H-cholinomimetiká sú lieky, ktoré sa po zavedení do tela viažu na H-cholinergné receptory a spôsobujú ich aktiváciu.
Cytisine je metlový alkaloid ( Cytisus laburnum) a Thermopsis lanceolata ( Thermopsis lanceolata). MD: Preniká do cholinergných synapsií a aktivuje HH-cholinergné receptory, ktoré sa nachádzajú v sinokarotickej zóne, autonómnych gangliách a chromafinnom tkanive nadobličiek.
FC: Cytisín sa používa intravenózne bez riedenia (bolus), pretože jeho účinok je krátkodobý – iba 2-5 minút, po ktorých dochádza k jeho inaktivácii. Pri subkutánnom alebo intramuskulárnom podaní je na dosiahnutie stimulácie dýchacieho centra potrebné použiť dávky 10-20-krát vyššie. V takýchto dávkach cytizín (ktorého molekula má sekundárny atóm dusíka) ľahko preniká hematoencefalickou bariérou do centrálneho nervového systému, kde stimuluje HH-cholinergné receptory motorických oblastí mozgu a spôsobuje tonicko-klonické kŕče vracanie a zástava srdca.
1. Reflexná stimulácia dýchania (analeptický efekt). Tento účinok je spojený s vplyvom cytisínu na HH-cholinergné receptory v karotickej sinokarotickej zóne. V sinokarotickej zóne sa nachádza skupina buniek nazývaná sinokarotický glomerulus. Cytoplazma týchto buniek obsahuje veľa vezikúl naplnených acetylcholínom. Glomerulárna bunková membrána je extrémne nestabilná a ľahko prepúšťa sodíkové ióny. Membránová depolarizácia sa však nevyvinie, pretože Na + /K + -ATPáza ich okamžite odstráni z bunky, pričom jej potenciál zostane nezmenený. Práca Na + /K + -ATPázy vyžaduje enormný výdaj ATP, a teda neustály prísun kyslíka do bunky. Za normálnych podmienok sú bunky priamo obmývané arteriálnou krvou aorty a nechýba im kyslík. Ak dôjde k zástave dýchania a hypoxii, syntéza ATP v bunkách sa prudko zníži a práca Na + /K + -ATPázy sa pozastaví. Ióny sodíka prenikajú do bunky a začínajú depolarizovať jej membránu a podporujú uvoľňovanie acetylcholínu. Molekuly acetylcholínu aktivujú HH-cholinergné receptory citlivých vetiev glosofaryngeálneho nervu, ktoré bohato inervujú glomeruly a spôsobujú vznik nervového impulzu.
Cytizín je tiež schopný priamo aktivovať H H-cholinergné receptory v karotických glomeruloch a viesť k zvýšeniu toku nervových impulzov. Pozdĺž vlákien glosofaryngeálneho nervu vstupujú impulzy do centrálneho nervového systému a aktivujú dýchacie centrum. Z neurónov dýchacieho centra vstupujú eferentné impulzy do miechy k a-motoneurónom dýchacích svalov (bránica, medzirebrové svaly, svaly skalény atď.), čím sa zvyšuje frekvencia ich kontrakcií a amplitúda dýchacích pohybov.
2. Zvýšený krvný tlak. Zmeny krvného tlaku pod vplyvom cytisínu sú spojené s niekoľkými dôvodmi:
º V dôsledku stimulácie HH-cholinergných receptorov glosofaryngeálneho nervu v oblasti karotického glomerulu vzniká tok impulzov do vazomotorického centra medulla oblongata a zvyšuje sa jeho aktivita. To vedie k zvýšeniu vplyvu sympatického nervového systému na cievny tonus a rozvíja sa vazokonstrikcia.
º Cytizín aktivuje H H -cholinergné receptory v chromafinnom tkanive nadobličiek a spôsobuje uvoľnenie adrenalínu, ktorý zvyšuje silu a frekvenciu srdcových kontrakcií a podporuje vazokonstrikciu.
º Cytizín stimuluje HH-cholinergné receptory autonómnych ganglií, vrátane ganglií sympatických vazokonstrikčných nervov.
V dôsledku toho sa teda pod vplyvom cytisínu cievy zužujú, zvyšuje sa ich celkový periférny odpor, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku.
Aplikačné a dávkovacie režimy.
1. Na reflexnú stimuláciu dýchania pri asfyxii u novorodencov, asfyxii spôsobenej vdýchnutím dráždivých látok (výpary chlóru, amoniaku), otravách oxidom uhoľnatým, omamnými analgetikami a inými látkami, ktoré tlmia dýchacie centrum, ale zachovávajú si jeho reflexnú dráždivosť. Typicky sa 0,5 až 1 ml roztoku podáva intravenózne ako bolus bez riedenia. Je potrebné poznamenať, že po zavedení špecifických antidot a techník mechanickej ventilácie do klinickej praxe je použitie N-cholinomimetík pre tieto indikácie veľmi obmedzené, pretože Mechanická ventilácia je vždy spoľahlivejšia, účinnejšia a bezpečnejšia ako akékoľvek analeptiká (lieky stimulujúce dýchanie).
2. Na základe presorického efektu sa môže použiť na odstránenie pacienta z kolaptoidného stavu. Predpísať 0,5-1 ml intravenózne ako bolus bez riedenia. V prípade potreby sa injekcia opakuje každých 15-30 minút, ale nie viac ako 3-krát.
3. Cytizín súťaží s nikotínom o väzbu na H-cholinergné receptory a jeho zavedenie do tela fajčiara sa môže použiť na zmiernenie abstinenčných príznakov pri odvykaní od fajčenia. Cytizín stimuluje centrálne HH-cholinergné receptory mozgu a tým nahrádza účinky nikotínu, ktoré sa vyskytujú pri fajčení tabaku. Pacienti majú zníženú túžbu po opakovaných dávkach nikotínu a sú schopní lepšie sa vyrovnať s odvykaním od fajčenia.
Tablety Cytisine sa podávajú perorálne v dávke 1,5 mg pomocou špeciálneho režimu:
od 1. do 3. dňa 6-krát s intervalom 2 hodín;
od 4. do 12. dňa 5-krát denne s intervalom 2,5 hodiny;
od 13. do 16. dňa 4-krát denne s intervalom 3 hodín;
od 17. do 20. dňa 3-krát denne s intervalom 5 hodín;
potom ďalších 4-5 dní, 1-2 krát denne. Zároveň sa počas prvých 5 dní počet vyfajčených cigariet postupne znižuje až na nulu.
Fólie sa lepia na sliznicu ďasien v prvých 3 dňoch 4-8 krát denne, potom každé 3 dni sa počet lepených fólií zníži o jeden. Náplasť TTS sa aplikuje na kožu vnútorného predlaktia. Trvanie aplikácie je 2-3 dni. Priebeh liečby (1-3 týždne) pozostáva z postupných aplikácií TTS stále menších plôch.
NE: Pri použití vo vysokých dávkach môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie, tonicko-klonické kŕče, rozšírené zrenice (mydriáza), tachykardiu, ktoré sú spojené s hyperstimuláciou HH-cholinergných receptorov v mozgu a autonómnych gangliách.
VWF: 0,15% oficiálny roztok (Cytitonum) v 1 ml ampulkách, Tabex tablety 1,5 mg; fólie na aplikáciu na ďasná, transdermálna náplasť (TTS) 125 mg/30 cm 2.
Lobelín hydrochlorid Lobelia alkaloid ( Lobelia inflata) alebo indický tabak - rastliny z čeľade zvončekovitých. Mechanizmus účinku a účinku na dýchacie centrum je podobný ako pri cytizíne.
Na rozdiel od cytisínu má 2-fázový účinok na krvný tlak. Ihneď po podaní lobelínu sa krvný tlak krátko zníži a potom začne stúpať. Fáza znižovania krvného tlaku je spojená s vplyvom lobelínu na centrum blúdivého nervu a zvýšenými vagovými vplyvmi na myokard. Súčasne sa znižuje srdcová frekvencia a klesá hladina krvného tlaku. Následná fáza zvyšovania krvného tlaku je spojená s účinkom lobelínu na vazomotorické centrum, enterochromafínne tkanivo drene nadobličiek a autonómnych ganglií a vo všeobecnosti je podobná účinku cytisínu.
Aplikácia a dávkovací režim.
1. Na reflexnú stimuláciu dýchania sa používa intravenózne podanie 0,5-1 ml lobelínu bez riedenia. Lobelin sa nepoužíva na asfyxiu novorodencov, pretože nadmerná vagová stimulácia môže spôsobiť ich zástavu srdca. Lobelin sa nepoužíva ani vtedy, ak je asfyxia kombinovaná so znížením krvného tlaku, pretože v dôsledku hypotenznej fázy sa môže vyvinúť kolaps.
2. Lobelín, podobne ako cytizín, sa používa na liečbu závislosti od tabaku. Tablety Lobesil sa užívajú perorálne v dávke 2 mg 4-5 krát denne počas 7 dní. Potom sa dávka postupne znižuje rýchlosťou 1 tableta týždenne.
NE: Podobné ako účinky cytisínu.
FV: 1% roztok v 1 ml ampulkách, tablety Lobesilum 2 mg.
Nikotín (Nicotine, Nicorette) Tabakový alkaloid (Nicotiana tabacum). Do ľudského organizmu sa dostáva najmä fajčením, žuvaním alebo šnupaním tabaku.
MD: Má dvojaký účinok na N-cholinergné receptory. V malých dávkach stimuluje H-cholinergné receptory a zvyšuje cholinergný prenos. Vo vysokých dávkach spôsobuje predĺženú aktiváciu H-cholinergných receptorov, pričom po krátkodobej excitácii sa bunka dostáva do stavu refraktérnosti a je narušený prenos cholinergných impulzov.
FC: Nikotín je alkaloid, ktorý možno považovať za slabú zásadu. Dym z cigár a fajok je zásaditý (pH = 8,5) a nikotín je v relatívne neionizovanej forme rozpustnej v tukoch, takže sa v ústnej dutine rýchlo vstrebáva. Tie. Fajčiari tohto typu dostávajú nikotín bez toho, aby ho vdychovali a majú nižšie riziko vzniku rakoviny pľúc, pretože decht nevdychujú.
Cigaretový dym je kyslý (pH=5,3) a nikotín je v ionizovanom hydrofilnom stave. Jeho absorpcia je možná len v pľúcach, kde obrovská plocha membrány kompenzuje jeho nízku rozpustnosť v lipidoch. Preto sú fajčiari cigariet nútení zhlboka vdychovať dym a majú vyššiu úmrtnosť na rakovinu pľúc.
Po jednej vyfajčenej cigarete sa vstrebe asi 1 mg nikotínu. Polčas nikotínu je ≥ 2 hodiny, počas ktorých sa metabolizuje na inertné zlúčeniny. Jeden z nich, kotinín, má dlhý polčas eliminácie (t ½ » 20 hodín) a môže sa použiť ako ukazovateľ spotreby cigariet počas nasledujúcich 3 dní.
Nikotín sa dobre vstrebáva cez pokožku. V roku 1932 bol opísaný prípad intoxikácie nikotínom, ku ktorému došlo po tom, čo si pacient sadol na stoličku, na ktorú bol rozliaty insekticíd s obsahom 40 % nikotínu. Intoxikácia sa vyvinula do 15 minút. Stav pacienta bol stabilizovaný, ale keď si po prepustení z nemocnice opäť obliekol nohavice namočené v nikotíne, po 1 hodine došlo k opätovnej intoxikácii.
FE: Účinok nikotínu na funkcie vnútorných orgánov je komplexný a závisí od pomeru jeho pôsobenia na nervové centrá (centrálna zložka) a autonómne gangliá (periférna zložka).
1. Účinok na dýchacie centrum. Nikotín stimuluje H-cholinergné receptory v karotických glomerulách a reflexne stimuluje aktivitu neurónov v dýchacom centre. Zvyšuje sa frekvencia a hĺbka dýchania.
2. Vplyv na kardiovaskulárny systém. Bezprostredne po podaní nikotínu sa srdcová frekvencia znižuje, je to spôsobené aktiváciou H-cholinergných receptorov ganglií blúdivého nervu a zvýšenými vagovými vplyvmi na srdce. Potom sa však zvýši srdcová frekvencia a krvný tlak. Je to spôsobené nasledujúcimi faktormi:
º Nikotín pôsobí na HH-cholinergné receptory karotických glomerulov a reflexne stimuluje vazomotorické centrum. Zvyšuje sa tok impulzov z vazomotorického centra do srdca a ciev.
º Nikotín aktivuje cholinergné receptory sympatických ganglií vazokonstrikčných sympatických nervov.
º Nikotín aktivuje H-cholinergné receptory drene nadobličiek a zvyšuje sekréciu adrenalínu, čo spôsobuje zrýchlenie srdcovej frekvencie a jej sily a sťahuje cievy. V priemere sa systolický tlak pri fajčení cigarety zvýši o 15 a dastolický tlak o 10 mm Hg. čl.
3. Nikotín zvyšuje sekréciu exokrinných buniek slinných žliaz, hlienových žliaz priedušiek a žalúdočných žliaz.
4. Účinok na gastrointestinálny trakt. Pod vplyvom nikotínu sa zvyšuje gastrointestinálna motilita, stimulácia H-cholinergných receptorov zvracacieho centra v centrálnom nervovom systéme môže spôsobiť nevoľnosť a zvracanie (najmä pri prvom kontakte s nikotínom).
5. Endokrinný systém. Už bolo spomenuté vyššie, že keď je ľudské telo vystavené nikotínu, zvyšuje sa vylučovanie adrenalínu nadobličkami. Okrem toho nikotín podporuje sekréciu serotonínu, antidiuretického hormónu, ACTH a rastového hormónu.
6. Metabolizmus. Nikotín len mierne zvyšuje rýchlosť vášho pokojového metabolizmu, ale pri najmenšom cvičení sa viac ako zdvojnásobuje. Tento účinok trvá 24 hodín po jednorazovom vystavení nikotínu. Ľudia, ktorí fajčia, zvyčajne vážia o 2 až 4 kg menej ako nefajčiari. Prirodzene, keď prestanete fajčiť, váš metabolizmus sa zníži a dôjde k určitému prírastku hmotnosti (čo núti mnohých ľudí opäť fajčiť).
7. Centrálne efekty. Pri pôsobení malých dávok nikotínu dochádza k zvláštnej zmene mentálnych funkcií v podobe zlepšenia nálady, pocitu duševnej pohody a pohody.
Pri dlhodobom fajčení vzniká závislosť na nikotíne, ktorá je sprevádzaná psychickou závislosťou, vzniká závislosť (tolerancia) na niektoré účinky nikotínu (najmä jeho schopnosť vyvolávať nevoľnosť a zvracanie, zmeny vo funkciách kardiovaskulárneho systému ). Avšak aj krátkodobé odvykanie od fajčenia vedie k strate tolerancie. Nočná prestávka od fajčenia teda úplne obnovuje citlivosť kardiovaskulárneho systému na účinky nikotínu.
Príčiny vzniku závislosti na nikotíne nie sú celkom jasné. Napríklad u pacientov, ktorí prestali fajčiť, intravenózna injekcia nikotínu neodstráni všetky abstinenčné príznaky.
Škody spôsobené fajčením.
º Už skôr bolo spomenuté, že u fajčiarov cigarety zvyšujú riziko vzniku bronchiálneho karcinómu (40-krát), všetky typy fajčiarov majú 5-10-krát zvýšené riziko vzniku rakoviny ústnej dutiny, hltana a pažeráka.
º Riziko úmrtia spojeného s ischemickou chorobou srdca vo veku do 65 rokov u mužov, ktorí fajčia, sa zvyšuje 1,5-krát a u silných fajčiarov (viac ako 25 cigariet denne) 3,5-krát v porovnaní s nefajčiarmi. Treba si však uvedomiť, že po 4 rokoch abstinencie od fajčenia klesá riziko úmrtia na úroveň nefajčiarov.
º Riziko vzniku obliterujúcich ochorení končatín je najväčšie u fajčiarov (95 % pacientov s touto patológiou sú fajčiari).
º Fajčenie ovplyvňuje celkovú úmrtnosť populácie. Je dokázané, že u ľudí, ktorí fajčia viac ako 25 cigariet denne, sa dĺžka života skracuje o 5 rokov (1 vyfajčená cigareta skracuje život v priemere o 5 minút). Riziko predčasného úmrtia sa znižuje na priemernú úroveň nefajčiarov až po 10-15 rokoch abstinencie od fajčenia!
Aplikácia v lekárskej praxi. Nikotín v lekárskej praxi používané výlučne na účely liečby závislosti od tabaku aby sa ľahšie prestalo fajčiť a znížila sa chuť na tabak.
º Žuvačky sa užívajú v dávke 2-4 mg každé 1-2 hodiny (až 15-krát denne) počas 3 mesiacov, potom sa dávka postupne znižuje o 2-4 mg/týždeň až do úplného vysadenia. Priebeh liečby je až 1 rok. Žuvačku treba pomaly žuť 20-30 minút. Hneď ako sa objaví „brnenie“ (po 15 žuvacích pohyboch), prestaňte žuť žuvačku a položte ju za líce. Keď štípanie prestane, žuvanie sa obnoví.
º TTS sa aplikuje na kožu jedenkrát denne každý deň, pričom sa postupne zmenšuje plocha náplasti (množstvo podanej dávky nikotínu). Priebeh liečby nie je dlhší ako 3 mesiace.
º Zásobník sa vkladá do špeciálneho náustku a vdychovaním cez neho simuluje fajčenie. Denne sa používa 4-12 kaziet. Liečba pokračuje 3 mesiace. Potom počas 1,5-2 mesiacov sa dávka postupne znižuje až do úplného zlyhania.
NE: Otrava nikotínom nastáva, keď sa do tela dostáva vo veľkých dávkach a vyznačuje sa výraznými resorpčnými účinkami: silné slinenie, nevoľnosť, vracanie, hnačka. Vznikajú tachyarytmie, vysoký krvný tlak je nahradený nízkym krvným tlakom. V dôsledku vplyvu na motorické oblasti kôry dochádza k záchvatom. Smrť nastáva paralýzou dýchacieho centra.
FV: žuvačka 2 a 4 mg; roztok na inhaláciu 10 mg v náplni, transdermálna náplasť, ktorá uvoľňuje 7, 14 a 21 mg nikotínu denne.
Cholinomimetiká sú lieky, ktoré zvyšujú excitáciu v oblasti cholinergných nervových zakončení.
Klasifikácia
Delia sa na priame cholínomimetiká, ktoré spôsobujú stimuláciu cholinergných receptorov, a nepriame anticholínesterázové prvky, ktoré inaktivujú cholínesterázu. Priamy typ sa vo farmakológii zvyčajne ďalej delí na M- a N-cholinomimetiká.
M-cholinomimetiká sú schopné excitovať prevažne centrálne interneurónové synapsie alebo periférne neuroefektorové oblasti výkonných orgánov. Obsahujú M-cholinergné receptory. Patria sem pilokarpín a aceklidín.
H-cholinomimetiká sú lieky, ktoré spôsobujú stimuláciu H-cholinergných receptorov. Sú považované za inervované neuróny. Zároveň sa ich telá nachádzajú v centrálnych a navyše v sympatických a parasympatikových uzlinách. Nachádzajú sa aj v dreni nadobličiek a v karotických glomeruloch. Patria sem lieky "Cititon" spolu s "Lobeline". M- a N-cholinomimetiká, ktoré excitujú cholinergné receptory, zahŕňajú karbacholín.
V tomto článku zvážime použitie cholinomimetík.
Princíp fungovania
Anticholínesterázové lieky blokujú absolútne všetky aktívne katalytické oblasti acetylcholínesterázy. Takéto procesy vedú k akumulácii acetylcholínu v oblasti synaptickej štrbiny. V rámci klasifikácie procesov podľa mechanizmu vplyvu sa delia do skupín ako nevratné a vratné ovplyvnenie.
Pri podávaní priameho typu cholinomimetík v organizme môžu výrazne prevažovať účinky spojené s excitáciou parasympatických nervov. Napríklad to bude vyjadrené vo forme spomalenia srdcovej frekvencie, zníženia intenzity srdcových kontrakcií.
Zmeny
Okrem toho dochádza k týmto zmenám:
- Vnútroočný tlak klesá.
- Vyskytujú sa akomodačné kŕče.
- Zreničky sa zužujú.
- Zvyšuje sa črevná motilita.
- Zvyšuje sa tón všetkých vnútorných orgánov, najmä sa zlepšuje stav hladkých svalov.
- Zvyšuje sa močenie.
- Cievy sa rozširujú.
- Dochádza k poklesu krvného tlaku spolu s relaxáciou zvieračov.
Ide teda o prostriedky, ktoré urýchľujú mechanizmus účinku cholinergných nervov.
Cholinomimetiká sú látky, ktoré napodobňujú účinky acetylcholínu a pôsobia na činnosť konkrétneho orgánu podobne ako podráždenie cholinergných nervov. Niektoré cholinomimetické látky, napríklad nikotinomimetiká, môžu primárne pôsobiť na cholinergné receptory citlivé na nikotín. Patria sem tieto zložky: nikotín, anabazín, lobelia, cytizín a subecholín. Čo sa týka cholinergných receptorov citlivých na muskarín, pôsobia na ne látky ako muskarín, arekolín, pilokarpín, benzamon, aceklidín a karbacholín. Účinky cholinomimetík sú jedinečné.
Ich mechanizmus účinku je zhodný s mechanizmom acetylcholínu, ktorý sa uvoľňuje v zakončeniach cholinergných nervov. Dá sa zaviesť aj zvonka. Podobne ako acetylcholín majú tieto lieky vo svojej molekule kladne nabitý atóm dusíka.
Pozrime sa podrobnejšie na mechanizmus účinku cholinomimetík pre každý typ.
N-cholinomimetiká
N-cholinomimetiká sú látky, ktoré excitujú n-cholinergné receptory. Takéto prvky sa tiež nazývajú receptory citlivé na nikotín. N-cholinergné receptory sú spojené s kanálmi bunkových membrán. Keď sú H-cholinergné receptory excitované, kanály sa otvárajú a dochádza k depolarizácii membrány, čo spôsobuje energetický efekt. Cholinomimetiká sa vo farmakológii používajú už dlho.
H-cholinergné receptory prevládajú v neurónoch parasympatických a sympatických ganglií, ako aj v chromafinných bunkách drene nadobličiek a v oblasti krčných klbiek. Okrem toho H-cholinergné receptory možno nájsť v centrálnom nervovom systéme, najmä v bunkách, ktoré majú inhibičný účinok na motorické neuróny v mieche.
N-cholinergné receptory sú lokalizované v neuromuskulárnych synapsiách, to znamená v oblasti koncových dosiek kostrových svalov. Ak sú stimulované, môže dôjsť ku kontrakcii kostrových štruktúr.
M-cholinomimetiká
Nižšie zvážime lieky. M-cholinomimetické látky môžu zvýšiť sekréciu potu, tráviacich a prieduškových žliaz. Okrem toho sa v dôsledku ich účinkov pozorujú nasledujúce reakcie tela:
Stojí za zmienku, že M-cholinomimetické lieky sa používajú predovšetkým na liečbu glaukómu. Zovretie zreníc, ktoré je spôsobené týmito zložkami, vedie k zníženiu vnútroočného tlaku. Aký je mechanizmus cholinomimetík?
Účinky látok, ktoré excitujú M- a N-cholinergné receptory, sú prevažne podobné účinkom M-cholinomimetík. Toto je dosiahnuté vďaka stimulácii H-cholinergných receptorov. Medzi látkami, ktoré patria medzi M- a N-cholinomimetiká, sú široko používané iba anticholínesterázové lieky.
Mechanizmus účinku M-cholinomimetík je zaujímavý pre mnohých.
Otrava drogami
Otrava týmito liekmi môže byť sprevádzaná nasledujúcimi telesnými reakciami:
- Dochádza k prudkému zvýšeniu sekrécie slín, ako aj potu.
- Hnačka.
- Zovretie zreníc.
- Spomalenie srdcového tepu. Treba poznamenať, že v prípade otravy anticholínesterázovými liekmi sa pulz naopak zvyšuje.
- Pokles krvného tlaku.
- Astmatické dýchanie.
Liečba otravy v tejto situácii by sa mala obmedziť na podávanie atropínu alebo iných anticholinergných liekov pacientovi.
Aplikácia
Cholinomimetiká sú látky, ktoré excitujú cholinergné receptory. Typicky sa používajú v očnom lekárstve ako miotické činidlo, ktoré môže znížiť vnútroočný tlak. V tomto rámci sa prednostne používajú terciárne amíny, ktoré sú dobre absorbované spojivkou, najmä lieky ako pilokarpín a aceklidín.
Ako vysvetliť zúženie zreníc
Zúženie zreníc pod vplyvom M-cholinomimetík možno vysvetliť kontrakciou orbicularis svalu dúhovky, ktorá prijíma cholinergnú inerváciu, ktorá obsahuje M-cholinergné receptory. Paralelne sa v dôsledku procesu kontrakcie ciliárneho svalu, ktorý má podobnú inerváciu, vyskytujú akomodačné kŕče, to znamená prispôsobenie zakrivenia šošovky pre videnie na blízko.
Znížený vnútroočný tlak
Spolu so zúžením zrenice môžu M-cholinomimetiká v rámci účinku na oko vyvolať ďalší veľmi dôležitý klinický efekt, a to zníženie vnútroočného tlaku. Práve tento proces sa používa na liečbu glaukómu.
Tento účinok možno vysvetliť skutočnosťou, že počas zúženia zrenice sa dúhovka zahusťuje, čím sa rozširujú lymfatické štrbiny umiestnené v rohu prednej komory zrakového orgánu. V dôsledku toho dochádza k zvýšenému odtoku tekutiny z vnútorných oblastí oka, čo v skutočnosti spôsobuje zníženie vnútroočného tlaku. Je pravda, že takýto mechanizmus sa nepovažuje za jediný dôvod na zníženie vnútroočného tlaku spôsobeného M-cholinomimetikami, pretože neexistuje prísna korelácia medzi miotickými účinkami, ktoré vyvolávajú, a poklesom vnútroočného tlaku.
Miotický účinok
Miotický účinok M-cholinomimetík pri ich striedaní s mydriatikami možno využiť aj na rozbitie zrastov, ktoré interferujú s reguláciou šírky zrenice. Na atóniu čriev a močového mechúra sa využíva resorpčný účinok látok, ktoré vzrušujú M-cholinergné receptory.
Aby sa predišlo nehospodárnemu procesu excitácie ganglií, je výhodné selektívne použiť aktívne M-cholinomimetiká, ako je mecholín alebo betanechol. Podávajú sa subkutánne, aby sa zabezpečil rýchly účinok, ako aj presnosť dávkovania. Vzhľadom na to, že táto cesta nie je spojená s absorpciou cez sliznicu, roztoky kvartérnych amínov, vrátane Carbacholinu, Mecholinu alebo Betanecholu, sa injikujú subkutánne. Účinok cholinomimetík nebol úplne študovaný.
Komponenty blokujúce cholinergné receptory a ich použitie
Látky, ktoré blokujú M-cholinergné receptory, majú v porovnaní s M-cholinomimetikami širšie terapeutické využitie. V klinike chorôb zrakových orgánov sa na rozšírenie zreníc používajú selektívne ovplyvňujúce M-anticholinergiká, čo spôsobuje relaxáciu kruhového svalstva dúhovky. Používajú sa aj na dočasnú povahu, počas ktorej sa uvoľňujú ciliárne svaly. Na tieto účely sa najčastejšie používa roztok „Atropínu“ vo forme očných kvapiek. Cholinomimetiká sú uvedené nižšie.
Uvoľnením kruhových a ciliárnych svalov dúhovky vzniká úplný pokoj vnútroočného stavu, ktorý sa využíva pri zápalových procesoch, ale aj pri úrazoch oka. V rámci štúdia refrakčnej chyby sa využíva aj rozšírenie zreníc spôsobené M-anticholinergikami spolu s paralýzou akomodácie.Na tieto účely namiesto atropínu radšej používajú krátkodobo pôsobiace M-anticholinergiká, zvyčajne sú lieky ako Amizil, Homatropin, Euphthalmin a "Metamisil." Ich roztoky sú predpísané vo forme očných kvapiek.
Kde sa atropín používa?
Hlavným účelom resorpčného použitia selektívnych M-anticholinergík sú kŕče orgánov hladkého svalstva. Takýmito orgánmi sú žalúdok, črevá, žlčovody a podobne. Na tento účel sa priamo používa „Atropín“, ako aj rastliny, ktoré ho obsahujú, napríklad belladonna a ďalšie. Okrem toho môžu byť vhodné mnohé syntetické M-anticholinergiká.
Dôležitým dôvodom použitia M-anticholinergík je ich centrálny účinok. K selektívnym M-anticholinergikám s centrálnym účinkom patria lieky ako Amizil, Benzacin, Metamizil a iné estery aminoalkoholov, ktoré obsahujú terciárny dusík spolu s aromatickými kyselinami, vrátane hydroxylu. V rámci blokovania centrálnych M-cholinergných receptorov zosilňujú účinok liekov na spanie, ako aj omamných a analgetických liekov, čím zabraňujú nadmernej excitácii hypotalamických centier, ktoré riadia hypofýzno-nadobličkový systém.
Záver
Cholinomimetiká sú teda látky, ktoré môžu excitovať cholinergné receptory, to znamená biochemické systémy tela. Nemôžu byť homogénne. Sú selektívne citlivé na nikotín a nachádzajú sa v gangliách sympatických a navyše parasympatických nervov. Môžu byť tiež pozorované v dreni nadobličiek spolu s krčnicami a v zakončeniach motorických prvkov centrálneho nervového systému. Cholinergné receptory môžu tiež vykazovať selektívnu citlivosť na alkaloid muskarín.
Preskúmali sme klasifikáciu cholinomimetík.
M-cholinomimetické lieky
Mechanizmus ich účinku spočíva v stimulácii M-cholinergných receptorov a imitácii excitácie parasympatických nervov. Implementácia farmakologických účinkov liekov reprodukuje fyziologický účinok acetylcholínu na parasympatickú časť autonómneho nervového systému so zodpovedajúcou zmenou orgánových funkcií:
a) srdce - bradykardia; cievy - vazodilatácia; arteriálna hypotenzia;
b) oko - zúženie zrenice (mióza), zníženie vnútroočného tlaku v dôsledku zlepšenia funkcie drenážneho systému oka (otvorenie priestoru fontány a Schlemmovho kanála a uľahčenie odtoku vnútroočnej tekutiny), spazmus akomodácie (korekcia videnie na blízko). K tomu dochádza v dôsledku kontrakcie ciliárneho svalu a uvoľnenia väziva škorice. V dôsledku toho sa zakrivenie šošovky zväčšuje a ohnisková vzdialenosť sa znižuje;
c) priedušky - zmenšuje sa priesvit priedušiek, zvyšuje sa sekrécia prieduškového hlienu;
d) gastrointestinálny trakt - zvyšuje sa motilita a sekrečná aktivita, znižuje sa tonus zvierača;
e) exokrinné žľazy - zvyšuje sa činnosť slinných, slzných, prieduškových a potných žliaz;
f) močový mechúr, maternica - kontrakcia.
M-cholinomimetiká v terapeutických dávkach nereprodukujú všetky účinky acetylcholínu, ale majú prevažujúci účinok na funkcie jednotlivých orgánov. To súvisí aj so znakmi klinického použitia cholinomimetických liekov.
Samotný acetylcholín sa klinicky nepoužíva kvôli nadmernej rozmanitosti účinkov a rýchlej deštrukcii (za 5-20 sekúnd). Dôležité sú tie lieky, ktoré reprodukujú len niektoré z požadovaných účinkov acetylcholínu, majú selektivitu účinku a stabilitu účinkov.
Zoberme si klinicky najdôležitejšie lieky: karbacholín (m- a n-cholinomimetiká), pilokarpín a aceklidín (m-cholinomimetiká).
karbacholín
Chemickou štruktúrou a farmakologickým účinkom je blízky acetylcholínu (je to priamo pôsobiace m- a n-cholinomimetikum). Má dlhodobejší účinok, pretože nie je hydrolyzovaný cholínesterázou.
Môže prudko zvýšiť tonus svalov čriev a močového mechúra, znížiť krvný tlak a spôsobiť bradykardiu. Často sa používa v oftalmológii na zníženie vnútroočného tlaku vo forme očných kvapiek. Na iné účely sa karbacholín nepoužíva pre jeho nadmerný systémový účinok.
Pri glaukóme sa roztoky karbacholínu 0,5-3,0% instilujú do spojovkového vaku 2-6x denne.
Dostupné vo forme očných kvapiek 3%, 10 ml (karbachol) a 1,5%, 5 ml (Isopto - Carbachol).
Bezprostredne po nakvapkaní karbacholínu sa dostaví pocit pálenia, svrbenie, pálivá bolesť v očných bulboch a rozmazané videnie. U starších ľudí je možný vznik alebo zrýchlenie dozrievania šedého zákalu.
pilokarpín
Hlavné klinické použitie je lokálne v oftalmológii na zníženie vnútroočného tlaku pri glaukóme. Používa sa tiež ako miotikum na zastavenie mydriatického účinku atropínu a podobných liekov. Predpísať pilokarpín vo forme 1, 2, 4% roztoku 2-4 krát denne, 1-2 kvapky. Existujú predĺžené formy tohto lieku: 1, 2, 4% očná masť, roztoky pilokarpínu s metylcelulózou, očné filmy po 2,7 mg pilokarpínu. Vďaka prídavku metylcelulózy si liečivo izoptokarpín zachováva účinok až 12 hodín. Očný gél Pilogel udržuje nízky krvný tlak po dobu 12 hodín. Pri perorálnom podaní sa pilokarpín rýchlo vstrebáva, ale spôsobuje silné potenie, zvýšenú sekréciu prieduškových žliaz a bronchospazmus. Neužíva sa enterálne.
Pilokarpín je súčasťou kombinovaných liekov. V kombinácii s timololom (beta-blokátor) sa vyrába pod názvami Fotil a Fotil - Forte vo forme očných kvapiek 5 ml. V kombinácii s metypronololom (betablokátor) je v lieku obsiahnutý aj normoglaukón vo forme očných kvapiek.
Aceklidín
Má výrazný účinok na oči, gastrointestinálny trakt, močový mechúr a maternicu. Preto prevládajúce klinické použitie:
V oftalmológii ako antiglaukóm, ale zriedka, pretože sa objavili účinnejšie lieky;
V chirurgickej, urologickej a pôrodnícko-gynekologickej praxi - na prevenciu a odstránenie pooperačnej atónie čriev a močového mechúra.
Dostupné aceklidín vo forme prášku na výrobu očných kvapiek, v ampulkách s 1-2 ml 0,2% injekčného roztoku.
O otravy alebo predávkovania M-cholinomimetiká majú prevažne periférne účinky, pozoruje sa hypersalivácia, potenie, mióza, dýchavičnosť, hnačka a bradykardia. Tieto účinky sa eliminujú podaním funkčného antagonistu – atropínu (subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne v závislosti od závažnosti stavu).
generál kontraindikáciou použitie M-cholinomimetík sú: bronchiálna astma, angina pectoris, epilepsia, tehotenstvo.
Neostigmín (proserín)
Je to syntetické anticholinesterázové činidlo. Charakteristickým znakom lieku je prítomnosť kvartérnej amóniovej skupiny v jeho molekule, ktorá sťažuje prienik cez hematoencefalickú bariéru. Prozerin sa predpisuje na myasténiu gravis, motorické poruchy po poraneniach mozgu, paralýze, po meningitíde, detskej obrne a encefalitíde; pri zápale nervov, na prevenciu a liečbu atónie čriev a močového mechúra. V oftalmológii sa používa na zníženie vnútroočného tlaku pri glaukóme.
Prozerín je antagonista antidepolarizujúcich liekov podobných kurare. V týchto prípadoch sa predpisuje spolu s atropínom.
Liek sa predpisuje perorálne alebo subkutánne. Perorálne predpísané (3 minúty pred jedlom) v práškoch alebo tabletách 0,01-0,015 g 2-3 krát denne.
Subkutánne - 1 ml 0,05% roztoku 1 alebo 2 krát denne.
Predávkovanie proserínom môže spôsobiť vedľajšie účinky spojené s nadmernou excitáciou cholinergných receptorov vo forme hypersalivácie, miózy, častého močenia, zášklbov svalov jazyka a kostrových svalov.
Dostupné v práškoch, tabletách 0,015 a ampulkách s 1 ml 0,05% roztoku.
Armin
Organofosforová zlúčenina, ktorá má silný anticholínesterázový účinok, nevratne inhibuje cholínesterázu. Z hľadiska farmakodynamiky zodpovedá ostatným liekom tejto skupiny, ale prevyšuje ich silou a dĺžkou účinku. V prípade predávkovania má silný toxický účinok s prejavom centrálnych a periférnych cholinomimetických účinkov. Vo veľmi malých množstvách sa používa ako miotikum a antiglaukóm vo forme očných kvapiek.
Uvoľňovacia forma: 10 ml 0,005-0,01% roztoku vo fľašiach. Aby ste predišli všeobecnému resorpčnému účinku, po instilácii Arminu stlačte oblasť slzného vaku na 2-3 minúty.
Malo by sa pamätať na to, že ireverzibilné anticholínesterázové činidlá sú veľmi toxické, najmä v nezriedenej forme. Je potrebné zabrániť tomu, aby sa dostali dovnútra, na pokožku alebo sliznice.
Pri predávkovaní inhibítormi cholínesterázy alebo otrave organofosforovými látkami sa vyvíjajú javy podobné nadmernej stimulácii cholinergných nervov a popri periférnych účinkoch sa môžu vyskytnúť aj centrálne: zášklby jazyka, svalov tváre, kostrového svalstva, útlm vedomia, klonické kŕče , depresia dýchacieho centra. Je tiež možná paralýza dýchacích svalov v dôsledku periférnej blokády neuromuskulárneho vedenia. Tieto účinky sa zvrátia podaním atropínu.
O predávkovanie alebo otravu inhibítormi cholínesterázy podáva sa dipyroxím a izonitrozín, ktoré obnovujú aktivitu cholínesterázy. Cholínesterázové činidlá sa podávajú čo najskôr spolu s atropínom, subkutánne, intramuskulárne a intravenózne, v závislosti od stavu pacienta.
Činidlá cholínesterázy majú väčšiu afinitu k molekule inhibítora ako k enzýmu a kompetitívnou interakciou s ním uvoľňujú cholínesterázu z komplexu s prebytkom liečiva alebo organofosforovej látky.
M-cholinergné receptory
Atropín a podobné lieky eliminujú periférne a centrálne účinky acetylcholínu a cholinomimetík (priamych a nepriamych) len tam, kde sú lokalizované M-cholinergné receptory. Atropín, kompetitívny antagonista acetylcholínu, sa viaže na M-cholinergné receptory a blokuje ich, čím bráni pôsobeniu prirodzeného mediátora acetylcholínu. Spojenie atropínu s receptormi je 1000-krát silnejšie ako u acetylcholínu, takže antagonizmus je jednostranný a účinok blokátora sa cholinomimetikom odstraňuje len veľmi ťažko.
Klinicky významné účinky M-anticholinergík (na príklade atropínu) sú nasledovné:
Kardiovaskulárny systém- znižuje vplyv blúdivého nervu, čo vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie, odstráneniu atrioventrikulárnej blokády (2 mg atropínu úplne blokuje pôsobenie blúdivého nervu na srdce).
centrálny nervový systém- je stimulovaný, takže v prípade predávkovania vyvoláva úzkosť, nepokoj, čo vedie k delíriu a halucináciám. Vzniká hypertermia, zosilnená v dôsledku zníženého potenia.
Oko- atropín spôsobuje mydriázu a zvýšený vnútroočný tlak. Je to spôsobené rozšírením zrenice a blokádou odtoku vnútroočnej tekutiny z prednej komory oka, takže atropín môže vyvolať záchvat glaukómu. Zrak sa koriguje do ďalekého bodu videnia, keď sa ciliárny sval uvoľní, Zinnove zonuly sa stiahnu a zakrivenie šošovky sa zníži. Účinok atropínu na oko je dlhodobý (od 3 dní do 2 týždňov).
Hladký sval- gastrointestinálna motilita sa znižuje, svalové kŕče v črevách a orgánoch hladkého svalstva sú odstránené, svaly priedušiek sa uvoľňujú a tonus močového mechúra sa znižuje.
Endokrinné žľazy- je potlačená sekrečná činnosť všetkých žliaz. Charakterizované suchom v ústach, znížením množstva slznej tekutiny, znížením sekrécie potných žliaz a zhrubnutím bronchiálnych sekrétov.
atropín
Je to alkaloid z rastliny belladonna (belladonna), ľahko sa vstrebáva do gastrointestinálneho traktu. Zvyčajná dávka je 0,25-2 mg perorálne alebo 0,4-1 mg parenterálne. Používa sa na inhibíciu parasympatickej časti autonómneho nervového systému pred operáciou, na zníženie aktivity exokrinných žliaz (potných žliaz), na zvýšenie vodivosti pri atrioventrikulárnej blokáde a bradykardii a zvýšenie počtu srdcových kontrakcií, ako spazmolytikum pri kŕčoch hladkého svalstva. svalových orgánov, ako protijed pri otravách M - cholinomimetické a anticholínesterázové látky, v oftalmológii ako mydriatikum, na vyšetrenie očného pozadia, liečbu iritídy, iridocyklitídy a poranení oka. Atropín sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a rýchlo sa distribuuje. Jeho významná hladina v centrálnom nervovom systéme sa dosiahne do 20-30 minút po absorpcii. Po podaní rýchlo zmizne z krvi, T1/2 = 2 hodiny.
Asi 60 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Účinky lieku na parasympatické funkcie sa rýchlo znižujú vo všetkých orgánoch okrem oka. Účinky na dúhovku a ciliárny sval trvajú od 72 hodín do 3 týždňov.
Otrava atropínom a inými anticholinergikami sa prejavuje periférnymi a centrálnymi účinkami: sucho v ústach s ťažkosťami pri hovorení a prehĺtaní, smäd, mydriáza, rozmazané videnie, fotofóbia, suchá koža, hypertermia, tachykardia, úzkosť, nepokoj, mánia, halucinácie s následnou depresiou centrálny nervový systém a kóma.
Liečba spočíva v rýchlom odstránení, ak je to možné, rezíduí liekov, podávaní veľkých dávok cholinomimetík, predovšetkým anticholínesterázových liekov (fyzostigmín, proserín), symptomatickej liečbe – antikonvulzíva, antipsychotická terapia, mechanická ventilácia, chladenie.
Atropín je dostupný v práškoch; tablety s hmotnosťou 0,0005 g; v 10% očnej masti; v ampulkách s 1 ml 0,1% roztoku; v očných kvapkách 1% - 5 ml.
Lieky ako platifylín hydrotartrát, skopolomín hydrobromid, metacín a rad ďalších (pirenzepín, ipratropium bromid, cyklodol) majú anticholinergný účinok.
loperamid.
Inhibuje črevnú motilitu, zvyšuje tonus análneho zvierača a má silný protihnačkový účinok. Polčas je 9-12 hodín, biotransformovaný v pečeni a vylučovaný vo forme konjugátov so žlčou.
Používa sa pri akútnej a chronickej hnačke.
Kontraindikované počas tehotenstva a dojčenia.
Vedľajšie účinky zahŕňajú ospalosť, závraty, slabosť, sucho v ústach.
Uvoľňovacia forma: tablety a kapsuly 2 mg. Pri akútnej hnačke – 4 mg; potom 2 mg po každej riedkej stolici.
Deti po 6 rokoch - 2 mg, potom 2 mg po každej riedkej stolici.
Maximálna denná dávka pre dospelých je 16 mg; u detí - 6 mg na 20 kg telesnej hmotnosti.
Podľa niektorých zdrojov je to agonista opioidných receptorov, podobne ako morfín, znižuje tonus a motilitu gastrointestinálneho traktu.
metacín (metacínum)
Zle preniká cez hematoencefalickú bariéru. Periférne účinky sú výraznejšie ako účinky atropínu. V prvom rade ide o relaxačný účinok na orgány hladkého svalstva. Účinok na kardiovaskulárny systém a oko je menej výrazný ako účinok atropínu.
Používa sa pri renálnej a hepatálnej kolike. na zníženie slinenia, bronchiálnej sekrécie, na zníženie svalového tonusu v rôznych častiach gastrointestinálneho traktu. Tablety 0,002 a ampulky 1 ml 0,1% roztoku (na subkutánne, intramuskulárne a intravenózne použitie).
Cyclodolum
Je centrálnym blokátorom H- a M-cholinergných receptorov. Potláča stimulačné cholinergné účinky na bazálne gangliá. Má centrálny a v menšej miere periférny anticholinergný účinok.
Používa sa pri Parkinsonovej chorobe a iných patologických stavoch spojených s poškodením extrapyramídového systému (napríklad parkinsonizmus vyvolaný liekmi).
Nežiaduce účinky - periférne účinky podobné atropínu - sucho v ústach, zhoršená akomodácia, závraty. V prípade predávkovania - účinok excitácie centrálneho nervového systému. Liečba cyklodolom je dlhodobá. Liečivo sa vyrába v tabletách 1, 2, 5 mg. Denná dávka 1-2 mg.
Výsledky.
výsledky
výsledky
závery
Riešiť farmakologické problémy
1. Náhodné požitie lieku vyvolalo nasledovné príznaky: svalové zášklby, bradykardia, zovretie zreníc, vracanie, hnačka, hojné slinenie. Aký liek spôsobil otravu? Vymenujte opatrenia pomoci
2. Po prechádzke v lese sa u detí vyvinul vážny stav: nadmerné slinenie, silný pot, slzenie, zovretie zreníc, nevoľnosť, vracanie, silné vodnaté hnačky. Pulz 60 úderov za minútu, nepravidelný. Dýchanie je ťažké, dýchavičnosť. Závraty, halucinácie. Vedomie je zmätené. Pravidelne sa vyskytujú svalové chvenie a mierne kŕče. Čo spôsobuje tento stav?
3. 2 týždne pred experimentom sa psovi prereže okulomotorický nerv, čo spôsobí denerváciu kruhového svalu dúhovky. Ako reaguje denervovaná dúhovka na injekciu pilokarpínu a fyzostigmínu do spojovkového vaku?
4. Intravenózne podanie acetylcholínu spôsobuje pokles krvného tlaku, ak sa však zvieraťu najskôr podá 0,1 % roztok atropín sulfátu (1 ml), tak v reakcii na podanie acetylcholínu nedôjde k poklesu, ale k zvýšeniu v krvnom tlaku. Vysvetlite dôvod zmeny účinku acetylcholínu.
5. Klinický prípad: pohotovostný lekár zistil akútnu psychózu s motorickým a rečovým nepokojom a halucináciami u 5-ročného dieťaťa. Objektívne: zreničky sú prudko rozšírené, pacient naráža do predmetov, koža je červená, suchá, pulz 96, dýchanie 24 za minútu. Aká látka spôsobila otravu? Aká antidotová terapia je indikovaná?
Pomenujte lieky:
- Prostriedok na zníženie vnútroočného tlaku
- Liek na myasthenia gravis
- Reaktivátor cholínesterázy
- Ireverzibilné anticholínesterázové liečivo
- Liek, ktorý uľahčuje nervovosvalový prenos
- M-cholinomimetikum na intestinálnu atóniu
- Liek, ktorý stimuluje M- a N-cholinergné receptory
- Anticholínesterázový liek na liečbu glaukómu
- M-cholinomimetikum v očných kvapkách
10. Liek na atóniu močového mechúra
11. Anticholínesterázová látka, ktorá preniká do BBB
Napíšte recepty
- očné kvapky pilokarpín hydrochloridu
- fotil v očných kvapkách
- atropín sulfát na injekciu
- atropín sulfát v očných kvapkách.
- prozerín v ampulkách
- ipratropium bromid.
- loperamid
- cyklodol
- tablety pirenzepínu
Otázky pre samoukov:
1. Klasifikácia liekov pôsobiacich v oblasti cholinergných synapsií.
2. M-cholinomimetiká: účinok na oko, orgány hladkého svalstva, sekrečný aparát.
3. M-cholinomimetiká. Aplikácia do klinickej praxe.
4. Anticholínesterázové lieky. Mechanizmus akcie. Klasifikácia. Aplikácia.
5. Otrava anticholínesterázovými liekmi. Pomocné opatrenia.
6. M-anticholinergiká. Mechanizmus akcie. Účinok na oko, obehový systém, hladké svaly, žľazy. Vlastnosti účinku na centrálny nervový systém.
7. Prípravky atropínovej skupiny. Aplikácia. Otrava atropínom, úľavové opatrenia.
Anticholínesterázové lieky (nepriame M- a N-cholinomimetiká)
Proserín, fyzostigmín salicylát, galantamín hydrobromid, armín.
3. Lieky ovplyvňujúce M-cholinergné receptory:
a) M-cholinomimetiká (pilokarpín hydrochlorid, aceklidín);
b) M-anticholinergiká (M-anticholinergiká) - atropín sulfát, skopolamín hydrobromid, platifylín hydrotartrát, metacín, ipratropium bromid, pirenzepín.
4. Lieky ovplyvňujúce H-cholinergné receptory:
a) N-cholinomimetiká (cytitón, lobelín hydrochlorid):
b) N-cholinergné blokátory (gangliové blokátory - benzohexónium, pentamín, hygronium, arfonáda; myorelaxanciá - ditilín, tubokurarínchlorid, arduan, tracrium).
Hoci sa nikotín nepoužíva na terapeutické účely, v experimentálnej farmakológii je štandardom na štúdium n-cholinomimetickej aktivity látok. Okrem toho je dôležitá znalosť farmakologických vlastností nikotínu pre jeho vysokú toxicitu a prítomnosť v tabaku, na ktorom je závislá veľká časť populácie.Nikotín je alkaloid nachádzajúci sa v tabakových listoch. Je to bezfarebná kvapalina s alkalickou reakciou, ktorá na vzduchu získava hnedú farbu a charakteristickú vôňu tabaku. Podľa chemickej štruktúry je nikotín kondenzátom pyridínu a metylpyrolidínu. Jeho d- a l-izoméry majú rovnakú aktivitu.
Farmakologický účinok nikotínu je nejednoznačný, pretože okrem toho, že excituje sympatické a parasympatické gangliá, nikotín pôsobí v dvoch fázach: v malých dávkach stimuluje, vo veľkých dávkach inhibuje n-cholinergné receptory, čo spôsobuje ich pretrvávajúcu depolarizáciu . Preto je odozva každého orgánu súčtom rôznych a často protichodných účinkov nikotínu na určitú funkciu. Napríklad nikotín môže spôsobiť tachykardiu v dôsledku stimulácie sympatiku a inhibíciu parasympatických ganglií, ako aj bradykardiu v dôsledku stimulácie parasympatiku a inhibíciu ganglií sympatiku. Pôsobením na receptory karotického glomerulu a centra predĺženej miechy spomaľuje srdcovú frekvenciu a znižuje krvný tlak, ale zároveň stimuláciou n-cholinergných receptorov chromafinného tkaniva nadobličiek, uvoľňuje adrenalín do krvi, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku a tachykardii.
Periférne účinky nikotínu sú primárne spôsobené stimuláciou ganglií a chromafinného tkaniva drene nadobličiek. V autonómnych gangliách sa pozoruje prechodná stimulácia, ktorá je so zvýšením dávky nikotínu nahradená ich pretrvávajúcou inhibíciou. V chromafinnom tkanive sa pozoruje aj dvojfázový účinok nikotínu: malé dávky zvyšujú uvoľňovanie adrenalínu z chromafinných buniek, veľké dávky blokujú reakciu drene na podráždenie splanchnického nervu.
Účinok nikotínu na kardiovaskulárny systém je spôsobený stimuláciou sympatikového nervového systému a chromafinných buniek a prejavuje sa tachykardiou (spočiatku je možná v dôsledku stimulácie parasympatických ganglií prechodná bradykardia), zvýšením systolického a diastolického krvný tlak. V krvi sa zvyšuje obsah adrenalínu a norepinefrínu.
Je možný vývoj ventrikulárnych extrasystolov. Zvyšuje sa srdcový výdaj, zvyšuje sa srdcová funkcia, koronárny prietok krvi a spotreba kyslíka srdcom. Pri sklerotických cievach srdca sa koronárny prietok krvi pod vplyvom nikotínu nezvyšuje, čo sa stáva príčinou ischémie myokardu so zvýšenou funkciou srdca. V dôsledku aktivácie glykolýzy a lipolýzy adrenalínom nikotín zvyšuje hladinu glukózy a mastných kyselín v krvi a tiež zvyšuje agregáciu krvných doštičiek, čím sa zvyšuje riziko trombózy.
Účinok nikotínu na gastrointestinálny trakt je určený aktiváciou parasympatických ganglií a prejavuje sa zvýšením jeho tonusu a motility. Môže sa vyvinúť kolika a hnačka. Stimulácia parasympatických ganglií má za následok aj zvýšenú sekréciu žalúdka, čo je faktor prispievajúci k tvorbe vredov, keďže sekréciu bikarbonátu inhibuje nikotín. Bronchiálna sekrécia sa zvyšuje. Stimulácia autonómnych ganglií je nahradená ich inhibíciou so zvyšujúcimi sa dávkami nikotínu.
Neuromuskulárny prenos je menej citlivý na malé dávky nikotínu, avšak so zvyšujúcimi sa dávkami sa pozoruje aj dvojfázové pôsobenie: počiatočná stimulácia n-cholinergných receptorov v kostrových svaloch je nahradená ich blokádou.
Nikotín dobre preniká cez BBB. V centrálnom nervovom systéme nikotín interaguje primárne s receptormi typu (a4) 2 (P2) 3, ktoré sú široko zastúpené v mozgu, najmä v kôre a hipokampe. Predpokladá sa, že tieto receptory sú spojené s rozpoznávacou funkciou. Receptory sú umiestnené na post- aj presynaptickej membráne, pri ich aktivácii dochádza v oboch prípadoch k excitácii.
Vo všeobecnosti nikotín vzrušuje centrálny nervový systém, čo spôsobuje tras u ľudí a laboratórnych zvierat, so zvyšujúcimi sa dávkami nikotínu môže tremor vystriedať kŕče. Aktivácia dýchania nikotínom sa pozoruje v dôsledku priamej stimulácie centier medulla oblongata a stimulácie receptorov v sinokarotickej zóne. Keď sa však nikotín podáva vo veľkých dávkach, stimulácia centrálneho nervového systému je rýchlo nahradená jeho inhibíciou, čo môže viesť k paralýze dýchacieho centra. Útlm dýchacieho centra v kombinácii s paralýzou dýchacích svalov je dôvodom, prečo „kvapka nikotínu zabije koňa“.
Nikotín má výrazný analgetický účinok, zvyšuje aj produkciu antidiuretického hormónu a stimuluje centrum zvracania spúšťacej zóny.
U zvierat nikotín urýchľuje učenie.
Nikotín inhibuje miechové reflexy, čo spôsobuje relaxáciu kostrového svalstva. Je to spôsobené nikotínovou stimuláciou inhibičných Renshawových buniek v prednom rohu miechy.
Pri opakovanom podávaní malých dávok nikotínu vzniká tolerancia spôsobená desenzibilizáciou receptora a závislosť na mnohých farmakologických ukazovateľoch. Desenzibilizácia n-cholinergných receptorov v centrálnom nervovom systéme má charakteristický znak: neustále podávanie nikotínu vedie k zvýšeniu počtu receptorov. Tento účinok, ktorý je opačný ako účinok mnohých agonistov, môže odrážať adaptáciu orgánu na desenzibilizáciu receptora. S najväčšou pravdepodobnosťou účinok nikotínu na centrálny nervový systém odráža určitú rovnováhu medzi desenzibilizáciou receptorov (inhibícia synapsií) a zvýšením ich počtu (zvýšená aktivita synapsií). Možno práve kvôli tejto vlastnosti nikotínu je u fajčiarov menej pravdepodobné, že sa u nich vyvinú patológie spojené s narušenou n-cholinergnou reguláciou v centrálnom nervovom systéme, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.
Tetrametylamónium a dimetylfenylpiperazín sa líšia od nikotínu tým, že nespôsobujú depolarizačný blok n-cholinergných receptorov.
Nižšie sú uvedené jednotlivé n-cholinomimetiká (INN), ktoré sa používajú na klinike.
Cytisine. Používa sa v lekárskej praxi na excitáciu n-cholinergných receptorov sinokarotických glomerulov počas reflexného zastavenia dýchania, vrátane operácií, poranení a infekčných chorôb. Cytizín reflexne zvyšuje tón dýchacích a vazomotorických centier; navyše priamo stimuluje dýchacie centrum. Používa sa tiež na elimináciu abstinenčného stavu nikotínu v tabletách na odvykanie od fajčenia.
7. N-cholinomimetiká. Použitie nikotínových mimetík na boj proti fajčeniu.
Lokalizácia Hn-cholinergných receptorov a farmakologické účinky na ich stimuláciu.
Lokalizácia: neurónové gangliá ANS, dreň nadobličiek, neuróny centrálneho nervového systému
Farmakologické účinky pri stimulácii:
1) excitácia neurónových ganglií ANS (sympatikus viac ako parasympatikus)
2) CVS: tachykardia, vazospazmus, hypertenzia
3) Gastrointestinálny trakt, MPS: prevaha parasympatických účinkov (vracanie, hnačka, časté močenie)
5) CNS: psychostimulácia (pri nízkych dávkach agonistov), vracanie, tremor, kŕče, kóma (pri vysokých dávkach agonistov)
liečivá zo skupiny N-cholinomimetík.
Nikotín, cytizín, anabazín hydrochlorid
Klasifikácia Hn-cholinergných blokátorov. Na diagrame PNS uveďte miesto ich pôsobenia.
a) krátkodobo pôsobiace – jodid trepírium (hygronium);
b) priemerné trvanie akcie - hexametónium benzosulfonát (benzohexónium), azametónium bromid (pentamín);
c) dlhodobo pôsobiace – pempidín (pyrylén).
Miesto pôsobenia na diagrame PNS: Ganglia ANS, dreň nadobličiek, centrálny nervový systém.
mechanizmy účinku a farmakologické účinky N-cholinomimetík.
Mechanizmus akcie: excitácia N-Chr. Prvotným účinkom je stimulácia H-Chr, dlhodobým účinkom je depolarizačná blokáda.
Farmakologické účinky N-cholinomimetík:
1) stimulácia autonómnych ganglií (sympatikus viac ako parasympatikus)
2) kardiovaskulárny systém:
Tachykardia
Periférny a koronárny vazospazmus
Hypertenzia
3) Gastrointestinálny trakt, močový systém: inhibícia aktivity
4) chemokarotidová zóna: stimulácia dýchania
5) CNS: nízke dávky: psychostimulácia, vysoké dávky – vracanie, tremor, kŕče, kóma.
vedľajšie účinky N-cholinomimetík.
1) nevoľnosť, vracanie, závrat, bolesť hlavy
2) hnačka, hypersalivácia
3) tachykardia, zvýšený krvný tlak, dýchavičnosť, prechádzajúca do útlmu dýchania
4) mydriáza, po ktorej nasleduje mióza
5) svalové kŕče
6) poruchy zraku a sluchu
hlavné indikácie a kontraindikácie na použitieN-cholinomimetiká.
Indikácie:
úľava od fajčenia
reflexné zastavenie dýchania (pri operáciách, úrazoch a pod.)
šokové a kolaptoidné stavy (presorický efekt), útlm dýchania a krvného obehu u pacientov s infekčnými ochoreniami.
Kontraindikácie:
ateroskleróza
výrazné zvýšenie krvného tlaku
erozívne a ulcerózne lézie gastrointestinálneho traktu v akútnej fáze, krvácanie z veľkých ciev
pľúcny edém
tehotenstva.
LOBELIN (Lobelinum).
Lobelínový racemát sa získava synteticky.
V lekárskej praxi sa používa lobelín hydrochlorid (Lobelini hydrochloridum). l-l-metyl-2-benzoylmetyl-6-(2-hydroxy-2-fenyletyl)piperidín hydrochlorid.
Synonymá: Antisol, Atmulatin, Bantron, Lobatox, Lobelinum hydrochloricum, Lobeton, Lobidan atď.
Lobelín je látka, ktorá má špecifický stimulačný účinok na gangliá autonómneho nervového systému a karotické glomeruly (pozri tiež lieky blokujúce gangliá).
Tento účinok lobelínu je sprevádzaný stimuláciou dýchacích a iných centier medulla oblongata. V súvislosti so stimuláciou dýchania bol lobelín navrhnutý ako analeptikum na použitie pri reflexných zástavách dýchania (hlavne pri vdýchnutí dráždivých látok, otravách oxidom uhoľnatým a pod.).
V dôsledku súčasnej stimulácie vagusového nervu lobelín spôsobuje spomalenie srdcovej frekvencie a zníženie krvného tlaku. Neskôr sa môže krvný tlak mierne zvýšiť, čo závisí od vazokonstrikcie spôsobenej stimulačným účinkom lobelínu na sympatické gangliá a nadobličky. Vo veľkých dávkach lobelín stimuluje centrum zvracania, čo spôsobuje hlbokú respiračnú depresiu, tonicko-klonické kŕče a zástavu srdca.
V poslednej dobe sa lobelín používa extrémne zriedkavo ako stimulant dýchania. Pri oslabení alebo zastavení dýchania, ktoré sa vyvíja v dôsledku progresívneho vyčerpania dýchacieho centra, nie je podávanie lobelínu indikované.
Lobeline sa používa ako injekcia intravenózne, menej často intramuskulárne.
Lobeline sa podáva intravenózne pomaly (1 ml počas 1 - 2 minút). Pri rýchlom podaní niekedy dochádza k dočasnému zastaveniu dýchania (apnoe) a vznikajú nežiaduce účinky z kardiovaskulárneho systému (bradykardia, poruchy vedenia vzruchu).
Lobelin je kontraindikovaný pri akútnych organických ochoreniach kardiovaskulárneho systému.
Lobelin a ďalšie podobné v akcii<<ганглионарные>> látky (cytizín, anabazín) našli v posledných rokoch uplatnenie ako pomôcky na odvykanie od fajčenia. Tablety obsahujúce lobelín sú na tento účel dostupné pod názvom<<Лобесил>> (Tabulttae "Lobesilum").
Tablety sú potiahnuté (celulóza acetylftalylcelulóza), čo zabezpečuje prechod liečiva v nezmenenej forme cez žalúdok a jeho rýchle uvoľnenie v črevách.
Použitie tabliet<<Лобесил>>, ako aj tablety a iné lieky s obsahom cytizínu a anabazín hydrochloridu, znižuje chuť fajčiť a zmierňuje u fajčiarov bolestivé javy spojené s odvykaním od fajčenia.
Mechanizmus účinku týchto liekov je zjavne spojený s konkurenčnými vzťahmi v oblasti rovnakých receptorov a biochemických substrátov, s ktorými nikotín interaguje v tele, čo je tiež<<ганглионарным>> znamená.
Prestať fajčiť si vyžaduje viac ako len tabletky<<Лобесил>>, ale zároveň aj pevné rozhodnutie fajčiara prestať fajčiť.
Po ukončení fajčenia užívajte 1 tabletu 4-5 krát denne počas 7-10 dní. Následne, ak je to potrebné, môžete pokračovať v užívaní tabliet 2 - 4 týždne s postupným znižovaním frekvencie podávania. V prípade relapsov je možné priebeh liečby zopakovať.
Použitie tabliet s lobelínom, cytizínom a anabazínom je kontraindikované v prípade exacerbácie vredov žalúdka a dvanástnika, náhlych organických zmien v kardiovaskulárnom systéme. Liečba sa má vykonávať pod dohľadom lekára. V prípade predávkovania sú možné vedľajšie účinky: slabosť, podráždenosť, závraty, nevoľnosť, vracanie.
CITIZIN (Cytisinum).
Cytizín je alkaloid nachádzajúci sa v semenách metly (Cytisus laburnum L.) a termopsie (Thermopsis lanceolata, R. Br.), obe z čeľade bôbovité (Leguminosae).
Vzťahuje sa na látky<<ганглионарного>> účinku a v súvislosti so stimulačným účinkom na dýchanie sa považuje za respiračné analeptikum. Na tento účel je dostupný vo forme hotového 0,15% vodného roztoku tzv<<Цититон>> (Cytitonum).
V posledných rokoch sa cytisín začal používať aj ako prostriedok na odvykanie od fajčenia (pozri tablety<<Лобесил>>) .
Cytizín má vzrušujúci účinok na gangliá autonómneho nervového systému a súvisiace útvary: chromafinné tkanivo nadobličiek a karotické glomeruly.
Charakteristické pre pôsobenie cytisínu (ako aj lobelínu) je excitácia dýchania spojená s reflexnou stimuláciou dýchacieho centra zosilnenými impulzmi vychádzajúcimi z karotických glomerulov. Súčasná stimulácia sympatických uzlín a nadobličiek vedie k zvýšeniu krvného tlaku.
Účinok cytitonu (roztok cytisínu) na dýchanie je krátkodobý<<толчкообразный>> charakteru, avšak v niektorých prípadoch, najmä pri reflexnom zastavení dýchania, môže užívanie cititónu viesť k trvalému obnoveniu dýchania a krvného obehu.
Predtým bol cititón široko používaný pri otravách (morfín, barbituráty, oxid uhoľnatý atď.). V dôsledku objavenia sa špecifických antagonistov opiátov (naloxón atď.) a barbiturátov (bemegride) a krátkeho trvania účinku majú cititon a lobelín v súčasnosti obmedzené použitie. Napriek tomu v prípade reflexného zastavenia dýchania (počas operácií, poranení atď.) sa môže tsititon použiť ako respiračné analeptikum; Vzhľadom na presorický efekt (ktorý ho odlišuje od lobelínu) je možné cititón použiť pri šokových a kolaptoidných stavoch, pri útlme dýchania a krvného obehu u pacientov s infekčnými ochoreniami atď.
Cititon sa podáva do žily alebo intramuskulárne. Najúčinnejšie je intravenózne podanie. Ak je to indikované, injekciu cititónu možno zopakovať po 15 - 30 minútach.
Cititon sa predtým používal aj na určenie rýchlosti prietoku krvi. Metóda pozostáva zo stanovenia času, ktorý uplynie od okamihu vpichu cititónu do predkožnej žily do prvého hlbokého nádychu. Stanovenie je demonštratívnejšie ako pri podávaní lobelínu, pretože excitácia dýchania je zreteľnejšie vyjadrená a zmeny v dýchaní sa dajú ľahko zaregistrovať. Zvyčajne sa na tento účel podáva 0,7 - 1 ml tsititonu (0,015 ml na 1 kg telesnej hmotnosti pacienta).
Cititon je kontraindikovaný (kvôli jeho schopnosti zvyšovať krvný tlak) pri ťažkej ateroskleróze a hypertenzii, krvácaní z veľkých ciev a pri pľúcnom edéme.
Tablety obsahujú cytizín (0,0015 g = 1,5 mg).<<Табекс>> (Tabex, Bulharsko), používané na uľahčenie odvykania od fajčenia. Mechanizmus účinku lieku je podobný mechanizmu účinku lobelínu a anabazínu.
Použitie tabliet<<Табекс>> sa musí vykonávať podľa pokynov a pod dohľadom lekára. V prípade predávkovania je možná nevoľnosť, vracanie, rozšírené zreničky a zvýšená srdcová frekvencia, čo si vyžaduje vysadenie lieku.
Vyrábajú sa aj filmy s cytizínom (Membranulae cum Cytisino). Polymérové platne oválneho tvaru s otupenými okrajmi, biele alebo so žltkastým odtieňom (9 x 4,5 x 0,5 mm), obsahujú 0,0015 g cytisínu. Film sa nalepí na ďasná alebo sliznicu lícnej oblasti každý deň počas prvých 3 až 5 dní, 4 až 8 krát.
Ak je účinok pozitívny, liečba pokračuje podľa nasledujúcej schémy: od 5. do 8. dňa 1 film 3x denne, od 9. do 12. dňa 1 film 2x denne, od 13. do 15. 1. deň: 1 film 1 krát denne. Od prvého dňa liečby by ste mali prestať fajčiť alebo výrazne znížiť frekvenciu fajčenia.
V prvých dňoch používania filmu s cytizínom sú možné nepríjemné chuťové pocity, nevoľnosť, mierna bolesť hlavy, závraty a mierne zvýšenie krvného tlaku. V týchto prípadoch by ste mali prestať užívať liek.
Použitie filmov s cytizínom je kontraindikované v prípadoch krvácania, ťažkej hypertenzie a pokročilých štádií aterosklerózy.
ANABAZÍN HYDROCHLORID (Anabasinum hydrochloridum).
Anabazín je alkaloid nachádzajúci sa v rastline Anabasis aphylla L. (trávnica), fam. husacina (Chenopodiaceae).
Chemicky ide o 3-(piperidyl-2)pyridín.
Jeho farmakologické vlastnosti sú podobné nikotínu, cytizínu a lobelínu.
V malých dávkach bol anabazín hydrochlorid navrhnutý ako prostriedok na uľahčenie odvykania od fajčenia.
Na tento účel je liek dostupný vo forme tabliet, filmov a žuvačiek.<<Гамибазин>> .
Tablety s anabazín hydrochloridom užívajte perorálne alebo sublingválne denne. Od prvého dňa užívania tabliet musíte prestať fajčiť alebo výrazne znížiť jeho frekvenciu a úplne prestať fajčiť najneskôr do 8-10 dní od začiatku liečby.
Ak chuť fajčiť neklesne do 8-10 dní, prestaňte užívať tabletky a po 2-3 mesiacoch urobte nový pokus o liečbu.
Tablety sú kontraindikované pri ateroskleróze, silnom zvýšení krvného tlaku a krvácaní.
V prvých dňoch užívania tabliet je možná nevoľnosť, bolesť hlavy a zvýšený krvný tlak. Zvyčajne tieto javy vymiznú po znížení dávky. Ak je to potrebné, prestaňte užívať tabletky.
Existujú náznaky, že užívanie anabazínu (vo forme tabliet perorálne alebo sublingválne) môže spôsobiť toxikodermu.
Filmy s hydrochloridom anabazínu (Membranulae cum Anabasino hydrochloridi). Polymérne platničky oválneho tvaru bielej (alebo so žltkastým odtieňom) farby, rozmery 9 x 4,5 x 0,5 mm, obsahujúce 0,0015 g (1,5 mg) anabazín hydrochloridu. Sú určené aj na odvykanie od fajčenia.
Film sa nalepí na ďasno labiálnej časti alebo na sliznicu bukálnej oblasti každý deň počas prvých 3 až 5 dní, 4 až 8 krát.
Od prvého dňa liečby je vhodné prestať fajčiť alebo výrazne znížiť frekvenciu fajčenia.
V prvých dňoch používania filmu s anabazín hydrochloridom sú možné nepríjemné chuťové pocity, nevoľnosť, mierna bolesť hlavy, závraty a mierne zvýšenie krvného tlaku. V týchto prípadoch by ste mali prestať používať liek.
Gamibasin (Gamibasinum). Žuvačka (na báze špeciálnej žuvacej hmoty) s obsahom 0,003 g anabazín hydrochloridu.
Obdĺžnikový alebo štvorcový elastický pás (22 x 22 x 8 mm alebo 32 x 22 x 5 mm alebo 70 x 19 x 1 mm) svetlošedej alebo svetložltej farby s vôňou potravinárskych aromatických látok (s prídavkom cukru , melasa, citrónová kyselina, aróma atď.).
Je to jedna z liekových foriem anabazínu na odvykanie od fajčenia. Aplikujte predĺženým žuvaním denne, spočiatku 1 žuvačku (0,003 g) 4x denne po dobu 4 - 5 dní. Ak je účinok pozitívny, liečba pokračuje podľa nasledujúcej schémy: od 5. - 6. do 8. dňa - 1 gumička 3-krát denne; od 9. do 12. dňa - 1 elastický pás 2 krát denne; ďalej do 20. dňa - 1 gumička 1 - 2x denne. Nasledujúce kurzy sa môžu opakovať.
