Autoimunitné ochorenia postihujú 5 – 7 % svetovej populácie, vyskytujú sa častejšie u žien ako u mužov a zvyčajne v mladom veku. Tieto ochorenia sa vyvíjajú, keď protilátky interagujú s vlastnými antigénmi, čím sa zničia bunky a tkanivá nesúce tieto antigény. Vzniká začarovaný kruh: viac autoprotilátok - väčšie poškodenie normálnych tkanív - väčšie uvoľňovanie vnútorných antigénov - viac autoprotilátok. Ako autoantigény môžu pôsobiť proteíny, nukleové kyseliny, fosfolipidy, cukry, steroidy atď. Mechanizmus autoimunitnej deštrukcie buniek a tkanív je rovnaký ako pri adaptívnej imunite. Výsledný autoimunitný proces je zvyčajne chronický a vedie k dlhodobému poškodeniu tkaniva, pretože autoimunitná reakcia je neustále podporovaná tkanivovými antigénmi.
Existujú autoimunitné reakcie a autoimunitné ochorenia. Niektorí vedci tiež identifikujú choroby imunitných komplexov.
Autoimunitné reakcie sa vyskytujú ako u zdravých jedincov, tak aj pri mnohých ochoreniach. U zdravých ľudí sa takéto reakcie vyskytujú nepretržite, ich pôsobenie sa redukuje na elimináciu odumierajúcich, starnúcich, chorých buniek sú prvou zložkou imunitnej odpovede na rôzne antigény. Autoimunitné reakcie sú prospešné a neprerastú do choroby.
V patogenéze ochorení imunitného komplexu je hlavným spojením tvorba komplexu antigén-protilátka. Tento obvyklý (normálny) mechanizmus odstraňovania antigénu z tela môže v niektorých prípadoch spôsobiť ochorenie. Existuje niekoľko typov imunitných komplexov:
- - s nízkou molekulovou hmotnosťou: vylučuje sa z tela močom;
- - s priemernou molekulovou hmotnosťou: môže sa viazať na komplement, čím spôsobuje poškodenie orgánov;
- -vysokomolekulárna hmotnosť: zachytená fagocytmi a zničená, niekedy tento proces vedie k uvoľneniu proteolytických enzýmov z fagocytov, ktoré poškodzujú tkanivo.
Pri rade ochorení bola absolútne preukázaná patogenetická úloha imunitných komplexov. Pri glomerulonefritíde sa teda imunitné komplexy ukladajú v obličkách pozdĺž bazálnych membrán glomerulov, pri reumatizme - v srdcovom tkanive, pri ateroskleróze - na vnútornej stene krvných ciev atď. Detekcia imunitných komplexov však nie vždy znamená, že ochorenie má vo svojej patogenéze prvky autoimunitných reakcií.
Autoimunitné ochorenia. V súčasnosti existuje niekoľko hypotéz o mechanizmoch indukcie autoimunitných ochorení.
- 1. Hypotéza bariérových antigénov. Telo má takzvané bariérové antigény, na ktoré neexistuje prirodzená (vrodená) tolerancia. Takéto antigény sú obsiahnuté v šošovke, iných prvkoch oka, pohlavných žľazách, mozgu a hlavových nervoch. Po úrazoch sa pri ťažkých zápalových procesoch dostávajú do krvi, tvoria sa proti nim autoprotilátky.
- 2. Hypotéza skrížene reagujúcich antigénov Niektoré mikroorganizmy majú antigény, ktoré skrížene reagujú s antigénmi normálnych tkanív tela hostiteľa. Keď takéto antigény zostanú v tele dlhší čas, aktivujú sa B-lymfocyty. To porušuje prirodzenú toleranciu a spôsobuje výskyt autoprotilátok s autoagresívnymi vlastnosťami. Napríklad prítomnosť takýchto antigénov v beta-hemolytickom streptokoku skupiny A vedie k reumatickému poškodeniu chlopňového aparátu srdca a kĺbov.
- 3. Hypotéza zakázaných klonov . V tele môžu vzniknúť autoagresívne klony lymfocytov, ktoré interagujú s antigénmi normálnych tkanív a ničia ich. Súčasne sa uvoľňujú predtým skryté autoantigény, endogénne stimulanty a mitogény, ktoré zosilňujú tieto reakcie.
- 4. Fudentergova domnienka. Predpokladá sa, že existuje geneticky naprogramovaná slabosť imunitnej odpovede na špecifický antigén. Takáto selektívna imunita spôsobuje uvoľňovanie rôznych autoantigénov, proti ktorým sa vytvárajú autoprotilátky a senzibilizované lymfocyty.
- 5. Hypotéza nedostatku T-supresora. Slabosť T-supresorových buniek (znížený obsah alebo inhibícia funkcie) vedie k tomu, že B bunky uniknú spätnej kontrole a začnú reagovať na normálne tkanivové antigény tvorbou autoprotilátok.
- 6. Hypotéza „oslepnutia“ lymfocytov. Autoprotilátky za určitých podmienok blokujú vnímavé receptory lymfocytov, ktoré rozpoznávajú „vlastné“ a „cudzie“. To vedie k rozpadu prirodzenej tolerancie.
V niektorých prípadoch sa autoimunitné poruchy vyvíjajú s použitím rôznych liekov: vakcíny, séra, g-globulíny.
Podľa klasifikácie E.L. Nasonova a V.V. Sura (1988) sú autoimunitné ochorenia rozdelené do piatich tried.
Trieda A- primárna AD s genetickou predispozíciou a bez nej. Tieto choroby sa delia na:
- 1. orgánovo špecifické;
- 2. medziprodukt;
- 3. orgánovo nešpecifické;
- 4. Krv AZ.
Pri orgánovo špecifických ochoreniach sa indukujú autoprotilátky proti jednej alebo skupine zložiek jedného orgánu. Častejšie ide o bariérové antigény, ku ktorým neexistuje prirodzená (vrodená) tolerancia. Trieda A zahŕňa:
- - Hashimotova tyreoiditída,
- - inzulín-dependentný diabetes typu Ia,
- - autoimunitná atrofická gastritída,
- - skorá menopauza,
- - mužská neplodnosť atď.
Pri orgánovo špecifických ochoreniach reagujú autoprotilátky s rôznymi tkanivami, napríklad antinukleárne protilátky (pri systémovom lupus erythematosus (SLE), dermatomyozitíde, reumatoidnej artritíde (RA)). V tomto prípade nie sú autoantigény izolované (nie za bariérou) z kontaktu s lymfoidnými bunkami.
Skupina stredne pokročilých AZ zahŕňa:
- - primárna biliárna cirhóza,
- - Sjögrenov syndróm,
- - Goodpastureov syndróm atď.
Krvné AD zahŕňajú:
- - autoimunitná hemolytická anémia,
- - Wegenerova granulomatóza,
- - trombocyto- a neutropénia.
trieda B- sekundárne AD s genetickou predispozíciou a bez nej, napríklad:
- - reuma,
- - inzulín-dependentný diabetes typu Ib,
- - autoimunitné ochorenia vyvolané liekmi atď.
trieda C- defekty genetického komplementu:
- - angioedém,
- - syndrómy podobné lupusu.
Trieda D- pomalá vírusová infekcia:
- - skleróza multiplex,
- - autoimunitné reakcie po očkovaní.
Trieda E- kombinácia chorôb tried A - D.
AUTOIMUNITNÉ OCHORENIA
KĽÚČOVÉ ŠTUDIJNÉ OTÁZKY
1. Imunopatologické procesy. Definícia.
2. Patologické zmeny v týmusu, ku ktorým dochádza v dôsledku porúch imunogenézy.
3. Náhodná premena týmusovej žľazy. Fázy. Morfologické zmeny.
4. Morfologické zmeny v periférnom lymfoidnom tkanive, ku ktorým dochádza v dôsledku porúch imunogenézy.
5. Reakcie z precitlivenosti. Definícia. Mechanizmy rozvoja. Morfologické charakteristiky.
6. Autoimunizácia. Definícia. Koncept imunologickej tolerancie. Etiológia a patogenéza autoimunizácie.
7. Autoimunitné ochorenia. Skupiny autoimunitných chorôb, choroby zahrnuté v každej skupine.
8. Syndrómy imunodeficiencie. Klasifikácia. Hlavné syndrómy primárnej imunodeficiencie. Morfologické znaky.
9. Syndrómy sekundárnej imunodeficiencie. Dôvody rozvoja. Patomorfológia.
10. AIDS. Etiológia. Patogenéza. Etapy vývoja choroby. Morfologické zmeny v tele.
PODPORNÉ MATERIÁLY K TÉME
MIKROPRÍPRAVKY: 1. Hashimotova struma (č. 23).
2. Náhodná transformácia
MATERIÁLY NA OVLÁDANIE
PRAKTICKÁ ČASŤ
Terminológia
Accidental (z lat. accidentis - náhoda) - náhodný.
Involúcia je opačný vývoj.
Hypoplázia je nedostatočný rozvoj tkaniva alebo orgánu.
Aplázia je vrodená absencia orgánu.
Bursa-dependentný (z latinského bursa - taška).
Thymus dependent (týmus – týmusová žľaza).
Pomocné T-bunky (z help - help) sú pomocníkmi.
Killer T bunky (od killer - zabijak) sú zabijaci.
Supresorové T bunky (zo supresie) sú blokátory.
Imunopatologické sú procesy, ktorých rozvoj je spojený s dysfunkciou imunokompetentného (lymfoidného) tkaniva. Morfológia imunopatologických procesov zahŕňa štrukturálnu expresiu porúch imunogenézy (antigénna stimulácia alebo imunodeficiencia) a lokálnych imunitných reakcií vyskytujúcich sa v senzibilizovanom organizme - hypersenzitívne reakcie.
Morfológia porúch imunogenézy môže ovplyvniť týmus a periférne lymfoidné tkanivo.
Zmeny v týmusovej žľaze vznikajúce z porúch imunogenézy sú reprezentované nasledujúcimi procesmi:
1. aplázia;
2. hypoplázia;
3. dysplázia;
4. náhodná involúcia;
5. atrofia;
6. tymomegália;
7. hyperplázia s lymfoidnými folikulmi.
Aplázia, hypoplázia a dysplázia sú vrodené vývojové chyby týmusu a vyznačujú sa predovšetkým deficitom bunkovej zložky imunity.
Tymické hormóny chýbajú alebo sú produkované v malých množstvách. Veľkosť žľazy je zvyčajne znížená (pri aplázii nie je týmus), je narušené delenie na kôru a dreň a znižuje sa počet lymfocytov.
Náhodná involúcia charakterizované znížením lalokov týmusu, a teda aj hmoty orgánu v dôsledku straty lymfocytov kortikálnej zóny s následným kolapsom orgánu.
K náhodnej premene dochádza pri rôznych stresových vplyvoch, pri hladovaní, röntgenovom ožiarení, pod vplyvom liekov, najmä hormonálnych a cytostatických liekov. Najčastejšie sa však pozoruje pri infekčných ochoreniach, hemoblastóze a malígnych nádoroch u detí.
Existuje 5 hlavných fáz zmien v týmusovej žľaze (Ivanovskaya T.E., 1978).
1. fáza zodpovedá nezmenenému týmusu zdravého dieťaťa.
2. fáza je charakterizovaná vnoreným úbytkom lymfocytov z kôry a ich adhéziou na makrofágy, čo vytvára dojem „hviezdnej oblohy“.
3. fáza je charakterizovaná ďalším úbytkom lymfocytov z kôry, čo vedie k inverzii vrstiev – dreň sa v porovnaní s kôrou stáva bohatšou na lymfocyty. Aktivuje sa retikuloepitel a je zaznamenaná nová tvorba mnohých teliesok týmusu.
V 4. fáze dochádza k rastúcemu kolapsu lalôčikov, vrstvy sa stávajú nerozoznateľnými, telieska týmusu sú veľké, často tvoria cystické dutiny.
V 5. fáze laloky vyzerajú ako úzke povrazce, vrstvy spojivového tkaniva sú rozšírené, lymfocytov a teliesok týmusu je málo, mnohé z nich sú kalcifikované, čo možno považovať za získanú atrofiu.
MIKROPRÍPRAVA „Náhodná transformácia týmusu“ (farbenie hematoxylín-eozín). Rozdelenie týmusovej žľazy na kortikálnu a dreňovú vrstvu je nerozoznateľné v dôsledku straty leukocytov v dreni. Zrútenie lalokov je výrazné. Tymické telieska sú zrastené a tvoria veľké cystické rozšírené útvary obsahujúce bledo sfarbený proteínový sekrét so šupinovitými sférickými inklúziami a jadrovým detritom. Na niektorých miestach sa pozoruje kalcifikácia teliesok týmusu. Prepážky spojivového tkaniva sú rozšírené a opuchnuté.
Atrofia týmusová žľaza je častou príčinou stavov získanej imunodeficiencie. Je charakterizovaná zmenšením objemu lalokov parenchýmu, kalcifikáciou Hassallových teliesok, proliferáciou spojivového a tukového tkaniva v perivaskulárnych priestoroch s následným kolapsom lalokov.
Timomegália charakterizované zvýšením hmotnosti a objemu parenchýmu pri zachovaní normálnej štruktúry. Môže byť vrodená alebo získaná. Mikroskopicky je zaznamenaná hyperplázia lymfoidného tkaniva. Hladina hormónov týmusu je znížená. Smrť pacientov s tymomegáliou sa často vyskytuje v dôsledku infekčných alebo infekčno-alergických ochorení u detí;
Hyperplázia s lymfoidnými folikulmi charakterizované objavením sa lymfoidných folikulov v tkanive týmusu, ktoré sa normálne nenachádzajú.
Zmeny v periférnom lymfoidnom tkanive po antigénnej stimulácii sa vyznačujú makrofágovou reakciou, hyperpláziou lymfocytov s následnou plazmocytickou transformáciou.
Pri dedičnom deficite periférneho lymfatického tkaniva v slezine a lymfatických uzlinách dochádza k poklesu alebo vymiznutiu folikulov, absencii kortikálnej vrstvy (B-závislá zóna) lymfatických uzlín pri zachovaní perikortikálnej vrstvy (T-závislá zóna ).
Precitlivenosť je patologická príliš silná imunitná reakcia na cudzorodé činidlo, ktorá vedie k poškodeniu telesných tkanív.
Hypersenzitívne reakcie- sú to lokálne imunitné (alergické) reakcie, ktoré sa vyskytujú v senzibilizovanom tele.
Rozlišujú sa tieto mechanizmy:
1. Okamžitá anafylaktická reakcia (reaginická), spojená s IgE. Charakteristickými znakmi sú rýchlosť vývoja, prevaha alteratívnych a vaskulárno-exsudatívnych zmien a pomalý priebeh reparačných procesov.
2. Cytotoxicita závislá od protilátky.
3. Reakcia imunitných komplexov.
4. Oneskorená hypersenzitívna reakcia (spojená s účinkom senzibilizovaných lymfocytov a makrofágov na tkanivo, čo spôsobuje cytolýzu).
5. Funkčné zmeny závislé od protilátok (Gravesova choroba, myasthenia gravis).
PRECITLIVOSŤ I (OKAMŽITÉ) TYPU
Mechanizmus vývoja: prvý príchod antigénu (alergénu) aktivuje imunitný systém, čo vedie k syntéze protilátok - IgE (reagins), ktoré majú špecifickú reaktivitu proti tomuto antigénu. Potom sú fixované na povrchovú membránu tkanivových bazofilov a krvných bazofilov v dôsledku vysokej afinity IgE k Fc receptorom. Syntéza protilátok v dostatočnom množstve na rozvoj precitlivenosti trvá jeden alebo viac týždňov. Pri následnom podaní toho istého antigénu protilátka (IgE) interaguje s antigénom na povrchu tkaniva alebo krvných bazofilov, čo spôsobí ich degranuláciu. Z cytoplazmatických granúl tkanivových bazofilov sa do tkaniva uvoľňujú vazoaktívne látky (histamín a rôzne enzýmy, ktoré sa podieľajú na syntéze bradykinínu a leukotriénov), ktoré spôsobujú vazodilatáciu, zvýšenú vaskulárnu permeabilitu a kontrakciu hladkého svalstva. Tkanivové bazofily tiež vylučujú faktory, ktoré sú chemotaktické pre neutrofily a eozinofily; Pri štúdiu prípravkov z tkanív, kde sa vyskytla reakcia z precitlivenosti typu I, sa stanoví veľký počet eozinofilov a v krvi pacientov sa pozoruje zvýšenie počtu eozinofilov. Eozinofily aktivujú koaguláciu krvi aj komplementový systém a podporujú ďalšiu degranuláciu krvných bazofilov a tkanivových bazofilov. Eozinofily však vylučujú aj arylsulfatázu B a histaminázu, ktoré degradujú leukotriény a histamín; tak oslabujú alergickú reakciu.
porušenia, vyskytujúce sa pri precitlivenosti I. typu:
- lokálne prejavy– atopia – je vrodená predispozícia k patologickej reakcii na určité alergény. Atopické reakcie sú rozšírené a môžu sa vyskytnúť v mnohých orgánoch.
Keď sa alergén dostane do kože, okamžite sa objaví začervenanie, opuch (niekedy s pľuzgiermi [urtikáriou]) a svrbenie; v niektorých prípadoch sa vyvinie akútna dermatitída alebo ekzém. Antigén sa môže dostať do kontaktu s kožou priamo, injekciou (vrátane uhryznutia hmyzom) alebo orálne do tela (pri alergiách na potraviny a lieky). Pri vdýchnutí alergénu (napríklad peľu rastlín, zvieracej srsti) dochádza v nosovej sliznici k vazodilatácii a hypersekrécii hlienu (alergická nádcha). Inhalácia alergénov (peľ, prach) vedie ku kontrakcii hladkého svalstva priedušiek a hypersekrécii hlienu, čo vedie k akútnej obštrukcii dýchacích ciest a duseniu (alergická bronchiálna astma). Ústne požitie alergénu (napríklad orechov, mäkkýšov, krabov) spôsobuje sťahovanie svalov čreva a vylučovanie tekutiny, čo sa prejavuje kŕčovitými bolesťami brucha a hnačkou (alergická gastroenteritída).
- systémové prejavy- anafylaxia je zriedkavá, ale mimoriadne život ohrozujúca systémová hypersenzitívna reakcia typu I. Vstup vazoaktívnych amínov do krvného obehu spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva, rozšírenú vazodilatáciu a zvýšenie vaskulárnej permeability s uvoľňovaním tekutiny z ciev do tkaniva. Výsledná periférna vaskulárna nedostatočnosť a šok môžu viesť k smrti v priebehu niekoľkých minút (anafylaktický šok). V menej závažných prípadoch vedie zvýšenie vaskulárnej permeability k alergickému edému, ktorý má najnebezpečnejší prejav v hrtane, pretože môže spôsobiť smrteľnú asfyxiu. K systémovej anafylaxii zvyčajne dochádza po injekcii alergénov (napr. penicilínu, cudzieho séra, lokálnych anestetík, rádiokontrastných látok). Menej často sa anafylaxia môže vyskytnúť, keď sú alergény požité perorálne (kôrovce, kraby, vajcia, bobule) alebo keď alergény vstúpia do kože (uštipnutie včelou a osou). U senzibilizovaných jedincov môžu aj malé množstvá alergénu spustiť smrteľnú anafylaxiu (napr. intradermálny penicilín (test precitlivenosti na penicilín)).
TYP PRECITLIVOSTI II
Hypersenzitivita typu II je charakterizovaná reakciou protilátky s antigénom na povrchu hostiteľskej bunky, čo spôsobí deštrukciu tejto bunky. Zapojený antigén môže byť vlastný, ale z nejakého dôvodu ho imunitný systém rozpozná ako cudzí (vyskytuje sa autoimunitné ochorenie). Antigén môže byť aj vonkajší a môže sa hromadiť na povrchu bunky (napríklad liekom môže byť haptén, keď sa naviaže na proteín bunkovej membrány a tým stimuluje imunitnú odpoveď). V dôsledku prijatia prvej („senzibilizačnej“) dávky antigénu dochádza k syntéze protilátok triedy M a G so špecifickou reaktivitou. Pri opätovnom vstupe antigénu do antigénu nastáva na povrchu reakcia antigén-protilátka buniek nesúcich antigén, čo vedie k ich lýze, na ktorej sa môžu podieľať viaceré mechanizmy. Špecifická protilátka, zvyčajne IgG alebo IgM, produkovaná proti antigénu, s ním interaguje na bunkovom povrchu a spôsobuje poškodenie buniek niekoľkými spôsobmi:
1. Cytotoxicita sprostredkovaná komplementom – aktivácia kaskády komplementu vedie k vytvoreniu komplexu „membránového útoku“ C5b6789, ktorý spôsobuje lýzu bunkovej membrány.
2. Bunková cytotoxicita závislá od protilátky – komplex antigén-protilátka rozpoznávajú nesenzibilizované „nulové“ lymfocyty (NK bunky), ktoré bunku ničia.
3. Poškodenie spojivového tkaniva závislé od protilátky – protilátka sa môže naviazať na antigény spojivového tkaniva, a tým spôsobiť zápal.
Prejavy hypersenzitívnej reakcie typu II závisia od typu bunky nesúcej antigén. Všimnite si, že reakcie na transfúziu krvi sú vlastne normálne imunitné reakcie proti cudzím bunkám. Sú identické v mechanizme hypersenzitívnych reakcií typu II a tiež nepriaznivo ovplyvňujú pacienta, a preto sa často uvažuje o komplikáciách transfúzie krvi spolu s poruchami, ktoré sa vyskytujú pri precitlivenosti.
TYP PRECITLIVOSTI III
Interakcia antigénu a protilátky môže viesť k tvorbe imunitných komplexov lokálne (v mieste poškodenia) alebo generalizované (v krvnom obehu). Akumulácia imunitných komplexov v rôznych častiach tela aktivuje komplement a spôsobuje akútny zápal a nekrózu Pri precitlivenosti typu III sa imunitné komplexy hromadia v tkanivách. To vedie k aktivácii komplementu, ktorá je sprevádzaná poškodením tkaniva a rozvojom akútneho zápalu. Imunokomplexové ochorenia môžu byť systémové, ktoré sú spôsobené cirkulujúcimi protilátkami (napríklad sérová choroba), alebo lokálne v dôsledku tvorby imunitných komplexov v mieste vstupu antigénu (Arthusov fenomén).
Existujú dva typy poškodenia imunitného komplexu:
Reakcie ako Arthusov fenomén – pri reakciách ako Arthusov fenomén dochádza k nekróze tkaniva v mieste vpichu antigénu. Opakované podávanie antigénu vedie k akumulácii veľkého množstva precipitujúcich protilátok v sére. Následné podanie toho istého antigénu vedie k tvorbe veľkých komplexov antigén-protilátka, ktoré sa lokálne ukladajú v malých cievach, kde aktivujú komplement, sprevádzaný rozvojom závažnej lokálnej akútnej zápalovej reakcie s krvácaním a nekrózou. Tento jav sa pozoruje veľmi zriedkavo. Vyskytuje sa v koži po opakovanom podaní antigénu (napríklad pri očkovaní proti besnote, keď sa aplikujú viaceré injekcie vakcíny). Závažnosť zápalu závisí od dávky antigénu. Predpokladá sa, že hypersenzitivita typu III je zodpovedná za výskyt hypersenzitívnej pneumonitídy, pľúcneho ochorenia, ktoré sa prejavuje kašľom, dýchavičnosťou a horúčkou 6-8 hodín po inhalácii určitých antigénov. Ak sa dodávka antigénu opakuje, dochádza k chronickému granulomatóznemu zápalu. Precitlivenosť typu I a IV môže koexistovať s typom III.
Reakcie, ako je sérová choroba, reakcie spôsobené aj poškodením imunitného komplexu, sú bežnejšie ako reakcie ako Arthusov fenomén. Priebeh reakcií závisí od dávky antigénu. Opakovaný príjem veľkej dávky antigénu, napríklad cudzích sérových proteínov, liekov, vírusových a iných mikrobiálnych antigénov, vedie k tvorbe imunitných komplexov v krvi. V prítomnosti nadbytku antigénu zostávajú malé, rozpustné a cirkulujú v krvnom obehu. Nakoniec prechádzajú cez endotelové póry malých ciev a hromadia sa v cievnej stene, kde aktivujú komplement a vedú k komplementom sprostredkovanej nekróze a akútnemu zápalu cievnej steny (nekrotizujúca vaskulitída). Vaskulitída môže byť generalizovaná, postihujúca veľký počet orgánov (napríklad pri sérovej chorobe v dôsledku zavedenia cudzieho séra alebo pri systémovom lupus erythematosus, autoimunitnom ochorení) alebo môže postihnúť jeden orgán (napríklad pri poststreptokokovej glomerulonefritíde ). Pri mnohých ochoreniach môže dôjsť k poškodeniu imunitného komplexu. U niektorých z nich, vrátane sérovej choroby, systémového lupus erythematosus a poststreptokokovej glomerulonefritídy, je poškodenie imunitného komplexu zodpovedné za hlavné klinické prejavy ochorenia. U iných, ako je hepatitída B, infekčná endokarditída, malária a niektoré typy malígnych nádorov, sa vaskulitída imunitného komplexu vyskytuje ako komplikácia ochorenia.
| Choroba | Príčina | Zdroj antigénu |
| Farmárske pľúca | Senný prach | Micropolyspora faeni |
| Bagassoz | Cukrový prach | Termofilné aktinomycéty |
| Pneumonitída z klimatizácií | Zvlhčovače a klimatizácie | Termofilné aktinomycéty |
| Pneumonitída zo sekvoje, javora, cédra | Prach z kôry, piliny | termofilné aktinomycéty, Cryptostroma corticale, piliny |
| Hubárove pľúca | Huby, kompost | Termofilné aktinomycéty |
| Pľúca syrárov | Syrový prach | Penicillium casei |
| Pivovarské pľúca | Pivný prach (droždie) | Aspergillus clavatus |
| Pľúca hydinového farmára | Vtáčie sekréty a sérum | Bielkoviny z hydinovej srvátky |
| „Enzýmové“ pľúca | Enzýmové čistiace prostriedky | Alcalase, získaný z Bacillus subtilis |
| Hypersenzitívna pneumonitída vyvolaná liekmi | Lieky, priemyselné materiály | Nitrofurantoín, kromolyn, hydrochlorotiazid atď. |
| Pľúca kúpeľníka | Kontaminovaná para v kúpeľoch, saunách | Aspergillus pullulans |
TYP PRECITLIVOSTI IV (POMALY).
Na rozdiel od iných hypersenzitívnych reakcií, oneskorený typ hypersenzitivity zahŕňa skôr bunky ako protilátky. Tento typ je sprostredkovaný senzibilizovanými T lymfocytmi, ktoré buď priamo prejavujú cytotoxicitu, alebo prostredníctvom sekrécie lymfokínov. Hypersenzitívne reakcie typu IV sa typicky vyskytujú 24 až 72 hodín po podaní antigénu senzibilizovanému jedincovi, čím sa odlišujú od hypersenzitivity typu I, ktorá sa často vyvinie v priebehu niekoľkých minút. Histologické vyšetrenie tkanív, v ktorých sa vyskytuje hypersenzitívna reakcia typu IV, odhaľuje nekrózu buniek a výraznú lymfocytárnu infiltráciu. Priama cytotoxicita T buniek hrá dôležitú úlohu pri kontaktnej dermatitíde, v odpovedi proti nádorovým bunkám, bunkám infikovaným vírusom, transplantovaným bunkám nesúcim cudzie antigény a pri niektorých autoimunitných ochoreniach.
Svoju úlohu zohráva aj precitlivenosť T buniek v dôsledku pôsobenia rôznych lymfokínov granulomatózny zápal, ktorej príčinou je intracelulárna perzistencia antigénu, ktorý z nejakého dôvodu nie je zničený makrofágmi. Dlhodobá cytokínová stimulácia makrofágov vedie k fúzii makrofágov a vzniku obrovských buniek. Rýchlosť vývoja reakcie je asi 2 týždne.
Prejav tohto typu precitlivenosti je základom kožných testov používaných pri diagnostike týchto infekcií (tuberkulínové, lepromínové, histoplazmínové a kokcidioidínové testy). Pri týchto testoch sa inaktivované mikrobiálne alebo plesňové antigény injikujú intradermálne. Pri pozitívnej reakcii vzniká v mieste vpichu do 24–72 hodín granulomatózny zápal, ktorý sa prejaví tvorbou papule. Pozitívny test indikuje prítomnosť oneskorenej precitlivenosti na podaný antigén a je dôkazom, že telo bolo predtým vystavené tomuto antigénu.
TYP PRECITLIVOSTI V
Protilátky sú schopné meniť funkčnú aktivitu receptorov, ak sú receptormi antigény. S tvorbou protilátok (IgG), ktoré sa viažu na TSH receptory na folikulárnych epiteliálnych bunkách štítnej žľazy, vzniká Gravesova choroba (primárna hypertyreóza). Táto interakcia vedie k stimulácii enzýmu adenylátcyklázy, čo vedie k zvýšeniu hladín cAMP a k sekrécii zvýšeného množstva hormónov štítnej žľazy. Inhibičné protilátky hrajú kľúčovú úlohu pri myasthenia gravis ( myasthenia gravis) je ochorenie charakterizované porušením nervovosvalového prenosu a výskytom svalovej slabosti. Ochorenie je spôsobené protilátkami (IgG) namierenými proti acetylcholínovým receptorom na motorickej koncovej platni. Protilátky súťažia s acetylcholínom o väzbové miesto na receptore, čím blokujú prenos nervových vzruchov.
Mechanizmus inhibície je tiež základom zhubnej anémie, pri ktorej sa protilátky viažu na vnútorný faktor a inhibujú absorpciu vitamínu B12.
MORFOLOGICKÉ ZMENY V ORGÁNOCH POČAS PRECITLIVOSTI
Morfologicky sú pri antigénnej stimulácii (senzibilizácii) organizmu najvýraznejšie zmeny pozorované v lymfatických uzlinách, primárne regionálne podľa miesta vstupu antigénu. Lymfatické uzliny sú zväčšené a plné krvi. Pri typoch precitlivenosti I-III sa vo svetelných centrách kortikálnych folikulov a v pulpných povrazoch drene deteguje množstvo plazmablastov a plazmatických buniek. Počet T-lymfocytov je znížený. V sínusoch je zaznamenaný veľký počet makrofágov. Stupeň makrofágovo-plazmacytickej transformácie lymfoidného tkaniva odráža intenzitu imunogenézy a predovšetkým úroveň produkcie protilátok (imunoglobulínov) plazmocytárnymi bunkami. Ak sa v reakcii na antigénnu stimuláciu vyvinú prevažne bunkové imunitné reakcie (precitlivenosť IV. typu), potom v lymfatických uzlinách v parakortikálnej zóne proliferujú skôr senzibilizované lymfocyty ako plazmablasty a plazmatické bunky. V tomto prípade dochádza k rozšíreniu zón závislých od T. Slezina sa zväčšuje a je plná krvi. Pri precitlivenosti typu I-III sú na reze jasne viditeľné ostro zväčšené veľké sivasto-ružovkasté folikuly. Mikroskopicky je zaznamenaná hyperplázia a plazmatizácia červenej pulpy a množstvo makrofágov. Biela dužina, najmä pozdĺž periférie folikulov, tiež obsahuje veľa plazmablastov a plazmocytov. Pri precitlivenosti IV. typu sú morfologické zmeny podobné zmenám pozorovaným v lymfatických uzlinách v T-zónach.
Okrem toho sa akútny imunitný zápal vyskytuje v orgánoch a tkanivách, v ktorých sa vyvinie hypersenzitívna reakcia okamžitého typu – HNT (typy I, II, III). Je charakterizovaný rýchlym vývojom, prevahou alteratívnych a exsudatívnych zmien. V základnej látke a vláknitých štruktúrach spojivového tkaniva sa pozorujú alternatívne zmeny vo forme mukoidu, fibrinoidného opuchu a fibrinoidnej nekrózy. V ohnisku imunitného zápalu sa prejavuje plazmoragia, deteguje sa fibrín, neutrofily a erytrocyty. Pri hypersenzitivite IV. typu (oneskorená hypersenzitívna reakcia – DTH) je prejavom chronického imunitného zápalu lymfocytová a makrofágová infiltrácia (senzibilizované lymfocyty a makrofágy) v mieste imunitného konfliktu. Na preukázanie, že morfologické zmeny patria k imunitnej reakcii, je potrebné použiť imunohistochemickú metódu, v niektorých prípadoch môže pomôcť elektrónové mikroskopické vyšetrenie.
AUTOIMUNITNÉ OCHORENIA.
Imunitný systém rozpoznáva telu vlastné antigény ako „vlastné“ antigény a nereaguje na ne (prirodzená tolerancia). Autoimunitné ochorenia sa vyskytujú, keď je táto prirodzená tolerancia narušená, čo vedie k imunitnej odpovedi proti vlastným antigénom.
Prirodzená tolerancia k antigénom nastáva, keď sa imunitný systém stretne s antigénom v embryonálnom období života. Existuje centrálna a periférna tolerancia. Centrálna tolerancia je negatívna selekcia autoreaktívnych T- a B-lymfocytov v centrálnych orgánoch imunitného systému, t.j. v týmuse a kostnej dreni (klonálna delécia). Periférna tolerancia - na úrovni periférnych orgánov imunogenézy sa uskutočňuje klonálnou inaktiváciou zrelých T buniek a supresívnym účinkom pomocných T buniek. Autoimunizácia je porucha prirodzenej tolerancie, po ktorej nasleduje vznik špecifickej humorálnej a/alebo bunkovej odpovede proti telu vlastným antigénom. Poškodenie buniek pri autoimunitných ochoreniach je spôsobené humorálnou aj bunkovou hypersenzitivitou (typy II, III a IV). Existuje niekoľko rôznych mechanizmov rozvoja autoimunitných ochorení.
Mechanizmy rozvoja autoimunitných ochorení
| Mechanizmy | Antigény zapojené do patogenézy | Dôvody rozvoja | Autoimunitné ochorenia |
| Kontakt skrytých antigénov s imunitným systémom | tyreoglobulín (?) | Normálne je tyreoglobulín skrytý vo folikuloch štítnej žľazy | Hashimotova tyroiditída |
| Proteíny šošovky | Šošovka nemá krvné cievy, za normálnych okolností sú bielkoviny pred imunitným systémom skryté | Sympatická oftalmitída | |
| Antigény spermií | Antigény vznikajú v postnatálnom živote | Neplodnosť (u mužov) | |
| Poškodenie vlastných antigénov | Lieky, vírusové a iné infekcie | Pridanie hapténov, čiastočná deštrukcia | Hemolytická anémia, ? systémový lupus erythematosus, ? reumatické ochorenia |
| Zníženie koncentrácie supresorových protilátok | Veľa typov | nedostatok B buniek; Brutonova vrodená agamaglobulinémia | Veľa typov |
| Zníženie počtu T-supresorov | Veľa typov | Nedostatok T-buniek, postvírusové infekcie | Zriedka pozorované |
| Aktivácia potlačených klonov lymfocytov | vírus Epstein-Barrovej; ? iné vírusy | Stimulácia B buniek | ? Reumatoidná artritída |
| Vznik „zakázaných“ klonov | Veľa typov | Nádorová transformácia lymfocytov; malígny lymfóm a lymfocytová leukémia | Hemolytická anémia, trombocytopénia |
| Krížová imunita voči vonkajším a vlastným antigénom | Antistreptokokové protilátky a antigény myokardu | Protilátky proti vonkajším antigénom pôsobia na vlastné antigény | Reumatické ochorenia |
| Poruchy v génoch imunitnej odpovede (Ir antigény) | Rôzne druhy | Strata kontroly imunitnej odpovede v dôsledku nedostatku Ir antigénov | Veľa typov 1 |
1 Gény imunitnej odpovede (Ir antigény) úzko súvisia s HLA antigénmi. Pri autoimunitných ochoreniach, pri ktorých dochádza k poškodeniu antigénov Ir, sa zisťuje zvýšenie prevalencie určitých typov HLA
V patogenéze autoimunitných ochorení sa rozlišujú tieto faktory:
1. Predispozícia:
gény systému HLA;
Hormonálne hladiny spojené s pohlavím;
Geneticky určené charakteristiky buniek cieľového orgánu.
2. Spustenie:
Vírusové a bakteriálne infekcie;
Fyzikálne a chemické vplyvy.
3. prispievanie:
Znížená supresorová aktivita T-lymfocytov a antiidiotypických protilátok.
Súvisiace informácie.
Autoimunitné ochorenia sú ochorenia organizmu v dôsledku príliš vysokej aktivity vlastného imunitného systému. Vlastné systémy a bunky sa mýlia s cudzími a tým sa škodí. Funkčná porucha imunitného systému v ľudskom tele vyvoláva množstvo závažných ochorení. Keď obranný mechanizmus tela funguje abnormálne a stimuluje veľké množstvo protilátok, ktorých pôsobenie je zamerané na elimináciu vlastných tkanív, v konkrétnom orgáne alebo systéme sa rozvinie autoimunitné ochorenie. Lokalizácia patogenézy bude sústredená v časti tela zvolenej imunitným systémom, ktorej štruktúrne jednotky tkanív sú vnímané ako cudzie telesá.
Proces genézy imunity
Každý vie, že imunita je „štít“ a „meč“ proti mnohým patogénom. Práve tieto dve zbrane vytvárajú prekážku prenikaniu infekcií do vnútorného prostredia biologického systému a ak dôjde k ich invázii, ochranné protilátky pomáhajú rýchlo ničiť deštruktívne antigény. Proces imunogenézy je najprv zodpovedný za kostnú dreň, v ktorej dochádza k produkcii leukocytov. Ďalej sa biele krvinky rozdelia do dvoch hlavných častí, kde prebehne ich konečné dozrievanie: týmus (brzlík) a lymfatické uzliny. Vznikajú teda dva typy imunitných buniek – T- a B-lymfocyty.
V komplexnej kombinácii tieto dva typy buniek, keď molekulárne štruktúry cudzích telies napadnú telo, produkujú pre ne potrebné protilátky. Keď sú aktivované, lymfocytové protilátky ničia antigény, zatiaľ čo hlavné bunky imunitného systému vyvíjajú imunitu voči patogénnemu agens, pričom si pamätajú nepriateľa nebezpečného pre telo. Práve na tomto princípe (zapamätaní) sa buduje odolnosť organizmu voči určitým vírusom či baktériám, s ktorými sa imunitný systém už v minulosti „zoznámil“. Napríklad, ak raz prekonáte chorobu, ako sú ovčie kiahne, už to človeka nebude obťažovať, pretože telo už na ňu nie je náchylné. Alebo vpravením antigénu v malých dávkach do tela očkovaním, pomocou ktorého si imunitný systém vytvorí protilátky proti danému typu vírusu a dosiahne sa rovnaký efekt.
Ale, bohužiaľ, nie všetky patogény môžu vyvinúť imunitu. Vezmime si napríklad respiračné ochorenia, ktorými trpíme veľmi často a telo, ako reagovalo na infekciu z prechladnutia, je na ňu naďalej citlivé. Prečo imunitné bunky stále nezaznamenali respiračný antigén vo svojej „pamäti“? Odpoveď je jednoduchá, vírusy, infekcie, baktérie a iné patogénne mikroorganizmy sú schopné mutovať – meniť štruktúru a molekulárne zloženie genetického materiálu. A najhoršie je, že imunoglobulíny, ktoré sú určené na ochranu tela pred chorobami, často sami menia svoje vlastnosti zamýšľaného účelu a začínajú fungovať proti „zákonom“ zdravého rozumu. Takáto dezorientácia už prispieva k aktívnemu „čisteniu“ tela od zdravých buniek, ktoré tvoria tkanivá určitého orgánu.
Príčiny rozvoja autoimunitných ochorení
Autoimunitné poruchy spôsobujú škodlivé účinky na vybrané orgány, čo vedie k ich patologickej deštrukcii. Je to zvláštne, ale je to tak, choroby vznikajú v dôsledku agresie vlastnej imunity. Prečo telo „programuje“ obranný mechanizmus, aby eliminoval svoje vlastné prvky – tkanivá, ktoré tvoria vnútorné orgány? Je možné obnoviť „zlomený“ imunitný systém? Tieto otázky znepokojujú domácich i zahraničných špecialistov na imunológiu už desaťročia. Moderní vedci stále pátrajú po skutočných príčinách autoimunitnej reakcie a v procese objavovania cenného lieku na patologickú poruchu obranného mechanizmu. 
Na základe najnovších výskumných údajov sa imunologická porucha vyskytuje z nasledujúcich dôvodov:
- dedičné génové mutácie, ktoré sú charakterizované transformáciou proteínu kódovaného génom a vznikom určitého typu dedičného ochorenia;
- somatické zmeny v bunkách, ktoré sú vyvolané exogénnymi faktormi, napríklad prenikanie škodlivých látok z atmosférického prostredia do tela - žiarenie, ultrafialové žiarenie, toxíny atď.;
- dlhodobé ťažké infekčné ochorenia, v dôsledku ktorých sú funkcie imunitného systému extrémne narušené a imunoglobulíny sú zbavené svojej správnej orientácie;
- infekcia vírusmi, ktoré sa dokážu chemicky prispôsobiť štruktúrnym jednotkám zdravých tkanív, v dôsledku čoho sa súčasne aktivujú protilátky proti cudzím a vlastným bunkám.
Autoimunitné ochorenia a ich symptómy
Autoimunitné patológie sú choroby spôsobené nesprávnym fungovaním imunitného systému s aktiváciou silnej produkcie protilátok, ktoré sú agresívne proti bunkám vlastných orgánov. V súčasnosti lekárske zdroje opisujú veľké množstvo podobných ochorení s rôznou lokalizáciou, ako aj s úplne odlišnými charakteristikami závažnosti ochorenia a popismi symptómov. Preto jednoducho neexistuje jediný zoznam prejavov charakteristických pre všetky autoimunitné poruchy. Každá patológia má teda svoje vlastné klinické príznaky. Pozrime sa na najčastejšie autoimunitné ochorenia spolu s hlavnými príznakmi.
- Reumatoidná artritída (Stillova choroba) . Lézia je sústredená v chrupavkových tkanivách malých kĺbov, hlavne v horných končatinách. Symptómy: prítomnosť svalovej slabosti, pocit necitlivosti v bolestivej oblasti, výskyt edému v synoviálnych burzách, bolestivý syndróm a stuhnutosť pohybu v mieste zápalu, zvýšená teplota.
- Diabetes mellitus závislý od inzulínu . Nevyliečiteľné ochorenie spôsobené zlyhaním pankreasu, ktorý produkuje inzulín. Známky vývoja ochorenia: silná slabosť, nekontrolovateľný smäd, silné zvýšenie chuti do jedla, časté nutkanie na močenie, náhla strata telesnej hmotnosti.
- Roztrúsená skleróza . Ochorenie je charakterizované deštrukciou určitých oblastí miechy a mozgu, kde sa sústreďujú nervové zväzky pokryté myelínovou pošvou. Myelín je nahradený zjazveným tkanivom, v dôsledku čoho sa stráca impulzný vzťah medzi hlavnými nervovými štruktúrami. Symptómy patológie: strata sily, poškodenie oka (znížená zraková ostrosť), strata citlivosti v ktorejkoľvek časti tela, výskyt myalgie a neuralgie, intelektuálna inhibícia, nedostatok koordinácie pohybu, strata pamäti.
- Henoch-Schönleinova choroba . Nebezpečná patológia, ktorá postihuje cievy obehového systému zapojené do prekrvenia dôležitých častí tela - kože, obličiek, čriev, pľúc, kostného tkaniva atď. Tak dochádza k vážnemu poškodeniu cievnych útvarov s výskytom vnútorných krvácania. Toto ochorenie je charakterizované silnou únavou, bolesťami hlavy, opuchmi mäkkých tkanív, výskytom malých a rozsiahlych krvácaní na koži a slizniciach, hyperpigmentáciou a bolesťou v zapálenom orgáne.
- Systémový lupus erythematosus . Autoimunitné ochorenie spôsobené poruchou obranného mechanizmu v ľudskom organizme. Keďže imunitné bunky sú prítomné absolútne v každom oddelení, ich agresívne pôsobenie môže byť sústredené v akomkoľvek orgáne. Symptómy sú nasledovné: bolesti svalov, horúčka, znížená výkonnosť, kožné vyrážky na nose, lícach a chrbku nosa, ulcerácia ústnej dutiny a nosovej sliznice v ťažkých formách, na koži rúk a nôh sa tvoria trofické vredy .
- Akantolytický pemfigus . V dôsledku výskytu autoimunitných agresívnych procesov dochádza k vážnemu poškodeniu kože a slizníc dermis, ktoré sa odlupujú a sú pokryté pľuzgiermi so seróznym exsudátom. V mieste pľuzgierov sa objavujú silne bolestivé erozívne lézie. Patogenéza je lokalizovaná hlavne v ústach a hltane, v pupočnom otvore, slabinách, pod prsnými žľazami, podpazuší, medzi zadkom a vo vonkajších genitáliách.
- Autoimunitná tyroiditída . S touto patológiou autoimunitné protilátky deaktivujú štítnu žľazu, čo vedie k nedostatočnej produkcii jej hormónov. Ochorenie sa prejavuje zvýšenou únavou, dehydratáciou a zhrubnutím kože, studenými dlaňami a chodidlami, mrazivosťou a extrémnou citlivosťou na chlad, neurotické poruchy, priberanie, problémy s pamäťou, vypadávanie vlasov a pod.
- Hemolytická anémia . Patogenéza na autoimunitnej úrovni je charakterizovaná útokom leukocytov proti červeným krvinkám. Strata červených krviniek vedie k takým ochoreniam, ako je silná únava, letargia, závraty, mdloby, bledosť a zožltnutie kože a tachykardia. Pri tejto chorobe sa mení prirodzená farba moču - moč sa stáva tmavo nasýtenou farbou a pozoruje sa zväčšenie sleziny.
- Difúzna toxická struma . Autoimunitný mechanizmus je opäť zameraný na poškodenie funkcií štítnej žľazy. Na chorom orgáne sa teda tvoria uzliny, zatiaľ čo dysfunkcia štítnej žľazy pozostáva z nadmernej syntézy hormónov. Symptómy sú úplne opačné ako pri tyreoiditíde: objavuje sa tepelná intolerancia, dochádza k prerušeniam srdcového rytmu, pozoruje sa aj strata hmotnosti, tras končatín, zvýšená nervová nestabilita a návaly tepla.
Diagnóza autoimunitnej patológie
Keď sa vyskytnú autoimunitné poruchy, telo signalizuje patologický stav klinickými príznakmi. Človek môže pochopiť, že výskyt nepochopiteľných ochorení a vývoj patogenézy v určitom orgáne sú spojené práve s abnormálnymi odchýlkami vo fungovaní imunitného systému pomocou špeciálneho krvného testu na prítomnosť agresívnych protilátok zameraných na ničenie zdravých buniek. telo.
Hlavná diagnostická metóda používaná na tieto účely sa nazýva ELISA – enzýmová imunoanalýza. Zahŕňa niekoľko typov laboratórnych testov, napríklad detekciu protilátok proti kardiolipínom, DNA, bunkám štítnej žľazy, beta-glykoproteínu atď. Odborník predpisuje určitý typ analýzy na základe anamnézy chorého pacienta.
Potom, keď má v ruke autoimunitnú diagnostickú správu, ktorá potvrdzuje zvýšenú hladinu „vražedných“ imunoglobulínov, je osoba umiestnená pod dohľadom špecializovaného lekára špecializovaného na liečbu diagnostikovaného ochorenia, môže to byť jeden zo špecialistov v takýchto oblastiach. ako:
- gastroenterológia;
- reumatológia;
- dermatológia;
- nefrológia;
- kardiológia;
- endokrinológia;
- urológia;
- pulmonológia;
- hematológia;
- neurológia.
Príslušný lekár vyvíja liečebný režim pre autoimunitné ochorenie s predpisovaním liekov, ktoré inhibujú tvorbu protilátok, hormonálnych liekov alebo imunomodulačných liekov. Ktorý typ lieku bude vhodné použiť, závisí od individuálneho prípadu - charakteristiky disonancie, ktorá vznikla v imunitnom systéme.
Čo je autoimunitné ochorenie? Ide o patológiu, pri ktorej hlavný obranca tela - imunitný systém - začne omylom ničiť svoje vlastné zdravé bunky namiesto cudzích - patogénnych.
Prečo robí imunitný systém také fatálne chyby a aká je cena týchto chýb? Nezdá sa vám zvláštne, že moderná medicína si nekladie túto otázku PREČO? V skutočnej lekárskej praxi celá liečba autoimunitného ochorenia spočíva v odstránení symptómov. Ale naturopatia k tomu pristupuje úplne inak, snaží sa vyrovnať s „imunitou“, ktorá sa zbláznila očistou tela, zmenou životného štýlu, obnovením detoxikačných procesov a nervovou reguláciou.
V tomto článku sa dozviete, aké formy autoimunitných ochorení existujú, aby ste sa v prípade záujmu mohli ďalej zoznámiť s konkrétnymi krokmi, ktoré môžete podniknúť, ak nechcete jednoducho čakať na ich ďalší vývoj. Užívanie prírodných liekov nezruší „medicínu vo všeobecnosti“. V počiatočnom štádiu ich môžete kombinovať s liekmi a až keď je lekár presvedčený, že stav sa skutočne zlepšuje, môže sa rozhodnúť o úprave liekovej terapie.
Mechanizmus rozvoja autoimunitných ochorení
O podstate mechanizmu vzniku autoimunitných ochorení sa najjasnejšie vyjadril Paul Ehrlich, nemecký lekár a imunológ, ktorý všetko, čo sa deje v postihnutom tele, charakterizoval ako hrôzu sebaotravy.
Čo znamená táto živá metafora? Znamená to, že najprv potlačíme svoju imunitu a potom ona začne potláčať nás, pričom postupne ničí absolútne zdravé a životaschopné tkanivá a orgány.
Ako normálne funguje imunita?
Imunita, ktorú máme na ochranu pred chorobami, sa vytvára v prenatálnom štádiu a potom sa zlepšuje počas života odpudzovaním útokov všetkých druhov infekcií. Každý človek má teda vrodenú a získanú imunitu.
Imunita zároveň nie je v žiadnom prípade módnou abstrakciou, ktorá existuje v chápaní ľudí: je to reakcia orgánov a tkanív, ktoré tvoria imunitný systém, na útok cudzej flóry.
Imunitný systém zahŕňa kostnú dreň, týmus (brzlík), slezinu a lymfatické uzliny, ako aj nosohltanové mandle, črevné lymfoidné plaky, lymfoidné uzliny obsiahnuté v tkanivách gastrointestinálneho traktu, dýchacích ciest a orgánov močového systému.
Typickou reakciou imunitného systému na napadnutie patogénnymi a oportúnnymi mikroorganizmami je zápal na tých miestach, kde infekcia pôsobí najagresívnejšie. Tu „bojujú“ lymfocyty, fagocyty a granulocyty - špecifické imunitné bunky niekoľkých odrôd, ktoré tvoria imunitnú odpoveď, ktorá v konečnom dôsledku vedie k úplnému uzdraveniu človeka a tiež vytvára celoživotnú ochranu pred opakovaným „rozšírením“ určitých infekcií.
Ale takto by to malo byť ideálne. Náš životný štýl a postoj k vlastnému zdraviu spolu s udalosťami, ktoré sa dejú okolo nás, prispôsobujú obranný systém ľudského tela, ktorý sa vyvíjal tisíce rokov evolúcie.
Konzumáciou chemizovanej a jednotvárnej stravy si ničíme tkanivá vlastného žalúdka a čriev, poškodzujeme pečeň a obličky. Vdychovaním továrenského, automobilového a tabakového smradu nedávame našim prieduškám a pľúcam šancu. Pripomeňme ešte raz, že práve v týchto orgánoch sa sústreďujú lymfoidné tkanivá, ktoré produkujú hlavné ochranné bunky. Chronické zápalové procesy vlastne ničia tkanivá predtým zdravých orgánov a tým aj možnosť plnej ochrany organizmu.
Chronický stres spúšťa zložitý reťazec nervových, metabolických a endokrinných porúch: sympatický nervový systém začína prevládať nad parasympatikom, patologicky sa mení pohyb krvi v organizme, dochádza k hrubým zmenám v metabolizme a tvorbe niektorých typov hormónov. To všetko v konečnom dôsledku vedie k potlačeniu imunitného systému a vzniku stavov imunodeficiencie.
U niektorých ľudí sa dokonca aj vážne oslabená imunita úplne obnoví po úprave životného štýlu a výživy, úplnej sanitácii ložísk chronických infekcií a dobrom odpočinku. U iných imunitný systém natoľko oslepne, že prestane rozlišovať medzi svojimi a inými a začne útočiť na bunky vlastného tela, ktoré má chrániť.
Výsledkom je rozvoj autoimunitných zápalových ochorení. Už nie sú infekčné, ale majú alergickú povahu, preto sa neliečia antivírusovými ani antibakteriálnymi liekmi: ich terapia zahŕňa inhibíciu nadmernej aktivity imunitného systému a jej korekciu.
Top najčastejšie autoimunitné ochorenia
Autoimunitnými ochoreniami trpí na celom svete pomerne málo ľudí – asi päť percent. Hoci v tzv v civilizovaných krajinách ich je každým rokom viac. Spomedzi rôznych objavených a študovaných patológií sa rozlišuje niekoľko najbežnejších:
Chronická glomerulonefritída (CGN)- autoimunitný zápal glomerulárneho aparátu obličiek (glomerulov), vyznačujúci sa širokou variabilitou príznakov a typov priebehu. Medzi hlavné príznaky patrí výskyt krvi a bielkovín v moči, hypertenzia a príznaky intoxikácie - slabosť, letargia. Priebeh môže byť benígny s minimálne vyjadrenými príznakmi alebo malígny - so subakútnymi formami ochorenia. V každom prípade CGN skôr či neskôr skončí rozvojom chronického zlyhania obličiek v dôsledku masívneho odumierania nefrónov a zmenšenia obličiek.
Systémový lupus erythematosus (SLE)- systémové ochorenie spojivového tkaniva, pri ktorom dochádza k mnohopočetným léziám malých ciev. Vyskytuje sa s množstvom špecifických a nešpecifických symptómov - erytematózny „motýľ“ na tvári, diskoidná vyrážka, horúčka, slabosť. Postupne SLE postihuje kĺby, srdce, obličky, spôsobuje zmeny v psychike.
Hashimotova tyroiditída- autoimunitný zápal štítnej žľazy, vedúci k zníženiu jej funkcie. Pacienti vykazujú všetky špecifické znaky hypotyreózy – slabosť, sklon k mdlobám, intolerancia chladu, znížená inteligencia, priberanie, zápcha, suchá koža, lámavosť a výrazné rednutie vlasov. Samotná štítna žľaza sa dá ľahko nahmatať.
Juvenilný diabetes mellitus (diabetes I. typu)- poškodenie pankreasu, ktoré sa vyskytuje len u detí a mladých ľudí. Charakterizované znížením produkcie inzulínu a zvýšením množstva glukózy v krvi. Príznaky môžu dlho chýbať alebo sa prejavujú zvýšenou chuťou do jedla a smädom, náhlym a rýchlym úbytkom hmotnosti, ospalosťou a náhlymi mdlobami.
Reumatoidná artritída (RA)- autoimunitný zápal kĺbových tkanív, ktorý vedie k ich deformácii a strate schopnosti pacienta pohybovať sa. Charakterizujú ju bolesti kĺbov, opuchy a zvýšená teplota v ich okolí. Pozorujú sa aj zmeny vo fungovaní srdca, pľúc a obličiek.
Roztrúsená skleróza- autoimunitné poškodenie obalov nervových vlákien v mieche aj mozgu. Typickými príznakmi sú poruchy koordinácie pohybov, závraty, chvenie rúk, svalová slabosť, porucha citlivosti končatín a tváre, čiastočné parézy.
Skutočné príčiny autoimunitných ochorení
Ak zhrnieme všetko vyššie uvedené a pridáme trochu čisto vedeckých informácií, tak príčiny autoimunitných ochorení sú nasledovné:
Dlhodobá imunodeficiencia vyplývajúca zo škodlivého prostredia, nesprávnej výživy, zlých návykov a chronických infekcií
Nerovnováha v interakcii imunitného, nervového a endokrinného systému
Vrodené a získané abnormality kmeňových buniek, génov, samotných orgánov imunitného systému, ako aj iných orgánov a skupín buniek
Krížové reakcie imunitného systému na pozadí imunodeficiencie.
Je známe, že v „zaostalých“ krajinách, kde ľudia jedia slabo a väčšinou rastlinnú stravu, sú autoimunitné ochorenia slabo rozvinuté. Dnes je už s istotou známe, že nadbytok chemicky spracovaných potravín, tučných, bielkovín, spolu s chronickým stresom vedie k obludným poruchám imunitného systému.
Preto „Sokolinsky systém“ vždy začína čistením tela a podporou nervového systému a na pozadí toho sa môžete pokúsiť upokojiť imunitný systém.
Autoimunitné ochorenia stále zostávajú jedným z najdôležitejších a stále nevyriešených problémov modernej imunológie, mikrobiológie a medicíny, preto je ich liečba zatiaľ len symptomatická. Iné je, ak je príčinou vážnej choroby chyba prírody, a iná vec, keď si predpoklady na jej vznik vytvorí sám človek, ktorý sa o svoje zdravie nijako nestará. Postarajte sa o seba: váš imunitný systém je rovnako pomstychtivý ako trpezlivý.
AUTOIMUNITNÉ OCHORENIA Autoimunitné ochorenia sa vyvíjajú ako výsledok tvorby protilátok, ktoré môžu interagovať s telu vlastnými antigénmi. Toto môže nastať, keď: 1) demaskovanie antigénov; 2) odstránenie tolerancie: 3) so somatickými mutáciami; 4) nedostatok anti-idiotypických protilátok; 5) zhoršené rozpoznávanie „ja“ prostredníctvom receptorov, ako T-lymfocyty využívajú antigény hlavného histokompatibilného komplexu.
Demaskovanie antigénov Demaskovanie antigénov sa pozoruje vo vysoko diferencovaných orgánoch pri porušení histohematických bariér (v mozgu, šošovke, semenníku, štítnej žľaze a pod.). Tieto orgány obsahujú látky, ktoré sú autoantigénmi, keďže pri vytváraní imunitnej tolerancie a následne boli izolované z imunitného tkaniva histohematickými bariérami. Pri prelomení bariér sa tieto autoantigény demaskujú a vytvárajú sa proti nim autoprotilátky. Demaskovanie autoantigénov skrytých vo vnútri biologických makromolekúl sa pozoruje aj v orgánoch, v ktorých chýbajú špecializované bariéry. Pod vplyvom fyzikálnych, chemických a biologických faktorov je možný výskyt potenciálne autoantigénnych determinantov a výskyt autoalergickej reakcie
Odstránenie imunitnej tolerancie Odstránenie imunitnej tolerancie voči hapténom vášho tela je možné nahradením nosiča hapténu. Je známe, že B lymfocyty netolerujú veľké množstvo antigénov svojho tela. Vysvetľujú to rozdiely v podmienkach tvorby imunitnej tolerancie v T- a B-lymfocytoch. Normálne však B lymfocyty neprodukujú autoprotilátky proti zložkám vlastného tela, pretože T lymfocyty sú voči nim tolerantné. Pri stretnutí s týmito antigénmi T lymfocyty nevstupujú do spolupráce s B lymfocytmi, bez ktorých sa intolerantné B lymfocyty nezapájajú do imunitnej odpovede. Ak sa do tela dostanú makromolekulové antigény, na ktoré sú naviazané ich vlastné haptény, potom T-lymfocyty začnú reagovať na antigénne nosiče a spolupracovať s B-lymfocytmi a tie zase začnú reagovať na haptény ich tela, ktoré sú zahrnuté v antigénnom komplexe s cudzím nosičom. Organizmus si zachováva imunitnú toleranciu voči mnohým látkam, ktorá je založená na aktivácii T-supresorových antigénov. Nepriaznivé účinky na organizmus, ale aj dedičné poruchy môžu spôsobiť zníženie funkcie T-supresorových buniek a rozvoj imunitnej odpovede proti normálnej zložke organizmu.
Somatické mutácie Somatické mutácie v rôznych orgánoch môžu viesť k objaveniu sa buniek, ktoré majú antigénne vlastnosti vo vzťahu k ich telu. Vo väčšine prípadov to vedie k rýchlej eliminácii mutovaného klonu somatických buniek. Mutácia imunocytov môže spôsobiť autoimunitné ochorenia, pretože vedie k objaveniu sa „zakázaných“ klonov, ktoré vnímajú normálne zložky tela ako antigény. Vzhľad zakázaných klonov môže nastať aj iným spôsobom. Keďže v normálnom tele si B lymfocyty nevyvinú imunitnú toleranciu voči antigénom svojho tela, mutácie môžu primárne viesť k zrušeniu supresorovej funkcie alebo objaveniu sa zakázaného pomocného klonu. Výsledkom je, že intolerantné B lymfocyty začnú reagovať na normálne tkanivové zložky ich tela. Autoimunitné ochorenia, ktoré sa vyskytujú podľa tohto typu, zahŕňajú reumatoidnú artritídu, systémový lupus erythematosus, autoimunitnú hemolytickú anémiu a leukopéniu. Pri reumatoidnej artritíde sa pozoruje tvorba protilátok proti vlastnému krvnému gamaglobulínu. V patogenéze systémového lupus erythematosus majú popredné miesto antinukleárne autoprotilátky, ktoré reagujú so zložkami jadier krviniek a tkanív.
Nedostatočnosť antiidiotypových protilátok Determinant protilátky, ktorá reaguje iba s daným antigénom, má jedinečnú štruktúru a sám je akýmsi antigénovým idiotypom (z gréčtiny idios zvláštny). Existencia anti-idiotypických protilátok bola stanovená experimentálne. Existuje predpoklad, že autoimunitný proces môže vzniknúť v dôsledku nedostatočnej aktivity klonu, ktorý produkuje anti-idiotypické protilátky proti ktorýmkoľvek autoprotilátkam. Tento predpoklad bol experimentálne potvrdený pri autoimunitnej adjuvantnej artritíde spôsobenej tuberkulóznymi mykobaktériami prítomnými v adjuvans, ktoré majú dva antigény, ktoré sú podobné antigénom proteoglykánov kĺbovej chrupavky. Podávanie klonov imunocytov nesúcich anti-idiotypické protilátky proti protilátkam proti chrupke zvieratám trpiacim adjuvantnou artritídou predchádza ochoreniu alebo ho zastaví
Zhoršené rozpoznávanie vlastného nepriateľa Antigény hlavného histokompatibilného komplexu používajú T lymfocyty ako receptory na imunitné rozpoznávanie. To vytvára možnosť chyby rozpoznávania na základe rozdielnej expresie antigénov tohto systému v bunkových membránach v dôsledku narušenia selekcie klonov imunocytov pre tieto antigény, ktorá sa u T lymfocytov nevyhnutne vyskytuje v týmusu. Tieto mechanizmy autoimunitnej patológie sa vyskytujú pri ochoreniach spojených s autoimunitným antigénom. Najmä pri inzulín-dependentnom diabete, keď telu vlastné T-lymfocyty zabíjajú β-bunky pankreatických ostrovčekov, sa preukázala jasná súvislosť s dedičnosťou antigénov skupiny HLA-DR. Mechanizmus autoimunitného poškodenia počas infekcie necytopatogénnymi vírusmi (vírus choriomeningitídy u myší a vírus hepatitídy B u ľudí). Tieto vírusy nespôsobujú smrť infikovaných buniek, ale antigény vírusu sú exprimované infikovanými bunkami ako súčasť antigénov MHC v ich membránach, kde ich rozpoznávajú T lymfocyty, ktoré ničia infikované bunky a spôsobujú závažné, niekedy smrteľné ochorenie. . Blokáda aktivity T-lymfocytov pri týchto ochoreniach zlepšuje stav chorých, no stávajú sa nosičmi vírusov.
Teórie výskytu aterosklerózy Existuje viacero teórií výskytu aterosklerózy. Každý identifikuje hlavný vplyvový faktor, ktorý je v komplexe nepochybne významný. Všeobecne sa uznáva, že ateroskleróza vzniká ako „reakcia na poškodenie“ endotelovej vrstvy, čo môže byť spôsobené rôznymi príčinami. V reakcii na metabolické, mechanické, chemické alebo infekčné vplyvy dochádza k lokálnemu zápalu a poruche permeability endotelu. Zápal môže byť iniciovaný vysokou hemodynamickou záťažou (ktorá spôsobuje deštrukciu intimy), toxínmi, imunitnými komplexmi a vírusmi. Porušenie integrity endotelu vedie k sekrécii rastových faktorov, migrácii monocytov a tvorbe tukových usadenín. U pacientov s ochorením koronárnych artérií počas exacerbácie sa zisťuje zvýšená tvorba reaktantov a cytokínov charakteristických pre akútnu fázu zápalu s lokálnou akumuláciou zápalových buniek. Pri chronickom poškodení arteriálnej steny sa pozoruje infiltrácia makrofágmi a T-lymfocytmi vylučujúcimi interferón, ktorý potláča syntézu kolagénu a proliferáciu SMC. Teóriu zápalu potvrdzuje zvýšenie zápalových markerov v krvnej plazme pacientov s ochorením koronárnych artérií: C-reaktívny proteín, interleukín-6, interleukín-8 atď. proteín v krvnej plazme v kombinácii s hladinami cholesterolu je markerom rozvoja aterosklerózy a IHD.
Teórie výskytu aterosklerózy Poškodenie cievneho endotelu sa zhoršuje interakciou zložiek metabolizmu lipidov s imunitnými faktormi. U pacientov s aterosklerózou bola zistená nerovnováha imunologických parametrov - vysoká aktivita humorálnej imunity a deficit T buniek v periférnej krvi. Preukázali zvýšenie hladiny cirkulujúcich imunokomplexov a imunoglobulínov, ako aj zníženie počtu T-lymfocytov a ich aktivity, aj keď bol zvýšený počet T-supresorov. Samotné lieky majú imunoregulačné vlastnosti: LDL a VLDL môžu inhibovať imunitnú odpoveď. Kombinácia imunitného poškodenia cievnej steny s hyperlipidémiou je reálnou podmienkou pre rozvoj aterosklerózy. Poruchy v antioxidačnom systéme: proces oxidácie lipidov voľnými radikálmi spôsobuje množstvo patologických prejavov (peroxidačný syndróm): poškodenie bunkových membrán a vnútrobunkových organel, narušenie aktivity antioxidačných a membránových enzýmov, hromadenie primárnych a sekundárnych produktov peroxidácia lipidov. To vedie k oxidácii lipidov a fosfolipidov, rozpadu elastických vlákien a vyvoláva starnutie kolagénu. Membrány arteriálnych endotelových buniek sú veľmi zraniteľné, pretože obsahujú veľa ľahko oxidovateľných fosfolipidov a prichádzajú do styku s relatívne vysokou koncentráciou kyslíka
Teórie výskytu aterosklerózy Za kľúč k aterosklerotickému zápalu sa považuje zníženie vychytávania receptorov bunkami. Jeho priamym dôsledkom je hromadenie LDL v stene arteriálnych ciev s deficitom esenciálnych polynenasýtených mastných kyselín. Nedostatok nastáva, pretože LDL je ich transportný systém. Na zníženie prísunu esenciálnych polynenasýtených mastných kyselín do buniek sa kompenzačne syntetizuje ich vlastná kyselina eikozatriénová a v dôsledku toho vznikajú prozápalové leukotriény. Tvorba plakov vyžaduje príjem LDL makrofágmi. Na tento účel je potrebné vopred modifikovať hromadiace sa LDL, po ktorých nasleduje možná väzba s imunoglobulínmi. Tento proces vyžaduje účasť neutrofilných leukocytov, uvoľňuje sa veľké množstvo aktívnych radikálov zapojených do lipidových peroxidačných reakcií. Práve tieto reakcie, komplementový systém a zmeny v počte sialových kyselín spojených s receptormi v konečnom dôsledku zabezpečujú oxidáciu lipoproteínov nahromadených v krvi. V lyzozómoch makrofágov dochádza k degradácii týchto štruktúr, ale nedokážu sa s tým úplne vyrovnať. Nehydrolyzované štruktúry sa hromadia najskôr v lyzozómoch, potom obsadzujú cytoplazmu monocytov a vytvárajú „penové“ bunky,
Požiadavky na liečivú zlúčeninu Chemické činidlo sa stáva liekom iba vtedy, ak: Chemické činidlo sa stáva liekom len vtedy, ak: je dobre absorbované a dostáva sa do cieľových tkanív je metabolizované tak, že jeho farmakologická aktivita sa zachováva, nevznikajú počas; proces metabolizmu
Základné pojmy farmakokinetiky Farmakokinetika je oblasť farmakológie, ktorá študuje procesy absorpcie, distribúcie, väzby na bielkoviny, biotransformácie a vylučovania liečiv. Základné pojmy: Rýchlosť eliminácie je hodnota, ktorá určuje rýchlosť odstraňovania liečiva zo systémového obehu prostredníctvom biotransformácie (metabolizácie) a vylučovania. Absorpcia je množstvo, ktoré popisuje rýchlosť, ktorou liek vstupuje do systémového obehu z miesta podania. Plocha pod krivkou: (AUC – area under the curve) je integrálny parameter, ktorý charakterizuje celkový čas zotrvania liečiva v krvi a jeho koncentráciu, t.j. hodnota charakterizujúca celkové množstvo liečiva v krvnom obehu po jeho podaní je množstvo nezmeneného liečiva, ktoré sa dostane do krvnej plazmy vzhľadom na množstvo pôvodnej dávky. vo vzťahu k množstvu pôvodnej dávky. Biologická dostupnosť 100 % sa berie ako biologická dostupnosť 100 % ako množstvo liečiva vstupujúceho do systémového obehu pri intravenóznom podaní. množstvo liečiva vstupujúceho do systémového obehu počas intravenózneho podávania. Čas koncentrácie AUC
Lieková forma Liek sa nepoužíva vo forme účinnej látky, teda chemickej látky, ktorá má určitý fyziologický a biochemický účinok, ale vo forme liekovej formy, to znamená tabliet, kapsúl, injekcií atď. Zloženie liekovej formy obsahuje účinnú látku, nosič a ďalšie látky Zloženie liekovej formy zahŕňa účinnú látku, nosič a ďalšie látky Tableta okrem účinnej látky môže obsahovať: Tabletu okrem účinná látka, môže obsahovať: 1. Spojivo (celulóza) 2. Riedidlo (mikrocelulóza) 3. Antistatické činidlo (koloidný oxid kremičitý) 4. pH pufrovacie činidlá 5. Lubrikant (kyselina stearová, lubrol, polyoxyetylénglykol) atď. 6. Antioxidanty 7. Konzervanty Dodatočné látky zaisťujú dodanie účinnej látky, napr. absorpciu v požadovanej časti tráviaceho traktu, normálne podmienky pre jej uchovanie a pod. Napríklad prítomnosť zlúčenín, ktoré zaisťujú pomalé rozpúšťanie účinnej látky, umožňuje zabezpečiť predĺžený účinok liečiva
Tá istá účinná látka môže byť prezentovaná vo viacerých formách amorfná forma alebo rôzne kryštalické formy (patentovaných je asi 10 kryštalických foriem omeprazolu), ktoré sa líšia: 1. stabilitou, 2. rozpustnosťou, 3. chemickou reaktivitou, napríklad rýchlosťou. hydrolýzy alebo oxidácie, 4. mechanické zmeny, napríklad tablety sa pri skladovaní drobia (kineticky preferovaná forma sa môže premeniť na termodynamicky stabilnejšiu) 5. rozdielna citlivosť na rozpad pri vysokej vlhkosti) atď.
Ekvivalencia generík Farmaceutická ekvivalencia - ekvivalencia v kvalitatívnom a kvantitatívnom zložení liekov Farmaceutická ekvivalencia - ekvivalencia v kvalitatívnom a kvantitatívnom zložení liekov Farmakokinetická ekvivalencia (bioekvivalencia) Farmakokinetická ekvivalencia (bioekvivalencia, zvieratá, bioekvivalencia alebo podobní pacienti) podobná biologická dostupnosť), študované na dobrovoľníkoch, pacientoch alebo zvieratách; Klinická terapeutická ekvivalencia skúmaná z hľadiska účinnosti u ľudských pacientov; Klinická terapeutická ekvivalencia skúmaná z hľadiska účinnosti u ľudských pacientov; Klinická terapeutická účinnosť liekov s osobitným zreteľom na znášanlivosť a bezpečnosť pri použití u pacientov so špecifickým patologickým stavom. Klinická terapeutická účinnosť liekov s osobitným zreteľom na znášanlivosť a bezpečnosť pri použití u pacientov so špecifickým patologickým stavom.
Farmaceutická ekvivalencia Generiká a originálne lieky obsahujú rovnakú účinnú látku (obsah liečiva by sa nemal líšiť o viac ako 5 %) Generiká a originálne lieky obsahujú rovnakú účinnú látku (obsah liečiva by sa nemal líšiť o viac ako 5 %) Liečivo A Liečivo B Čistota 99,9 % Pôsobia tieto lieky rovnako? Závisí to od charakteru nečistôt.
Generiká a originálne lieky Generický liek je liek, ktorému už uplynula patentová ochrana. Generický liek je liek, ktorý má preukázanú terapeutickú zameniteľnosť s originálnym inovatívnym liekom podobného zloženia, vyrobeným výrobcom, nie však vývojárom pôvodného lieku a bez licencie od vývojára.
Metabolizácia liečiv: cytochrómy P-450 Metabolizácia liečiv sa uskutočňuje systémom monooxidáz obsahujúcich cytochróm P-450 spolu s ďalšími enzýmami, najmä monoaminooxidázou (MAO) a UDP-glukuronozyltransferázou. Komplex redukovaného hemoproteínu P-450 s oxidom uhoľnatým má charakteristické absorpčné maximum pri 450 nm, čo určilo názov enzýmu. Použitie slova „cytochróm“ vo vzťahu k hemoproteínom triedy P450 nemožno považovať za úspešné, pretože funkciou cytochrómov je prenos elektrónov, a nie katalýza monooxygenázových reakcií. Komplex redukovaného hemoproteínu P-450 s oxidom uhoľnatým má charakteristické absorpčné maximum pri 450 nm, čo určilo názov enzýmu. Použitie slova „cytochróm“ vo vzťahu k hemoproteínom triedy P450 nemožno považovať za úspešné, pretože funkciou cytochrómov je prenos elektrónov, a nie katalýza monooxygenázových reakcií. V odporúčaniach pre nomenklatúru rodiny P450, ktorú navrhol D. Nebert, sa slovo „cytochróm“ spomína len pri dešifrovaní označenia CYP (t. j. cytochrómu P450), používaného na označenie génov P450. V súčasnosti je známych asi 160 rôznych P450, ktoré sa nachádzajú u zvierat, rastlín, húb a baktérií. Hemoproteín chýba len u striktne anaeróbnych baktérií.
Reakcie vykonávané pečeňovými monooxygenázami (cytochrómy P-450) P450 spolu s monooxygenázou môžu tiež vykazovať oxidázovú aktivitu, pričom vznikajú reaktívne formy kyslíka vo forme superoxidových a hydroxylových radikálov, peroxidu vodíka. V tomto ohľade sa v literatúre P450 niekedy nazýva oxidáza so zmiešanou funkciou. A.I. Archakov a jeho kolegovia zistili, že P450 môže fungovať aj ako skutočná štvorelektrónová oxidáza, ktorá vytvára iba vodu z molekuly kyslíka. P450 tiež vykazuje peroxidázovú aktivitu, pričom v oxidačnej reakcii používa organické peroxidy alebo peroxid vodíka ako kosubstráty namiesto NAD(P)H. Existujú dôkazy, že P450 môže katalyzovať dioxygenázové reakcie. Charakteristickým znakom P450 je teda jeho mnohorakosť funkcií, ale hlavnou je monooxygenáza.
Vlastnosti systému cytochrómu P-450 Prokaryoty obsahujú rozpustný P450. Prechod na eukaryotické systémy (kvasinky, huby) je sprevádzaný inkorporáciou P450 do membrány. Všetky cytochrómy P450 vyšších organizmov sú membránové enzýmy. Z evolučného hľadiska je bakteriálna monooxygenáza najstaršia. V strednom štádiu evolučného rebríčka je mitochondriálny hydroxylázový systém nadobličiek. Má všetky vlastnosti bakteriálneho rozpustného systému a skladá sa z troch zložiek. Dve z jeho zložiek – flavoproteín obsahujúci FAD (NADPH- alebo NADH-dependentná reduktáza) a nehemový proteín obsahujúci síru (adrenodoxín) sú vo vode rozpustné enzýmy a sú lokalizované v mitochondriálnej matrici, tretia – P450, je zabudovaná v membrána. P450 hrajú dôležitú úlohu pri oxidácii mnohých zlúčenín, a to ako endogénnych (steroidy, žlčové kyseliny, mastné kyseliny, prostaglandíny, leukotriény, biogénne amíny), tak aj exogénnych (lieky, jedy, produkty priemyselného znečistenia, pesticídy atď.). nazývané xenobiotiká. Na základe typu katalyzovaných reakcií môže byť P450 klasifikovaný ako externý typ monooxygenázy. V prítomnosti donorov elektrónov (NAD(P)H) je P450 schopný aktivovať molekulárny kyslík, ktorého jeden atóm je potom začlenený do molekuly oxidovaného substrátu a druhý je redukovaný na vodu." R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O kde R je substrát, ROH je produkt, AH je donor elektrónov, kde R je substrát, ROH je produkt, AH je donor elektrónov .
Reakcie uskutočňované cytochrómom P-450 Oxygenázové reakcie katalyzované cytochrómom P450 sú rôzne. Jednou z najrozšírenejších oxidačných reakcií xenobiotík je oxidačná dealkylačná reakcia, ktorá je sprevádzaná oxidáciou alkylovej skupiny naviazanej na N-, O- alebo S- atómy. Druhé miesto v prevalencii patrí hydroxylačným reakciám cyklických zlúčenín, medzi ktoré patrí hydroxylácia aromatických, nasýtených a heterocyklických uhľovodíkov. P450 môže tiež katalyzovať hydroxylačné reakcie alifatických zlúčenín, N-oxidáciu, oxidačnú deamináciu a redukčné reakcie azo a nitrozlúčenín. Oxidačné reakcie prírodných zlúčenín zahŕňajú w-oxidáciu nasýtených mastných kyselín, hydroxyláciu steroidných hormónov, žlčových kyselín a cholesterolu, biosyntézu prostaglandínov, peroxidáciu nenasýtených mastných kyselín.
Klasifikácia cytochrómov P-450 Cicavčie cytochrómy P450 sú štrukturálne a funkčne odlišné izoenzýmy kódované nadrodinou génov. Klasifikácia P450 je založená na divergentnom vývoji a homológii nukleotidových/aminokyselinových sekvencií. Nadrodina sa delí na rodiny, podrodiny a jednotlivé gény. Cytochrómy P450, ktoré majú viac ako 40% homológiu aminokyselinových sekvencií, sú spojené do jednej rodiny a tie, ktoré majú viac ako 59% homológiu, sú kombinované do jednej podrodiny. Pri zostavovaní nomenklatúry sa nebrala do úvahy katalytická aktivita cytochrómov, takže členovia rôznych podrodín môžu mať prekrývajúce sa substrátové špecifickosti.
Klasifikácia a označenie cytochrómov P-450 Rodiny cytochrómov P450 sú označené arabskými číslicami, podrodiny latinskými písmenami a rímskymi číslicami. Jednotlivé izoenzýmy sú označené: najprv arabskou číslicou (rodina), potom latinským písmenom (podrodina) a na konci arabskou číslicou zodpovedajúcou izoenzýmu. Napríklad izoenzým cytochrómu P450 označený ako CYP2D6 patrí do rodiny 2, podrodiny IID, izoenzýmu 6.
Štruktúra cytochrómov P450 Informácie o primárnej štruktúre, substrátovej špecifickosti, indukovateľnosti, lokalizácii v bunke, génovej štruktúre a mnohých ďalších vlastnostiach nájdete v "Cytochróm P450, databáza" (CPD). Informácie o primárnej štruktúre, substrátovej špecifickosti, indukovateľnosti, bunkovej lokalizácii, génovej štruktúre a mnohých ďalších vlastnostiach nájdete v databáze Cytochrome P450 (CPD). Molekulová hmotnosť rôznych P450 sa mení v kDa. Hemoproteínové monoméry pozostávajú z jedného polypeptidového reťazca obsahujúceho 45 až 55 % nepolárnych aminokyselinových zvyškov. V neprítomnosti detergentu existujú vo forme agregátov s molekulovou hmotnosťou 300 až 700 kDa. Kompletná aminokyselinová sekvencia bola stanovená pre viac ako 150 cytochrómov P450. Molekulová hmotnosť rôznych P450 sa líši v kDa. Hemoproteínové monoméry pozostávajú z jedného polypeptidového reťazca obsahujúceho 45 až 55 % nepolárnych aminokyselinových zvyškov. V neprítomnosti detergentu existujú vo forme agregátov s molekulovou hmotnosťou 300 až 700 kDa. Kompletná aminokyselinová sekvencia bola určená pre viac ako 150 cytochrómov P450. Jediný P450, ktorého trojrozmerná štruktúra bola podrobne študovaná pomocou rôntgenovej kryštalografie, je P450 z P. putida. Proteín obsahuje 414 aminokyselinových zvyškov, molekúl. hmotnosť - 47 kDa. Molekula tejto monooxygenázy je asymetrický hranol so základňou 3,0 nm a stranami 5,5 a 6,0 nm. Proteín obsahuje 3 typy štruktúr: 4 antiparalelné helikálne oblasti, zmes helixov a neusporiadaných štruktúr, rozptýlené paralelnými beta štruktúrami. Hem sa nachádza medzi dvoma rovnobežnými špirálami; Zvyšky Arg-112, Arg-229 a His-335 interagujú s propiónovými skupinami hému, ostatné aminokyseliny obklopujúce hém sú nepolárne: hém nedosiahne povrch molekuly. Najkratšia vzdialenosť od povrchu k hemu je asi 0,8 nm.
Indukovateľné a konštitutívne cytochrómy P-450 Bez ohľadu na štruktúru a chromozomálnu lokalizáciu sa cytochrómy P450 delia na konštitutívne a indukovateľné. Bunka neustále produkuje konštitutívne izoformy P450 bez ohľadu na podmienky rastu. Expresia indukovateľných enzýmov môže byť riadená chemickými zlúčeninami. Špecifická indukcia jednotlivých foriem P450 je jednou z najdôležitejších vlastností týchto enzýmov získaných v procese evolúcie. Induktory cytochrómu môžu znižovať účinnosť liekových substrátov. Tento fenomén má aj druhú stránku. Náhle vysadenie induktora (alebo zastavenie environmentálnej expozície induktoru) môže neočakávane viesť k veľkému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lieku, ktorý bol predtým značne metabolizovaný. Príkladom je situácia, keď sa fajčiari, zvyknutí na neustále pitie kávy, náhle rozhodnú prestať fajčiť, v dôsledku čoho sa zníži aktivita CYP 1A2 a zvýši sa koncentrácia kofeínu v krvnej plazme. To môže zhoršiť závažnosť abstinenčných príznakov: bolesť hlavy a nepokoj.
Metabolizmus liečiv Napriek rôznorodosti cytochrómov v ľudskom organizme prebieha metabolizmus liečiv za účasti obmedzeného počtu CYP 450. Najčastejšími zástupcami tejto skupiny sú: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 (metabolizácia viac ako 90 % známych liekov). Jeden cytochróm môže metabolizovať niekoľko liekov s rôznymi chemickými štruktúrami; Rovnaký liek môže byť ovplyvnený rôznymi CYP 450 v rôznych orgánoch a systémoch ľudského tela. Rýchlosť inhibície závisí od farmakokinetických vlastností „konfliktných“ liekov. Ak majú inhibítor aj substrátové liečivo krátky polčas (napríklad cimetidín a inhibítor jeho metabolizmu teofylín), interakcia bude maximálna v dňoch 2-4. Rovnaký čas bude potrebný na ukončenie interakčného efektu. V prípade súčasného užívania warfarínu a amiodarónu bude trvať 1 mesiac alebo viac, kým sa zastaví inhibičný účinok, ktorý je spojený s dlhým polčasom amiodarónu.
Liekové interakcie Ak sú dve liečivá metabolizované rovnakým cytochrómom, vedie to k zníženiu rýchlosti metabolizmu oboch liečiv a zvýšeniu ich plazmatických hladín (liekové interakcie). Je potešujúce, že nie je veľa liekov, ktoré by mali vlastnosti výrazného inhibítora. Typickými inhibítormi sú cimetidín, erytromycín, ketokonazol a chinidín. Z novších liekov majú potenciálne inhibičné vlastnosti selektívne inhibítory reverzného transportu serotonínu a inhibítory proteázy.
Interakcie medzi inhibítormi protónovej pumpy a inými liekmi PPI, diklofenakom, fenytoínom, warfarínom, tolbutamidom, gliklazidom, glibenklamidom, glipizidom, metformínom, klopidogrelom PPI felodipín, nifedipín, amlodipín, diltiazem, losartan, šťava z natetraglinidu, natetraglinid, ružeglinid, statín CYP 2C19 CYP 3A4
Genetická variabilita metabolizmu liekov Každý človek má iný metabolizmus liekov, ktorý sa líši od metabolizmu iných ľudí. Individuálne charakteristiky závisia od genetických faktorov, veku pacienta, pohlavia, zdravotného stavu, stravy, súbežnej farmakoterapie atď. Genetická variabilita v metabolizme liekov bola objavená náhodou: štandardné dávky liekov neočakávane spôsobili nezvyčajné reakcie u rôznych jedincov. Aktivita metabolizujúcich enzýmov je dvoch (niekedy troch) hlavných typov: intenzívna a slabá (niekedy stredná), metabolizmus liečivých látok môže prebiehať rýchlo a pomaly.
Vplyv genetického polymorfizmu na antisekrečný účinok lansoprazolu a raboprazolu BM = rýchli metabolizéri MM = pomalí metabolizéri * P 
Esomeprazol (S-enantiomér omeprazolu) progresívne inhibuje CYP2C19 Andersson T et al. Gastroenterológia. 2000;118:A ,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Deň 1 Deň 5 Deň 1 Deň 5 Deň 1 Deň 5 AUC R-Enantiomér (100 % R) Omeprazol (50 % S; 50 % R) Esomeprazol (100 % S)
Monoklonálne protilátky v medicíne Monoklonálne protilátky sú protilátky produkované imunitnými bunkami patriacimi do rovnakého bunkového klonu, to znamená, že pochádzajú z rovnakého prekurzora plazmatických buniek. Môžu sa použiť na detekciu zodpovedajúceho antigénu alebo na jeho čistenie. V poslednej dobe sa začali využívať na získavanie liekov. Keď sa používa ako liek, názov končí na -mab (z anglického „monoklonálna protilátka“). protilátky proti klonovaniuprotilátky proti klonovaniu
Monoklonálne protilátky Proces výroby monoklonálnych protilátok vynašli Georges Köhler a Cesar Milstein v roku 1970, za čo v roku 1984 dostali Nobelovu cenu za fyziológiu. Myšlienkou bolo vziať líniu myelómových buniek, ktoré nemajú schopnosť syntetizovať svoje vlastné protilátky, a spojiť takúto bunku s normálnym B lymfocytom, ktorý syntetizuje protilátky. Po fúzii sa získajú nesmrteľné bunky produkujúce protilátky, je potrebné len vybrať hybridné bunky, ktoré syntetizujú požadovanú protilátku. Myšlienka bola úspešne realizovaná a začiatkom 80. rokov sa začala komerčná výroba rôznych hybridómov a čistenie protilátok proti daným antigénom. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein Keďže lymfocyty boli myšací a syntetizovaný myšací imunoglobulín, zavedenie takýchto monoklonálnych protilátok ľuďom spôsobuje reakciu imunitného odmietnutia. V roku 1988 Greg Winter vyvinul špeciálnu techniku „humanizácie“ (humanizácie) monoklonálnych protilátok, ktorá v podstate eliminuje problém imunitnej odpovede na zavedenie protilátok pacientovi na terapeutické alebo diagnostické účely.
Cielené protilátky Monoklonálne humanizované protilátky proti CD56, CD33, CD44 konjugované s metotrexátom, daunorubicínom, doxorubicínom, vinkristínom, vinblastínom, melfalánom, mitomycínom C a chlorambucilom sa používajú v liečbe rakoviny prsníka a krčka maternice, ale ukázali sa ako neúčinné proti rakovine pankreasu.
Terapeutické monoklonálne protilátky Daklizumab je imunosupresívna humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG1 imunoglobulín) vyrábaná pomocou technológie rekombinantnej DNA. Daklizumab sa špecificky viaže s vysokou afinitou na alfa podjednotku (p55, CD25 alebo Tac podjednotku) ľudského receptora pre IL-2, ktorý je exprimovaný na povrchu aktivovaných lymfocytov
Monoklonálne protilátky Proces výroby monoklonálnych protilátok vynašli Georges Köhler a Cesar Milstein v roku 1975. Za tento vynález dostali v roku 1984 Nobelovu cenu za fyziológiu. Myšlienkou bolo vziať líniu myelómových buniek, ktoré stratili schopnosť syntetizovať svoje vlastné protilátky a spojiť takúto bunku s normálnym B-lymfocytom, ktorý syntetizuje protilátky, takže po fúzii vyberú výsledné hybridné bunky, ktoré syntetizujú požadované protilátka. Táto myšlienka bola úspešne implementovaná a začiatkom 80. rokov sa začala komerčná výroba rôznych hybridómov a čistenie protilátok proti daným antigénom. Georges Köhler Cesar Milstein 1975 1984 Nobelova cena za fyziológiu Hybridné bunky B-lymfocytov Georges Köhler Cesar Milstein 1975 1984 Nobelova cena za fyziológiu B-lymfocytové hybridné bunky Avšak, keďže lymfocyty boli myšacie a syntetizované myšie imunoglobulínové protilátky, ľudské protilátky spôsobil reakciu imunitného odmietnutia. V roku 1988 Greg Winter vyvinul špeciálnu techniku „humanizácie“ monoklonálnych protilátok, ktorá v podstate eliminovala problém imunitnej odpovede na zavedenie protilátok pacientovi na terapeutické alebo diagnostické účely. imunoglobulín 1988imunoglobulín 1988
Spôsoby diagnostiky polygénnych chorôb: rakovina Na základe štúdií pozorovaných imunitných reakcií na ľudské nádory sa predpokladá, že sérové autoprotilátky ("aAB") môžu byť užitočné pri diagnostike rakoviny v biologických vzorkách a využívaní rozdielov v imunitnom stave , určená charakteristikami autoimunitných protilátok, na identifikáciu rozdielov vo fyziologických stavoch alebo fenotypoch (definovaných ako triedy) na získanie prognostických informácií Na stanovenie miery väzbových aktivít vo vzorkách od pacientov s rakovinou a bez rakoviny sa používa súbor syntetických peptidov okrem toho sa identifikujú a používajú súbory informatívnych epitopov na charakterizáciu imunitného stavu spojeného s rakovinou;
