Beta agonisty

Beta-agonisty(syn. beta-agonisty, beta-agonisty, beta-adrenergné stimulanty, beta-agonisty). Biologické alebo syntetické látky, ktoré spôsobujú stimuláciu β-adrenergných receptorov a majú významný vplyv na hlavné funkcie organizmu. V závislosti od schopnosti viazať sa na rôzne podtypy β-receptorov sa rozlišujú β1- a β2-adrenergné agonisty.

Fyziologická úloha β-adrenergných receptorov

Kardioselektívne β1-blokátory zahŕňajú talinolol (Cordanum), acebutolol (Sectral) a celiprolol.

Použitie beta-agonistov v medicíne

Neselektívne β1-, β2-adrenergné agonisty izoprenalín a orciprenalín sa používajú krátkodobo na zlepšenie atrioventrikulárneho vedenia a zvýšenie rytmu počas bradykardie

β1-adrenergné agonisty: Dopamín a dobutamín sa používajú na stimuláciu sily srdcovej kontrakcie pri akútnom srdcovom zlyhaní spôsobenom infarktom myokardu, myokarditídou alebo inými príčinami.

Krátkodobo pôsobiace β2-agonisty, ako je fenoterol, salbutamol a terbutalín, sa používajú vo forme odmeraných aerosólov na zmiernenie astmatických záchvatov pri bronchiálnej astme, chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (CHOCHP) a iných broncho-obštrukčných syndrómoch. Intravenózny fenoterol a terbutalín sa používajú na zníženie pôrodu a pri hrozbe potratu.

Dlhodobo pôsobiace β2-agonisty salmeterol sa používa na prevenciu a formoterol sa používa na prevenciu a zmiernenie bronchospazmu pri bronchiálnej astme a CHOCHP vo forme dávkovaných aerosólov. Často sa kombinujú v jednom aerosóle s inhalačnými kortikosteroidmi na liečbu astmy a CHOCHP.

Vedľajšie účinky beta-agonistov

Pri použití inhalačných beta-agonistov sa najčastejšie vyskytuje tachykardia a tremor. Niekedy - hyperglykémia, stimulácia centrálneho nervového systému, zníženie krvného tlaku. Pri parenterálnom podaní sú všetky tieto javy výraznejšie.

Predávkovanie

Charakterizované poklesom krvného tlaku, arytmiami, zníženou ejekčnou frakciou, zmätenosťou atď.

Liečba spočíva v užívaní betablokátorov, antiarytmík atď.

Použitie β2-adrenergných agonistov u zdravých ľudí dočasne zvyšuje odolnosť voči fyzickej aktivite, pretože „udržujú“ priedušky v rozšírenom stave a podporujú rýchle otvorenie druhého dychu. Toto často používali profesionálni športovci, najmä cyklisti. Treba poznamenať, že z krátkodobého hľadiska β2-agonisty zvyšujú toleranciu záťaže. Ale ich nekontrolované používanie, ako každý doping, môže spôsobiť nenapraviteľné poškodenie zdravia. Vzniká závislosť na β2-adrenergných agonistoch (aby ste „udržali priedušky otvorené“, musíte neustále zvyšovať dávku). Zvyšovanie dávky vedie k arytmiám a riziku zástavy srdca.

Mnoho športovcov počulo o beta-2 agonistoch, ale len málo z nich vie o účinku liekov z tejto skupiny na hypertrofiu svalového tkaniva. Zistite, ako ich použiť na ovplyvnenie svalovej hypertrofie.

Obsah článku:

Každý človek počul o adrenalíne a vďaka kinematografii dokonca videl účinok tejto drogy na človeka. Tradičná medicína používa adrenalín v prípadoch, keď je asystola (bez pulzu). V bežnom živote nie sú potrebné injekcie adrenalínu do srdca, pretože existuje orgán, ktorý syntetizuje tento hormón - nadobličky. Beta-andrenergický systém interaguje so symptomatickým nervovým systémom a stimuluje produkciu katecholamínových látok (adrenalín a norepinefrín), ktoré sa podieľajú na širokom spektre procesov.

Typy beta-2 receptorov

V tele sú tri typy beta receptorov:

• beta-1;
• beta-2;
• Beta-3.

Nachádzajú sa vo všetkých tkanivách okrem červených krviniek. Každý typ beta receptora je prevládajúci v určitých orgánoch. Takže srdce obsahuje najviac beta-2. Beta-3 sa zase nachádza hlavne v tukových vláknach a je určený na reguláciu procesov energetického metabolizmu a termogenézy. Najväčší vplyv na tieto procesy má norepinefrín.

Dnešný článok je však o téme? beta-2 agonisti: ako stimulovať svalovú hypertrofiu a z tohto dôvodu sa zameriame len na beta-2 receptory. Môžu ovplyvniť svalovú hypertrofiu. Pri príprave na súťaže začínajú športovci používať klenbuterol na stimuláciu procesov termogenézy a lipolýzy. Tento liek sa však považuje za dosť nebezpečný.

Výskum beta-agonistov pokračuje a v priebehu najnovšieho experimentu sa zistilo, že tieto lieky sú schopné pôsobiť na gény zodpovedné za stimuláciu anabolizmu v tele, ako aj zadržiavanie proteínových zlúčenín. Najpopulárnejšími liekmi z tejto skupiny sú dnes už spomínaný Clenbuterol, Pheneterol, Cimaterol, Salmeterol.

Účinky beta-2 agonistov na produkciu proteínov

Vedci doteraz neboli schopní úplne odhaliť mechanizmy účinku beta-agonistov na syntézu proteínových zlúčenín vo svalovom tkanive. Už teraz však môžeme s istotou hovoriť o pomerne veľkej úlohe beta receptorov. Počas experimentov sa zistilo, že keď sa adrenalín podá človeku v stave nalačno, zablokuje sa rozklad bielkovín. Zároveň sa však pozoroval nárast katabolických procesov a následné štiepenie proteínových zlúčenín.

Pri pokusoch na zvieratách, keď im bol podávaný beta-2 agonista, bolo pozorované 130-percentné zvýšenie syntézy proteínových zlúčenín počas prvého týždňa po užití liekov. Vedci to pripisujú účinku beta-agonistu na svaly. U zvierat s odstránenými nadobličkami bolo zrýchlenie syntézy 20 %. To môže naznačovať, že katecholamíny môžu významne inhibovať rozpad svalových vlákien.

Zistilo sa tiež, že beta-agonisti môžu zvýšiť cAMP, a tým ovplyvniť svalovú hypertrofiu, keďže zvýšenie cAMP urýchľuje produkciu proteínkinázy, ktorej hlavnou úlohou je regulovať kinetiku proteínov. Klenbuterol má podobný účinok a tým znižuje hladinu Ca+ dependentných proteáz.

Hladina Ca+ proteáz v tkanivových bunkách by mala byť na rovnakej úrovni a ak sa zvýši, bunkové membrány môžu byť zničené. Existuje aj druhá teória, že beta-2 agonisty zlepšujú dodávanie živín, čo vedie k rýchlejšej produkcii bielkovín.

Mechanizmus účinku beta-2 agonistov na svalovú hypertrofiu

Vedci sa domnievajú, že beta-agonisti pôsobia na svaly priamo, bez zapojenia endogénnych hormónov, ako je inzulín alebo rastový hormón. Pre športovcov boli veľmi zaujímavé výsledky jednej štúdie, v ktorej bol subjektom súčasne podávaný beta-agonista (klenbuterol) a beta-antagonista (propranol). Výsledky ukázali, že účinky beta-agonistov boli úplne potlačené.

To naznačuje, že beta-2 receptory sú dôležitou súčasťou regeneračných procesov svalového tkaniva, pretože pri ich poškodení bol zaznamenaný významný nárast hladiny beta-agonistov. Ak je tento predpoklad správny, potom je pomocou beta-agonistov možné výrazne urýchliť proces obnovy. Je s istotou známe, že vysoké dávky týchto liekov zväčšujú prierez svalov a typ hypertrofie to nijako neovplyvňuje.

S najväčšou pravdepodobnosťou sú beta-agonisti schopní interagovať s druhými poslom, molekulami, ktoré prenášajú signály z receptorov do cieľových buniek. Okrem toho sú tiež schopné tieto signály zosilniť. Vedcom sa podarilo zistiť, že pri použití klenbuterolu dochádza k zmierneniu hypertrofie svalového tkaniva po zmene hladiny proteínkinázy-C spôsobenej denerváciou. Tento enzým sa nachádza v membránových fosfolipidoch a vápniku.

Počas denervácie dochádza k výraznému zrýchleniu svalovej atrofie a táto metóda je široko používaná pri štúdiu anabolických a antikatabolických liekov.

Vedľajšie účinky beta-agonistov

Akýkoľvek liek má určité vedľajšie účinky. Beta-agonisti neboli výnimkou. Prvá vec, ktorú by som chcel poznamenať, je prechodnosť anabolickej odozvy. V priemere tento účinok trvá asi 10 dní, po ktorých začne počet beta receptorov prudko klesať.

To ovplyvňuje schopnosť športovcov vykonávať vysoko intenzívny tréning. Ako už bolo spomenuté vyššie, veľké množstvo beta-2 receptorov sa nachádza v oblasti srdca. Z tohto dôvodu sú beta-agonisty zdrojom tachykardie.

Môžeme s veľkou istotou povedať, že pri veľkých dávkach beta-agonistov bude zabezpečená svalová hypertrofia, ale prítomnosť závažných vedľajších účinkov robí takéto použitie liekov iracionálnym. To je všetko, čo som chcel povedať k téme - beta?2 agonisty: ako stimulovať svalovú hypertrofiu.

Ďalšie informácie o účinkoch beta-2 agonistov nájdete v tomto videu:

Väčšina pacientov potrebuje lieky na zmiernenie nepohodlia počas záchvatov sťaženého dýchania. Predpokladá sa, že ak sa inhalácia takýchto liekov vykonáva nie viac ako dvakrát týždenne a iba počas dňa. Ak sa potreba núdzových liekov zvyšuje, musíte sa poradiť s lekárom, aby ste predišli závažnej komplikácii -.

Zmiernenie záchvatov alebo iných príznakov astmy sa uskutočňuje pomocou krátkodobo pôsobiacich β2-agonistov, menej často ipratropiumbromidom. V niektorých prípadoch je indikované kombinované použitie týchto liekov. Všetky sa nazývajú „bronchodilatátory“, čo znamená „dilatátor priedušiek“. Táto akcia pomáha obnoviť normálnu priechodnosť a rýchlo sa zbaviť nepríjemných symptómov astmy.

Krátkodobo pôsobiace β2-agonisty a ipratropiumbromid teda rýchlo pomáhajú pri bronchiálnej astme. Pozrime sa bližšie na tieto lieky.

Krátkodobo pôsobiace beta2-agonisty na zastavenie astmatického záchvatu

Ako prvá pomoc sa používajú tieto látky:

• salbutamol;
• fenoterol;
• formoterol (dlhodobo pôsobiaci liek používaný na zmiernenie záchvatov s obmedzeniami).

salbutamol

Salbutamol je takzvaný β-adrenergný agonista, má afinitu k β2-adrenergným receptorom. Tieto citlivé nervové zakončenia sa nachádzajú v stene priedušiek, myometriu (svalovina maternice) a krvných cievach. Za fyziologických podmienok ich aktivujú katecholamíny, predovšetkým adrenalín. Pod vplyvom adrenalínu alebo jeho agonistov, ako je salbutamol, dochádza k uvoľneniu hladkého svalstva v stenách priedušiek a ciev.

Salbutamol spôsobuje nasledujúce účinky:

• rozširuje priedušky, v dôsledku čoho sa znižuje odolnosť dýchacieho traktu, zvyšuje sa kapacita pľúc a uvoľňuje sa bronchospazmus;
• spôsobuje rozšírenie krvných ciev, ktoré zásobujú srdce bez ovplyvnenia krvného tlaku;
• znižuje tón a kontraktilitu maternice;
• blokuje uvoľňovanie histamínu a iných mediátorov alergie a zápalu;
• má slabý účinok na myokard, trochu urýchľuje a zintenzívňuje srdcové kontrakcie.

Keď sa salbutamol použije vo forme, rýchlo sa vstrebáva do krvi, ale jeho obsah v krvi je nízky. Metabolizmus látky prebieha v pečeni, ona a jej metabolické produkty sa vylučujú močom. Polčas (čas, za ktorý polovica požitej dávky opustí telo) je 2–7 hodín, takže účinok salbutamolu je krátkodobý.

Pri bronchiálnej astme sa salbutamol používa na zmiernenie záchvatov akejkoľvek závažnosti ochorenia. Môže sa užívať aj ako prevencia pred útokom, napríklad pred intenzívnym cvičením.

Vedľajšie účinky:

• vazodilatácia, prípadne zníženie krvného tlaku a mierne zvýšenie srdcovej frekvencie;
• bolesť hlavy, závraty, menej často nevoľnosť a vracanie;
• zriedkavé prípady alergií - angioedém, žihľavka, kožná vyrážka, pokles krvného tlaku a mdloby;
• chvenie v rukách, svalové kŕče, v niektorých prípadoch - paradoxný bronchospazmus.

Kontraindikácie:

• v 1. a 2. trimestri tehotenstva je látka kontraindikovaná v prípade hrozby potratu a v 3. trimestri - v prípade krvácania a toxikózy; Vo všeobecnosti je použitie salbutamola počas tehotenstva povolené, ale musí sa posúdiť potenciálne riziko pre plod;
• vek do 2 rokov;
• individuálna intolerancia lieku.

Vlastnosti aplikácie:

• látka sa vylučuje do materského mlieka, takže počas laktácie sa musí posúdiť riziko pre dieťa;
• by sa mal používať opatrne pri poruchách srdcového rytmu, hypertenzii, myokarditíde, srdcových ochoreniach, diabetes mellitus, hypertyreóze a glaukóme - použitie je možné len so súhlasom lekára a pod kontrolou pulzu, tlaku, hladiny cukru v krvi;
• pri častom používaní je možné zníženie hladiny draslíka v krvi, čo je obzvlášť pravdepodobné pri ťažkej astme, preto je potrebné sledovanie tohto biochemického indikátora;
• riziko hypokaliémie sa zvyšuje pri súčasnom užívaní salbutamolu a teofylínu, glukokortikosteroidov na vnútorné použitie, diuretík (hypotiazid, furosemid);
• ak pacient súčasne užíva betablokátory na srdcové ochorenie alebo hypertenziu (napríklad atenolol, metoprolol, bisoprolol), účinok salbutamolu aj týchto liekov môže byť znížený, pretože majú opačné farmakologické účinky;
• pri súčasnom použití salbutamolu a teofylínu sa zvyšuje pravdepodobnosť porúch srdcového rytmu, je potrebné pravidelné sledovanie elektrokardiogramu (EKG);

Salbutamol sa môže použiť v nasledujúcich dávkových formách na zmiernenie záchvatov bronchiálnej astmy:

• (DAI);
• roztok na inhaláciu;
• prášok na inhaláciu;
• kapsuly na inhaláciu.

Na zmiernenie záchvatu sa zvyčajne používajú 1–2 vdychy po 10 minútach, podanie lieku sa môže opakovať. Dávkovanie je individuálne a vyberá ho lekár a pacient v závislosti od závažnosti symptómov. Maximálny počet dávok lieku za deň je 12.

• Astalin;
• Ventolin;
• Salamol Eco;
• Salamol Eco Light dýchanie (aktivované inhaláciou);
• salbutamol;
• salbutamol AB;
• salbutamol-MCFP;
• Salbutamol-Teva.

Roztoky na inhaláciu sú určené na podávanie pomocou rozprašovača. Zlepšenie nastáva 10–15 minút po inhalácii, takže táto forma nie je vhodná na rýchle zmiernenie záchvatu dusenia.

Roztoky salbutamolu na inhaláciu cez rozprašovač predstavujú tieto lieky:

• Ventolinová hmlovina;
• Salamol Steri-sky;
• Salgim.

Inhalačný prášok Salgim sa používa pomocou inhalátora Cyclohaler. Na zastavenie útoku sa predpisuje raz.

Kapsuly na inhaláciu Cibutol Cyclocaps sa používajú pomocou inhalátora Cyclohaler 1 kapsula na zmiernenie záchvatu. Na prevenciu bronchospazmu sa používa jedna dávka denne. V prípade exacerbácie sa môže denná dávka zvýšiť.

fenoterol

Táto látka je svojimi vlastnosťami veľmi podobná salbutamolu. Fenoterol je β-adrenergný agonista s prevládajúcou afinitou k β2-adrenergným receptorom.

Farmakologické účinky:

• rozšírenie priedušiek;
• zvýšené dýchanie a zvýšená hĺbka;
• aktivácia riasiniek ciliovaného epitelu dýchacieho traktu;
• vazodilatácia;
• znížený tonus a kontraktilita myometria.

Liečivo sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou a močom.

Indikácie:

• prevencia bronchospazmu;
• úľavu od záchvatu bronchiálnej astmy.

Pri použití ako sanitka je interval medzi inhaláciami najmenej 3 hodiny.

Vedľajšie účinky:

• rýchly tlkot srdca, tlaková bolesť na hrudníku, niekedy znížený krvný tlak;
• závraty a bolesti hlavy, úzkosť a podráždenosť, chvenie rúk;
• grganie, nevoľnosť a vracanie, zápcha;
• možné zvýšenie hladiny glukózy v krvi;
• kašeľ, niekedy – paradoxný bronchospazmus;
• potenie, slabosť, bolesť svalov a kŕče, znížená hladina draslíka v krvi, zriedkavo - alergická reakcia.

Kontraindikácie:

• vek do 6 rokov;
• hypertrofická kardiomyopatia s obštrukciou výtokového traktu;
• hypertyreóza;
• tachyarytmie (napríklad paroxyzmálna supraventrikulárna tachykardia);
• individuálna neznášanlivosť;
• 2. a 3. trimester tehotenstva;
• laktácie.

Špeciálne pokyny:

• používa sa s opatrnosťou v 1. trimestri gravidity, s diabetes mellitus, nedávnym infarktom myokardu (najmenej do 3 mesiacov), hypertyreózou, feochromocytómom, ťažkým srdcovým zlyhaním;
• v prípade predávkovania môže spôsobiť nezvratný bronchospazmus;
• Fenoterol sa má používať opatrne s niektorými liekmi: glukokortikoidy, anticholinergiká (vrátane ipratropiumbromidu), teofylín, diuretiká kvôli možnosti hypokaliémie;
• neodporúča sa súčasné užívanie s doplnkami vápnika, vitamínom D a mineralokortikoidmi;
• účinok fenoterolu sa znižuje pri súčasnom podávaní β-blokátorov na srdcové choroby.

Fenoterol je aktívna zložka lieku Berotec N MDI. Je tiež súčasťou inhalačných roztokov Berotec a Fenoterol-Nativ. Tieto roztoky sú určené na použitie v rozprašovačoch. Pri astme vyvolanej cvičením je možné inhaláciu vykonať pred fyzickou aktivitou.

Formoterol

Formoterol sa svojimi vlastnosťami, vedľajšími účinkami a indikáciami na použitie podobá salbutamolu a fenoterolu. Má však dlhotrvajúci účinok, preto sa často používa ako súčasť základnej terapie a ako prevencia záchvatov za určitých podmienok (kontakt s alergénom, fyzická aktivita, vychádzka do chladu a pod.). Na zmiernenie záchvatov sa používa len v neprítomnosti krátkodobo pôsobiacich β2-agonistov (salbutamol a fenoterol).

Kontraindikácie:

• vek do 6 rokov;

Formoterol sa môže používať s opatrnosťou počas tehotenstva a laktácie, po zhodnotení rizika pre dieťa.

Špeciálne pokyny:

• veľmi opatrne a pod dohľadom lekára možno liek použiť pri ischemickej chorobe srdca, poruchách srdcového rytmu a vedenia vzruchu, ťažkom srdcovom zlyhávaní, subvalvulárnej stenóze aorty, hypertrofickej kardiomyopatii, tyreotoxikóze a predĺžení Q-T intervalu na EKG;
• predpísané s opatrnosťou pre diabetes mellitus a maternicové fibroidy;
• Neodporúča sa kombinácia s inými β-adrenergnými agonistami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami;
• kombinované použitie s glukokortikoidmi, diuretikami, teofylínom môže spôsobiť hypokaliémiu (je potrebná kontrola draslíka v krvi);
• pri užívaní formoterolu a chinidínu, dizopyramidu, prokaínamidu (antiarytmiká), fenotiazínu, antihistaminík (používajú sa na liečbu alergií), tricyklických antidepresív hrozí riziko komorových arytmií, vrátane život ohrozujúcich;
• užívanie betablokátorov môže spôsobiť zlyhanie formoterolu.

Formoterol je súčasťou Athymos MDI. Keď sa objavia príznaky, možno inhalovať 1–2 dávky.

Formoterolové prípravky vo forme prášku alebo kapsúl s práškom na inhaláciu:

• Oxis Turbuhaler;
• Foradil, práškové kapsuly a inhalačné zariadenie (aerosolizér);
• Formoterol easyhaler;
• Formoterol-Nativ, kapsuly s práškom na inhaláciu, s dávkovacím zariadením alebo bez neho.

Oxis Turbuhaler je predpísaný na udržiavaciu liečbu. Môže sa dodatočne užívať na zmiernenie záchvatov bronchospazmu. by mal byť dôvodom čo najskôr navštíviť lekára. Je potrebné mať na pamäti, že sa neodporúča pravidelne používať formoterol ako „sanitku“.

Ipratropium bromid

Táto látka patrí medzi blokátory M-cholinergných receptorov. Tieto nervové zakončenia sú blokované atropínom. Aktivácia m-cholinergných receptorov vedie ku kontrakcii hladkých svalov, vrátane steny priedušiek, a ich blokáda vedie k relaxácii svalových buniek a zvýšeniu priesvitu priedušiek.

Jedným z liekov, ktoré blokujú m-cholinergné receptory v stene priedušiek, je ipratropiumbromid. Táto látka tiež inhibuje vylučovanie hlienu prieduškovými žľazami, čím znižuje množstvo hlienu, ktorý upcháva dýchacie cesty. Pri inhalačnom podaní sa málo vstrebáva do krvi, hlavne sa prehĺta a vylučuje stolicou.

Ipratropiumbromid sa používa ako liek druhej voľby na zmiernenie a prevenciu záchvatov bronchiálnej astmy v prípadoch, keď β-adrenergné agonisty nie sú indikované, napríklad pri srdcových ochoreniach.

Vedľajšie účinky:

• sucho v ústach, podráždenie hrdla, kašeľ;
• zvýšená viskozita spúta;
• bolesť hlavy a závraty;
• zápcha, hnačka, nevoľnosť, vracanie.

Kontraindikácie:

• 1. trimester tehotenstva;
• individuálna intolerancia.

Špeciálne pokyny:

• v 2. a 3. trimestri tehotenstva je použitie možné len vtedy, ak existujú závažné indikácie;
• bezpečnosť počas laktácie nebola stanovená;
• používať opatrne u detí mladších ako 6 rokov;
• látka sa má používať s opatrnosťou u pacientov so súčasným glaukómom s uzavretým uhlom (zvýšený vnútroočný tlak) a adenómom prostaty;
• na zmiernenie záchvatu dusenia sa odporúča užívať spolu s krátkodobo pôsobiacimi β2-agonistami, pretože účinok ipratropiumbromidu sa vyvíja neskôr, ale táto kombinácia zvyšuje riziko náhleho zvýšenia vnútroočného tlaku.

Ipratropium bromid je dostupný ako MDI a roztok na inhaláciu cez rozprašovač.

Merané aerosóly:

• Atrovent N;
• Ipratropium Aeronative.

Roztoky na inhaláciu:

• Atrovent;
• Ipratropium Steri-neb;
• Ipratropium-Nativ.

Na liečbu akútneho bronchospazmu sa môže použiť súčasne s krátkodobo pôsobiacimi β2-agonistami, ak je to potrebné, inhalácia sa opakuje.

Kombinované lieky

Veľmi často sa na zmiernenie astmatického záchvatu predpisujú kombinované lieky:

1. Berodual-N, MDI obsahujúci fenoterol a ipratropium bromid. Účinok sa dostaví rýchlo. Dávkovanie β-agonistov je v porovnaní s monoterapiou znížené, čím sa predíde vedľajším účinkom.
2. Ipramol Steri-Sky, inhalačný roztok obsahujúci ipratropiumbromid a salbutamol. Kontraindikované u detí mladších ako 12 rokov.
3. Ipraterol-Nativ, inhalačný roztok obsahujúci ipratropiumbromid a fenoterol. U malých detí sa môže roztok užívať podľa predpisu lekára v zníženom dávkovaní.
4. Symbicort Turbuhaler, inhalačný prášok obsahujúci formoterol a budezonid (glukokortikoid). Používa sa na, ale dá sa použiť aj na zastavenie astmatického záchvatu. Je indikovaný najmä pri ťažkých prípadoch a nedostatočnej kontrole ochorenia, s častou potrebou úľavy od symptómov. Liek sa neodporúča deťom do 12 rokov. Podobne ako iné lieky obsahujúce formoterol sa neodporúča na trvalé zmiernenie príznakov. Ak sa potreba liekov zvyšuje, mali by ste sa poradiť s lekárom, aby ste upravili základnú terapiu.

Pre cenovú ponuku: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonisty: úloha a miesto pri liečbe bronchiálnej astmy // Rakovina prsníka. 2002. Číslo 5. S. 236

Štátny inštitút pre zdokonaľovanie lekárov Ministerstva obrany Ruskej federácie, Moskva

Úvod

Terapiu bronchiálnej astmy (BA) možno rozdeliť do dvoch hlavných oblastí. Prvou je symptomatická terapia, ktorá rýchlo a účinne uvoľňuje bronchospazmus, hlavný klinický príznak astmy. Druhou je protizápalová liečba, ktorá pomáha modifikovať hlavný patogenetický mechanizmus ochorenia, a to zápal sliznice dýchacích ciest (RT).

Terapiu bronchiálnej astmy (BA) možno rozdeliť do dvoch hlavných oblastí. Prvou je symptomatická terapia, ktorá rýchlo a účinne uvoľňuje bronchospazmus, hlavný klinický príznak astmy. Druhou je protizápalová liečba, ktorá pomáha modifikovať hlavný patogenetický mechanizmus ochorenia, a to zápal sliznice dýchacích ciest (RT).

Centrálne miesto medzi prostriedkami symptomatickej kontroly astmy zaujímajú očividne b2-agonisty, vyznačujúce sa výraznou bronchodilatačným účinkom (a bronchoprotektívnym účinkom) a minimálnym počtom nežiaducich vedľajších účinkov pri správnom použití.

Stručná história b 2 -agonisti

Históriou používania b-agonistov v 20. storočí je dôsledný vývoj a zavádzanie do klinickej praxe liekov so stále sa zvyšujúcou b 2 -adrenergnou selektivitou a predlžujúcou sa dobou účinku.

Prvýkrát sympatomimetikum adrenalín (epinefrín) bol použitý pri liečbe pacientov s astmou v roku 1900. Spočiatku bol adrenalín široko používaný ako vo forme injekcií, tak aj vo forme inhalácií. Nespokojnosť lekárov s krátkym trvaním účinku (1-1,5 hodiny) a veľkým počtom negatívnych vedľajších účinkov lieku však podnietili ďalšie hľadanie „atraktívnejších“ liekov.

V roku 1940 sa objavil izoproterenol - syntetický katecholamín. Bol zničený v pečeni rovnako rýchlo ako adrenalín (za účasti enzýmu katechol-o-metyltransferáza - COMT), a preto sa vyznačoval krátkym trvaním účinku (1-1,5 hodiny) a metabolity vznikajúce ako výsledok biotransformácie izoproterenolu (metoxyprenalín) mal b-adrenergný blokujúci účinok. Súčasne bol izoproterenol bez takých nežiaducich účinkov, ktoré sú vlastné adrenalínu, ako je bolesť hlavy, retencia moču, arteriálna hypertenzia atď. Štúdium farmakologických vlastností izoproterenolu viedlo k vytvoreniu heterogenity adrenergných receptorov. Vo vzťahu k poslednému uvedenému sa adrenalín ukázal ako univerzálny priamy a-b-agonista a izoproterenol bol prvým krátkodobo pôsobiacim neselektívnym b-agonistom.

Prvý selektívny b2-agonista sa objavil v roku 1970. salbutamol , vyznačujúci sa minimálnou a klinicky nevýznamnou aktivitou proti a - a b 1 receptorom. Právom získal status „zlatého štandardu“ v sérii b 2 agonistov. Po salbutamole nasledovalo zavedenie ďalších b 2 -agonistov do klinickej praxe (terbutalín, fenoterol a pod.). Ukázalo sa, že tieto lieky sú rovnako účinné ako bronchodilatátory ako neselektívne β-agonisty, pretože bronchodilatačný účinok sympatomimetík sa realizuje iba prostredníctvom β2-adrenergných receptorov. Súčasne b2-agonisti vykazujú výrazne menej výrazný stimulačný účinok na srdce (batmotropný, dromotropný, chronotropný) v porovnaní s b1-b2-agonistom izoproterenolom.

Niektoré rozdiely v selektivite b 2 -agonistov nemajú veľký klinický význam. Vyšší výskyt nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov pri užívaní fenoterolu (v porovnaní so salbutamolom a terbutalínom) možno vysvetliť väčšou účinnou dávkou lieku a čiastočne rýchlejšou systémovou absorpciou. Nové lieky si zachovali rýchlosť účinku (nástup účinku v prvých 3-5 minútach po inhalácii), charakteristickú pre všetky predchádzajúce b-agonisty, s výrazným predĺžením trvania ich účinku na 4-6 hodín (menej výrazné pri ťažkej BA). To zlepšilo schopnosť kontrolovať príznaky astmy počas dňa, ale „nezachránilo“ to pred nočnými záchvatmi.

Objavujúca sa možnosť perorálneho užívania jednotlivých b 2 -agonistov (salbutamol, terbutalín, formoterol, bambuterol) do určitej miery vyriešila problém kontroly nočných astmatických záchvatov. Potreba užívania výrazne vyšších dávok (takmer 20-krát viac ako pri inhalačnom použití) však prispela k vzniku nežiaducich účinkov spojených so stimuláciou a- a b1-adrenergných receptorov. Okrem toho bola odhalená aj nižšia terapeutická účinnosť týchto liekov.

Nástup dlhodobo pôsobiacich inhalačných b2-agonistov – salmeterolu a formoterolu – výrazne zmenil možnosti terapie astmy. Prvý, ktorý sa objavil na trhu salmeterol - vysoko selektívny b2-agonista, ktorý vykazuje trvanie účinku najmenej 12 hodín, ale s pomalým nástupom účinku. Čoskoro sa „pripojil“ formoterol , tiež vysoko selektívny b2-agonista s 12-hodinovým účinkom, ale s rýchlosťou rozvoja bronchodilatačného účinku podobnou ako pri salbutamole. Už v prvých rokoch používania dlhodobo pôsobiacich b2-agonistov sa zistilo, že pomáhajú znižovať exacerbácie astmy, znižujú počet hospitalizácií a tiež znižujú potrebu inhalačných kortikosteroidov (ICS).

Najúčinnejším spôsobom podávania liekov na astmu, vrátane b2-agonistov, je inhalácia. Dôležitými výhodami tejto cesty je možnosť priameho dodania liečiva do cieľového orgánu (čo do značnej miery zabezpečuje rýchlosť účinku bronchodilatancií) a minimalizácia nežiaducich účinkov. Zo súčasne známych aplikačných vehikúl sú najbežnejšie používané aerosólové inhalátory s odmeranými dávkami (MDI), menej bežne práškové inhalátory s odmeranými dávkami (MDI) a nebulizéry. Perorálne b2-agonisty vo forme tabliet alebo sirupov sa používajú extrémne zriedkavo, hlavne ako doplnkový liek na časté príznaky nočnej astmy alebo pri vysokej potrebe inhalačných krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky IKS (ekvivalent 1000 mcg beklometazónu denne alebo viac).

Mechanizmy pôsobenia b 2 -agonisti

b 2 -agonisty spôsobujú bronchodilatáciu predovšetkým v dôsledku priamej stimulácie b 2 -adrenergných receptorov v hladkých svaloch dýchacieho traktu. Dôkazy pre tento mechanizmus boli získané ako in vitro(pri vystavení izoproterenolu došlo k relaxácii ľudských priedušiek a segmentov pľúcneho tkaniva) a in vivo(rýchly pokles rezistencie na DP po inhalácii bronchodilatancia).

Stimuláciou b-adrenergných receptorov dochádza k aktivácii adenylátcyklázy, ktorá tvorí komplex s G-proteínom (obr. 1), pod vplyvom čoho sa zvyšuje obsah intracelulárneho cyklického adenozín-3,5-monofosfátu (cAMP). Ten vedie k aktivácii špecifickej kinázy (proteínkináza A), ktorá fosforyluje niektoré intracelulárne proteíny, čo vedie k zníženiu intracelulárnej koncentrácie vápnika (jeho aktívne „pumpovanie“ z bunky do extracelulárneho priestoru), je inhibovaná hydrolýza fosfoinozitidu sú inhibované kinázy ľahkého reťazca myozínu a nakoniec sa „otvárajú veľké draslíkové kanály aktivované vápnikom“, čo spôsobuje repolarizáciu (relaxáciu) buniek hladkého svalstva a sekvestráciu vápnika do extracelulárneho depa. Treba povedať, že b2-agonisty sa môžu viazať na draslíkové kanály a priamo spôsobiť relaxáciu buniek hladkého svalstva, bez ohľadu na zvýšenie intracelulárnej koncentrácie cAMP.

Obr.1. Molekulárne mechanizmy zapojené do bronchodilatačného účinku b2-agonistov (vysvetlivky v texte). K Ca - veľký vápnikom aktivovaný draslíkový kanál; ATP - adenozíntrifosfát; cAMP - cyklický adenozín-3,5-monofosfát

b2-agonisty sa považujú za funkčných antagonistov, ktoré spôsobujú reverzný vývoj bronchokonstrikcie, bez ohľadu na konstrikčný účinok, ku ktorému došlo. Táto okolnosť sa zdá byť mimoriadne dôležitá, pretože mnohé mediátory (zápalové mediátory a neurotransmitery) majú bronchokonstrikčný účinok.

V dôsledku účinku na b -adrenergné receptory lokalizované v rôznych častiach DP (tabuľka 1) sa odhaľujú ďalšie účinky b 2 -agonistov, ktoré vysvetľujú možnosť profylaktického použitia liekov. Tieto zahŕňajú inhibíciu uvoľňovania mediátorov zo zápalových buniek, zníženie kapilárnej permeability (zabránenie vzniku edému bronchiálnej sliznice), inhibíciu cholinergného prenosu (zníženie cholinergnej reflexnej bronchokonstrikcie), moduláciu tvorby hlienu submukóznymi žľazami a teda , optimalizácia mukociliárneho klírensu (obr. 2).

Ryža. 2. Priamy a nepriamy bronchodilatačný účinok b 2 -agonistov (vysvetlivky v texte). E - eozinofil; MC - žírna bunka; CN - cholinergný nerv; SMC - bunka hladkého svalstva

Podľa mikrokinetickej difúznej teórie G. Andersena trvanie a čas nástupu účinku b2-agonistov súvisí s ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami (predovšetkým s lipofilitou/hydrofilnosťou molekuly) a so znakmi mechanizmu účinku. salbutamol - hydrofilná zlúčenina. Vo vodnom prostredí extracelulárneho priestoru rýchlo prenikne do „jadra“ receptora a po ukončení spojenia s ním sa odstráni difúziou (obr. 3). Salmeterol , vytvorený na báze salbutamolu, vysoko lipofilného liečiva, rýchlo preniká membránami buniek dýchacieho traktu, ktoré fungujú ako depot, a potom pomaly difunduje cez receptorovú membránu, čím spôsobuje jej predĺženú aktiváciu a neskorší nástup účinku. Lipofilita formoterol menej ako má salmeterol, preto tvorí depot v plazmatickej membráne, odkiaľ difunduje do extracelulárneho prostredia a následne sa súčasne viaže na b-adrenergný receptor a lipidy, čo podmieňuje tak rýchlosť nástupu účinku, ako aj zvýšenie v jej trvaní (obr. 3). Dlhotrvajúci účinok salmeterolu a formoterolu sa vysvetľuje ich schopnosťou zotrvať dlhší čas v dvojvrstve bunkových membrán buniek hladkého svalstva v tesnej blízkosti b 2 -adrenergných receptorov a interagovať s nimi.

Ryža. 3. Mechanizmus účinku b 2 -agonistov (vysvetlivky v texte)

Pri skúmaní in vitro kŕčovitý sval sa uvoľní rýchlejšie, keď sa pridá formoterol ako pri salmeterole. To potvrdzuje, že salmeterol je čiastočný agonista b2 receptora v porovnaní s formoterolom.

Racemates

Selektívne b2-agonisty sú racemické zmesi (50:50) dvoch optických izomérov - R a S. Zistilo sa, že farmakologická aktivita R-izomérov je 20-100 krát vyššia ako S-izomérov. Ukázalo sa, že R-izomér salbutamolu vykazuje bronchodilatačné vlastnosti. Zároveň S-izomér vykazuje presne opačné vlastnosti: prozápalový účinok, zvýšenie hyperreaktivity dýchacích ciest, zvýšený bronchospazmus, navyše sa oveľa pomalšie metabolizuje. Nedávno bol vytvorený nový liek obsahujúci iba R-izomér ( levalbuterol ). Existuje zatiaľ len v roztoku pre rozprašovače a má lepší terapeutický účinok ako racemický salbutamol, keďže levalbuterol vykazuje ekvivalentný účinok pri dávke rovnajúcej sa 25 % racemickej zmesi (neexistuje žiadny opačný S-izomér a počet nežiaduce udalosti sa znížia).

Selektivita b 2 -agonisti

Cieľom použitia selektívnych b2-agonistov je poskytnúť bronchodilatáciu a zároveň sa vyhnúť vedľajším účinkom vyvolaným stimuláciou a a b1 receptorov. Vo väčšine prípadov mierne užívanie b2-agonistov nevedie k rozvoju nežiaducich účinkov. Selektivita však nedokáže úplne eliminovať riziko ich rozvoja a existuje na to viacero vysvetlení.

Po prvé, selektivita k b2-adrenergným receptorom je vždy relatívna a závislá od dávky. Malá aktivácia a- a b1-adrenergných receptorov, ktorá je pri bežných priemerných terapeutických dávkach nepostrehnuteľná, sa stáva klinicky významnou, keď sa zvýši dávka liečiva alebo frekvencia jeho podávania počas dňa. Pri liečbe exacerbácií astmy, najmä život ohrozujúcich stavov, keď opakované inhalácie na krátky čas (niekoľko hodín) sú 5-10-krát vyššie ako je prípustná denná dávka, treba brať do úvahy dávkovo závislý účinok b 2 -agonistov.

b2 receptory sú široko zastúpené v DP (tabuľka 1). Ich hustota sa zvyšuje so zmenšujúcim sa priemerom priedušiek a u pacientov s astmou je hustota b 2 receptorov v dýchacom trakte vyššia ako u zdravých ľudí. Na povrchu žírnych buniek, neutrofilov, eozinofilov a lymfocytov sa nachádzajú početné b2-adrenergné receptory. A zároveň sa b 2 receptory nachádzajú v rôznych tkanivách a orgánoch, najmä v ľavej komore, kde tvoria 14 % všetkých b -adrenergných receptorov, a v pravej predsieni - 26 % všetkých b - adrenergné receptory. Stimulácia týchto receptorov môže viesť k nežiaducim udalostiam vrátane tachykardie, atriálneho flutteru a ischémie myokardu. Stimulácia b 2 receptorov v kostrových svaloch môže spôsobiť svalové trasenie. Aktivácia veľkých draslíkových kanálov môže prispieť k rozvoju hypokaliémie a v dôsledku toho k predĺženiu QT intervalu a poruchám srdcového rytmu, vr. smrteľné. Pri systémovom podávaní veľkých dávok liekov možno pozorovať metabolické účinky (zvýšené hladiny voľných mastných kyselín v krvnom sére, inzulínu, glukózy, pyruvátu a laktátu).

Pri stimulácii vaskulárnych b 2 receptorov sa rozvinie vazodilatácia a možný pokles diastolického krvného tlaku. Nežiaduce účinky na srdce sú výrazné najmä v stavoch ťažkej hypoxie pri exacerbáciách astmy – zvýšenie venózneho návratu (najmä v ortopneickej polohe) môže spôsobiť rozvoj Bezold-Jarischovho syndrómu s následnou zástavou srdca.

Spojenie medzi b 2 -agonisty a zápaly v DP

V súvislosti s rozšíreným používaním krátkodobo pôsobiacich b 2 -agonistov, ako aj zavedením dlhodobo pôsobiacich inhalačných b 2 -agonistov do klinickej praxe, sa stala obzvlášť aktuálna otázka, či tieto lieky pôsobia protizápalovo. Za protizápalový účinok b2-agonistov, ktorý pomáha modifikovať akútny zápal priedušiek, možno nepochybne považovať inhibíciu uvoľňovania zápalových mediátorov zo žírnych buniek a zníženie kapilárnej permeability. Zároveň sa pri biopsii bronchiálnej sliznice u pacientov s astmou, ktorí pravidelne užívali b2-agonisty, zistilo, že počet zápalových buniek vr. a aktivované (makrofágy, eozinofily, lymfocyty) neklesá.

Navyše, teoreticky pravidelné užívanie b2-agonistov môže dokonca viesť k zhoršeniu zápalu v DP. B2-agonistom indukovaná bronchodilatácia teda umožňuje hlbšiu inhaláciu, čo môže viesť k väčšej expozícii alergénu.

Okrem toho pravidelné používanie b2-agonistov môže maskovať rozvíjajúcu sa exacerbáciu, a tým oddialiť začatie alebo zintenzívnenie skutočnej protizápalovej liečby.

Možné riziká používania b 2 -agonisti

Tolerancia

Časté, pravidelné používanie inhalačných b2-agonistov môže viesť k rozvoju tolerancie (desenzibilizácie) na ne. Akumulácia cAMP podporuje prechod receptora do neaktívneho stavu. Príliš intenzívna stimulácia b-adrenergných receptorov prispieva k rozvoju desenzibilizácie (zníženie citlivosti receptora v dôsledku odpojenia receptora od G-proteínu a adenylátcyklázy). Keď nadmerná stimulácia pretrváva, počet receptorov na bunkovom povrchu klesá (regulácia „dole“). Treba poznamenať, že b-receptory hladkého svalstva dýchacieho traktu majú pomerne značnú rezervu, a preto sú odolnejšie voči desenzibilizácii ako receptory nerespiračných zón (napríklad kostrové svaly alebo tie, ktoré regulujú metabolizmus). Zistilo sa, že u zdravých jedincov sa rýchlo vyvinie tolerancia na vysoké dávky salbutamolu, ale nie na fenoterol a terbutalín. Zároveň sa u pacientov s astmou oveľa častejšie objavuje tolerancia na bronchodilatačný účinok b2-agonistov;

Zníženie bronchoprotektívneho účinku b2-agonistov pri ich pravidelnom a častom užívaní sa rovnako týka krátkodobo aj dlhodobo pôsobiacich liekov, a to aj na pozadí základnej terapie inhalačnými kortikosteroidmi. Zároveň nehovoríme o úplnej strate bronchoprotekcie, ale o miernom znížení jej počiatočnej úrovne. H. J. van der Woude a kol. zistilo, že na pozadí pravidelného užívania formoterolu a salmeterolu pacientmi s astmou sa bronchodilatačný účinok formoterolu neznižuje, ale bronchodilatačný účinok salbutamolu je oveľa menej výrazný;

Desenzibilizácia sa vyvíja počas dlhého časového obdobia, počas niekoľkých dní alebo týždňov, na rozdiel od tachyfylaxie, ktorá sa vyvíja veľmi rýchlo a nie je spojená s funkčným stavom receptorov. Táto okolnosť vysvetľuje pokles účinnosti liečby a vyžaduje obmedzenie frekvencie používania b2-agonistov.

Mnoho výskumníkov spája individuálnu variabilitu v odpovedi na b2-agonisty a rozvoj tolerancie na ich bronchodilatačný účinok s genetickým polymorfizmom génov. Gén b 2 -adrenergného receptora je lokalizovaný na chromozóme 5q. Významný vplyv na priebeh astmy a účinnosť liečby majú zmeny v sekvencii aminokyselín b2-adrenergných receptorov, najmä pohyb aminokyselín v kodónoch 16 a 27. Vplyv génového polymorfizmu sa nevzťahuje na variabilitu bronchoprotektívneho účinku. Aby sme boli spravodliví, treba poznamenať, že tieto údaje nie sú potvrdené vo všetkých prácach.

b 2 -agonistov a mortalita pacientov s astmou

Vážne pochybnosti o bezpečnosti inhalačných b-agonistov vznikli v 60. rokoch 20. storočia, keď v mnohých krajinách vrátane Anglicka, Austrálie a Nového Zélandu vypukla „epidémia úmrtí“ medzi pacientmi s astmou. Zároveň sa objavila teória, že existuje súvislosť medzi sympatomimetickou liečbou a zvýšením úmrtnosti na astmu. Vzťah príčiny a účinku medzi užívaním b-agonistov (izoproterenol) a zvýšenou mortalitou v tom čase nebol stanovený a na základe výsledkov retrospektívnych štúdií bolo takmer nemožné ich dokázať. Súvislosť medzi užívaním fenoterolu a zvýšenou úmrtnosťou na astmu na Novom Zélande v 80. rokoch bola dokázaná, keďže sa zistilo, že tento liek bol častejšie predpisovaný v prípadoch smrteľnej astmy v porovnaní s dobre kontrolovaným ochorením. Táto súvislosť bola nepriamo potvrdená poklesom úmrtnosti, ktorý sa časovo zhodoval so zrušením rozšíreného používania fenoterolu (so všeobecným nárastom predaja ostatných b 2 -agonistov). V tomto smere sú orientačné výsledky epidemiologickej štúdie v Kanade, ktorej cieľom bolo skúmať možný vzťah medzi frekvenciou úmrtí a predpísanými liekmi. Preukázalo sa, že zvýšený výskyt úmrtí súvisí s liečbou vysokými dávkami ktoréhokoľvek z dostupných inhalačných β2-agonistov. Riziko smrteľného výsledku bolo najvyššie pri fenoterole, ale miera úmrtnosti sa významne nelíšila v porovnaní s ekvivalentnými dávkami salbutamolu.

Súvislosť medzi terapiou vysokými dávkami b 2 -agonistov a zvýšením úmrtnosti na astmu zároveň nie je možné spoľahlivo dokázať, pretože pacienti s ťažšou a nedostatočne kontrolovanou astmou sa častejšie uchyľujú k vysokým dávkam b 2 -agonistov a naopak, menej často k účinným protizápalovým liekom. Vysoké dávky b2-agonistov navyše maskujú príznaky čoraz smrteľnejšej exacerbácie astmy.

Dávkovací režim

Inhalačné krátkodobo pôsobiace b2-agonisty

Niet pochýb o tom, že inhalačné krátkodobo pôsobiace b2-agonisty sú liekmi voľby na situačnú symptomatickú kontrolu astmy, ako aj na prevenciu rozvoja symptómov námahovej astmy (EA). Pravidelné používanie inhalačných beta-agonistov môže viesť k strate primeranej kontroly nad priebehom ochorenia. Tak v štúdii M.R. Sears a kol. na Novom Zélande študovali bronchiálnu hyperreaktivitu, rannú PEF, denné symptómy a potrebu IKS u pacientov užívajúcich na požiadanie b2-agonistov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi fenoterol pravidelne 4-krát denne. V skupine pacientov, ktorí pravidelne užívali fenoterol, bola pozorovaná slabá kontrola symptómov astmy, navyše sa vyskytli častejšie a závažnejšie exacerbácie v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich b2-agonisty „na požiadanie“ počas šiestich mesiacov. V druhom prípade došlo k zlepšeniu ukazovateľov funkcie pľúc, rannej PEF a zníženiu odpovede na bronchoprovokačný test metacholínom. Zvýšenie bronchiálnej hyperreaktivity pri pravidelnom užívaní krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov je najpravdepodobnejšie spôsobené prítomnosťou S-enantomérov v racemickej zmesi liečiva.

Pokiaľ ide o salbutamol, podobné vzorce sa nepodarilo zistiť, hoci, ako v prípade fenoterolu, jeho pravidelné užívanie bolo sprevádzané miernym zvýšením bronchiálnej hyperreaktivity. Existujú určité dôkazy, že pravidelné užívanie salbutamolu je sprevádzané zvýšením frekvencie epizód AFU a zvýšením závažnosti zápalu v DP.

Krátkodobo pôsobiace b2-agonisty sa majú používať (vrátane monoterapie) len „na požiadanie“. Je nepravdepodobné, že by bežne odporúčaný režim dávkovania b2-agonistov na požiadanie zhoršil kontrolu astmy, ale pri použití vysokých dávok lieku sa zhoršenie kontroly stane skutočným. Okrem toho sa mnohí pacienti stávajú obzvlášť citlivými na agonisty v prítomnosti polymorfizmu b2-adrenergných receptorov, čo spôsobuje rýchlejšie zhoršenie kontroly. Spojenie medzi zvýšeným rizikom úmrtia u pacientov s astmou a užívaním vysokých dávok inhalačných b2-agonistov odráža len závažnosť ochorenia. Je tiež možné, že vysoké dávky inhalačných b2-agonistov majú škodlivý účinok na priebeh astmy. Pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky b 2 -agonistov (viac ako 1,4 aerosólových plechoviek za mesiac) určite potrebujú účinnú protizápalovú liečbu, vrátane. a na zníženie dávky b2-agonistov. Keď sa zvyšuje potreba bronchodilatancií (viac ako trikrát týždenne), je indikované ďalšie predpisovanie protizápalových liekov a pri použití b2-agonistov viac ako 3-4 krát denne na zmiernenie symptómov je indikované zvýšenie ich dávky .

Užívanie krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov na účely bronchoprotekcie je tiež obmedzené na „rozumné limity“ (nie viac ako 3-4 krát denne). Bronchoprotektívne vlastnosti b 2 -agonistov umožňujú mnohým vysokokvalifikovaným atlétom trpiacim astmou súťažiť na medzinárodnej úrovni (pravidlá umožňujú použitie krátkodobo pôsobiacich b 2 -agonistov na prevenciu AFU za predpokladu, že ochorenie je medicínsky overené). Napríklad na OH 1984 v Los Angeles sa zúčastnilo 67 športovcov s AFS, z toho 41 získalo medaily rôznych nominálnych hodnôt. Je známe, že perorálne b2-agonisty zlepšujú výkonnosť zvýšením svalovej hmoty, proteínového a lipidového anabolizmu a psychostimuláciou. V štúdii S. Goubarta a kol. Ukázalo sa, že účinok inhalačných b 2 -agonistov je u zdravých športovcov obmedzený len na miernu bronchodilatáciu, ktorá však môže výrazne prispieť k zlepšeniu adaptácie dýchania na začiatku cvičenia.

Dlhodobo pôsobiace inhalačné b2-agonisty

V súčasnosti dostupné dlhodobo pôsobiace inhalačné b 2 -agonisty - formoterol a salmeterol - účinkujú do 12 hodín s ekvivalentným bronchodilatačným účinkom. Napriek tomu sú medzi nimi rozdiely. V prvom rade je to rýchlosť účinku formoterolu (vo forme DPI), porovnateľná s časom nástupu účinku salbutamolu (vo forme MDI), čo umožňuje použitie formoterolu ako núdzového lieku, namiesto krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov. Zároveň je pri užívaní formoterolu podstatne menej nežiaducich účinkov ako pri užívaní salbutamolu. Tieto lieky možno použiť ako monoterapiu u pacientov s miernou BA ako bronchoprotektory pri AFU. Pri užívaní formoterolu viac ako 2-krát týždenne „na požiadanie“ je potrebné k liečbe pridať IKS.

Je potrebné poznamenať, že monoterapia dlhodobo pôsobiacimi b2-agonistami sa neodporúča pravidelne, pretože stále neexistujú spoľahlivé dôkazy o ich protizápalovom, chorobu modifikujúcom účinku.

Existujú vedecky podložené dôkazy o vhodnosti kombinovaného použitia IKS a bronchodilatancií. Kortikosteroidy zvyšujú expresiu b2 receptorov a znižujú potenciálnu desenzibilizáciu, zatiaľ čo dlhodobo pôsobiace b2 agonisty zvyšujú citlivosť kortikosteroidných receptorov na IKS.

Doteraz uskutočnené štúdie naznačujú možnosť skoršieho podávania dlhodobo pôsobiacich inhalačných b2-agonistov. Napríklad u pacientov s nedostatočnou kontrolou astmy pri užívaní 400 – 800 mcg IKS poskytuje dodatočné podávanie salmeterolu úplnejšiu a adekvátnejšiu kontrolu v porovnaní so zvýšením dávky IKS. Formoterol vykazuje podobný účinok a súčasne pomáha znižovať frekvenciu exacerbácií ochorenia. Tieto a mnohé ďalšie štúdie naznačujú, že pridanie dlhodobo pôsobiacich inhalačných β2-agonistov k liečbe nízkymi strednými dávkami IKS u pacientov s nedostatočnou kontrolou astmy je ekvivalentné zdvojnásobeniu dávky steroidov.

V súčasnosti sa odporúča používať dlhodobo pôsobiace inhalačné β 2 -agonisty len u pacientov súčasne užívajúcich IKS. Sľubné sa javia kombinácie fixných dávok, ako je salmeterol s flutikazónom (Seretide) a formoterol s budezonidom (Symbicort). V tomto prípade je zaznamenaná lepšia kompliancia a eliminuje sa riziko použitia iba jedného z liečiv v rámci dlhodobej terapie ochorenia.

Literatúra:

1. Národný inštitút zdravia, Národný inštitút srdca, pľúc a krvi. Správa panelu expertov 2: Usmernenia pre diagnostiku a manažment astmy. Bethesda, MD: Národný inštitút zdravia, Národný inštitút srdca, pľúc a krvi; Apríl 1997. Publikácia NIH 97-4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinická farmakológia. V 2 zväzkoch. Moskva: Medicína; 1991

3. Maškovskij M.D. Lieky. Moskva: Medicína; 1984

4. Ukážte M. B2-agonisty, od farmakologických vlastností až po každodennú klinickú prax. Správa z medzinárodného workshopu (založená na workshope, ktorý sa konal v Londýne, Spojené kráľovstvo 28. – 29. februára 200)

5. Barnes P.J. b -Agonisty, anticholinergiká a iné nesteroidné liečivá. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editori. Komplexná respiračná medicína. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. s.34.1-34-10

6. Aktualizácia usmernení o astme u dospelých (úvodník). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Agonisty Jonson M. b 2 -adrenoceptorov: optimálny farmakologický profil. In: Úloha b2-agonistov v manažmente astmy. Oxford: The Medicine Group; 1993. s. 6-8.

8. Barnes P.J. beta-adrenergné receptory a ich regulácia. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulácia aktivity K+ kanála závislej od Ca2+ v tracheálnych myocytoch fosforyláciou. Nature 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Dlhodobo pôsobiace inhalačné agonisty beta-adrenoceptorov: komparatívna farmakológia formoterolu a salmeterolu. Akcie agentov Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Ľudské srdcové beta-adrenergné receptory: heterogenita podtypu vymedzená priamou väzbou rádioligandu. Life Sci. 1983; 33:467-473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Samootrava perorálnym salbutamolom. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. Astme podobná farmakológia a toxikológia (S)-izomérov beta agonistov. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:S69-S76.

14. Johnson M., Coleman R. Mechanizmy účinku agonistov beta-2-adrenoceptorov. In: Bisse W., Holgate S., úvodníky. Astma a rinitída. Blackwell Science; 1995. s.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in't Veen J.C.C.M a kol. Kardiovaskulárne vedľajšie účinky inhalovaného salbutamolu u hypoxických astmatických pacientov. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. a kol. Potenciálny maskovací účinok na vnímanie dyspnoe krátkodobo a dlhodobo pôsobiacimi b2-agonistami pri astme. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Znížený bronchodilatačný účinok salbutamolu pri zmierňovaní stredne závažnej až závažnej bronchokonstrikcie vyvolanej metacholínom počas liečby vysokými dávkami dlhodobo pôsobiacich b 2 agonistov. Thorax 2001; 56:529-535.

18. Nelson HS. Klinické skúsenosti s levalbuterolom. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Účinky genetického polymorfizmu na ex vivo a in vivo funkciu b 2 -adrenoceptorov u astmatických pacientov. Chest 1999;115:324-328.

20. Lipworth B.J., Kopelman G.H., Wheatley A.P. a kol. Polymorfizmus b 2 -adrenoceptorového promótora: rozšírené halotypy a funkčné účinky v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Vplyv genetických polymorfizmov b2-adrenergného receptora na farmakodynamiku bronchodilatancií albuterolu. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. Polymorfizmy b 2 -adrenergných receptorov ovplyvňujú citlivosť dýchacích ciest na salbutamol u astmatikov. J Asthma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. Kontroverzia beta-agonistov. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, a kol. Použitie beta-agonistov a riziko úmrtia a takmer úmrtia na astmu. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG a kol. Pravidelná inhalačná liečba beta-agonistami pri bronchiálnej astme. Lancet 1990; 336:1391-1396.

26. Handley D. Farmakológia a toxikológia (S)-izomérov beta agonistov podobná astme. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27. Nelson HS. Klinické skúsenosti s levalbuterolom. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polymorfizmy b 2 -adrenergného receptora pri astme. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Skúsenosti amerického olympijského výboru s bronchospazmom vyvolaným cvičením. Med Sci Exerc 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d' action: lipomobilizácia a anabolizmus. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ a kol. Salbutamol, agonista b2-adrenoceptorov, zvyšuje silu kostrového svalstva u mladých mužov. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Cena AH, Clissold SP. Salbutamol v 80. rokoch 20. storočia. Prehodnotenie jeho klinickej účinnosti. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu a kol. Účinky inhalovaného salbutamolu u cvičiacich neastmatických športovcov Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Šeberová E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol podávaný Turbuhalerom® mal rýchly nástup účinku ako salbutamol podávaný pMDI. Program a abstrakty Medzinárodnej konferencie American Thoracic Society v roku 1999; 23. - 28. apríla 1999; San Diego, Kalifornia. Abstrakt A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. a kol. Účinky pravidelne inhalovaného formoterolu, budezonidu a placeba na zápal sliznice a klinické ukazovatele miernej astmy. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Pridaný salmeterol verzus kortikosteroid s vyššou dávkou u pacientov s astmou so symptómami na existujúcom inhalačnom kortikosteroide. Allen & Hanburys Limited UK Študijná skupina. Lancet. 1994; 334:219-224.

Bronchiálna astma. Dostupné informácie o zdraví Pavel Aleksandrovič Fadeev

Beta (P2) agonisty

Beta(a2)-agonisty

Mechanizmus akcie

Táto skupina liekov vďačí za svoj názov mechanizmu účinku.

Lieky, ktoré stimulujú receptory, ako je epinefrín a norepinefrín, sa nazývajú inak - adrenergné stimulanty, agonisty adrenergných receptorov, sympatomimetiká, adrenergné agonisty. Všetky tieto pojmy sú synonymá. Pri liečbe bronchiálnej astmy je dôležitá stimulácia beta-2 adrenergných receptorov, ktoré sa nachádzajú v prieduškách a mastocytoch. Srdce obsahuje beta-1 receptory a je lepšie tieto receptory nestimulovať, pretože to spôsobuje zrýchlený tep, narušenie rytmického fungovania srdca a zvýšený krvný tlak. Preto sa na liečbu bronchiálnej astmy vytvárajú lieky, ktoré majú minimálny účinok na beta-1 receptory a maximálny účinok na beta-2 receptory. Takéto lieky sú tzv selektívne beta(?2)-agonistov. Keďže moderné lieky majú pomerne presný účinok, počet vedľajších účinkov sa výrazne znížil.

Lieky z tejto skupiny spôsobujú relaxáciu hladkého svalstva priedušiek, zmierňujú bronchospazmus, zlepšujú funkciu pľúc a zmierňujú príznaky bronchiálnej astmy.

Kontraindikácie

Precitlivenosť, ischemická choroba srdca, zrýchlený tep, porucha rytmickej činnosti srdca, srdcové chyby, tyreotoxikóza, glaukóm.

Obmedzenia používania

Tehotenstvo, dojčenie, deti do 5 rokov (bezpečnosť a účinnosť používania u detí nebola stanovená).

Vedľajšie účinky

Výskyt vedľajších účinkov závisí od spôsobu podania lieku. U inhalačné formy komplikácie sú zriedkavé a mierne. Pri použití tabletové formy komplikácie sú častejšie. Vedľajšie účinky sú spojené so stimuláciou „zbytočných“ beta-2 receptorov – zrýchlený tep, narušenie rytmického fungovania srdca, svalové chvenie, nespavosť atď.

Vlastnosti aplikácie

Existuje niekoľko dávkových foriem β2-agonistov: inhalačné a tabletové prípravky s dlhým a krátkym účinkom.

Krátkodobo pôsobiace inhalačné lieky používa sa na poskytnutie núdzovej pomoci pri záchvate bronchiálnej astmy a na prevenciu záchvatov spôsobených fyzickou aktivitou.

Tablety s dlhodobým účinkom používa sa zriedkavo, keď je potrebné poskytnúť dodatočný bronchodilatačný účinok.

Dlhodobo pôsobiace inhalačné α2-agonisty sú najúčinnejšie, keď sa používajú v kombinácii s inhalačnými kortikosteroidmi (pozri tabuľku 10). To vám umožňuje znížiť závažnosť príznakov bronchiálnej astmy, zlepšiť funkciu pľúc, znížiť potrebu rýchlo pôsobiacich inhalačných α2-agonistov a počet exacerbácií. Vďaka týmto účinkom väčšina pacientov dosiahne úplnú kontrolu bronchiálnej astmy rýchlejšie a s nižšou dávkou inhalačného GCS v porovnaní s terapiou samotným inhalačným GCS.

Z knihy Psychodiagnostika: poznámky z prednášok autora Alexej Sergejevič Luchinin

2. Diela A. S. Otisa. Vznik armádnych testov „Alpha“ a „Beta“ Potreba čo najrýchlejšie vybrať a rozdeliť jeden a pol miliónovú armádu regrútov do rôznych služieb, škôl a vysokých škôl prinútila špeciálne vytvorený výbor poveriť A. S. Otisa.

Z knihy Lieky, ktoré ťa zabijú autora Liniza Zhuvanovna Zhalpanova

Betablokátory Betablokátory sa považujú za „zlatý štandard“ v liečbe hypertenzie. Znižujú nielen krvný tlak a znižujú riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií a mŕtvice, ale spôsobujú aj nasledujúce vedľajšie účinky: – sexuálna dysfunkcia

Z knihy Yod – váš domáci lekár autora Anna Vyacheslavovna Shcheglova

Betablokátory Tieto lieky vám môže predpísať váš lekár bez ohľadu na to, ktorou z troch vyššie uvedených metód sa liečite. Betablokátory blokujú pôsobenie hormónov štítnej žľazy cirkulujúcich v tkanivách tela. Výsledkom je, že pacient znateľne

Z knihy Steroid Moscow scam od Dr. Lubera autora Jurij Borisovič Bulanov

2-agonisty B2-agonisty sú lieky, ktoré sa zvyčajne užívajú na zmiernenie (zastavenie) astmatického záchvatu astmy. Tieto lieky sa dostali do kulturistiky po tom, čo sa rozšírili informácie o ich schopnosti efektívne ovplyvňovať rast.

Z knihy Vreckový sprievodca základnými liekmi autora autor neznámy

Lieky s beta-laktámovými kruhmi Do skupiny liekov s beta-laktámovými kruhmi patria penicilíny, cefalosporíny, monobaktámy a iné antibiotiká, ktorých molekuly obsahujú vo svojej štruktúre spoločný fragment - beta-laktámový kruh. Sú to drogy s celkom

Z knihy Bolotovove recepty na každý deň. Kalendár na rok 2013 autora Boris Vasilievič Bolotov

19. decembra. Bolotov jav č.36. Beta fúzia K beta-atómovej fúzii na Zemi dochádza vďaka Slnku, ktoré okrem fotónov vyžaruje aj mohutný prúd elektrónov a iných častíc. Emisia elektrónov zo slnečnej sféry, podobne ako emisia fotónov, je životne dôležitá

Z knihy Ochorenia obličiek. Pyelonefritída autora Pavel Alexandrovič Fadeev

20. decembra. Bolotov jav č. 36. Beta syntéza (koniec) Ak sa draselno-mangánová soľ rozpustí v morskej vode, počas beta syntézy sa medzi iónmi chlóru a inými halogénmi oddelia atómy vodíka od atómu mangánu a naviažu sa na atómy draslíka. V čom

Z knihy Hypertenzia autora Daria Vladimirovna Nesterová

Beta-laktámové antibiotiká Beta (?) - laktámové antibiotiká (synonymum: beta-laktámy) sú skupinou antibiotík, ktoré spája prítomnosť β-laktámového kruhu v ich molekulárnej štruktúre. Medzi beta-laktámy patria skupiny penicilínov, cefalosporínov , karbapenémy a

Z knihy Príručka oftalmológa autora Vera Podkolzina

Betablokátory Lieky tejto triedy pomáhajú normalizovať pulz a znižovať krvný tlak Kontraindikácie užívania BB sú bronchiálna astma a diabetes mellitus, avšak vo väčšine prípadov pri liečbe betablokátormi nedochádza k exacerbácii týchto ochorení.

Z knihy Ako žiť bez infarktu a mŕtvice autora Anton Vladimirovič Rodionov

BETA BLOKÁTORY Blokujú činnosť sympatického nervového systému, riadeného beta receptormi. Pri použití β-blokátorov prakticky neexistujú žiadne komplikácie postihujúce oko. Alergické reakcie sa vyskytujú zriedkavo. Z β-blokátorov je to najviac

Z knihy autora

Betablokátory (betablokátory) Ako betablokátory účinkujú? Tieto lieky pôsobia priamo na srdce, čo vedie k miernemu poklesu