37. (6.6) Podmienky skladovania a prepravy krvi alebo plazmy do frakcionačného zariadenia by mali byť definované a zdokumentované vo všetkých štádiách dodávateľského reťazca. Všetky odchýlky od špecifikovanej teploty musí byť oznámené zariadeniu na frakcionáciu. Musí sa použiť zariadenie, ktoré bolo kvalifikované a postupy, ktoré boli overené.

Hodnotenie a povolenie na uvoľnenie plazmy na frakcionáciu použitej ako surovina

38. (6.7) Povolenie na uvoľnenie plazmy na frakcionáciu (z karantény) možno vykonať len prostredníctvom systémov a postupov, ktoré zabezpečia kvalitu potrebnú na výrobu hotového výrobku. Plazmu možno dodať do frakcionátora alebo výrobcu až po tom, čo zodpovedná osoba (alebo v prípade odberu krvi alebo plazmy v tretích krajinách osoba s podobnou zodpovednosťou a kvalifikáciou preukáže, že plazma, ktorá sa má frakcionovať, spĺňa požiadavky požiadavky a špecifikácie stanovené v príslušných zmluvách a tiež, že všetky etapy boli vykonané v súlade s týmito pravidlami.

39. (6.8) Použitie všetkých nádob na plazmu na frakcionáciu pri vstupe do frakcionačného zariadenia musí povoliť oprávnená osoba. Oprávnená osoba musí potvrdiť, že plazma spĺňa všetky požiadavky liekopisných monografií Štátneho liekopisu Ruskej federácie, a tiež spĺňa podmienky príslušnej registračnej dokumentácie vrátane hlavnej dokumentácie o plazme, alebo v prípade použitia plazmy na programy frakcionácie na základe zmluvy pre tretie krajiny, všetky požiadavky stanovené v odseku 9 tohto dodatku.

Plazmové spracovanie na frakcionáciu

40. (6.9) Kroky v procese frakcionácie sa líšia v závislosti od produktu a výrobcu. Typicky zahŕňajú rôzne frakcionačné kroky a niektoré z nich môžu pomôcť inaktivovať alebo odstrániť možnú kontamináciu.

41. (6.10) Mali by sa stanoviť a musia sa dodržiavať požiadavky na zlučovanie, odber vzoriek spoločnej plazmy, frakcionáciu a procesy inaktivácie alebo odstraňovania vírusov.

42. (6.11) Metódy používané v procese vírusovej inaktivácie sa musia uplatňovať v prísnom súlade s overenými postupmi. Takéto metódy by mali byť v súlade s metódami, ktoré sa použili na overenie postupov inaktivácie vírusov. Všetky neúspešné postupy inaktivácie vírusov by sa mali dôkladne preskúmať. Dodržiavanie overeného procesu je obzvlášť dôležité pri postupoch redukcie vírusov, pretože akékoľvek odchýlky môžu predstavovať bezpečnostné riziko pre hotový produkt. Musia byť zavedené postupy, ktoré tieto riziká riešia.

43. (6.12) Akékoľvek prepracovanie alebo spracovanie možno vykonať len po vykonaní opatrení na riadenie rizika kvality a len v určitých štádiách procesu, ako je uvedené v príslušných priemyselných predpisoch.

44. (6.13) Mal by byť zavedený systém na jasné oddelenie a/alebo rozlíšenie medzi liekmi alebo medziproduktmi, ktoré prešli a neprešli supresiou vírusovej záťaže.

45. (6.14) V závislosti od výsledku starostlivo vykonaného procesu riadenia rizík (berúc do úvahy možné rozdiely v epidemiologických údajoch) môže byť povolená výroba na základe výrobného cyklu, ak sa plazma alebo medziprodukty rôzneho pôvodu spracúvajú na rovnakom mieste výroby. vrátane potrebných postupov jasné oddelenie a zavedené overené postupy čistenia. Požiadavky na takéto podujatia by mali vychádzať z príslušných regulačných právnych aktov Ruskej federácie. Proces riadenia rizík by sa mal zaoberať potrebou špeciálneho vybavenia v prípade programov frakcionácie na základe zmluvy s tretími krajinami.

46. ​​​​(6.15) Čas použiteľnosti medziproduktov určených na skladovanie by sa mal zakladať na údajoch o stabilite.

47. (6.16) Mali by sa stanoviť a zdokumentovať požiadavky na skladovanie a prepravu medziproduktov a hotových liekov na všetkých stupňoch dodávateľského reťazca. Musí sa použiť zariadenie, ktoré bolo kvalifikované a postupy, ktoré boli overené.

VIII.KONTROLA KVALITY (7)

48. (7.1) Požiadavky na testovanie na vírusy alebo iné infekčné agens by sa mali stanoviť s ohľadom na nové poznatky o infekčných agens a dostupnosť validovaných testovacích metód.

49. (7.2) Prvá homogénna zásoba plazmy (napríklad po oddelení kryoprecipitátu od plazmy) sa musí monitorovať pomocou overených metód s primeranou citlivosťou a špecifickosťou v súlade s príslušnými liekopisnými monografiami Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

IX. VYDANIE POVOLENIA NA UVOĽNENIE

MEDZINÁRODNÝA HOTOVÉ VÝROBKY (8)

50. (8.1) Uvoľnenie len tých šarží, ktoré sú vyrobené z plazmatických poolov uznaných ako výsledok kontroly ako negatívne vo vzťahu k markerom vírusových infekcií prenášaných krvou a ktoré tiež spĺňajú požiadavky liekopisných článkov Štátneho liekopisu č. Ruská federácia (vrátane akýchkoľvek špeciálnych vírusových limitov) a schválené špecifikácie (najmä hlavná dokumentácia o plazme).

51. (8.2) Vydanie povolenia na výdaj medziproduktov určených na ďalšie spracovanie v rámci výrobného závodu alebo dodanie na iné výrobné miesto, ako aj vydanie povolenia na výdaj hotových liekov musí vykonať oprávnenou osobou v súlade so stanovenými požiadavkami.

52. (8.3) Autorizovaná osoba musí vydať povolenie na uvoľnenie medziproduktov alebo hotových produktov používaných na frakcionačné programy na základe zmluvy pre tretie krajiny na základe noriem dohodnutých s odberateľom, ako aj v súlade s požiadavkami týchto nariadenia. Ak takéto lieky nie sú určené na použitie v Ruskej federácii, nemusia sa na ne vzťahovať požiadavky liekopisných článkov Štátneho liekopisu Ruskej federácie.

X. SKLADOVANIE VZORIEK PLAZMOVÝCH BAZÉNOV (9)

53. (9.1) Jeden pool plazmy sa môže použiť na výrobu niekoľkých sérií a (alebo) liekov. Kontrolné vzorky každého poolu plazmy, ako aj príslušné záznamy sa musia uchovávať najmenej jeden rok po uplynutí doby použiteľnosti lieku získaného z tohto poolu s najdlhšou dobou použiteľnosti zo všetkých liekov získaných z tohto poolu plazmy.

XI.LIKVIDÁCIA ODPADU (10)

54. (10.1) Mali by sa stanoviť a zdokumentovať postupy na bezpečné skladovanie a likvidáciu odpadu, jednorazových a vyradených materiálov (napr. kontaminovaných predmetov, predmetov od infikovaných darcov a exspirovanej krvi, plazmy, medziproduktov alebo hotových liekov).

Príloha č.15

k Pravidlám organizácie výroby

a kontrola kvality liekov

KVALIFIKÁCIA A VALIDÁCIA

I. PRINCÍP

1. Táto príloha stanovuje kvalifikačné a validačné požiadavky uplatniteľné na výrobu liekov. Aby sa preukázalo, že parametre kritických procesov (zariadení) spĺňajú špecifikované požiadavky, výrobcovia musia validovať procesy a zariadenia používané pri výrobe liekov. Validácia sa vykonáva aj vtedy, keď dôjde k významným zmenám priestorov, zariadení a procesov, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu produktu. Na určenie zloženia a rozsahu validačných prác by sa mal použiť prístup založený na riziku.

II. PLÁNOVANIE VALIDÁCIE

2. Všetky overovacie činnosti musia byť naplánované. Kľúčové prvky programu validácie by mali byť jasne definované a zdokumentované v hlavnom pláne validácie alebo podobných dokumentoch.

3. Hlavný plán validácie by mal byť súhrnný dokument napísaný stručným, presným a jasným spôsobom.

4. Hlavný plán validácie obsahuje najmä tieto informácie:

a) účel validácie;

b) organizačnú schému overovacích činností;

c) zoznam všetkých zariadení, systémov, vybavenia a procesov, ktoré sa majú validovať;

d) formu dokumentácie, ktorá sa má použiť pre zápisnice a správy;

e) plánovanie a rozvrhovanie práce;

5. Pre veľké projekty môže byť potrebné vypracovať samostatné hlavné plány validácie.

III.DOKUMENTÁCIA

6. Mal by sa vypracovať písomný protokol špecifikujúci, ako sa bude vykonávať kvalifikácia a validácia. Takýto protokol musí byť preskúmaný a schválený. Protokol by mal špecifikovať kritické kroky a akceptačné kritériá.

7. Mala by sa pripraviť správa s krížovým odkazom na kvalifikačný a/alebo validačný protokol, zhrňujúca získané výsledky, komentujúca akékoľvek pozorované odchýlky a závery vrátane odporúčaných zmien potrebných na nápravu odchýlok. Akékoľvek zmeny vykonané v pláne, ktorý je uvedený v protokole, musia byť zdokumentované s príslušným odôvodnením.

8. Po úspešnom ukončení kvalifikácie je potrebné vydať formálny písomný súhlas na postup do ďalšej fázy kvalifikácie a validácie.

IV.KVALIFIKÁCIA

Kvalifikácia projektu

9. Prvým prvkom overovania nových priestorov, systémov alebo zariadení je kvalifikácia návrhu.

10. Je potrebné preukázať a zdokumentovať súlad projektu s požiadavkami týchto Pravidiel.

Kvalifikácia inštalácie

11. Inštalačná kvalifikácia sa musí vykonať pre nové alebo upravené zariadenia, systémy a vybavenie.

12. Inštalačná kvalifikácia musí zahŕňať (okrem iného) tieto prvky:

a) kontrola zhody inštalácie zariadení, potrubí, pomocných systémov a nástrojov so schváleným projektom vrátane technickej dokumentácie, výkresov a špecifikácií;

b) posudzovanie úplnosti a zhromažďovania prevádzkových a prevádzkových pokynov dodávateľa a požiadaviek na údržbu;

c) posúdenie požiadaviek na kalibráciu;

d) kontrola materiálov použitých v konštrukciách.

Prevádzková kvalifikácia

13. Funkčná kvalifikácia musí nasledovať po kvalifikácii inštalácie.

14. Výkonnostná kvalifikácia by mala zahŕňať (ale nie je obmedzená na) tieto prvky:

a) testy založené na znalostiach procesov, systémov a zariadení;

b) testovanie výkonu zariadenia pri prevádzkových parametroch, ktoré sa rovnajú horným a dolným povoleným limitom, to znamená za podmienok „najhoršieho prípadu“.

15. Úspešné ukončenie výkonnostnej kvalifikácie by malo uľahčiť dokončenie kalibrácie, pokynov na obsluhu a čistenie, školenia obsluhy a požiadaviek na preventívnu údržbu. Až potom môže zákazník prijať priestory, systémy a zariadenia.

Prevádzková kvalifikácia

16. Prevádzková kvalifikácia sa vykonáva po úspešnom absolvovaní montážnej kvalifikácie a kvalifikácie obsluhy.

17. Prevádzková kvalifikácia musí zahŕňať (okrem iného) tieto prvky:

a) skúšky s použitím materiálov používaných pri výrobe, vybraných náhrad s podobnými vlastnosťami alebo simulátora vyvinutého na základe znalostí o procese a zariadeniach, systémoch alebo zariadeniach;

b) skúšky pri prevádzkových podmienkach, ktoré sa rovnajú horným a dolným prípustným limitom.

18. Napriek tomu, že kvalifikácia obsluhy je považovaná za samostatnú etapu práce, v niektorých prípadoch je vhodné ju vykonávať spolu s kvalifikáciou obsluhy.

Kvalifikácia nainštalovaných (použitých)

technické prostriedky, priestory a zariadenia

19. Je potrebné mať údaje odôvodňujúce a potvrdzujúce súlad kritických prevádzkových parametrov so špecifikovanými požiadavkami. Pokyny na kalibráciu, čistenie, preventívnu údržbu a obsluhu, ako aj zaškolenie obsluhy a vedenie záznamov musia byť zdokumentované.

V.VALIDÁCIA PROCESU

Všeobecné požiadavky

20. Požiadavky a zásady uvedené v tejto prílohe sa vzťahujú na výrobu liekových foriem. Zahŕňajú počiatočnú validáciu nových procesov, následnú validáciu zmenených procesov a revalidáciu.

21. Validácia procesu by sa mala vo všeobecnosti ukončiť pred uvedením lieku na trh a predajom (prospektívna validácia). Vo výnimočných prípadoch, keď takáto validácia nie je možná, môže byť potrebné vykonať validáciu procesu počas prebiehajúcej výroby (súbežná validácia). Procesy, ktoré sú už nejaký čas zavedené, tiež podliehajú validácii (retrospektívnej validácii).

22. Používané zariadenia, systémy a vybavenie musia byť kvalifikované a analytické testovacie postupy musia byť validované. Personál zapojený do validácie musí byť primerane vyškolený.

23. Zariadenia, systémy, vybavenie a procesy by sa mali pravidelne hodnotiť, aby sa zabezpečilo, že fungujú v súlade so špecifikovanými požiadavkami.

Potenciálna validácia

24. Prospektívne overenie by malo zahŕňať (ale nie je obmedzené na) tieto prvky:

a) stručný opis procesu;

b) zoznam kritických krokov procesu, ktoré sa majú preskúmať;

c) zoznam používaných priestorov a zariadení (vrátane meracích, kontrolných, záznamových zariadení) s uvedením informácií o ich kalibrácii;

d) špecifikácie pre hotové výrobky pri prepustení;

e) v prípade potreby zoznam analytických postupov;

f) navrhované priebežné kontrolné body a akceptačné kritériá;

g) ak je to potrebné, dodatočné testy, ktoré sa majú vykonať spolu s akceptačnými kritériami a validáciou analytických metód;

h) plán odberu vzoriek;

i) metódy zaznamenávania a hodnotenia výsledkov;

j) úlohy a zodpovednosti;

k) predpokladaný harmonogram dokončenia práce.

25. Použitím zavedeného procesu (s použitím komponentov, ktoré spĺňajú špecifikácie) možno za normálnych podmienok vyrobiť množstvo šarží hotových výrobkov. Teoreticky by počet vykonaných výrobných sérií a vykonaných pozorovaní mal byť dostatočný na to, aby umožnil stanovenie normálneho stupňa variability a trendov a na poskytnutie potrebného množstva údajov na vyhodnotenie. Na validáciu procesu sa považuje za dostatočné vykonať tri po sebe idúce série alebo cykly, v ktorých sú parametre v rámci špecifikovaných limitov.

26. Veľkosť šarže na validáciu by sa mala rovnať veľkosti šarže pre priemyselnú výrobu.

27. Ak sa plánuje predaj alebo dodávka šarží vyrobených počas validácie, potom podmienky ich výroby musia plne zodpovedať registračnej dokumentácii a požiadavkám týchto pravidiel, vrátane uspokojivého výsledku validácie.

Súvisiace overenie

28. Vo výnimočných prípadoch je povolené začať sériovú výrobu pred dokončením programu validácie.

29. Rozhodnutie o vykonaní súvisiacej validácie musí byť odôvodnené, zdokumentované a schválené osobami s príslušnou právomocou.

30. Požiadavky na dokumentáciu pre súbežnú validáciu sú rovnaké ako požiadavky špecifikované pre perspektívnu validáciu.

Retrospektívne overenie

31. Spätnú validáciu možno vykonať len pre dobre zavedené procesy. Spätná validácia nie je povolená, ak boli v produkte, procese alebo zariadení nedávno vykonané zmeny.

32. Spätná validácia týchto procesov je založená na historických údajoch. Vyžaduje si to vypracovanie špeciálneho protokolu a správy, ako aj preskúmanie predchádzajúcich prevádzkových údajov s vydaním záveru a odporúčaní.

33. Zdroje údajov pre takúto validáciu by mali zahŕňať, ale nie sú obmedzené na, záznamy o výrobe šarží a balení, tabuľky riadenia výroby, denníky údržby, údaje o personálnych zmenách, štúdie spôsobilosti procesu, údaje o hotových výrobkoch vrátane máp trendov, ako aj výsledky štúdia jeho stability počas skladovania.

34. Šarže produktu vybrané na retrospektívnu validáciu by mali byť reprezentatívnou vzorkou všetkých šarží vyrobených počas obdobia preskúmania, vrátane všetkých šarží, ktoré nespĺňali špecifikácie. Počet výrobných šarží musí byť dostatočný na preukázanie stability procesu. Pri vykonávaní retrospektívnej validácie procesu môže byť potrebné dodatočné testovanie historických vzoriek na získanie požadovaného množstva alebo typu údajov.

35. Na posúdenie stability procesu pri vykonávaní retrospektívnej validácie je potrebné analyzovať údaje o 10 – 30 postupne vyrobených šaržiach, ak však existuje primerané odôvodnenie, počet skúmaných šarží sa môže znížiť.

VI. VALIDÁCIA ČISTENIA

36. Mala by sa vykonať validácia čistenia, aby sa potvrdila účinnosť postupu čistenia. Zdôvodnenie zvolených limitov zvyškov produktu, detergentov a mikrobiálnej kontaminácie by malo byť založené na vlastnostiach použitých materiálov. Tieto limitné hodnoty musia byť reálne dosiahnuteľné a overiteľné.

37. Na zistenie rezíduí alebo kontaminantov sa musia použiť validované analytické techniky. Detekčný limit pre každý analytický postup musí byť dostatočný na zistenie špecifikovanej prijateľnej hladiny rezídua alebo kontaminantu.

38. Vo všeobecnosti je potrebné validovať iba postupy čistenia povrchov zariadení, ktoré sú v kontakte s produktom. Je však potrebné venovať pozornosť aj častiam zariadenia, ktoré neprichádzajú do kontaktu s výrobkom. Musí sa overiť dĺžka času medzi koncom procesu a čistením a medzi čistením a začiatkom ďalšieho procesu. Metódy čistenia a časové intervaly medzi čistením musia byť špecifikované.

39. Pre čistiace postupy zahŕňajúce veľmi podobné produkty a procesy je prijateľné vybrať reprezentatívny rozsah podobných produktov a procesov. V takýchto prípadoch možno vykonať jednu validačnú štúdiu s použitím prístupu „najhoršieho prípadu“, v ktorom sa zohľadnia všetky kritické faktory.

40. Úspešné ukončenie troch po sebe nasledujúcich čistiacich cyklov je dostatočné na validáciu čistiaceho postupu.

41. Metóda „test až do vyčistenia“ nenahrádza validáciu čistiaceho postupu.

42. Ak sú látky, ktoré sa majú odstrániť, toxické alebo nebezpečné, môžu sa namiesto nich výnimočne použiť lieky, ktoré simulujú fyzikálno-chemické vlastnosti takýchto látok.

VII.OVLÁDANIE ZMENY

43. Výrobca musí zaviesť postupy popisujúce opatrenia, ktoré sa musia vykonať, ak má dôjsť k zmene surovín, komponentov produktu, spracovateľského zariadenia, podmienok prostredia výroby (alebo miesta), spôsobu výroby alebo spôsobu kontroly alebo akejkoľvek zmeny. iná zmena, ktorá môže ovplyvniť reprodukovateľnosť kvalitného produktu alebo procesu. Postupy kontroly zmien musia zabezpečiť získanie dostatočných údajov na preukázanie, že zmenený proces produkuje produkt požadovanej kvality a zodpovedá schváleným špecifikáciám.

44. Všetky zmeny, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu produktu alebo reprodukovateľnosť procesu, musia byť predložené farmaceutickému systému kvality. Takéto zmeny musia byť zdokumentované a schválené. Musí sa posúdiť potenciálny vplyv zmien priestorov, systémov a zariadení na výrobok vrátane analýzy rizík. Mala by sa určiť potreba a rozsah rekvalifikácie a predĺženia platnosti.

VIII.ZNOVU VALIDÁCIA

45. Zariadenia, systémy, vybavenie a procesy vrátane čistiacich postupov by sa mali pravidelne hodnotiť, aby sa zabezpečilo, že spĺňajú špecifikované požiadavky. Ak nedôjde k žiadnym významným zmenám, potom namiesto predĺženia platnosti stačí vypracovať správu, v ktorej sa uvádza, že priestory, systémy, zariadenia a procesy spĺňajú špecifikované požiadavky.

IX.POJMY A DEFINÍCIE

Na účely tohto dodatku sa okrem termínov a definícií uvedených v kapitole II týchto pravidiel používajú aj tieto základné pojmy:

analýza rizík– metóda hodnotenia a opisu kritických parametrov počas prevádzky zariadení, systémov alebo procesu v súvislosti s identifikovaným nebezpečenstvom;

potvrdenie čistenia– zdokumentovaný dôkaz, že schválený postup čistenia zabezpečuje, že zariadenie je také čisté, ako je potrebné na výrobu liekov;

validácia procesu– zdokumentované dôkazy o tom, že proces vykonávaný v rámci stanovených parametrov sa vykonáva efektívne, reprodukovateľne a výsledkom je výroba lieku, ktorý spĺňa vopred stanovené špecifikácie a kvalitatívne charakteristiky;

kvalifikácia inštalácie– zdokumentované potvrdenie, že inštalácia priestorov, systémov a zariadení (nainštalovaných alebo upravených) bola vykonaná v súlade so schváleným projektom a odporúčaniami ich výrobcu;

kvalifikácia projektu– zdokumentované potvrdenie, že navrhovaný návrh výrobných priestorov, zariadení alebo systémov je vhodný na zamýšľané použitie;

výkonnostná kvalifikácia– zdokumentovaný dôkaz, že priestory, systémy a zariadenia (nainštalované alebo upravené) fungujú v súlade so špecifikovanými požiadavkami vo všetkých plánovaných prevádzkových režimoch;

prevádzková kvalifikácia– zdokumentované dôkazy o tom, že zariadenia, systémy a vybavenie, keď sa používajú spoločne, fungujú efektívne a reprodukovateľne v súlade so schválenými požiadavkami a charakteristikami procesu;

ovládanie zmeny– zdokumentovaný proces, v rámci ktorého kvalifikovaní zástupcovia z rôznych odborov kontrolujú navrhované alebo skutočné zmeny, ktoré môžu ovplyvniť overený stav priestorov, zariadení, systémov alebo procesov. Účelom takejto kontroly je určiť potrebu opatrení, ktoré by mali zabezpečiť a zdokumentovať údržbu systému v overenom stave;

modelingová droga– materiál, ktorý je svojimi fyzikálnymi a, ak je to možné, chemickými vlastnosťami podobný validovanému produktu (napr. viskozita, veľkosť častíc, pH). V mnohých prípadoch môže mať šarža placebo lieku (produkt, ktorý neobsahuje farmaceutickú látku) tieto vlastnosti;

v najhoršom prípade- Podmienky alebo súbor podmienok definovaných štandardnými prevádzkovými postupmi, ktoré sa týkajú horných a dolných limitov prevádzkových parametrov procesu a súvisiacich faktorov, ktoré spôsobujú, že výskyt zlyhania procesu alebo chyby produktu je pravdepodobnejší ako ideálne podmienky. Takéto podmienky nemusia nevyhnutne viesť k zlyhaniu procesu alebo chybe produktu;

perspektívna validácia– validácia vykonaná pred začatím sériovej výroby produktov určených na predaj;

revalidáciu– zopakovať validáciu procesu, aby sa zabezpečilo, že zmeny procesu a/alebo zariadenia vykonané v súlade s postupom kontroly zmien nezhoršia výkonnosť procesu a kvalitu produktu;

retrospektívne overenie– validácia procesu sériovej výroby predávaného produktu na základe zozbieraných údajov o výrobe a kontrole šarží produktu;

sprievodná validácia– validácia vykonávaná pri súčasnej (sériovej) výrobe produktov určených na predaj.

Usmernenie o liekoch vyrobených z plazmy

• Začlenenie do hlavného textu Usmernenia k hodnoteniu rizika prenosu vírusu – nová kapitola 6 Usmernenia k liekom získaným z plazmy ( CPMP/BWP/5180/03);
• Odkaz na usmernenie o nahradení testu pyrogenity na králikoch alternatívou liekov vyrobených z plazmy ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), test.

1. Úvod (základné informácie)

Ľudská plazma obsahuje veľa proteínov, ktoré po izolovaní, purifikácii a začlenení do liekov hrajú hlavnú úlohu v medicíne. Produkty získané z plazmy sú život zachraňujúcou terapiou, ale množstvo plazmy dostupné na frakcionáciu je obmedzené počtom darcov. Preto, aby sa zabezpečilo čo najlepšie využitie darovanej krvi/plazmy, je možná výmena medziproduktov medzi výrobcami alebo použitie variantného výrobného procesu (pozri nižšie).

Hoci terapeutické využitie transfúzie krvi siaha až do začiatku 20. storočia, rozšírené používanie liekov izolovaných z ľudskej plazmy sa začalo až v 40. rokoch minulého storočia. po zavedení technológie frakcionácie plazmy, ktorú vynašiel Cohn a kolegovia.

Zlepšenie technológie čistenia proteínov a molekulárnej separácie umožnilo získať širokú škálu liečiv, ktorých medicínske využitie pokrýva širokú oblasť ich terapeutickej hodnoty. Potenciál vírusového prenosu je však dobre známy a vzhľadom na veľký počet združených odberov môže jedna kontaminovaná šarža produktu získaného z plazmy, ktorého kontaminácia môže byť spôsobená jediným odberom, preniesť vírusové ochorenie na veľké množstvo počet príjemcov. Založená v polovici 80. rokov 20. storočia. Zistenie, že lieky pochádzajúce z plazmy, najmä koncentráty faktorov zrážanlivosti, sa podieľajú na rozšírenom prenose vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) a hepatitídy C (predtým nazývanej non-A, non-B hepatitída), viedlo k veľkým zmenám vo výrobných procesoch, so zavedením špeciálnych štádií inaktivácie alebo eliminácie týchto a iných vírusov prenášaných krvou. V 90-tych rokoch a začiatkom 2000-tych rokov. V určitých liekoch vyrobených z plazmy boli zistené infekčné neobalené vírusy. Nedávne zlepšenia procesov boli preto zamerané na ďalšie zníženie neobalených vírusov, ako je hepatitída A (HAV) a parvovírus B19 (B19V).

Opatrenia prijaté na prevenciu infekcie zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a plazmatických poolov na infekčné markery známych vírusov a validáciu výrobného procesu na inaktiváciu a elimináciu vírusu. Od 90. rokov 20. storočia. Opatrenia na minimalizáciu kontaminácie zdrojovej plazmy sa zlepšili prostredníctvom vylepšení sérologických testovacích súprav a použitia technológie amplifikácie nukleových kyselín (NAT) na detekciu vírusovej DNA a RNA, čím sa zmenšilo séronegatívne okno, počas ktorého sa infikované darcovstvo nezistí.

Nedávne prípady potvrdeného iatrogénneho variantu Creutzfeldt-Jakobovej choroby (vCJD) v dôsledku krvnej transfúzie u ľudí v Spojenom kráľovstve poskytujú silný dôkaz, že vCJD sa prenáša krvnou transfúziou. Od identifikácie prvých prípadov vCJCH v roku 1998 zaviedla CMLP preventívne opatrenia na minimalizáciu rizika prenosu infekčnosti prostredníctvom liekov vyrobených z plazmy, ktoré sa neustále prehodnocujú a podľa potreby aktualizujú.

Právny základ pre minimálne štandardy kvality a bezpečnosti pre vstupný materiál liekov vyrobených z plazmy bol v EÚ vytvorený súbežne s farmaceutickou legislatívou, preto boli vo farmaceutickej legislatíve stanovené osobitné normy. Táto legislatíva ustanovila možnosť centralizovanej certifikácie hlavného súboru plazmy.

V roku 2003 Európsky parlament a Rada prijali rámec „Ustanovujúci normy kvality a bezpečnosti pre odber, testovanie, spracovanie, skladovanie a distribúciu ľudskej krvi a zložiek krvi...“, známy aj ako . Novela tak od 8. februára 2005 zaviedla požiadavky na odber a vyšetrenie ľudskej krvi a zložiek krvi bez ohľadu na účel ich použitia. V nadväznosti na to Komisia prijala technické smernice 2005/61/ES a 2005/62/ES. Okrem toho Rada Európy zostavila „Smernice na prípravu, použitie a zabezpečenie kvality zložiek krvi“, ktoré obsahujú súbor opatrení zameraných na zaistenie bezpečnosti, účinnosti a kvality zložiek krvi.

Táto príručka platí pre:

lieky obsahujúce proteíny pochádzajúce z plazmy ako aktívne zložky;

skúšané lieky obsahujúce proteíny pochádzajúce z plazmy ako aktívne zložky;

proteíny pochádzajúce z plazmy používané ako pomocné látky v liekoch vrátane skúšaných liekov;

proteíny odvodené z plazmy používané ako ďalšie látky v lekárskych zariadeniach.

2. Rozsah pôsobnosti

Lieky získané z ľudskej krvi a plazmy spadajú pod definíciu odseku 10 článku 1: „Lieky na báze krvných zložiek, vyrábané priemyselne verejnými alebo súkromnými organizáciami, medzi takéto lieky patria najmä albumín, koagulačné faktory a ľudské imunoglobulíny. pôvodu." Okrem toho sa farmaceutické právne predpisy vzťahujú aj na plazmu pripravenú metódou zahŕňajúcou priemyselný proces (článok 2 ods. 1). Príkladom poslednej kategórie je plazma upravená rozpúšťadlom a detergentom.

Mnohé časti tohto usmernenia sa môžu vzťahovať aj na účinné látky izolované z bunkových zložiek, ako je hemoglobín.

V súlade s odsekmi 1, 2 a 6 článku 3 rozsah pôsobnosti nezahŕňa krv a zložky krvi. Okrem toho sa nevzťahuje na lieky pripravené v inom než priemyselnom meradle pre jednotlivých pacientov podľa lekárskeho predpisu, hoci mnohé časti tohto dokumentu sa na ne môžu vzťahovať spolu s príslušnými smernicami Komisie 2005/61/ES a 2005/62/ES by v podstate mali zabezpečiť vykonávanie minimálnych noriem pre kvalitu a bezpečnosť krvi a zložiek krvi v členských štátoch EÚ. Tieto požiadavky sa prípadne uplatňujú aj na lieky z krvi/plazmy a plazmy dovážané z tretích krajín.

Okrem toho je zákonnou požiadavkou, aby výrobca potvrdil konzistentnosť kvality šarží liekov vyrobených z plazmy pred ich uvedením na trh. Okrem toho je potrebné, pokiaľ to súčasný stav techniky umožňuje, potvrdiť neprítomnosť určitých vírusových kontaminantov.

Normy Európskeho liekopisu pre lieky získané z plazmy sú uvedené v článku „Ľudská plazma na frakcionáciu“ a v špecifických článkoch pre lieky získané z plazmy (prílohy II a III).

Keďže voľný pohyb tovaru sa vzťahuje na všetky lieky, členské štáty môžu uplatňovať prísnejšie požiadavky na lieky vyrobené z plazmy. Zmluva o fungovaní EÚ (článok 168 ods. 4 písm. a), oddiel XIV) stanovuje, že členské štáty nesmú byť obmedzované vo svojom práve zachovať alebo zaviesť prísnejšie ochranné opatrenia týkajúce sa noriem kvality a bezpečnosti krvi a krvných derivátov. .

Oprávnený orgán má právo požadovať od DRU, aby predložil vzorky každého hromadného lieku alebo každej šarže lieku na testovanie štátnym laboratóriom pred jeho uvedením na trh (článok 114 e-mailom so žiadosťou.

Aké spôsoby platby sú k dispozícii okrem kreditnej karty?

Akceptujeme rôzne spôsoby platby vrátane bankového prevodu, PayPal a hotovosti kuriérovi.

V akom formáte sú poskytnuté príručky?

Pri objednávke získate okamžitý a neobmedzený prístup k zakúpeným dokumentom vo vašom osobnom účte prostredníctvom špeciálneho rozhrania. Upozorňujeme, že ak si chcete zakúpiť kompletný balík dokumentov PharmAdvisor, musíte nás kontaktovať.

-- [Strana 4] --

Ľudská plazma určená na frakcionáciu je rozdelená do 3 kategórií. Plazma kategórie 1 a 2 sa používa na produkciu faktora VIII a faktora IX, plazma kategórie 3 sa používa na albumín a imunoglobulíny (tabuľka 3). Tieto kategórie plazmy sa líšia charakteristikami získania plazmy a dobou zmrazovania po darovaní krvi darcami, aplikovanou teplotou zmrazovania a skladovania, jej skladovateľnosťou a skladovateľnosťou a časom dodania plazmy na spracovanie. Plazma 3. kategórie môže zahŕňať nielen plazmu oddelenú od plnej krvi, ale aj plazmu, pri ktorej skladovaní a preprave došlo k porušeniu teplotného režimu. Preto sa nazýva regenerovaná plazma a je vhodná len na výrobu stabilných proteínových zložiek – imunoglobulínov a albumínu.

Kvalitu, štandard a bezpečnosť plazmy na výrobu liečiv určuje liekopisná norma. Väčšina európskych krajín má národné liekopisy. Európsky liekopis má vytvoriť jednotný liekopisný priestor pre krajiny kontinentu, ktoré sa snažia o vzájomnú integráciu ekonomiky, zdravotníctva a priemyslu v rámci Európskej únie. V roku 2002 bol prvýkrát publikovaný domáci liekopisný článok 42-0091-02 „Plazma na frakcionáciu“, čo je národná norma povinná pre všetkých ruských výrobcov plazmových produktov. Porovnanie zodpovedajúceho liekopisného článku (FS 42-0091-02) „Plazma na frakcionáciu“ s Európskym liekopisom odhalilo, že je vhodné zaviesť úpravy do príslušného dokumentu.

Po prvé, spôsoby získavania plazmy sú neprimerane obmedzené. Je potrebné vziať do úvahy, že v krvnej službe sa značná časť plazmy (asi 10%) uvoľňuje po spontánnej sedimentácii buniek. Okrem toho objemy plazmy zostávajúce po uvoľnení kryoprecipitátu sú veľmi významné. Je zásadne dôležité dodržať požiadavku okamžitého zmrazenia plazmy po oddelení od plnej krvi získanej plazmaferézou po oddelení kryoprecipitátu. Spôsob zmrazovania a skladovania plazmy by mal byť uvedený v samostatných častiach FS, pretože závisí od účelu plazmy - získanie stabilných alebo labilných frakcií plazmy.

Dôležitou podmienkou je uviesť, že plazma by sa mala dodávať na frakcionáciu iba v samostatnom primárnom sklenenom alebo plastovom obale od jedného darcu, ktorý by sa mal skontrolovať z hľadiska integrity a prítomnosti označenia. Identifikácia každej jednotlivej nádoby na plazmu je možná len na základe etikety a sprievodného dokumentu, riadne vyhotoveného a podpísaného osobou právne zodpovednou za certifikáciu plazmy. Údaje uvedené na štítku by mali byť dostatočné na to, aby umožnili spracovanie plazmy pred výrobou alebo odoslaním do zdravotníckych zariadení.

Kvalita a štandard odobratej plazmy sa určuje vykonaním vhodného súboru štúdií, avšak súbor štúdií podľa FS 42-0091-02 sa neodporúča vykonávať v plnom rozsahu pre každú porciu plazmy, nie len z technického hľadiska, ale nie je veľmi racionálne z ekonomického hľadiska, keďže si vyžaduje neprimerané a značné ekonomické investície. Po spojení plazmy do dávky (súboru) možno vykonať množstvo štúdií (testy na transparentnosť, farbu, pH, proteín), najmä preto, že testy na vírusovú bezpečnosť by sa mali vykonávať až po spojení plazmy. To vedie aj k skráteniu času výskumu, keďže pri výrobe vysokokvalitných plazmových prípravkov je potrebné minimalizovať čas od okamihu rozmrazenia plazmy po začiatok technologického procesu.

Trvanlivosť mrazenej plazmy je u nás 1 rok, 2x menej ako v zahraničí, kde je doba skladovania plazmy 2 roky. Zvýšenie skladovateľnosti plazmy vedie k zníženiu nákladov na výrobu plazmových produktov.

Európska norma a ďalšie medzinárodné dokumenty uvádzajú, že teplota, pri ktorej by sa mala plazma skladovať, je o 10 stupňov nižšia a je –20 °C alebo nižšia. To so sebou nesie potrebu nákupu drahšieho zariadenia a vyššej spotreby elektrickej energie. Preto zvýšte teplotu skladovania o 10 stupňov. tiež pomôže znížiť náklady na obstaranie a skladovanie čerstvej mrazenej plazmy a znížiť náklady na odvodené plazmové produkty.

Získané údaje a uvedené odporúčania umožnili vypracovať formuláre informačného listu, zmluvy, špecifikácie kvality a aplikačných dokumentov, ktoré sú súčasťou zmluvy, ktorá je právnym dokumentom vymedzujúcim zodpovednosť dodávateľa za kvalitu a bezpečnosť plazmy a príjemcu na výrobu vysokokvalitných liekov.

Kapitola šiesta„Zabezpečenie vírusovej bezpečnosti darcovskej plazmy“ odhalilo úlohu vykonávania činností zameraných na dezinfekciu čerstvej mrazenej plazmy. Krvné produkty podané pacientom transfúziou môžu prenášať rôzne život ohrozujúce infekcie, z ktorých najzávažnejšie sú infekcia HIV, hepatitída spôsobená vírusom hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV) a vírus hepatitídy A.

S cieľom zabezpečiť vírusovú bezpečnosť darcovskej krvi, jej zložiek a prípravkov boli vypracované návrhy, ktoré obsahovali súbor opatrení na vyšetrenie darcov a krvi zahrnutých do nariadenia Moskovského ministerstva zdravotníctva č. 513 z 29. novembra 2007. „O posilnení opatrení zameraných na zníženie rizika vzniku potransfúznych infekčných komplikácií“, ktoré sú povinné pri práci s darcami na transfúznych staniciach.

Napriek tomu, že pri odbere plazmy je povinnou podmienkou vyšetrenie darcu a odobratého materiálu, neexistuje úplná dôvera vo vírusovú bezpečnosť, preto je predpokladom ďalšieho použitia odobratej plazmy na frakcionáciu jej skladovanie min. 3 mesiace. pri teplote –30°C, čo umožňuje odobrať vzorky plazmy po prijatí informácie o ochorení darcov, ktorí boli v čase darovania v séronegatívnom období vírusovej infekcie.

Darcovia pozvaní na opätovné vyšetrenie však nie vždy prídu na opätovné vyšetrenie. Zo získaných údajov vyplýva, že ročne sa v dôsledku nedostavenia sa darcov na opätovné vyšetrenie zlikviduje v priemere 1 605 litrov plazmy získanej v priemere od 3 500 - 3 600 darcov v karanténe. Ak vezmeme do úvahy, že tento počet litrov zodpovedá 12 485 dávkam plazmy, potom za predpokladu, že 1 pacient potrebuje v priemere 3-5 dávok plazmy, približne 2 497 - 4 162 pacientov nedostane plazmu a jej prípravky, ktoré potrebujú na terapeutické účely.

Zmrazovanie zozbieranej plazmy a jej skladovanie si vyžaduje značné náklady. Vzhľadom na túto okolnosť je vhodné a opodstatnené posielať plazmu v karanténe od darcov, ktorí neprišli na opätovné vyšetrenie na inaktiváciu a odstránenie vírusov niektorou zo schválených metód. V súčasnosti je známych pomerne veľa metód na inaktiváciu vírusov, ale len niekoľko z nich je schválených na použitie. Na tieto účely sa používa tepelné spracovanie, ošetrenie rozpúšťadlami a čistiacimi prostriedkami a fotochemická metóda. Najvhodnejšou metódou na inaktiváciu čerstvej zmrazenej plazmy je metóda S/D (rozpúšťadlo-detergentná úprava plazmy). Existujú rozsiahle praktické skúsenosti s jeho používaním na spracovanie veľkých množstiev plazmy a spoľahlivé údaje o účinnosti účinku na infekciu HIV a vírusy hepatitídy B a C, potreba inaktivácie plazmy pre transfúzie je zrejmá, pretože čerstvá zmrazená plazma pokračuje zaujímajú významné miesto v lekárskej praxi.

Malo by sa pamätať na to, že inaktivácia vírusov je zodpovedný postup, ktorého účinnosť a neškodnosť pre plazmu musí byť presvedčivo preukázaná. Účinnosť odstraňovania alebo inaktivácie vírusov má svoje obmedzenia a v každom prípade tieto postupy predstavujú kompromis medzi schopnosťou vírus zničiť a potrebou vyhnúť sa negatívnym následkom. Preto všetky tieto metódy dopĺňajú proces výberu a skríningu darcov, ale nenahrádzajú ich.

Kvalitu, štandard a bezpečnosť darcovskej plazmy je možné dosiahnuť bezpodmienečným dodržiavaním regulačných dokumentov pri jej odbere od darcu a skladovaní.

IN siedma kapitola„Koncepcia reformy domácej výroby plazmových prípravkov“ odrážala také otázky, ako sú štrukturálne a manažérske prístupy k organizácii výroby prípravkov z čerstvej mrazenej plazmy, optimalizácia algoritmu na získavanie čerstvej mrazenej plazmy na frakcionáciu a ekonomické opodstatnenie moderná výroba plazmových prípravkov.

Analýza publikovaných materiálov ukazuje, že výroba darcovských krvných produktov u nás výrazne zaostáva za svetovou úrovňou, výroba krvných produktov je technologicky a ekonomicky neefektívna. Krvná plazma darcu sa využíva na spracovanie na 30 – 40 % svojich terapeutických schopností z dôvodu nedostatku moderných technológií a zariadení v podnikoch. Na jednej strane sa na každý liter spracovanej plazmy stratí asi 6 000 rubľov v dôsledku jej neúplného použitia a stratených produktov. prepočítané na svetové ceny a na druhej strane krajina vynakladá ročne stovky miliónov dolárov na dovoz životne dôležitých krvných produktov, ktoré na účinnú liečbu nestačia.

V Ruskej federácii v súčasnosti existujú malé inštitúcie s kapacitou spracovania plazmy 200 litrov alebo viac. do 30 000 l. v roku. Sú súčasťou transfúznych staníc krvi alebo fungujú ako samostatné podniky. Ich prevádzka si vyžaduje značné finančné prostriedky. Zároveň nie je možné dosiahnuť rentabilitu takejto výroby, keďže nedokážu zabezpečiť technologický proces štandardným vybavením a vybavením, nemajú moderné technológie ani kvalifikovaný personál.

Na celom svete dochádza ku koncentrácii výroby liečiv, čo umožňuje dosahovať vysokú ekonomickú efektívnosť s minimálnymi technologickými stratami a vysokou kvalitou a vírusovou bezpečnosťou produktov. Aby bolo možné vedecky zdôvodniť investície a zorganizovať podnik primeranej kapacity, bolo potrebné vykonať štúdiu, ktorá mala dokázať, že na to, aby bola krajina sebestačná v oblasti plazmy a krvných produktov, aby sa dosiahla požadovaná úroveň kvality, vysoká efektívnosť priemyselného spracovania plazmy a ziskovosti výroby a predaja medicínskych produktov je potrebné vytvoriť veľké výrobné podniky s modernou technológiou frakcionácie plazmatických bielkovín.

Pri výskume dizertačnej práce bola použitá „Metodika komerčného hodnotenia investičných projektov“ UNIDO (UNIDO - Organizácia OSN pre priemyselný rozvoj - špecializovaná agentúra OSN, ktorej cieľom je podporovať priemyselný rozvoj v rozvojových krajinách). Táto metodika sa stala prvou v Rusku, ktorá systematicky predstavila koncepty a nástroje hodnotenia investičných projektov, ktoré sa vyvinuli vo svetovej praxi, ako aj kľúčové otázky ich aplikácie v ruskej makroekonomickej situácii.

Pre rozhodnutie o dlhodobej investícii (investícii) kapitálu je potrebné disponovať informáciami, ktoré v tej či onej miere potvrdzujú dva základné predpoklady:

• investované prostriedky musia byť plne splatené;
• zisk musí byť dostatočne veľký, aby kompenzoval dočasné odmietnutie použiť finančné prostriedky, ako aj riziko vyplývajúce z neistoty konečného výsledku.

Pri rozhodovaní o investícii by ste mali zhodnotiť plán očakávaného vývoja udalostí z hľadiska toho, do akej miery obsah projektu a pravdepodobné dôsledky jeho realizácie zodpovedajú očakávanému výsledku.

Podľa metodiky bola efektívnosť investícií hodnotená podľa týchto kritérií:

• investičná atraktívnosť projektu,
• jednoduché metódy hodnotenia účinnosti,
• zľavové metódy,
• čistá súčasná hodnota projektu,
• vnútorná miera návratnosti,
• zohľadnenie neistoty a hodnotenia rizika

Štúdia uskutočniteľnosti investícií umožnila zistiť zdravotné potreby Ruskej federácie a Moskvy pre lieky a určiť objem spracovania plazmy na ich získanie. Zistilo sa, že je potrebné vybudovať 4 až 5 moderných výrobných podnikov s kapacitou najmenej 200 000 litrov frakcionácie plazmy za rok (tabuľka 4).

Výsledky získané pri tvorbe podnikateľského plánu naznačujú, že náklady na vytvorenie počiatočného pracovného kapitálu je možné pokryť prostredníctvom rozpočtového financovania na nenávratnom základe. Vo všeobecnosti bude celková výška štátnej podpory pre projekt predstavovať 62 % z celkových nákladov projektu.

Tabuľka 4. Dopyt po plazmových prípravkoch obyvateľov Moskvy, Moskovskej oblasti a Ruskej federácie a predpokladaný výťažok hotových výrobkov pri spracovaní 200 000 litrov. plazmy za rok

Potreba	Čerstvé mrazené plazmové produkty
	Albumín	Imunoglobulín	Faktor VIII		Faktor IX
			max	min	max		min
	kg	kg	miliónov IU		miliónov IU
pre Moskvu 10 miliónov obyvateľov	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
pre Moskovský región 7 miliónov obyvateľov	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
pre Ruskú federáciu bez Moskvy a Moskovskú oblasť 126 miliónov obyvateľov	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Celková požiadavka pre Ruskú federáciu	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Výťažnosť hotového výrobku pri spracovaní 200 000 plazmy ročne	5 500	740	40			60

52 I.";;:,1 IpemeDuum

ZVLÁDANIE

E.B. ZHIBURT, doktor lekárskych vied, profesor, S.R. MADZAEV, PhD.

Národné lekárske a chirurgické centrum FSBI pomenované po. N.I. Pirogov“ ministerstva zdravotníctva Ruska

K novej liekopisnej monografii

„ĽUDSKÁ PLAZMA NA FRAKCIU“

Ľudská krvná plazma obsahuje veľa proteínov, ktoré sú izolované, purifikované a začlenené do liekov s veľkým klinickým významom. Produkty získané z plazmy zachraňujú životy, ale množstvo plazmy dostupné na frakcionáciu je obmedzené počtom darcov. 1. januára 2016 vstúpil do platnosti liekopisný článok „Ľudská plazma na frakcionáciu“. Je zaujímavé posúdiť súlad tohto liekopisného článku (PM) s praxou ruskej krvnej služby, ako aj porovnať ho s podobnou monografiou Európskeho liekopisu.

Kritická analýza novej liekopisnej monografie odhalila množstvo jej nedostatkov. V domácom FS je veľa balastných slov. Napríklad v časti „Darcovia“ zdĺhavá fráza „Na výrobu ľudskej krvnej plazmy sa používa plazma zdravých darcov vybraných na základe výsledkov lekárskeho vyšetrenia, anamnézy a laboratórneho vyšetrenia krvi v súlade s požiadavkami č. možno použiť súčasné predpisy“ možno bezbolestne skrátiť na vetu: „Ľudská krvná plazma sa získava od darcov vybraných v súlade s požiadavkami platných predpisov.“ Pojem „plazmová jednotka“ používaný vo FS je neúspešným prekladom anglického výrazu „plazmová jednotka“. V ruštine je bežnejšie povedať „plazmová dávka“. Je vážnou chybou obmedziť zoznam metód na skríning sérologických markerov infekcií na jeden enzýmovo viazaný imunosorbent. V Rusku je na tento účel regulované používanie ďalších 3 imunologických metód: imunochemiluminiscenčná analýza, pasívna hemaglutinácia a precipitácia. Ak k tomu pristúpime formálne, potom ani laboratórium Rosplasma nebude môcť vyšetrovať darcov prístrojmi zakúpenými v rámci národného projektu „Zdravie“.

Kľúčové slová:

plazma, darca, frakcionácia, vyšetrenie, infekcie

Kľúčové slová: plazma, darca, frakcionácia, vyšetrenie, infekcia

Článok hodnotí zhodu medzi novým liekopisným článkom „Ľudská plazma na frakcionáciu“ a funkciami Ruskej krvnej služby; existuje porovnanie s príslušnou monografiou Európskeho liekopisu. Autori dospeli k záveru, že v novom liekopisnom článku by sa mali vykonať tieto zmeny: zrušiť: obmedzenia metód skríningu infekčných markerov, požiadavka povinnej plazmatickej karantény, druhovo špecifické testy, test špecifickej aktivity pri tvorbe normálneho imunoglobulínu. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, Národné lekárske a chirurgické centrum pomenované po N.I. Pirogov, MH RF. O NOVOM FARMAKOPOEINSKOM ČLÁNKU "ĽUDSKÁ PLAZMA NA FRAKCIOVANIE."

vyšetrenie po uplynutí ustanovenej doby karanténneho skladovania čerstvej mrazenej plazmy, čerstvú mrazenú plazmu možno použiť na výrobu krvných produktov alebo transfúziu príjemcovi za predpokladu, že dôjde k inaktivácii patogénnych biologických agens.“

Požiadavka odmietnuť darcov so „špecifickými a nešpecifickými markermi infekcie“ je nejasná. Čo je to „nešpecifický marker infekcie“? Špecifické markery infekcie zahŕňajú ochranné protilátky, ako sú anti-HBs. Ich prítomnosť je prínosom a podmienkou na získanie imunoglobulínu. Prečo ničiť takúto plazmu? Nútená karanténa je zlá, pretože znižuje našu konkurencieschopnosť. Fráza je záhadná: „Pred vytvorením produkčného fondu (záťaže) sa jednotlivé plazmové jednotky kombinujú na testovanie výkonu. Ďalšou chybou je obmedzenie technológií amplifikácie nukleových kyselín patogénu len na jednu metódu polymerázovej reťazovej reakcie. Napríklad metóda amplifikácie sprostredkovanej transkripciou používaná v Rusku preukázala vyššiu citlivosť v množstve testov.

Je zarážajúce, že v dvoch susedných vetách je farba plazmy odlišná: žltá a zelená. Predpísané hodnotenie pravosti plazmy na frakcionáciu s použitím séra proti proteínom ľudského, hovädzieho, konského a prasačieho séra je prekvapujúce. V Európskom liekopise takáto požiadavka neexistuje.

O FARMAKOPOIENSKOM ČLÁNKU „ĽUDSKÁ PLAZMA NA FRAKCIOVANIE“

Ruské organizácie pre krvné služby pracujú iba s ľuďmi a zabezpečujú vysledovateľnosť každej dávky. Na predstavenie dobytka, koní a ošípaných v darcovských sálach našich transfúznych staníc potrebujete mať určitú predstavivosť.

V časti „Špecifická aktivita“ sa zdá byť absolútne zbytočné vyžadovať výrobu normálnych ľudských imunoglobulínových prípravkov na označenie kvantitatívneho obsahu antibakteriálnych protilátok (aspoň proti jednému patogénu) a antivírusových protilátok (aspoň proti jednému patogénu). Sú to iracionálne (nezmyselné) zaťažujúce štúdie (načo sa pozerať na protilátky na nejaké (akékoľvek!) baktérie a vírusy?). Tento odsek by sa mal úplne vypustiť. Podľa nášho názoru by mala byť odstránená aj sekcia „Bezpečnosť vírusov“ (je zábavné zahrnúť do tejto sekcie syfilis), ktorá duplikuje požiadavky uvedené v sekcii „Individuálna plazmová jednotka“. Rozhodne je potrebné formulovať, že predmetom štúdie je krv darcu, vybraná v procese darovania, a nie nádoba s uskladnenou plazmou.

Požiadavky na označovanie plazmy je potrebné zosúladiť s národnými normami.

Nápis „Chýbajú protilátky proti HIV-1, HIV-2, vírusu hepatitídy C a povrchový antigén vírusu hepatitídy B“ umiestnený na plazme aj na hotových krvných produktoch je našou hanbou. Ukázalo sa, že môžu existovať vírusy, ale urobili len banálne, úplne absurdné (žiadny antigén p24, žiadny NAT) vyšetrenie. Na rozdiel od Európskeho liekopisu monografia domáceho liekopisu nedefinuje úrovne citlivosti molekulárno-biologických metód a nezahŕňa stanovenie prirodzených inhibítorov nukleových kyselín.

Analýza nového liekopisného článku ukázala, že potrebuje serióznu úpravu.

Totiž: v novej liekopisnej monografii je potrebné urobiť nasledovné zmeny - zrušiť obmedzenia skríningových metód na infekčné markery, požiadavku povinnej plazmatickej karantény, druhovo špecifického testovania, štúdia špecifickej aktivity pri produkcii normálneho imunoglobulín. ^

ZDROJE

1. Nariadenie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie č. 768 z 21. novembra 2014 „O schválení všeobecných liekopisných monografií a liekopisných monografií“.

2. Ľudská plazma na frakcionáciu. 07/2008:0853. European Pharmacopoeia 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/EP7/0853E.PDF prístup 11/02/2015).

3. Nariadenie vlády Ruskej federácie z 31. decembra 2010 č. 1230 „O schválení pravidiel a metód výskumu a pravidiel pre výber vzoriek krvi darcov potrebných na aplikáciu a implementáciu technických predpisov o bezpečnostných požiadavkách krvi, produktov z nej, roztokov nahrádzajúcich krv a technických prostriedkov používaných pri transfúzno-infúznej terapii“.

4. Laboratórium sérologického skríningu darcovskej plazmy, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (stav k 26.10.2015).

5. Nariadenie vlády Ruskej federácie z 26. januára 2010 č. 29 „O schválení technických predpisov o bezpečnostných požiadavkách na krv, jej produkty, krvné náhrady a technické prostriedky používané pri transfúznej a infúznej terapii“.

6. Národná norma Ruskej federácie GOST R 52938-2008 „Darcovská krv a jej zložky. Nádoby s konzervovanou krvou alebo jej zložkami. Označenie“.

7. Zhiburt E.B. Manipulácia s krvnými zložkami a produktmi. Remedium, 2004, 11: 56-57.

8. Zhiburt E.B. Zlepšenie vírusovej bezpečnosti krvných produktov. Otázka Virology, 2004, 49 (4): 46-48.

Okrem toho...

Federálna daňová služba zavedie v Rusku elektronické označovanie liekov

Prvý podpredseda vlády Ruskej federácie Igor Šuvalov poveril Federálnu daňovú službu (FTS), aby zaviedla systém elektronického označovania liekov, ako aj výrobkov ľahkého priemyslu a potravín na ich identifikáciu a boj proti falšovanému tovaru. Zdôraznil, že nejde o testovací režim, ale o čo najširšie nasadenie nového systému označovania vo vzťahu k najcitlivejším kategóriám tovaru za súčasných podmienok. Projekt zavedenia štátneho systému monitorovania obehu liekov, ktorý zabezpečuje individuálne označovanie balení liekov, vypracovalo ministerstvo zdravotníctva vlani v lete. Takéto opatrenie zjednoduší colné postupy pri preprave liekov cez hranice Ruskej federácie a skomplikuje aj uvádzanie falšovaných a falšovaných výrobkov na domáci trh.

Ministerstvo zdravotníctva pripravuje povolenie predaja liekov v supermarketoch

Ministerstvo zdravotníctva začalo pripravovať návrh zákona o predaji obmedzeného zoznamu liekov v maloobchodných potravinových reťazcoch. Oznámenie o začatí prác na dokumente je zverejnené na jednotnom portáli návrhov regulačných právnych aktov. Ministerstvo navrhuje vykonať niekoľko zmien vo federálnych zákonoch „o obehu liekov“ č. 61-FZ a „o povoľovaní niektorých druhov činností“ č. 99-FZ. Pas zákona naznačuje, že jeho vývoj sa začal v mene prvého podpredsedu vlády Igora Shuvalova. O otázke možnosti predaja niektorých kategórií voľnopredajných liekov v obchodoch s potravinami sa v posledných rokoch opakovane diskutuje vo vláde. Proti tejto iniciatíve sa postavilo ministerstvo zdravotníctva, ako aj zástupcovia asociácií reťazcov lekární.

FARMAKOPOEÁLNY ČLÁNOK

Zavedený ako náhrada za FS 42-0091-02

Táto liekopisná monografia sa týka plazmy na frakcionáciu, čo je tekutá časť ľudskej krvi zostávajúca po oddelení bunkových elementov krvi pripravenej s antikoagulantom. Plazma na frakcionáciu sa získava z plnej ľudskej krvi pomocou centrifugácie, aferézy atď. Ľudská plazma na frakcionáciu by nemala obsahovať antibakteriálne a antifungálne látky.

Ľudská plazma na frakcionáciu sa používa ako látka na výrobu produktov ľudskej krvi.

darcov

Na výrobu ľudskej krvnej plazmy možno použiť plazmu od zdravých darcov vybraných na základe výsledkov lekárskeho vyšetrenia, anamnézy a laboratórneho vyšetrenia krvi v súlade s požiadavkami súčasných predpisov.

Zaznamenané údaje musia poskytovať identifikáciu a sledovateľnosť darcu, každej jednotky plazmy zahrnutej v súhrnnej vzorke a súvisiacich laboratórnych vzoriek.

Samostatná plazmová jednotka

Jednotlivá jednotka plazmy podlieha povinnému testovaniu na neprítomnosť povrchového antigénu vírusu hepatitídy B, na protilátky proti vírusu hepatitídy C, antigény HIV p24, protilátky proti HIV-1, HIV-2 a pôvodcu syfilisu. . Vzorky plazmy s negatívnymi výsledkami testov enzýmovej imunoanalýzy sa spoja do minipoolov a testujú sa na prítomnosť nukleových kyselín vírusov ľudskej imunodeficiencie, vírusov hepatitídy B a C. Ak sú výsledky testu pozitívne, plazma takýchto darcov sa odmietne a zničí.

Plazma určená na izoláciu labilných proteínov (faktorov zrážania krvi) musí byť zmrazená na teplotu mínus 25 °C alebo nižšiu najneskôr do 24 hodín po darovaní.

Plazma určená na izoláciu stabilných proteínov (albumín, imunoglobulíny) získaná aferézou musí byť zmrazená na teplotu mínus 20 °C a menej najneskôr 24 hodín po darovaní a získaná inými metódami na teplotu mínus 20 °C a nižšie najneskôr do 72 hodín po darovaní.

Na odber krvi a jej zložiek sa používajú jednorazové polymérové ​​nádoby, ktoré spĺňajú stanovené požiadavky. Obal musí byť zapečatený, aby sa zabránilo kontaminácii mikroorganizmami.

Karanténa

Jednotlivé plazmové jednotky podliehajú karanténe v súlade s platnými predpismi. Ak sa u darcu počas karantény zistia infekcie prenášané krvou alebo prítomnosť špecifických a nešpecifických markerov infekcií prenášaných krvou v krvi darcu po uplynutí doby karantény, musí sa izolovať mrazená plazma odobratá darcovi, dezinfikovať a zlikvidovať s povinnou registráciou tohto postupu.

Pred vytvorením produkčnej skupiny (záťaž) sa jednotlivé plazmové jednotky kombinujú na testovanie výkonu. Pri výrobe krvných produktov je potrebné testovať produkčný pool (nálož) plazmy na antigén HIV p24 a protilátky proti HIV-1, HIV-2, na protilátky proti vírusu hepatitídy C, povrchový antigén vírusu hepatitídy B, resp. pôvodcu syfilisu pomocou enzýmových imunoanalytických metód a na prítomnosť nukleových kyselín vírusov ľudskej imunodeficiencie, vírusov hepatitídy B a C pomocou metódy polymerázovej reťazovej reakcie.

Výsledky testovania plazmatickej vírusovej bezpečnosti produkčného súboru musia byť negatívne.

Počet jednotlivých plazmatických jednotiek, ktoré sa majú kombinovať, je uvedený v liekopisnej monografii.

TESTY

Popis

Po zmrazení je to hustá stuhnutá hmota žltkastej farby. Pred zmrazením a po rozmrazení (rozmrazení) – priehľadná alebo mierne opaleskujúca kvapalina od svetložltej po zelenkastú. Prítomnosť zákalu a vločiek nie je povolená.

Poznámka

Rozmrazovanie jednotlivých plazmových jednotiek sa uskutočňuje pri teplote (35-37) ° C počas 15 minút.

Autenticita (druhová špecifickosť)

Autentickosť plazmy na frakcionáciu je potvrdená prítomnosťou iba ľudských sérových proteínov. Test sa vykonáva s použitím séra proti proteínom ľudského, hovädzieho, konského a prasačieho séra gélovou imunoelektroforézou v súlade s alebo gélovou imunodifúznou metódou v súlade s.

Impigmenty

Optická hustota testovacieho roztoku by nemala byť väčšia ako 0,25. Stanovenie sa uskutočňuje v súlade s monografiou všeobecného liekopisu „Spektrofotometria v ultrafialových a viditeľných oblastiach“ v kyvetách s hrúbkou vrstvy 10 mm pri vlnovej dĺžke 403 nm vzhľadom na vodu.

Poznámka

Príprava skúšobnej vzorky. Vzorka testovanej plazmy na frakcionáciu sa zriedi 0,9 % roztokom chloridu sodného v pomere 1:4.

pH

Od 6.5 do 7.5. Test sa vykonáva potenciometrickou metódou v súlade s , s použitím rozmrazenej plazmy.

Sterilita

Plazma musí byť sterilná. Skúška sa vykonáva v súlade s. Spôsob stanovenia je uvedený v liekopisnej monografii.

Obsah bielkovín

Nie menej ako 5 %. Stanovenie sa uskutočňuje pomocou vhodnej metódy v súlade s.

Špecifická činnosť

V ľudskej plazme na frakcionáciu používanej na výrobu normálnych ľudských imunoglobulínových prípravkov je kvantitatívny obsah antibakteriálnych protilátok (aspoň proti jednému patogénu) a antivírusových protilátok (aspoň proti jednému patogénu), napríklad obsah anti-alfastafylolyzínu. by mala byť aspoň 0,5 IU/ml; obsah protilátok proti osýpkam musí byť minimálne 1:80. Stanovenie sa vykonáva podľa metódy (metód) uvedenej v regulačnej dokumentácii (napríklad obsah protilátok proti osýpkam - pri pasívnej hemaglutinačnej reakcii, obsah anti-alfastafylolyzínu - pri reakcii neutralizácie hemolytických vlastností stafylokokového alfa toxínu) pomocou štandardných vzoriek.

V plazme na frakcionáciu, ktorá sa používa na výrobu ľudských imunoglobulínových prípravkov na špecifické a špeciálne účely, sa uvádza kvantitatívny obsah špecifických protilátok. Napríklad v plazme na frakcionáciu použitej na výrobu ľudského antistafylokokového imunoglobulínu musí byť obsah anti-alfastafylolyzínu v plazme na frakcionáciu použitú na výrobu ľudského imunoglobulínu proti kliešťovej encefalitíde najmenej 3 IU/ml; obsah protilátok proti vírusu kliešťovej encefalitídy musí byť najmenej 1:10; v ľudskej plazme na frakcionáciu používanú na výrobu ľudského imunoglobulínu proti hepatitíde B musí byť obsah protilátok proti povrchovému antigénu (HBsAg) vírusu hepatitídy B najmenej 5 IU/ml atď. Stanovenie sa vykonáva podľa metóda(y) špecifikovaná(é) v regulačnej dokumentácii s použitím štandardných vzoriek.

Frakcionačná plazma používaná na výrobu prípravkov s koagulačným faktorom sa testuje na aktivitu faktora VIII podľa . Aktivita faktora VIII musí byť aspoň 0,7 IU/ml. Test sa vykonáva na zmiešanej vzorke obsahujúcej najmenej 10 jednotlivých jednotiek plazmy.

Vírusová bezpečnosť

povrchový antigén (HBsAg) a nukleová kyselina vírusu hepatitídy B

Protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1, HIV-2) a nukleovej kyseline vírusu ľudskej imunodeficiencie

Musí chýbať. Stanovenie sa vykonáva pomocou metódy enzýmovej imunoanalýzy a metódy polymerázovej reťazovej reakcie s komerčnými testovacími systémami schválenými na použitie v Ruskej federácii v súlade s priloženými pokynmi.

Protilátky proti vírusuhepatitídy C a nukleovej kyseliny vírusu hepatitídy C

Musí chýbať. Stanovenie sa vykonáva pomocou metódy enzýmovej imunoanalýzy a metódy polymerázovej reťazovej reakcie s komerčnými testovacími systémami schválenými na použitie v Ruskej federácii v súlade s priloženými pokynmi.

Protilátky proti pôvodcovi syfilisu

Plazma by nemala obsahovať protilátky proti pôvodcovi syfilisu. Stanovenie sa vykonáva imunologickou metódou v mikroprecipitačnej reakcii s komerčnými diagnostickými súpravami alebo metódou enzýmovej imunoanalýzy s komerčnými testovacími systémami schválenými na použitie v Ruskej federácii v súlade s priloženými pokynmi.

Balíčeka označovanie

Primárne obaly (polymérové ​​obaly na jednorazové použitie) musia byť zapečatené, zabezpečujú zachovanie deklarovaných vlastností plazmy počas regulovanej doby použiteľnosti a sú schválené na použitie na balenie liekov.

Na etikete balíka je uvedený názov a adresa organizácie darujúcej krv a jej zložky, identifikačné číslo darcu, krvná skupina ABO a Rh faktor, dátum darovania, dátum výroby plazmovej jednotky (v prípade, že sa nezhoduje s dátumom darovania), dátum exspirácie, názov a objem antikoagulancia a (alebo) prídavného roztoku, názov zložky krvi, objem alebo hmotnosť krvi alebo zložiek krvi, podmienky skladovania, označenie dodatočného spracovania (ožarovanie, filtrácia, inaktivácia), nápis: "Chýbajú protilátky proti HIV-1, HIV-2, vírusu hepatitídy C a povrchový antigén vírusu hepatitídy B."

X rana

Skladujte pri teplote mínus 30°C a nižšej.

Doprava

Vykonáva sa pri teplote mínus 25 o C a nižšej v špeciálnych chladničkách (komory, moduly) vybavených snímačmi a zariadeniami na zaznamenávanie teploty.