz peptydyloargininowych i tworzenie ich kompleksów z cząsteczkami MHc klasy II jest podstawą autoimmunologicznej odpowiedzi limfocytów T cD4+ w reumatoidalnym zapaleniu stawów – RZS. W komórkach T myszy MRL z zespołem limfoproliferacyjnym, analogiem ludzkiego tocznia rumieniowatego układowego (SLE), w komórkach T wykrywa się znaczną liczbę autofagosomów, co tłumaczy się ich długim przeżyciem.

Produkcja anionów ponadtlenkowych przez mitochondria makrofagów sprzyja trawieniu bakterii w procesie autofagii. Bakterie rozpoznawane przez NLR stymulują autofagię w fibroblastach. W komórkach dendrytycznych (DC) powoduje to prezentację limfocytom T CD4+ peptydów bakteryjnych wraz z cząsteczkami MHC klasy II. Ważną funkcją ochronną autofagii jest zdolność do zmniejszania poziomu własnych DAMP w cytoplazmie i hamowania wydzielania IL-α i IL-18 w odpowiedzi na egzogenne źródła DAMP. Mechanizmy autofagii zapewniają degradację inflamasomów – kompleksu białek przekształcających prokaspazę-1 w kaspazę-1, która przekształca pro-IL-f i pro-IL-18 w wydzielane aktywne cytokiny. Blokowanie genu autofagii Atg16L1 u myszy prowadzi do zwiększonej produkcji IL-f i IL-18, zapalenia i zwiększonej śmiertelności podczas stymulacji antygenowej siarczanem dekstranu.

Cytokiny zewnątrzkomórkowe wpływają na procesy autofagii bakterii i ich trawienie w fagolizosomach. Odpowiedź cytokin zależna od TH IFNa i czynnik martwicy nowotworu α (TNFα) stymulują autofagię. Zależne od cytokin nr 2

Przeciwnie, odpowiedzi IL-4 i IL-13 zmniejszają tworzenie fagolizosomów i zwiększają wewnątrzkomórkowe przeżycie M. tuberculosis. Różnicowanie komórek T do Th1 i Th2 in vitro charakteryzuje się odpowiednio większym i mniejszym tworzeniem autofagosomów. Wewnątrzkomórkowe czynniki zakaźne (cytomegalowirus, HIV, wirus opryszczki pospolitej I, wirus grypy A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli itp.) unikają odpowiedzi immunologicznej poprzez osłabienie procesu autofagii.

Autofagia to fizjologiczny proces samoodnowy komórek, który pod wpływem stresu może doprowadzić do śmierci komórki. Jednocześnie naturalna śmierć komórek (u człowieka od 50 do 500 miliardów komórek dziennie) następuje głównie w wyniku apoptozy.

Apoptoza. Apoptoza zapewnia usunięcie umierających komórek poprzez fagocytozę bez stanu zapalnego, co jest szkodliwe dla makroorganizmu lub towarzyszy ogniskowaniu stanu zapalnego w celu jego ograniczenia i ostatecznie wygojenia. Powstawaniu układu odpornościowego i dojrzewaniu specyficznych dla antygenu limfocytów T i B towarzyszy również masowa apoptoza komórek. Apoptoza zapewnia utrzymanie homeostazy komórkowej, stymulację regeneracji komórek i gojenie się ran. Komórki apoptotyczne (AC) są wykorzystywane przez sąsiadujące komórki nabłonkowe i śródbłonkowe, fibroblasty, makrofagi i DC. W przypadku chorób i przetoczenia przechowywanej krwi dawcy, we krwi obwodowej, węzłach chłonnych i szpiku kostnym wykrywa się ciała apoptotyczne o średnicy 0,2 µm powstałe z AK. Mediatory lipidowe uwalniane przez AA (lizofosfatydylocholina, sfingozyno-1-fosforan), rybosomalny dRP S19, EMAP II komórek śródbłonka, syntetaza TyrRS, trombospondyna 1, rozpuszczalny receptor dla IL-6, fraktalkina (CX3-CR1L), nukleotydy ATP i UTP przyciągają fagocyty. W tym przypadku laktoferyna, uwalniana przez komórki błony śluzowej i neutrofile podczas apoptozy, selektywnie hamuje chemotaksję neutrofili, ale nie makrofagów. Powierzchniowa ekspresja fosfatydyloseryny (PS), innych utlenionych lipidów i kalretikuliny jest oznaką wczesnych AK rozpoznawanych przez receptory makrofagów (stabilina-2, CR3, receptory zmiatające, CD91, CD31, TIM4, CD36, aktywator receptora steroidowego 1; receptory TAM ( Ty-ro2, Ax1, Mer); Markery molekularne AK są zbiorczo nazywane wzorcami molekularnymi związanymi z komórkami apoptotycznymi (ACAMP). Makrofagi rozpoznają komórki apoptotyczne jednocześnie poprzez wiele receptorów związanych z apoptozą, aby szybko usunąć komórki we wczesnych stadiach apoptozy. Ekspresja powierzchniowego CD31 (i/lub CD47) na AK zapobiega ich wychwytowi przez makrofagi. Ważne jest, aby receptory makrofagów rozpoznające AK i ciała apoptotyczne różniły się od receptorów rozpoznających PAMP i DAMP. Co więcej, aktywacja receptorów odróżniających AK od ciał apoptotycznych pomaga w tłumieniu rozpoznawania czynników zakaźnych przez makrofagi PAM-P za pośrednictwem TLR.

Rozpoznawanie AK i ciał apoptotycznych ułatwia udział opsonin surowicy Gas6, MFG-E8, P2GP1, aneksyny I, białka C-reaktywnego (CRP), pentraksyny PTX-3, kolektyn, składnika dopełniacza dq, środków powierzchniowo czynnych SP-A i SP-D (w tkance płuc) itp. Jednocześnie opsonina MFG-E8, która bierze udział w wychwycie AK przez makrofagi, jednocześnie hamuje fagocytozę komórek martwiczych (NC) i ich immunogenność wobec DC. C1q oddziałuje z PS wczesnych AK, a lektyna wiążąca mannozę zbierającą (MBL) oddziałuje z późnymi AK. Kalretikulina (w połączeniu z CD91), pentraksyny CRP, SAP (składnik amyloidu P w surowicy); phi-coliny oddziałują z późnymi AK. Ocena roli układu dopełniacza i naturalnych przeciwciał w usuwaniu AK. Wielu autorów ustaliło, że lizofosfatydylocholina, która pojawia się (i jest częściowo wydzielana) na powierzchni AK, jest celem naturalnych przeciwciał – IgM, a także białek wiążących mannozę i innych kolektyn. Ich interakcja z kolei prowadzi do wiązania

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

z C1q, C3b/bi. W rezultacie AK ulegają fagocytozie bez aktywacji uwalniania cytokin prozapalnych przez makrofagi. Natomiast reakcje autoimmunologiczne z udziałem przeciwciał antykardiolipinowych klasy G zachodzą z udziałem dopełniacza i autoprzeciwciał przeciw fosfolipidom błonowym późnych AK. Ważne jest, aby ciałka apoptotyczne we wczesnych stadiach apoptozy były pokryte elementami zewnętrznej błony komórkowej zawierającej PS, a w późniejszych stadiach – elementami błon endoplazmatycznych. A jeśli antygenowa prezentacja wczesnych ciał apoptotycznych powoduje powstawanie immunoregulacyjnych limfocytów T (Treg), to kontakt późnych ciał apoptotycznych z DC powoduje powstawanie komórek Th7. Apoptotyczne neutrofile (i zewnętrzne błony zlizowanych neutrofili) powodują wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu B (TGF) przez makrofagi, a wewnętrzna zawartość zlizowanych neutrofili powoduje powstawanie IL-8, TNFα i chemokiny MIP-2. W miejscu zapalenia same neutrofile wykazują „kanibalizm”, fagocytując apoptotyczne neutrofile (na przykład te wywołane promieniowaniem UV). Jest to ułatwione przez dodatkową aktywację TLR neutrofili efektorowych i cytokin TNFa oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), ale nie IL-1-β, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17. W miejscu zapalenia makrofagi są głównymi fagocytami AK. Nie prowadzi to do wytwarzania cytokin prozapalnych (IL-1β, TNFa, IL-6, IL-12), lecz powoduje powstawanie immunosupresyjnej IL-10, TRF, prostaglandyny E2 (PGE2). Tworzy się tolerancja immunologiczna na antygeny AK i jednocześnie na inne antygeny, w tym PAMP drobnoustrojów, w której pośredniczy CD8a + DC. DC stymulowane AA prezentują antygen(y) tylko limfocytom T CD8+, podczas gdy DC stymulowane NK prezentują antygen(y) limfocytom T CD4+ i CD8+. Immunosupresja, która rozwija się w wyniku masowego tworzenia AK i ich wychwytywania przez makrofagi, leży u podstaw terapeutycznego efektu fotoferezy pozaustrojowej u pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi.

Długotrwały proces apoptozy w miejscu zapalenia może prowadzić do powstania zwłóknienia, co jest związane ze zdolnością makrofagów, które fagocytują AK do wydzielania TGF i innych czynników wzrostu. Jednocześnie tłumienie stanu zapalnego i nasilenie procesów naprawczych podczas fagocytozy AK prowadzi do chorób autoimmunologicznych (SLE, przewlekła obturacyjna choroba płuc) w przypadku predyspozycji genetycznych. Zwykle komórki B1-podobne o fenotypie CD43+CD27-IgM+ lub cD24++cD38++cD27-IgM+ są głównym źródłem naturalnych przeciwciał przeciwko powierzchniowym cząsteczkom AA. Znacząca ilość AK w ośrodkach rozrodczych węzłów chłonnych u pacjentów ze SLE zapewnia długotrwałe przeżycie i kostymulację autoreaktywnych limfocytów B aktywowanych przez jednoniciowy DNA, nukleosomy i inne antygeny komórkowe. Jest to związane z zależnym od Oq defektem genetycznym w szybkim usuwaniu wczesnych AK i gromadzeniu się późnych AK z objawami wtórnej martwicy. Powstałe przeciwciała klasy IgM o niskim powinowactwie oddziałują z komórkami we wczesnych stadiach apoptozy, a przeciwciała klasy IgG o wysokim powinowactwie oddziałują z komórkami w późniejszych stadiach apoptozy. Plazmacytoidalne DC i aktywacja wiążących DNA komórek TLR9 B pośredniczą w wytwarzaniu autoprzeciwciał niezależnych od T. Indukowana przez AA produkcja immunosupresyjnej IL-10 jest znacznie zmniejszona, gdy limfocyty B są stymulowane przez kompleksy immunologiczne, w tym chromatynę, lub przez ciała apoptotyczne utworzone w późnych stadiach apoptozy.

Eliminacja AK następuje głównie we wczesnych stadiach apoptozy, kiedy ekspresja PS i kalretikuliny na błonie zewnętrznej sygnalizuje, że została ona „zmieniona”. Wczesne etapy apoptozy są odwracalne; ich przedłużenie zapewnia fagocytozę większości AK i wytworzenie tolerancji układu odpornościowego. Przejście komórek do późniejszych stadiów

apoptoza charakteryzuje się spadkiem poziomu glikozylacji cząsteczek powierzchniowych, fragmentacją jądrowego DNA i objawami wtórnej martwicy, powodując stan zapalny i odpowiedź immunologiczną.

Głównymi drogami wyzwalania apoptozy komórek są receptory (zewnętrzne), wywołane wpływami zewnętrznymi, lub wywołane stresem (wewnętrzne), związane z wpływami wewnętrznymi. W szlaku receptorowym wyzwalającym apoptozę komórek pośredniczą receptory śmierci, w tym Fas, TNFR (receptor TNF typu I), TRAIL, Apo2/Apo3. Aktywacja kaspaz jest kluczowa dla apoptozy, a sekwencja ich aktywacji jest dobrze opisana w literaturze. Indukowany stresem (mitochondrialny) szlak apoptozy jest związany z uwalnianiem cytochromu C z mitochondriów i jest regulowany przez białka z rodziny Bcl2. Aktywacja zależna od kaspaz i wzrost poziomu anionów ponadtlenkowych (głównie na skutek uszkodzenia mitochondriów) decydują o immunosupresyjnym działaniu AA. Uważa się, że w działaniu tolerogennym AA pośredniczą komórki Heg, powodując śmierć komórek pomocniczych T CD4+ indukowaną przez TRAIL [52]. Obydwa szlaki apoptozy prowadzą do powierzchniowej ekspresji PS, fragmentacji jądrowego DNA, powstania ciał apoptotycznych i ich szybkiej fagocytozy. Zapobiega to odpowiedzi immunologicznej na umierającą komórkę, wytwarzaniu cytokin zapalnych przez makrofagi i prezentacji antygenów komórkowych przez DC.

Po zakażeniu komórki wykazują oznaki wczesnej apoptozy (ekspresja PS na błonach komórkowych, początek fragmentacji DNA) i szlak aktywacji komórkowej zależny od NF-κB. Jednocześnie komórki hamują replikację patogenów bez tworzenia DAMP charakterystycznych dla komórek martwiczych. Wady ogniw apoptozy (głównie szlaku aktywacji zależnej od mitochondriów) lub opóźniony początek apoptozy prowadzą do szerzenia się infekcji (wywołanych przez Legionella pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), posocznicy. Wiele wirusów zawiera inhibitory kaspaz, a Chlamydiae i Coxiella burnetii blokują uwalnianie cytochromu c z mitochondriów i apoptozę komórek, co zapewnia cykl życiowy patogenu na początku infekcji. Wychwycenie AK zawierających bakterie powoduje dojrzewanie DC, zapalenie i pełną odpowiedź immunologiczną (Th17); po wychwyceniu niezainfekowanych AK nie ma oznak dojrzewania DC i stanu zapalnego oraz powstaje immunosupresja. Strategia ograniczonej replikacji patogenu w AC jest korzystna przy braku silnej odpowiedzi immunologicznej na martwicę komórek i masowe uwalnianie bakterii do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

Martwica. Komórki, które obumierają w wyniku urazu, procesów zwyrodnieniowych lub narażenia na patogen, są skutecznie usuwane poprzez martwicę. Martwica wyznacza nieżywotną tkankę, podlegającą zniszczeniu, a następnie odbudowie. Martwicy komórek zawsze towarzyszy stan zapalny, który prowadzi do wyraźnej odpowiedzi immunologicznej i późniejszej naprawy tkanek. NK charakteryzują się zniszczeniem zewnętrznej błony komórkowej i przedostaniem się ukrytych cząsteczek wewnątrzkomórkowych do przestrzeni zewnątrzkomórkowej (patrz tabela), co powoduje toksyczną reakcję otaczających zdrowych komórek i odpowiedź immunologiczną. Pierwotna martwica komórek nie jest zależna od działania kaspaz i jest bezpośrednim skutkiem zewnętrznego urazu lub genetycznie zaprogramowanych zdarzeń związanych z uszkodzeniem cyklofiliny D, białka macierzy mitochondrialnej; wpływ na receptory śmierci lub TLR3/TLR4 i niezależne od receptora uszkodzenia DNA. Stres oksydacyjny komórek, reaktywne formy tlenu są induktorami (kontrolowanej) martwicy. Wtórna martwica jest końcowym rezultatem późnej apoptozy; często leży u podstaw patologii autoimmunologicznej (SLE i inne).

NK ulegają fagocytozie w wyniku makropinocytozy po zniknięciu powierzchniowych cząsteczek CD31 i CD47, które blokują fagocytozę. NK, w przeciwieństwie do AK, indukują dojrzewanie DC

i (Th1) odpowiedź immunologiczna. NK wydzielają cząsteczki wewnątrzkomórkowe, które wywołują stan zapalny i odpowiedź immunologiczną, dlatego nazywane są alarminami lub DAMP. Przyciągają neutrofile do miejsca martwicy. NK wydzielają białka szoku cieplnego (HSP70, HSP90, gp96), kalgranuliny, cytokiny (IL-1a, IL-6), mitochondrialne peptydy formylowe, RNA, dwuniciowy (genomowy) DNA i inne cząsteczki. Uwalnianie białka jądrowego HMGB1 (grupa 1 o wysokiej ruchliwości), zwykle związanego z chromatyną, jest głównym markerem (pierwotnej) martwicy komórek. Podczas apoptozy i wtórnej martwicy HMGB1 jest zatrzymywany w jądrze lub umiejscowiony w cytoplazmie lub pozakomórkowo w stanie nieaktywnym (utlenionym) w wyniku działania anionów ponadtlenkowych. Sam HMGB1 jest mitogenem i chemoatraktantem, ale kompleksy, które tworzy z jednoniciowym DNA, bakteryjnym LPS i nukleosomami, powodują, że makrofagi wydzielają cytokiny zapalne TNFa, IL-1β, IL-6 i chemokiny IL-8, MIP -1a i MIP-ip. Wysoki poziom HMGB1 we krwi wiąże się z masywną martwicą komórek organizmu i jest markerem ogólnoustrojowego stanu zapalnego. HMGB1 jest silnym adiuwantem do tworzenia przeciwciał o wysokim powinowactwie i dojrzewania DC. Nieutleniony (aktywny) HMGB1 krążący w krwiobiegu oddziałuje z TLR2, TLR4, TLR9 i RAGE (receptorem końcowych produktów zaawansowanej glikacji) fagocytów, powodując odpowiedź zapalną. Jednocześnie HMGB1 (podobnie jak HSP) oddziałuje z CD24 i Siglec-10 na powierzchni fagocytów, co ogranicza stan zapalny wywołany przez DAMP, ale nie PAMP. Rozróżnienie między odpowiedzią immunologiczną na PAMP związane z patogenem a DAMP związane z uszkodzeniem komórek własnych następuje na poziomie receptorów komórkowych. Typowym receptorem dla DAMP jest RAGE na komórkach układu odpornościowego i nerwowego, komórkach śródbłonka i kardiomiocytach. RAGE rozpoznaje białka i lipidy modyfikowane w drodze nieenzymatycznej glikozylacji, pojawiające się w przewlekłych chorobach zapalnych na skutek stresu oksydacyjnego. RAGE rozpoznaje produkty NK, takie jak HMGB1 i kalgranuliny (białka z rodziny S 100).

NC wydzielają kwasy nukleinowe. W tym przypadku RNA staje się dwuniciowy, oddziałuje z TLR3 na DC, a dwuniciowy DNA oddziałuje z TLR9 fagocytów, co prowadzi do produkcji IFN, CXCL10 (IP-10), IL-1R i ekspresji cząsteczek kostymulujących (cD40, cD54, cD69, MHc klasa II) na powierzchni makrofagów i DC. Aby nie wywołać stanu zapalnego, cząsteczki DNA ulegają rozszczepieniu enzymatycznemu, tak jak kaspazy w apoptozie. Defekt w DNazach przecinających dwuniciowy DNA powoduje choroby autoimmunologiczne (SLE, zapalenie wielostawowe) u myszy. Nukleotydy ATP i UTP, normalnie zlokalizowane w cytoplazmie, są uwalniane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej podczas martwicy komórek. Działając na receptory purynergiczne DC, indukują chemotaksję niedojrzałych DC, tworzenie inflamasomów NALP3 i wydzielanie IL-1β, odpowiedzi immunologicznej Th2. Wpływ ATP na aktywowane alergenem DC mieloidalne wywołuje rozwój alergii płucnych i utrzymanie astmy oskrzelowej. Jądrowe rybonukleoproteiny (ich krótkie fragmenty) uwalniane są podczas niszczenia NK i pełnią funkcję DAMP, stymulując tworzenie cytokin i α-chemokin. Sole moczanowe powstałe z kwasu moczowego podczas niszczenia endogennego DNA jądrowego lub drobnoustrojowego oraz jonów sodu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w cytoplazmie, stymulują powstawanie inflammasomów w makrofagach i DC, syntezę cytokin IL-1R, IL-18, IL -33, naciek neutrofili, dojrzewanie DC, wzmocnienie odpowiedzi limfocytów T specyficznej dla antygenu.

Indukowane stresem cytoplazmatyczne białka opiekuńcze HSP70 i HSP90 przedostają się do przestrzeni międzykomórkowej podczas martwicy komórek (ale nie apoptozy). Zewnątrzkomórkowe HSP70, HSP90 stymulują powstawanie cytokin zapalnych (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). Swoista antygenowo odpowiedź immunologiczna na kompleks peptyd-HSP jest znacznie zwiększona. Receptory komórkowe HSP to cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, receptory zmiatające, LOX-1. NK wydzielają kalgranuliny (białka S100), które są rozpoznawane przez receptory RAGE komórek śródbłonka, mikrogleju, monocytów i stają się markerami stanu zapalnego (zapalenia płuc, zapalenia wielostawowego itp.). Uwalnianie cytokin (IL-1, IL-6, IL-33) może być także skutkiem stresu działającego na komórki i ich śmierci nekrotycznej. Proteazy i cząsteczki biologicznie aktywne uwalniane z NK działają na otaczające tkanki i odcinają z nich fragmenty o niskiej masie cząsteczkowej (kwas hialuronowy, białko fibrylarne, kolagen, siarczan heparanu), które również powodują stan zapalny.

Podobnie jak w przypadku wykorzystania AA, czynniki surowicy (kolektyna MBL) wiążą się z NA, zwiększając ich rozpoznawanie i wiązanie z kalretikuliną na powierzchni makrofagów. Makrofagi rozpoznają komórki martwicze poprzez receptory TLR, receptory lektynowe typu C Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (współpracujący z SAP-130) i inne. Ważne jest, aby receptory fagocytów rozpoznające NK nie rozpoznawały AA i (częściowo) rozpoznawały cząsteczki (PAMP) patogenów (prątki, grzyby itp.).

Regulowana martwica (nekroptoza) komórek jest związana z aktywnością kinaz RIPK1 i RIPK3, objawiającą się szybkim wzrostem przepuszczalności błon komórkowych i uwalnianiem wewnątrzkomórkowych DAMP do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Nekroptoza komórek skóry, błon śluzowych i leukocytów podczas reperfuzji niedokrwiennej powoduje silną odpowiedź zapalną. Jednocześnie pełni funkcję mechanizmu ochronnego podczas infekcji wirusowej (w obecności wirusowych inhibitorów kaspazy 8), a także uczestniczy w utrzymaniu homeostazy limfocytów T. Nekroptoza zakażonej komórki oznacza gwałtowną zmianę siedliska patogenów wewnątrzkomórkowych, co jest dla nich szkodliwe. Piroptoza komórek, mająca cechy apoptozy i martwicy, charakteryzuje się tworzeniem inflammasomów jako kompleksu aktywowanych kaspaz i producentów cytokin zapalnych IL-1R i IL-18. Pyroptoza skutecznie chroni komórki przed S. aureus, S. typhimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. anthracis. W tym przypadku powstają różne rodzaje wyspecjalizowanych inflammasomów w odpowiedzi na żywe bakterie, ich toksyny, LPS, zarodniki, flagelinę, DNA, RNA wirusów i bakterii. Martwica komórkowa charakteryzuje zaawansowane (nie wczesne) etapy procesu zakaźnego, kiedy patogeny (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) przechodzą od taktyki przetrwania w komórkach apoptotycznych do taktyki niszczenia komórek i rozprzestrzeniania się międzykomórkowego.

Wtórna martwica będąca wynikiem apoptozy komórek charakteryzuje się uwalnianiem nukleosomowych DAMP (fragmentów genomowego DNA o 180 parach zasad), HMGB1. immunostymulujące-

Indukcja różnych typów śmierci komórek poprzez „sygnały zagrożenia”. Linie ciągłe - efekt główny, linia przerywana - efekt dodatkowy (o słabym działaniu), -I oznacza tłumienie śmierci komórkowej. Inne symbole znajdują się w tekście.

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

Działanie lityczne takich DAMP wiąże się z tworzeniem kompleksów nukleosomów z HMGB1, które są charakterystyczne dla pacjentów ze SLE. Martwicy wtórnej towarzyszy masowe uwalnianie zmodyfikowanych (w wyniku obróbki enzymatycznej, utleniania) autoantygenów, które w połączeniu z HSP (i innymi DAMP) powodują antygenowo specyficzną odpowiedź immunologiczną. Ale tylko obecność predyspozycji genetycznych prowadzi do powstania patologii autoimmunologicznej.

Interakcje pomiędzy szlakami śmierci komórkowej.

Autofagię i apoptozę komórek uważa się za mechanizmy utrzymujące żywotność organizmu wielokomórkowego, a powstawanie inflammasomów i martwicze zapalenie uważa się za mechanizmy ograniczonej śmierci tkanek w celu zachowania makroorganizmu. Rozpoznanie DAMP podczas autofagii stwarza dodatkowe zabezpieczenie komórek makroorganizmu w ochronie przed patogenami z nieznanymi PAMP. W wyniku zakażenia makrofagów L. pneumophila aktywacja inflamasomów powoduje piroptozę i autofagię, która chroni komórkę przed piroptozą i patogenem. Jednak brak autofagii w walce z patogenem prowadzi zakażoną komórkę do piroptozy. Wyzwolenie zależnego od PIRK1-3 mechanizmu nekroptozy wiąże się z początkowo wysokim poziomem autofagii uszkodzonych mitochondriów i, jeśli jest ona nieskuteczna, późniejszą degradacją komórek. Autofagia działa jako mechanizm usuwania fagocytozowanych ciał apoptotycznych przez makrofagi i DC. Podczas martwicy komórek wzrost poziomu HMGBT w cytoplazmie stymuluje wraz z HSP27 autofagię (mitofagię) mitochondriów i hamuje apoptozę. Inne DAMP (ATP, białka S100/kalgranuliny, dwuniciowy DNA), oddziałujące z receptorami TLR, również stymulują autofagię w ogniskach apoptozy. Wiadomo, że główny szlak autofagii zależnej od Beclin 1 (makroautofagia) może być tłumiony przez białka antyapoptotyczne z rodziny Bcl-2 i powstawanie inflammasomów NLRP3, czyli zwiększenie odporności komórki na śmierć apoptotyczną zwiększa jej odporność na nadmierną autofagię prowadzące do komórek śmierci Podczas fagocytozy komórek, które zmarły w wyniku autofagii lub apoptozy, nie dochodzi do stanu zapalnego. Blokowanie autofagii w komórce prowadzi do akumulacji uszkodzonych mitochondriów, anionów ponadtlenkowych, aktywacji inflamasomu NALP3 i zapalenia w cytoplazmie. Interakcja DAMP z receptorami RAGE stymuluje autofagię i hamuje apoptozę komórek. Kiedy DAMP są niewystarczająco uwalniane z NK w miejscu uszkodzenia, komórki apoptotyczne indukują stan tolerancji i zmniejszenie stanu zapalnego. Dojrzewanie DC jest spowodowane przez DAMP z NK, ale nie przez ACAMP z AK. Makrofagi, które fagocytują AK, uwalniają TGF, co powoduje powstawanie komórek Teg. Podczas fagocytozy AK zakażonych E. coli makrofagi uwalniają TGF i IL-6, co prowadzi do powstania komórek Th7, a podczas fagocytozy NK – odpowiedzi immunologicznej Th1. Kiedy PAMP i DAMP działają razem, te ostatnie działają jako adiuwant. Wiadomo, że w zależności od dawki ekspozycji (na przykład TNF) komórka umiera w wyniku apoptozy (przy niskich stężeniach) lub martwicy (przy wysokich stężeniach). O związku apoptozy z martwicą komórek decyduje także obecność pośrednich podtypów śmierci komórek – nekroptozy i innych.

Różne rodzaje śmierci komórek w wyniku reakcji komórek na wpływy zewnętrzne (w tym mikroorganizmy) i wewnętrzne mogą zachodzić jednocześnie i wzajemnie się regulować (patrz diagram). Mechanizmy decydujące o wyborze ścieżki śmierci komórki nie są do końca jasne, jednak im silniejsze oddziaływanie, tym silniejsza odpowiedź w postaci martwicy komórek, czyli silnej reakcji zapalnej i immunologicznej makroorganizmu. Słabe efekty (ze względu na autologiczne wzorce molekularne związane z komórkami apoptotycznymi (AcAMP) lub DAMP, PAMP normalnej mikroflory) powodują nasilenie autofagii i apoptozy komórek bez oczywistych reakcji zapalnych i immunologicznych.

Wniosek. Śmierć komórek makroorganizmu (ludzkiego,

zwierząt), z przyczyn zewnętrznych lub wewnętrznych, powoduje reakcję immunologiczną na uszkodzenie. Jednocześnie skutki mikrobiologiczne są zawsze dawkowane na podstawie stężenia i żywotności patogenu, jego rozpuszczalnych produktów oraz lokalizacji źródła uszkodzeń. Najczęściej spotykane w warunkach rzeczywistych połączone działanie PAMP i DAMP oraz wpływ tolerogennych komórek apoptotycznych na ich interakcję wymagają dalszych badań i oceny konsekwencji immunologicznych.

literatura

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Charakter zjawiska i jego rola w integralności organizmu. Fizjologia patologiczna. 1998; 2: 38-48.

3. Biustonosz M., Queenan B., Suzin S.A. Mitochondria w programowanej śmierci komórki: różne mechanizmy śmierci. Biochemia. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfologiczne i biochemiczne kryteria śmierci komórki. Archiwum patologii. 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V i in. Molekularna definicja podprogramów śmierci komórkowej: zalecenia Komitetu ds. Nomenklatury ds. Śmierci Komórkowej 2012. Śmierć komórkowa inna. 2012; 19 (1): 107-20.

9. Manskikh V.N. Drogi śmierci komórek i ich znaczenie biologiczne. Cytologia. 2007; 49 (11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Rola receptorów rozpoznających wzorce w odporności wrodzonej i nabytej. Immunologia. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Sprawdzanie kosza na śmieci pod kątem problemów w domu, czyli jak autofagia pomaga w prezentacji antygenu układowi odpornościowemu. Semin. Rak Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autofagia i starzenie się. Komórka. 2011; 146 (5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Złożone wzajemne oddziaływanie między autofagią, apoptozą i sygnałami nekrotycznymi sprzyja homeostazie komórek T. Immunol. Obrót silnika. 2010; 236(1):95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Gen autofagii ATG16L1, ale nie IRGM, jest powiązany z chorobą Leśniowskiego-Crohna u kanadyjskich dzieci. Zapalenie. Dis. Jelita. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interaktom kontroluje apoptozę przesłuchową, autofagię i aktywację inflamasomu: wpływ na proces starzenia. Starzenie się Res. Wersja 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bakteryjna: ograniczenie czy promowanie replikacji bakterii? Trendy Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Samoobrona komórkowa:

jak odporność komórkowa chroni przed patogenami. Nauka. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulacja szlakami śmierci komórek gospodarza podczas infekcji drobnoustrojami. Mikrob gospodarz komórkowy. 2010; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Rozpoznawanie mikroflory komensalnej przez receptory rozpoznające wzorce w fizjologii i patologii człowieka. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunology. 2012; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Farmakologia i potencjał terapeutyczny receptorów rozpoznających wzorce. Farmakol. Tam 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Składniki inflamasomu koordynują autofag i piroptozę jako odpowiedź makrofagów na infekcję. mBio.2013; 4(1):e00620-

12. Dostępne pod adresem http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S., van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V. et al. Autofagia moduluje odpowiedź cytokin wywołaną Mycobacterium tuberculosis. Immunologia. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopoulu A.P. Interakcja bakterii chorobotwórczych z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Zakażenie i odporność. 2012; 2 (3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Komórkowe produkty uboczne wyrażające fosfatydyloserynę w transfuzji: działanie prozapalne czy przeciwzapalne? Transfuz. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. i in. Tolerogenną rolę receptora Toll-podobnego 9 ujawnia interakcja komórek B z kompleksami DNA ulegającymi ekspresji na komórkach apoptotycznych. Proc. Natl Acad. Nauka. USA. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Martwica jest kontrolowaną formą zaprogramowanej śmierci komórki. Biochemia. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander J.M., Sander L.E. Poza rozpoznawaniem wzorców: punkty kontrolne odporności umożliwiające skalowanie zagrożenia mikrobiologicznego. Natura ks. Immunol. 2012; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Charakter zjawiska i jego rola w całym organizmie. Pathologicheskaya fiziologiya. 1998; 2: 38-48 (w języku rosyjskim).

2. Zielony D.R. Koniec i potem: jak umierające komórki wpływają na żywy organizm. Odporność. 2011; 35 (4): 441-5.

3. Biustonosze M., Queenan B., Susin S.A. Zaprogramowana śmierć komórki przez mitochondria: różne sposoby umierania. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (w języku rosyjskim).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfologiczne i biochemiczne kryteria śmierci komórki. Archiwów patologii. 2010; 72 (3): 48-54 (w języku rosyjskim).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. i in. Molekularna definicja podprogramów śmierci komórkowej: zalecenia Komitetu ds. Nomenklatury ds. Śmierci Komórkowej 2012. Śmierć komórkowa inna. 2012; 19 (1): 107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Niebezpieczne przyciąganie: rekrutacja fagocytów i sygnały zagrożenia komórek apoptotycznych i nekrotycznych. Apoptoza. 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Nekroptoza: uwalnianie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami i ich znaczenie fizjologiczne. Odporność. 2013; 38 (2): 209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi odpornościowe na śmierć komórki. Immunol. Obrót silnika. 2011; 243 (1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Drogi śmierci komórek i ich znaczenie biologiczne. Cytologia. 2007; 49 (11): 909-15 (w języku rosyjskim).

10. Janeway CA Jr., Medzhitov R. Wrodzone rozpoznawanie odporności. Anna. Obrót silnika. Immunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Rola receptorów rozpoznających wzorce w odporności wrodzonej i czynnej. Immunologia. 2009; 1: 66-76 (w języku rosyjskim).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hydrofobowość: starożytny wzór molekularny związany z uszkodzeniami, który inicjuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Natura ks. Immunol. 2004; 4 (6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Sterylne zapalenie: wyczuwanie i reagowanie na uszkodzenia. Natura ks. Immunol. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autofagia i układ odpornościowy. Anna. Obrót silnika. Immunol. 2012; 30: 611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Sprawdzanie kosza na śmieci pod kątem problemów w domu, czyli jak autofagia pomaga w antygenie

IMMUNOLOGIA nr 2, 2014

prezentacja dla układu odpornościowego. Semin. Rak Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autofagia i starzenie się. Komórka. 2011; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMP i DAMPS: sygnał Os, który pobudza autofagię i odporność. Immunol. Obrót silnika. 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Odporność adaptacyjna po śmierci komórki. Trendy Immunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Złożone wzajemne oddziaływanie między autofagią, apoptozą i sygnałami nekrotycznymi sprzyja homeostazie komórek T. Immunol. Obrót silnika. 2010; 236(1):95-109.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagia w odporności i zapaleniu. Natura. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Samojedzenie i samoobrona: autofagia kontroluje odporność wrodzoną i odporność nabytą. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bakteryjna: ograniczenie czy promowanie replikacji bakterii? Trendy Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Samoobrona komórkowa: jak odporność komórkowa chroni przed patogenami. Nauka. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulacja szlakami śmierci komórek gospodarza podczas infekcji drobnoustrojami. Mikrob gospodarz komórkowy. 2010; 8 (1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autofagia i mechanizmy skutecznej odporności. Przód. Immunol. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. i in. Nod1 i Nod2 kierują autofagią poprzez rekrutację ATG16L1 do błony komórkowej w miejscu wejścia bakterii. Natura Immunol. 2010; 11 (1): 55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Rozpoznawanie patogenów przez wrodzony układ odpornościowy. Wewnętrzne Obrót silnika. Immunol. 2011; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Rozpoznawanie mikroflory komensalnej przez receptory rozpoznające wzorce w fizjologii i patologii człowieka. Żurnal Mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2012; 3: 82-9 (po rosyjsku).

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomy w zdrowiu i chorobie. Natura. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. Przetwarzanie informacji podczas fagocytozy. Natura ks. Immunol. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. Wykrycie prokariotycznego mRNA oznacza żywotność drobnoustrojów i wzmacnia odporność. Natura. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Przedziały ładujące antygen dla cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II w sposób ciągły otrzymują sygnał wejściowy z autofagosomów. Odporność. 2007; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Endogenne przetwarzanie wirusowego antygenu jądrowego przez MHC klasy II po autofagii. Nauka. 2005; 307(5709):593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Autofagia jest niezbędna do usuwania mitochondriów w dojrzałych limfocytach T. J. Immunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Zaprogramowana martwica i autofagia w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Immunol. Obrót silnika. 2012; 249 (1): 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. i in. Makroautofagia jest rozregulowana w mysich i ludzkich limfocytach T tocznia. Autofagia. 2012; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Składniki inflamasomu koordynują autofag i piroptozę jako

odpowiedź makrofagów na infekcję. mBio. 2013; 4(1):e00620-12. Dostępne pod adresem http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V. i in. Autofagia moduluje odpowiedź cytokin wywołaną Mycobacterium tuberculosis. Immunologia. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interakcja bakterii chorobotwórczych z wrodzonymi reakcjami odpornościowymi gospodarza. Zakażenie i odporność. 2012; 2 (3): 581-96 (w języku rosyjskim).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Zapalenie i układ apoptofagocytarny. Immunol. Łotysz. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Komórkowa regulacja odpowiedzi zapalnej. Toksyk. Patol. 2012; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Dekodowanie sygnałów śmierci komórek w stanach zapalnych i odpornościowych. 2010; 140(6):798-804.

46. Bekeredjian-Ding I. Spotkanie komórek B z komórkami apoptotycznymi. Autoimmunizacja. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Komórkowe produkty uboczne wyrażające fosfatydyloserynę w transfuzji: działanie prozapalne czy przeciwzapalne? Transfuz. Clin. Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptory rozpoznawania wzorców w odpowiedzi immunologicznej przeciwko umierającym komórkom. Aktualny Opinia. Immunol. 2008; 20 (5): 530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Usuwanie komórek apoptotycznych: pozbycie się zwłok. Mol. Komórka. 2004; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Różnicowy wpływ komórek apoptotycznych i komórek poddanych lizie na wytwarzanie cytokin przez makrofagi: rola proteaz. J. Immunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., Behhen M., Solbach W. i in. Bodźce prozapalne wzmagają fagocytozę komórek apoptotycznych przez granulocyty neutrofilowe. Naukowiec. Świat J. 2011; 11:2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Odpowiedź zbrojna: jak umierające komórki wpływają na funkcje komórek T. Immunol. Obrót silnika. 2011; 241 (1): 77-88.

53. Douglas I. S., Diaz del Valle F., Winn R. A., Voelkel N. F. P-katenina w odpowiedzi fibroproliferacyjnej na ostre uszkodzenie płuc. Jestem. J. Oddech. Komórka Mol. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. i in. Śmierć komórki i infekcja: miecz obosieczny zapewniający przeżycie gospodarza i patogenu. J Cell Biol. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Regulacja losu komórek dendrytycznych i komórek T przez sygnały endogenne związane z urazem. Krytyczny. Obrót silnika. Immunol. 2009; 29 (1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. Wrodzone rozpoznawanie immunologiczne zainfekowanych komórek apoptotycznych kieruje różnicowaniem komórek T(H)17. Natura. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 uwielbia towarzystwo. J. Leukoc. Biol. 2009; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Martwica - aktywna, regulowana forma programowanej śmierci komórki (przegląd). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (w języku rosyjskim).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. Zewnątrzkomórkowy ATP wywołuje i utrzymuje astmatyczne zapalenie dróg oddechowych poprzez aktywację komórek dendrytycznych. Natura Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Jak umierające komórki ostrzegają układ odpornościowy o niebezpieczeństwie. Natura ks. Immunol. 2008; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Cutting Edge: Krytyczna rola komórek mezotelialnych w zapaleniu wywołanym martwicą poprzez rozpoznawanie IL-1a uwalnianej z umierających komórek. J. Immunol. 2008; 181(2):8194-8.

Rodzaje i mechanizmy autofagii

Obecnie istnieją trzy typy autofagii: mikroautofagia, makroautofagia i autofagia zależna od opiekunów. Podczas mikroautofagii makrocząsteczki i fragmenty błon komórkowych są po prostu wychwytywane przez lizosom. W ten sposób komórka może trawić białka, gdy brakuje jej energii lub materiału budowlanego (na przykład podczas głodu). Jednak procesy mikroautofagii zachodzą również w normalnych warunkach i na ogół są nieselektywne. Czasami organelle są również trawione podczas mikroautofagii; Zatem u drożdży opisano mikroautofagię peroksysomów i częściową mikroautofagię jąder, w których komórka pozostaje żywa.

W makroautofagii obszar cytoplazmy (często zawierający jakiś rodzaj organelli) jest otoczony przedziałem błonowym podobnym do zbiornika retikulum endoplazmatycznego. W rezultacie obszar ten jest oddzielony od reszty cytoplazmy dwiema błonami. Takie organelle dwubłonowe otaczające wycięte organelle i cytoplazmę nazywane są autofagosomami. Autofagosomy łączą się z lizosomami, tworząc autofagolizosomy, w których trawione są organelle i pozostała zawartość autofagosomów.
Najwyraźniej makroautofagia również nie jest selektywna, chociaż często podkreśla się, że za jej pomocą komórka może pozbyć się „przestarzałych” organelli (mitochondriów, rybosomów itp.).
Trzeci rodzaj autofagii zachodzi za pośrednictwem opiekunów. Dzięki tej metodzie ukierunkowany transport częściowo zdenaturowanych białek z cytoplazmy następuje przez błonę lizosomu do jej jamy, gdzie są one trawione. Ten typ autofagii, opisywany tylko u ssaków, jest wywoływany przez stres. Zachodzi przy udziale cytoplazmatycznych białek opiekuńczych z rodziny hsc-70, białek pomocniczych oraz LAMP-2, która pełni rolę receptora błonowego dla transportu kompleksu opiekuńczego i białka do lizosomu.
W autofagicznym typie śmierci komórki trawione są wszystkie organelle komórki, pozostawiając jedynie pozostałości komórkowe, które są wchłaniane przez makrofagi.

Regulacja autofagii

Autofagia towarzyszy życiu każdej normalnej komórki w normalnych warunkach. Głównymi bodźcami wzmagającymi procesy autofagii w komórkach mogą być

brak składników odżywczych
obecność uszkodzonych organelli w cytoplazmie
obecność częściowo zdenaturowanych białek i ich agregatów w cytoplazmie

Oprócz głodu autofagię może wywołać stres oksydacyjny lub toksyczny.
Mechanizmy genetyczne regulujące autofagię są obecnie szczegółowo badane u drożdży. Zatem powstawanie autofagosomów wymaga aktywności wielu białek z rodziny Atg (białek związanych z autofagosomami). Homologi tych białek znaleziono u ssaków (w tym ludzi) i roślin.

Znaczenie autofagii w procesach normalnych i patologicznych

Autofagia jest jednym ze sposobów pozbycia się komórek ze zbędnych organelli, a także ciała ze zbędnych komórek.
Autofagia jest szczególnie ważna podczas embriogenezy, podczas tzw. samoprogramowanej śmierci komórki. Obecnie ten wariant autofagii jest częściej nazywany apoptozą niezależną od kaspazy. Jeśli procesy te zostaną zakłócone i zniszczone komórki nie zostaną usunięte, wówczas zarodek najczęściej staje się niezdolny do życia.
Czasami dzięki autofagii komórka może zrekompensować braki składników odżywczych i energii i powrócić do normalnego funkcjonowania. Przeciwnie, w przypadku nasilenia procesów autofagii komórki ulegają zniszczeniu, a w wielu przypadkach ich miejsce zajmuje tkanka łączna. Zaburzenia takie są jedną z przyczyn niewydolności serca.
Zakłócenia w procesie autofagii mogą prowadzić do procesów zapalnych, jeśli nie zostaną usunięte części martwych komórek.
Szczególnie ważną (choć nie do końca poznaną) rolę w rozwoju miopatii i chorób neurodegeneracyjnych odgrywają zaburzenia autofagii. Tak więc w chorobie Alzheimera w procesach neuronów w dotkniętych obszarach mózgu dochodzi do gromadzenia się niedojrzałych autofagosomów, które nie są transportowane do ciała komórki i nie łączą się z lizosomami. Zmutowana Huntingtona i alfa-synukleina – białka, których akumulacja w neuronach powoduje odpowiednio chorobę Huntingtona i chorobę Parkinsona – są wychwytywane i trawione w procesie autofagii zależnej od białek opiekuńczych, a aktywacja tego procesu zapobiega tworzeniu się ich agregatów w neuronach.

Zobacz też

Literatura

Huang J., Klionsky D.J. Autofagia i choroby człowieka. Cykl komórkowy. 1 sierpnia 2007; 6(15): 1837-1849
Takahiro Shintani i Daniel J. Klionsky/Recenzja/ Autofagia w zdrowiu i chorobie: miecz obosieczny/Nauka, 2004, tom. 306, nie. 5698, s. 990-995

Spinki do mankietów

Fundacja Wikimedia. 2010.

Zobacz, co kryje się pod hasłem „Autofagia” w innych słownikach:

- (auto + fageina grecka to) proces niszczenia części komórek lub całych komórek np. przez lizosomy danych lub innych komórek. z inwolucją macicy po porodzie... Duży słownik medyczny

Schemat przedstawiający cytoplazmę wraz z jej składnikami (lub organellami) w typowej komórce zwierzęcej. Organelle: (1) Jądro (2) Jądro (3) ... Wikipedia

Lizosom (z greckiego λύσις rozpuszczać i sōma ciało) organelle komórkowe o wielkości 0,2–0,4 µm, jeden z rodzajów pęcherzyków. Te organelle jednobłonowe są częścią próżni (układu endobłonowego komórki). Różne typy lizosomów można uznać za odrębne... ... Wikipedia

- (od greckiego lysis rozpad, rozkład i ciało soma) struktury w komórkach organizmów zwierzęcych i roślinnych zawierające enzymy (około 40) zdolne do rozkładania (lizy) białek, kwasów nukleinowych, polisacharydów, lipidów (stąd nazwa). ... ... Wielka encyklopedia radziecka

- ... Wikipedii

Andrzej Solario. Madonna z zieloną poduszką (ok. 1507, Luwr). Karmienie piersią, czyli karmienie naturalne, to forma żywienia noworodka... Wikipedia

Jedną z cech starzenia się jest niezdolność komórek do przystosowania się do warunków stresowych.
W ciągu życia w komórkach kumulują się nieodwracalne uszkodzenia, w wyniku czego dochodzi do
dzielące się komórki regenerujących się tkanek uciekają się do dwóch głównych mechanizmów zapobiegania podziałom. Mogą trwale zatrzymać cykl komórkowy (login do stanu spoczynku, „starzenie się”) lub uruchomić mechanizm zaprogramowanej śmierci.
Istnieje kilka rodzajów śmierci komórkowej. (samobójstwo) jest najdokładniej opisaną formą planowanej śmierci komórki. Istnieje jednak inna forma śmierci komórki – autofagia (samozjadanie), która przebiega poprzez degradację lizosomalną, istotną dla utrzymania homeostazy.
W przeciwieństwie do komórek mitotycznych (dzielących się), komórki postmitotyczne, takie jak neurony czy kardiomiocyty, nie mogą wejść w stan spoczynku, ponieważ są już ostatecznie zróżnicowane. Los tych komórek jest zatem całkowicie zależny od ich zdolności radzenia sobie ze stresem.
Autofagia jest jednym z głównych mechanizmów eliminacji uszkodzonych organelli, długowiecznych i nieprawidłowych białek oraz nadmiaru cytoplazmy.

Funkcjonowanie komórki jako układu

Organizmy jednokomórkowe i wielokomórkowe żyją w ciągłej adaptacji do zewnętrznych i wewnętrznych bodźców szkodliwych. Nieunikniona kumulacja uszkodzeń prowadzi do degradacji składników komórek, pogorszenia funkcji komórkowych i zmian w homeostazie tkanek, co ostatecznie wpływa na cały organizm.

Dlatego starzenie się jest obecnie postrzegane jako naturalne pogarszanie się stanu organizmu w miarę upływu czasu, pogorszenie jego „sprawności”, prawdopodobnie w wyniku nagromadzenia się nieodwracalnych uszkodzeń.

Wiele patologii związanych z wiekiem wynika ze złego funkcjonowania mechanizmów naprawy DNA lub nieprawidłowości w mechanizmach antyoksydacyjnych, które sprzyjają detoksykacji.
Reaktywne formy tlenu. Stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w powstawaniu nowotworów i pogorszeniu funkcji mózgu, co przypisuje się zależnej od wieku peroksydacji lipidów, utlenianiu białek i oksydacyjnej modyfikacji genomu mitochondrialnego i DNA.
Pomimo wspólnego pochodzenia tych chorób, istnieją pewne różnice w zależności od wieku, w którym występują. Częstość występowania nowotworów gwałtownie wzrasta po 50. roku życia, natomiast zapadalność na choroby neurodegeneracyjne wzrasta po 70. roku życia. Ważną różnicą między tymi dwiema patologiami jest rodzaj komórek, na które wpływają.
Rak atakuje przede wszystkim komórki mitotyczne, podczas gdy zaburzenia neurodegeneracyjne wpływają przede wszystkim na komórki postmitotyczne (niedzielące się).
Powstaje zatem pytanie, jak zasadniczo różni się reakcja tego typu komórek w odpowiedzi na stres. Ze względu na proliferacyjną strukturę tkanek organizmy wielokomórkowe można podzielić na prosty I złożony. Po rozwoju i różnicowaniu proste organizmy (np. Caenorhabditis elegans i Drosophila melanogaster) składają się wyłącznie z komórek postmitotycznych, które są ostatecznie zróżnicowane i nie dzielą się już. I odwrotnie, organizmy złożone (takie jak ssaki) składają się zarówno z komórek postmitotycznych, jak i mitotycznych, które są obecne w regenerujących się tkankach i wspierają ich zdolność do reprodukcji.
Ważną różnicą między organizmami prostymi i złożonymi jest ich długość życia: nicienie C. elegans żyją tylko kilka tygodni, muszki owocowe D. melanogaster kilka miesięcy, myszy kilka lat, a ludzie wiele dziesięcioleci. Jest prawdopodobne, że obecność regenerujących się tkanek w organizmie umożliwia wymianę uszkodzonych komórek, zwiększając w ten sposób oczekiwaną długość życia.
Jednakże potencjał samoregeneracji tkanek odnawialnych stwarza ryzyko raka. Nagromadzenie uszkodzeń zwiększa ryzyko nabycia przez komórki mitotyczne modyfikacji w genomowym DNA, a tym samym ryzyko przekształcenia się w komórkę nowotworową.
Aby zachować organizm, uszkodzone komórki wykorzystują dwa różne mechanizmy zatrzymujące swój wzrost: mogą albo wejść w stan zatrzymania cyklu komórkowego (proces znany jako „starzenie się”), albo uruchomić programy genetycznej śmierci komórek, aby „cicho umierały”. bez wpływu na sąsiednie komórki (poprzez apoptozę i ewentualnie autofagię).
Jednak w przypadku komórek postmitotycznych scenariusz zachowania przy uszkodzeniu komórek jest radykalnie inny. Ponieważ już się zatrzymali faza G0 nie mogą wejść w stan spoczynku, w starzenie się. Pozbawione możliwości odnowy proliferacyjnej, komórki postmotyczne, takie jak neurony czy kardiomiocyty, zmuszone są przystosowywać się do stresu, aby zapewnić funkcje życiowe całego organizmu.
W patologiach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera i choroba Huntingtona, agregacja białek wynika z niewystarczającego usuwania utlenionych, zniekształconych lub nieprawidłowych białek w mózgu. W tym kontekście autofagia jest główną drogą zapewniającą normalne funkcjonowanie uszkodzonej tkanki.

Starzenie się komórkowe (starzenie się)

jest w zasadzie przystankiem faza G1 cykl komórkowy stale proliferujących komórek w odpowiedzi na stres, aby uniknąć niebezpieczeństwa przekształcenia się w komórkę złośliwą. Komórki w stanie spoczynku przyjmują spłaszczony kształt i wyzwalają ekspresję specyficznych markerów molekularnych związanych ze starzeniem się – beta-galaktozydazy, loci heterochromatycznych związanych ze starzeniem i akumulacji granulek lipofuscyny.
promowanie przejścia komórki do stanu spoczynku.
Wśród nich najlepiej zbadane są skracanie telomerów, uszkodzenia DNA i stres oksydacyjny. Pomimo różnorodności tych sygnałów, zbiegają się one w dwóch głównych szlakach efektorowych: szlaku i szlaku pRB (ryc. 1).
W normalnych warunkach aktywność białka supresorowego nowotworu p53 jest regulowana przez białko MDM2. Jednakże pod wpływem stresu mitogennego lub uszkodzenia DNA aktywność MDM2 jest tłumiona, a funkcjonalny p53 jest w stanie aktywować inhibitor kinazy zależnej od cyklin s. 21, co zatrzymuje cykl komórkowy.
W drugim szlaku białko pRB siatkówczaka jest aktywowane przez białko p16 w warunkach stresu lub uszkodzenia DNA, które z kolei wiąże się z czynnikami transkrypcyjnymi E2F, o których wiadomo, że inicjują cykl komórkowy.
Te dwie ścieżki nakładają się na siebie w kontroli starzenia się komórek i mogą również zbiegać się z inicjacją programów śmierci komórek. Na przykład kardiomiocyty komorowe aktywują apoptozę mitochondriów, gdy w tych komórkach wzrasta ekspresja E2F.
Chociaż starzenie się jest sposobem adaptacji komórek w odpowiedzi na stresujące warunki, mechanizm ten może jednak mieć negatywny wpływ na przeżycie organizmu.
Z wiekiem starzejące się komórki gromadzą się w tkankach proliferacyjnych i wytwarzają różne degradacyjne proteazy, czynniki wzrostu i cytokiny, które wpływają na funkcje sąsiednich, niespoczynnych komórek.
Po masowej akumulacji starzejących się komórek, potencjał proliferacyjny regenerujących się tkanek maleje ze względu na zmniejszenie liczby komórek macierzystych. Łącznie te konsekwencje mogą stworzyć niekorzystne środowisko, które wpływa na rozwój komórek nowotworowych w guzie, co ostatecznie zwiększa ryzyko zachorowania na raka.

Apoptoza

Apoptoza jest najintensywniej badaną formą programowanej śmierci komórki, która odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym i starzeniu się organizmu. Polega na kontrolowanej aktywacji proteaz i innych hydrolaz, które szybko niszczą wszelkie struktury komórkowe.
W przeciwieństwie do śmierci komórki w wyniku martwicy, podczas której błona komórkowa ulega zniszczeniu i wyzwala się reakcja zapalna, apoptoza zachodzi w obrębie nienaruszonej błony, bez uszkodzenia sąsiadujących komórek.
Na poziomie morfologicznym klasycznymi cechami apoptozy są kondensacja chromatyny (piknoza), fragmentacja jądra (karyorrhexis), kurczenie się komórek i pęcherzykowanie błony komórkowej. Istnieją dwie główne ścieżki inicjacji apoptozy: wewnątrzkomórkowa (lub mitochondrialna) i zewnętrzna (ryc. 2).
Podczas szlaku wewnątrzkomórkowego kilka czujników, w tym białka BH3 i p53, reaguje w odpowiedzi na różne sygnały stresu lub uszkodzenie DNA i aktywuje kaskadę sygnalizacyjną, która prowadzi do permebelizacji błony zewnętrznej mitochondriów (MOMP).
Białka uwalniane z przestrzeni międzybłonowej permeabilizowanych mitochondriów tworzą charakterystyczną strukturę, apoptosom, kompleks aktywujący kaspazę składający się z białka APAF-1 (czynnik aktywujący proteazę apoptotyczną 1), kaspazy-9 i cytochromu C, co prowadzi do aktywacji efektora kaspazy, które niszczą ważne struktury komórkowe. Wyzwolona apoptoza
na poziomie mitochondriów jest ściśle regulowany przez rodzinę białek Bcl-2, które dzielą się na 3 grupy: (1) członkowie wielodomenowi antyapoptotyczni (Bcl-2, Bcl-X L i Mcl-1), którzy zawierają cztery domeny homologiczne Bcl-2 (BH1, BH2, BH3 i BH4), (2) proapoptotyczni członkowie wielodomenowi (tacy jak Bax i Bak) pozbawieni domen BH4 i (3) proapoptotyczne białka BH3 (np. Bid, Bim i Bad).
Bodźce wewnętrzne i zewnętrzne mogą aktywować degradację proteolityczną białka Bid i translokację skróconego białka Bid ( licyt) do błony mitochondrialnej, gdzie stymuluje MOMP, prawdopodobnie poprzez aktywację kanałów Bax/Bak i poprzez inne mechanizmy.
Wiele interakcji wewnątrzkomórkowych między członkami rodziny Bcl-2 obejmuje integrację kaskad sygnalizacyjnych, które modulują poziomy i aktywność tych białek, aby promować lub unikać inicjacji apoptozy mitochondriów.
Zewnętrzny szlak rozpoczyna się w błonie komórkowej poprzez aktywację rodziny receptorów śmierci TNFR (receptory czynnika martwicy nowotworu), które są aktywowane przez ligandy Fas/CD95 i TRAIL (ligand indukujący apoptozę związany z TNF). Trimeryzacja receptora prowadzi do rekrutacji i aktywacji kaspazy-8 poprzez specjalne białka adaptorowe, takie jak FADD/TRADD (domeny śmierci związane z Fas/domeny śmierci związane z TNFR1), tworząc kompleks sygnalizacyjny, który dalej przekazuje sygnały w co najmniej trzech kierunkach: ( 1) poprzez bezpośrednią proteolizę i aktywację kaspaz efektorowych, (2) poprzez proteolizę białka BH3 Bid, translokację tBid do mitochondriów i późniejszą permeabilizację zewnętrznej błony mitochondrialnej, lub (3) poprzez aktywację kinazy RIP1 i (C-Jun Kinazy N-końcowe), co prowadzi do translokacji tBid do lizosomów i permebelizacji błon lizosomalnych zależnych od Bax, co skutkuje ogólną proteolizą przez katepsynę B/D i MOMP.

Apoptoza i starzenie się

Podobnie jak starzenie się komórkowe, apoptoza jest skrajną formą odpowiedzi komórkowej na stres i stanowi ważny mechanizm supresji nowotworu. Nie jest jeszcze jasne, co określa ścieżkę, którą podąża komórka. Chociaż większość komórek jest zdolna do obu tych procesów, nadal się one wykluczają.
Decydujący jest typ komórek, ponieważ uszkodzone komórki nabłonkowe i fibroblasty na ogół przechodzą w stan spoczynku, podczas gdy uszkodzone limfocyty ulegają apoptozie. Ponadto doniesiono, że manipulując poziomem ekspresji Bcl-2 lub hamując kaspazy, możliwe jest skierowanie komórki, która normalnie umarłaby w wyniku apoptozy, do stanu spoczynku. Podejmowano także próby hamowania starzenia się komórek poprzez zwiększanie poziomu telomerazy, co ostatecznie nie zapobiega starzeniu się komórek, ale chroni komórki przed apoptozą.
Badania te wyraźnie wskazują na przecięcie procesów apoptozy ze starzeniem się komórek, np. na poziomie białka supresorowego nowotworu p53.
W komórkach raka okrężnicy aktywacja p53 prowadzi raczej do inicjacji apoptozy niż do uspokojenia po ekspozycji onkogennej poprzez zwiększoną ekspresję c-myc. Jednakże szczegóły i mechanizmy wzajemnej regulacji między apoptozą a starzeniem się komórek wymagają bardziej szczegółowego zbadania.

Autofagia

Autofagia (od greckich słów „auto” oznaczających siebie i „phagein” oznaczających „wchłanianie”) to proces, w wyniku którego własne składniki komórki są dostarczane do lizosomów w celu globalnej degradacji (ryc. 3). ważny mechanizm regulacyjny eliminacji uszkodzonych organelli, patogenów wewnątrzkomórkowych i nadmiaru cytoplazmy, a także długowiecznych, nieprawidłowych lub zagregowanych białek.
Wykazano, że białka krótkotrwałe są eliminowane głównie przez proteasomy.
Opisano co najmniej trzy różne typy autofagii, które różnią się sposobem dostarczania organelli do lizosomów. Najbardziej szczegółowo opisano typ makroautofagii, w której elementy cytoplazmy i całych organelli są wchłaniane przez tzw. autofagosomy, które mają budowę podwójnej błony, czyli pierwotne wakuole autofagiczne(AV-I). Po fuzji z lizosomami autofagosomy tworzą strukturę jednobłonową tzw autolizosom(autolizosom) lub późno wakuole autofagiczne(AV-II), których zawartość ulega degradacji, a powstałe elementy wracają do cytoplazmy w celu przeprowadzenia reakcji metabolicznych.
Szczegółowy przegląd tworzenia kompleksów autofagosomalnych.
Głównym negatywnym regulatorem makro-autofagii jest , który zazwyczaj wyzwala podstawowe tworzenie autofagosomu, ale jego hamowanie (na przykład przez rapamycynę przy braku składników odżywczych) wyzwala makro-autofagię. Tłumienie aktywności mTOR sprzyja enzymatycznej aktywacji kompleksu wielobiałkowego, który składa się z 3-kinazy fosfatydyloinozytolu III (PI3K), wakuolowego białka sortującego 34 (Vps34), Beclin 1, wakuolowego białka sortującego 15 (Vps15), białka odporności na promieniowanie UV (UVRAG) , endofilina B1 (Bif-1), cząsteczki aktywujące autofagię zależną od Beclin-1 (Ambra 1) i prawdopodobnie inne białka.
Kompleks ten jest ujemnie regulowany przez białka Bcl-2/XL Vps34 wytwarza 3-fosforan fosfatydyloinozytolu, sygnał molekularny do tworzenia kompleksów autofagii w celu wydłużenia i zamknięcia pęcherzyków.
Proces makroautofagii można hamować poprzez szlak insulina/IGF-1, gdzie PI3K wytwarzają 3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu, który stymuluje funkcję mTOR.
Niezbyt dobrze poznany jest kolejny rodzaj autofagii, mikroautofagia, w której organelle są wchłaniane bezpośrednio przez błony lizosomalne. Ten mechanizm
jest także drogą degradacji organelli i długowiecznych białek, lecz w przeciwieństwie do makroautofagii nie odpowiada za adaptację do niedoborów składników odżywczych.
Jedną ze specyficznych form mikroautofagii jest wysoce selektywna degradacja peroksysomów (mikropeksofagia), opisana u drożdży jako mechanizm adaptacji do stresu oksydacyjnego.
Trzeci rodzaj samojedzenia to autofagia związana z opiekunami(CMA). Chociaż ta ścieżka jest również wrażliwa na niedobory żywieniowe. substancji, nie następuje całkowite wchłanianie organelli ani selektywne rozpoznawanie substratu. W CMA białka cytoplazmatyczne zawierające specyficzne motywy pentapeptydowe rozpoznawane przez lizosomy (sekwencja zgodna KFERQ) są rozpoznawane przez kompleks białek opiekuńczych (w tym białko szoku cieplnego 73 kDa, hsc73) i kierowane do błony lizosomalnej, gdzie oddziałują z białkami związany z błoną lizosomalną (LAMP) 2a. Białka substratu są następnie rozwijane i transportowane do światła lizosomu w celu degradacji.
Motyw KFERQ występuje w około 30% białek cytoplazmatycznych, w tym w RNazie A i białkach prekursorowych amyloidu (APP). Co ciekawe, APP mogą być wiązane przez hsc73 (i tym samym podawane do SMA), gdy główny szlak ich degradacji jest hamowany, a interakcja ta nie zachodzi poprzez sekwencję APP KFFEQ. Nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób motyw KFERQ jest rozpoznawany przez kompleks opiekuńczy.
Pewne zmiany potranslacyjne w substratach (np. Utlenienie lub denaturacja) mogą uczynić ten motyw bardziej dostępnym dla białek opiekuńczych, zwiększając ich poziom wychwytu lizosomalnego przez CMA.

Autofagia i apoptoza podczas starzenia się komórek

W większości przypadków autofagia sprzyja przeżywaniu komórek poprzez dostosowywanie komórek do warunków stresowych. W tym kontekście paradoksalne jest to, że mechanizm autofagii jest także nieapoptotycznym programem śmierci komórki, zwanym śmiercią komórki „autofagiczną” lub „typu II”.
Opiera się to na fakcie, że niektórym przypadkom śmierci komórek towarzyszy masywna wakuolizacja autofagiczna. Jednak te obserwacje morfologiczne nie mogą wskazać, czy śmierci komórki towarzyszy tworzenie wakuoli autofagicznych, czy też śmierć komórki faktycznie następuje w wyniku autofagii. Rzeczywiście, związek między autofagią a apoptozą jest złożony i
dokładnie to, co decyduje o tym, czy komórka umiera w wyniku apoptozy, czy też w wyniku innego mechanizmu, pozostaje niejasne. W niektórych układach komórkowych autofagia jest jedynym mechanizmem śmierci, działającym jako mechanizm zapasowy, gdy apoptoza w komórce jest po prostu hamowana. I odwrotnie, jeśli podczas głodu komórkowego proces autofagii zostanie zablokowany (na przykład przy użyciu małego interferującego RNA), wówczas inicjowany jest program apoptozy.
W komórkach nowotworowych linii komórkowych, pod wpływem substancji cytotoksycznych, komórki preferują autofagię, unikając apoptozy i starzenia się komórek. Ponownie zidentyfikowano białko p53 jako jeden z głównych regulatorów kierunku, w jakim podąża komórka. W komórkach starzejących się i postmitotycznych autofagia służy jako mechanizm adaptacji do stresu.
Wykazano, że autofagosomy gromadzą się w starzejących się fibroblastach, aby sprzyjać odnowie substancji cytoplazmatycznych i ich organelli. Podobnie w kardiomiocytach optymalne funkcjonowanie mitochondriów zależy od makroautofagii.
Funkcjonowanie jednego z typów autofagii, CMA, zmniejsza się wraz z wiekiem, co zwiększa ryzyko zwyrodnienia neuronów związanego z akumulacją zmutowanych białek podatnych na agregację. Warto zauważyć, że choroby neurodegeneracyjne związane z wiekiem mają podobne cechy do patologii spowodowanych nokautami genów związanych z autofagią (ATG) w mózgu, takimi jak gromadzenie się ubikwitynowanych białek i ciał inkluzyjnych w cytoplazmie, wzmożona apoptoza w neuronach i stopniowa utrata komórki neuronowe.
Głód składników odżywczych jest najczęściej stosowaną metodą indukowania autofagii w hodowanych komórkach i rzeczywiście autofagia jest mechanizmem, dzięki któremu organizmy jednokomórkowe (takie jak komórki drożdży), a także komórki ssaków mogą przystosować się do wyczerpanych zasobów.
Podczas degradacji makrocząsteczek uwalnia się ATP, co pozwala zrekompensować brak zewnętrznych źródeł zasilania. Należy zauważyć, że ta zdolność autofagii może mieć wpływ na przedłużenie życia organizmu poprzez ograniczenie kalorii. Post lub ograniczenia dietetyczne to jeden z najsilniejszych bodźców wywołujących autofagię w całym organizmie u myszy i nicienia C. elegans.
W ciekawym badaniu wykazano, że wyłączenie genów atg u C. elegans odwraca efekty przeciwstarzeniowe, które zaobserwowano u osób stosujących ograniczenie kalorii.
Dokładny mechanizm, dzięki któremu autofagia spowalnia proces starzenia, nie jest jasny. Można jednak założyć, że regularna odnowa struktur i cząsteczek cytoplazmatycznych „oczyszcza”, a co za tym idzie, odmładza komórki. Ponadto autofagia odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stabilności genomu poprzez mechanizmy, które nie są jeszcze poznane.
Zatem ogólny wzrost poziomu autofagii może pomóc uniknąć długoterminowych skutków uszkodzenia DNA, co jest hipotezą wymagającą dalszych badań.

Uwagi końcowe

Embriogeneza i rozwój organizmów wielokomórkowych są wynikiem równowagi pomiędzy proliferacją komórek a śmiercią komórek.
Po różnicowaniu tkanek, tkanki z komórkami proliferującymi i tkanki z komórkami nieproliferującymi kumulują uszkodzenia niezbędne do utrzymania życia i przyspieszenia starzenia.
W tkankach proliferacyjnych istnieją dwa różne mechanizmy, które pozwalają komórkom uniknąć przejścia uszkodzonych komórek w komórki nowotworowe: zatrzymanie podziału (proces znany jako starzenie się komórek) lub programowana śmierć komórki (apoptoza i prawdopodobnie także masowa autofagia). Ponadto starzenie się wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju różnych patologii związanych z uszkodzeniami komórkowymi.
W szczególności może rozwinąć się neurodegeneracja na skutek osłabienia mechanizmów komórkowych, których celem jest usuwanie uszkodzonych elementów. Główną drogą degradacji elementów cytoplazmatycznych jest autofagia, której liczba zmniejsza się wraz z wiekiem.
Stymulowanie autofagii poprzez ograniczenie kalorii może służyć jako strategia zapobiegania rozwojowi chorób związanych z wiekiem, jak wykazano u C. elegans. Otwartym pozostaje jednak pytanie, co może mieć pozytywny wpływ na zmiany związane z wiekiem u człowieka: indukcja autofagii (okresowej lub ciągłej) poprzez ograniczenie kalorii (okresowe lub stałe) lub narażenie na środki farmakologiczne.

sala sławy

Craiga B. Thompsona
Przewodniczący i profesor Zakładu Biologii i Medycyny Nowotworów
Uniwersytet Pensylwanii.
Laboratorium Thompsona bada regulację rozwoju leukocytów, proliferację komórek, adaptację do stresujących warunków i apoptozę. Jednym z kierunków są badania nad ewolucyjną modyfikacją organizmów wielokomórkowych jako mechanizmem ścisłej kontroli nad procesami śmierci i starzenia się komórek.

Doktor Russell T. Hepple

Profesor nadzwyczajny, Wydział Kinezjologii, Uniwersytet Calgary, Kanada
Laboratorium Hepple'a koncentruje się na spadku funkcji tkanki mięśniowej w związku z regulacją starzenia się i śmierci komórek.

Judy Campisi, Instytut Bucka ds. Badań nad Wiekiem, Instytut Bucka
8001 Redwood Blvd.
Novato, Kalifornia 94945

Radiobiolog [b] pracuje w Instytucie Biologii Centrum Naukowego Oddziału Ural Rosyjskiej Akademii Nauk w Syktywkarze: zajmuje się genetyką środowiskową.