Endotelové bunky môžu byť spojené tesnými spojmi. Čo je to endotel – „teflón“ našich ciev? Vazodilatácia závislá od endotelu

"Každý dúfa, že bude žiť dlho, ale nikto nechce byť starý"
Jonathan Swift

"Zdravie človeka, ako aj jeho vek, sú určené stavom jeho krvných ciev."
Lekárska axióma

Endotel je jednovrstvová vrstva plochých buniek vystielajúcich vnútorný povrch krvných a lymfatických ciev, ako aj srdcových dutín.

Až donedávna sa verilo, že hlavnou funkciou endotelu je leštiť krvné cievy zvnútra. A až na konci dvadsiateho storočia, po udelení Nobelovej ceny za medicínu v roku 1998, sa ukázalo, že hlavnou príčinou arteriálnej hypertenzie (ľudovo nazývanej hypertenzia) a iných kardiovaskulárnych ochorení je endoteliálna patológia.

Teraz začíname chápať, aká dôležitá je úloha tohto tela. Áno, presne ten orgán, pretože celková hmotnosť endotelových buniek je 1,5-2 kg (ako pečeň!) a jej povrch sa rovná ploche futbalového ihriska. Aké sú teda funkcie endotelu, tohto obrovského orgánu rozmiestneného po celom ľudskom tele?

Endotel má 4 hlavné funkcie:

1. Regulácia cievneho tonusu – udržiavanie normálneho krvného tlaku (BP); zúženie ciev, kedy je potrebné obmedziť prietok krvi (napríklad v chlade, znížiť tepelné straty), alebo ich rozšírenie - v aktívne pracujúcom orgáne (sval, pankreas pri tvorbe tráviacich enzýmov, pečeň, mozog a pod. .), kedy je potrebné zvýšiť jeho prekrvenie.
2. Rozšírenie a obnovenie siete krvných ciev. Táto funkcia endotelu zabezpečuje rast tkaniva a procesy hojenia. Sú to endotelové bunky v celom cievnom systéme dospelého tela, ktoré sa delia, pohybujú a vytvárajú nové cievy. Napríklad v niektorom orgáne po zápale časť tkaniva odumrie. Fagocyty požierajú odumreté bunky a v postihnutej oblasti tvoria klíčiace endotelové bunky nové kapiláry, cez ktoré sa kmeňové bunky dostávajú do tkaniva a čiastočne obnovujú poškodený orgán. Takto sa obnovia všetky bunky vrátane nervových. Nervové bunky sú obnovené! Toto je overený fakt. Problém nie je v tom, ako ochorieme. Dôležité je, ako sa zotavíme! Vo veku nie sú roky, ale choroby!
3. Regulácia zrážania krvi. Endotel zabraňuje tvorbe krvných zrazenín a aktivuje proces zrážania krvi pri poškodení cievy.
4. Endotel sa aktívne podieľa na procese lokálneho zápalu – ochranného mechanizmu prežitia. Ak mu niekde v tele začne občas niečo cudzie dvíhať hlavu, potom je to endotel v tomto mieste, ktorý začne prepúšťať ochranné protilátky a leukocyty z krvi cez cievnu stenu do tkaniva.

Endotel vykonáva tieto funkcie tým, že produkuje a vylučuje veľké množstvo rôznych biologicky aktívnych látok. Ale hlavnou molekulou produkovanou endotelom je NO - oxid dusnatý. Práve objav kľúčovej úlohy NO v regulácii cievneho tonusu (inými slovami krvného tlaku) a stavu krvných ciev všeobecne bol ocenený Nobelovou cenou v roku 1998. Správne fungujúci endotel nepretržite produkuje NO a udržiava normálny tlak v krvných cievach. Ak sa množstvo NO zníži v dôsledku zníženej produkcie endotelovými bunkami alebo jeho rozkladu aktívnymi radikálmi, krvné cievy sa nedokážu dostatočne roztiahnuť a dodávať viac živín a kyslíka do aktívne pracujúcich orgánov.

NO je chemicky nestabilný – existuje len niekoľko sekúnd. Preto NO pôsobí len tam, kde sa uvoľňuje. A ak sú niekde endotelové funkcie narušené, potom iné, zdravé endotelové bunky nedokážu kompenzovať lokálnu endotelovú dysfunkciu. Vzniká lokálna nedostatočnosť krvného zásobenia – ischemická choroba. Bunky špecifických orgánov odumierajú a sú nahradené spojivovým tkanivom. Rozvíja sa starnutie orgánov, ktoré sa skôr či neskôr prejaví bolesťou srdca, zápchou, poruchou funkcie pečene, pankreasu, sietnice a pod. Tieto procesy sa vyskytujú pomaly a často bez povšimnutia samotnej osoby, ale pri akejkoľvek chorobe sa prudko zrýchľujú. Čím závažnejšia je choroba, tým masívnejšie je poškodenie tkaniva, a preto bude musieť byť obnovené.

Hlavnou úlohou medicíny bola vždy záchrana ľudského života. V skutočnosti, kvôli tejto ušľachtilej veci sme vstúpili na lekársku fakultu a toto nás učili a učili sme to. Rovnako dôležité je však zabezpečiť ozdravný proces po chorobe a poskytnúť telu všetko, čo potrebuje. Ak si myslíte, že antibiotiká alebo antivirotiká (myslím tie, ktoré skutočne pôsobia na vírus) človeka vyliečia z infekcie, tak ste na omyle. Tieto lieky zastavujú progresívne množenie baktérií a vírusov. A liek, t.j. Zničenie toho, čo nie je životaschopné a obnovenie toho, čo bolo, vykonávajú bunky imunitného systému, endotelové bunky a kmeňové bunky!

Čím lepšie je proces vybavený všetkým potrebným, tým kompletnejšia bude obnova - predovšetkým prekrvenie postihnutej časti orgánu. To je presne dôvod, prečo bol vytvorený liek LongaDNA. Obsahuje L-arginín - zdroj NO, vitamíny zabezpečujúce metabolizmus vo vnútri deliacej sa bunky a DNA potrebnú pre úplný proces bunkového delenia.

Čo je L-arginín a DNA a ako fungujú:

L-arginín je aminokyselina, hlavný zdroj pre tvorbu oxidu dusnatého vo vaskulárnych endotelových bunkách, nervových bunkách a makrofágoch. NO hrá hlavnú úlohu v procese relaxácie hladkého svalstva ciev, čo vedie k zníženiu krvného tlaku a zabraňuje tvorbe krvných zrazenín. NO má veľký význam pre normálne fungovanie nervového a imunitného systému.

Doteraz boli experimentálne a klinicky dokázané nasledujúce účinky L-arginínu:

• Jeden z najúčinnejších stimulantov produkcie rastového hormónu vám umožňuje udržiavať jeho koncentráciu na horných hraniciach normálu, čo pomáha zlepšovať náladu, robí človeka aktívnejším, proaktívnejším a odolnejším. Mnohí gerontológovia vysvetľujú fenomén dlhovekosti zvýšenou hladinou rastového hormónu u storočných.
• Zvyšuje rýchlosť obnovy poškodených tkanív - rany, vyvrtnutia šliach, zlomeniny kostí.
• Zvyšuje svalovú hmotu a znižuje množstvo telesného tuku, čím vám účinne pomáha schudnúť.
• Účinne zvyšuje produkciu spermií a používa sa na liečbu neplodnosti u mužov.
• Hrá významnú úlohu v procesoch zapamätania si nových informácií.
• Je to hepatoprotektor – protektor, ktorý zlepšuje funkciu pečene.
• Stimuluje činnosť makrofágov - buniek, ktoré chránia telo pred agresiou cudzích baktérií.

DNA - kyselina deoxyribonukleová - zdroj nukleotidov pre syntézu vlastnej DNA v aktívne sa rozmnožujúcich bunkách (epitel tráviaceho traktu, krvinky, vaskulárne endotelové bunky):

• Silne stimuluje regeneráciu buniek a procesy obnovy, urýchľuje hojenie rán.
• Má výrazný pozitívny vplyv na imunitný systém, zvyšuje fagocytózu a lokálnu imunitu, čím dramaticky zvyšuje odolnosť organizmu a odolnosť voči infekciám.
• Obnovuje a zvyšuje adaptačné schopnosti orgánov, tkanív a ľudského tela ako celku.

Samozrejme, každý človek má vo svojej bunke svoju vlastnú, jedinečnú DNA, jej jedinečnosť je zabezpečená sekvenciou nukleotidov a ak niečo, len málo - pár nukleotidov, chýba, alebo pre nedostatok jedného z vitamíny, niektorý prvok bude zostavený nesprávne - všetka práca bude márna! Vadný článok bude zničený! Na tento účel má telo špeciálne dozorné oddelenie imunitného systému. Práve preto, aby obnova prebiehala čo najefektívnejšie, aby sa spomalil proces starnutia, vznikla LongaDNA. LongaDNA je potrava pre endotel.

Štruktúra endotelové bunky, Kupfferove a Ito bunky, pozrieme sa na príklad dvoch figúrok.

Zobrazuje sa obrázok napravo od textu sínusové kapiláry (SC) pečene- intralobulárne kapiláry sínusového typu, zväčšujúce sa od vstupných venul do centrálnej žily. Hepatálne sínusové kapiláry tvoria anastomotickú sieť medzi pečeňovými platňami. Výstelku sínusových kapilár tvoria endotelové bunky a Kupfferove bunky.

Na obrázku vľavo od textu je pečeňová platnička (LP) a dve sínusová kapilára (SC) pečene narezané vertikálne a horizontálne, aby sa zobrazili perisinusoidálne bunky Ito (Ito). Na obrázku sú tiež vyznačené prerezané žlčové kanáliky (BC).

Endotelové bunky (EC)- silne sploštené šupinaté bunky s predĺženým malým jadrom, slabo vyvinutými organelami a veľkým počtom mikropinocytotických vezikúl. Cytomembrána je posiata nepravidelnými otvormi (O) a fenestrami, často zoskupenými do cribriformných platničiek (RP). Tieto otvory umožňujú prechod krvnej plazmy, ale nie krvným bunkám, čo jej umožňuje prístup k hepatocytom (D). Endotelové bunky nemajú bazálnu membránu a nevykazujú fagocytózu. Sú navzájom spojené pomocou malých spojovacích komplexov (nie sú zobrazené). Spolu s Kupfferovými bunkami tvoria endotelové bunky vnútornú hranicu Disseovho priestoru (PD); jeho vonkajší okraj tvoria hepatocyty.

Kupfferove bunky (KC)- veľké, neperzistentné hviezdicovité bunky v pečeňových sínusových kapilárach, čiastočne v ich rozvetvení.

Procesy Kupfferových buniek prebiehajú bez akýchkoľvek spojovacích zariadení medzi endotelovými bunkami a často prechádzajú cez lumen sínusoidov. Kupfferove bunky obsahujú oválne jadro, veľa mitochondrií, dobre vyvinutý Golgiho komplex, krátke cisterny granulárneho endoplazmatického retikula, veľa lyzozómov (L), zvyškové telieska a vzácne prstencové platničky. Medzi Kupfferove bunky patria aj veľké fagolyzozómy (PL), ktoré často obsahujú zastarané červené krvinky a cudzorodé látky. Môžu sa tiež zistiť inklúzie hemosiderínu alebo železa, najmä pri supravitálnom farbení.

Povrch Kupfferových buniek vykazuje variabilné, sploštené cytoplazmatické záhyby nazývané lamellipodia (LP) - lamelárne stonky - ako aj procesy nazývané filopódia (F) a mikroklky (MV) pokryté glykokalyxou. Plazmalema tvorí červovité telieska (VB) s centrálne umiestnenou hustou čiarou. Tieto štruktúry môžu predstavovať kondenzovaný glykokalyx.

Kupfferove bunky- sú to makrofágy, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou tvoria samostatný rod buniek. Zvyčajne pochádzajú z iných Kupfferových buniek v dôsledku mitotického delenia, ale môžu pochádzať aj z kostnej drene. Niektorí autori sa domnievajú, že ide o aktivované endotelové bunky.

Priestorom Disse občas prejde autonómne nervové vlákno (ANF). V niektorých prípadoch majú vlákna kontakt s hepatocytmi. Okraje hepatocytov sú ohraničené interhepatocytovými vybraniami (MU) posiatymi mikroklkami.

Sú to hviezdicové bunky lokalizované v priestoroch Disse (SD). Ich jadrá sú bohaté na kondenzovaný chromatín a sú zvyčajne deformované veľkými lipidovými kvapôčkami (LD). Posledne menované sú prítomné nielen v perikaryone, ale aj v procesoch bunky a sú zvonka viditeľné ako guľovité výbežky. Organely sú slabo vyvinuté. Perisinusoidálne bunky vykazujú slabú endocytotickú aktivitu, ale nemajú fagozómy. Bunky majú niekoľko dlhých procesov (O), ktoré kontaktujú susedné hepatocyty, ale nevytvárajú spojovacie komplexy.

Procesy pokrývajú sínusové kapiláry pečene a v niektorých prípadoch prechádzajú cez pečeňové platničky a prichádzajú do kontaktu s priľahlými pečeňovými sínusoidmi. Procesy nie sú konštantné, rozvetvené a tenké; dajú sa aj sploštiť. Nahromadením skupín lipidových kvapôčok sa predlžujú a nadobúdajú vzhľad strapca hrozna.

Predpokladá sa, že perisinusoidálne Ito bunky- Sú to slabo diferencované mezenchymálne bunky, ktoré možno považovať za krvotvorné kmeňové bunky, pretože sa môžu za patologických podmienok premeniť na tukové bunky, aktívne krvné kmeňové bunky alebo fibroblasty.

Za normálnych podmienok sa Ito bunky podieľajú na akumulácii tuku a vitamínu A, ako aj na produkcii intralobulárnych retikulárnych a kolagénových vlákien (KB).

Ľudské telo sa skladá z mnohých rôznych buniek. Niektoré tvoria orgány a tkanivá a iné tvoria kosti. Endotelové bunky hrajú obrovskú úlohu v štruktúre obehového systému ľudského tela.

Čo je endotel?

Endotel (alebo endotelové bunky) je aktívny endokrinný orgán. V porovnaní s ostatnými je najväčšia v ľudskom tele a vystiela cievy v celom tele.

Podľa klasickej terminológie histológov sú endotelové bunky vrstvou, ktorá zahŕňa špecializované bunky, ktoré vykonávajú zložité biochemické funkcie. Vystlajú celé vnútro a ich hmotnosť dosahuje 1,8 kg. Celkový počet týchto buniek v ľudskom tele dosahuje jeden bilión.

Bezprostredne po narodení dosahuje hustota endotelových buniek 3500-4000 buniek/mm2. U dospelých je toto číslo takmer dvakrát nižšie.

Predtým boli endotelové bunky považované len za pasívnu bariéru medzi tkanivami a krvou.

Existujúce formy endotelu

Špecializované formy endotelových buniek majú určité štrukturálne znaky. V závislosti od toho rozlišujú:

• somatické (uzavreté) endotelové bunky;
• fenestrovaný (perforovaný, porézny, viscerálny) endotel;
• sínusový (veľký pórovitý, veľké okno, pečeňový) typ endotelu;
• etmoidálny (medzibunková štrbina, sínus) typ endotelových buniek;
• vysoký endotel v postkapilárnych venulách (retikulárny, stelátový typ);
• endotel lymfatického riečiska.

Štruktúra špecializovaných foriem endotelu

Endoteliocyty somatického alebo uzavretého typu sa vyznačujú tesnými medzerovými spojeniami a menej často desmozómami. V periférnych oblastiach takéhoto endotelu je hrúbka buniek 0,1-0,8 mikrónu. V ich zložení si možno všimnúť početné mikropinocytotické vezikuly (organely uchovávajúce užitočné látky) súvislej bazálnej membrány (bunky oddeľujúce spojivové tkanivá od endotelu). Tento typ endotelových buniek je lokalizovaný v exokrinných žľazách, centrálnom nervovom systéme, srdci, slezine, pľúcach a veľkých cievach.

Fenestrovaný endotel je charakterizovaný tenkými endoteliocytmi, v ktorých sú cez diafragmatické póry. Hustota v mikropinocytotických vezikulách je veľmi nízka. Prítomná je aj súvislá bazálna membrána. Tieto endotelové bunky sa najčastejšie nachádzajú v kapilárach. Bunky takéhoto endotelu lemujú kapilárne lôžka v obličkách, žľazách s vnútornou sekréciou, slizniciach tráviaceho traktu a choroidálnych plexusoch mozgu.

Hlavný rozdiel medzi sínusovým typom vaskulárnych endotelových buniek a ostatnými je ten, že ich medzibunkové a transcelulárne kanály sú veľmi veľké (až 3 µm). Bazálna membrána je charakterizovaná diskontinuitou alebo jej úplnou absenciou. Takéto bunky sú prítomné v cievach mozgu (podieľajú sa na transporte krviniek), v kôre nadobličiek a v pečeni.

Cribriformné endotelové bunky sú tyčinkovité (alebo vretenovité) bunky, ktoré sú obklopené bazálnou membránou. Taktiež sa aktívne podieľajú na migrácii krvných buniek v tele. Ich lokalizáciou sú venózne dutiny v slezine.

Retikulárny typ endotelu zahŕňa hviezdicové bunky, ktoré sú prepletené bazolaterálnymi výbežkami valcového tvaru. Bunky tohto endotelu zabezpečujú transport lymfocytov. Sú súčasťou ciev prechádzajúcich orgánmi imunitného systému.

Endotelové bunky, ktoré sa nachádzajú v lymfatickom lôžku, sú najtenšie zo všetkých typov endotelu. Obsahujú zvýšené hladiny lyzozómov a obsahujú väčšie vezikuly. Neexistuje vôbec žiadna bazálna membrána alebo je nespojitá.

Existuje tiež špeciálny endotel, ktorý lemuje zadný povrch rohovky ľudského oka. Endotelové bunky rohovky transportujú tekutinu a rozpustené látky do rohovky a tiež udržiavajú jej dehydratovaný stav.

Úloha endotelu v ľudskom tele

Endotelové bunky, ktoré lemujú vnútornú stranu stien krvných ciev, majú úžasnú schopnosť: zvyšujú alebo znižujú svoj počet, ako aj umiestnenie, v súlade s požiadavkami tela. Takmer všetky tkanivá vyžadujú zásobovanie krvou, ktoré zase závisí od endotelových buniek. Sú zodpovedné za vytvorenie vysoko prispôsobivého systému podpory života, ktorý sa rozvetvuje do všetkých oblastí ľudského tela. Práve vďaka tejto schopnosti endotelu rozširovať a obnovovať sieť krvných ciev dochádza k procesu hojenia a rastu tkaniva. Bez toho by nedošlo k hojeniu rán.

Endotelové bunky vystielajúce všetky cievy (od srdca až po najmenšie kapiláry) teda zabezpečujú prechod látok (vrátane leukocytov) cez tkanivá do krvi, ale aj späť.

Okrem toho laboratórne štúdie embryí ukázali, že všetky veľké krvné cievy a žily) sú tvorené z malých ciev, ktoré sú postavené výlučne z endotelových buniek a bazálnych membrán.

Endotelové funkcie

V prvom rade endotelové bunky udržiavajú homeostázu v krvných cievach ľudského tela. Vitálne funkcie endotelových buniek zahŕňajú:

• Pôsobia ako bariéra medzi krvnými cievami a krvou, v podstate slúžia ako rezervoár pre krvné cievy.
• Takáto bariéra má to, čo chráni krv pred škodlivými látkami;
• Endotel sníma a prenáša signály prenášané krvou.
• Integruje v prípade potreby patofyziologické prostredie v cievach.
• Vykonáva funkciu dynamického regulátora.
• Kontroluje homeostázu a obnovuje poškodené cievy.
• Udržuje tonus krvných ciev.
• Zodpovedá za rast a prestavbu krvných ciev.
• Detekuje biochemické zmeny v krvi.
• Rozpoznáva zmeny hladiny oxidu uhličitého a kyslíka v krvi.
• Zabezpečuje tekutosť krvi reguláciou jej koagulačných zložiek.
• Kontrolujte krvný tlak.
• Vytvára nové krvné cievy.

Endoteliálna dysfunkcia

V dôsledku endoteliálnej dysfunkcie sa môže vyvinúť:

• ateroskleróza;
• hypertonické ochorenie;
• koronárna nedostatočnosť;
• cukrovka a inzulínová rezistencia;
• zlyhanie obličiek;
• astma;
• adhezívne ochorenie brušnej dutiny.

Všetky tieto choroby môže diagnostikovať iba špecialista, takže po 40 rokoch by ste mali pravidelne absolvovať úplné vyšetrenie tela.

... "zdravie človeka je dané zdravím jeho ciev."

Endotel je jednovrstvová vrstva špecializovaných buniek mezenchymálneho pôvodu, ktoré vystielajú krvné cievy, lymfatické cievy a srdcové dutiny.

Endotelové bunky lemujúce krvné cievy majú úžasnú schopnosť zmeniť jeho číslo a umiestnenie v súlade s miestnymi požiadavkami. Takmer všetky tkanivá potrebujú zásobovanie krvou, a to zase závisí od endotelových buniek. Tieto bunky vytvárajú systém podpory života schopný flexibilnej adaptácie s dôsledkami vo všetkých oblastiach tela. Bez tejto schopnosti endotelových buniek rozširovať a opravovať sieť krvných ciev by nebol možný rast tkaniva a procesy hojenia.

Endotelové bunky lemujú celý cievny systém – od srdca až po najmenšie kapiláry – a riadia prechod látok z tkanív do krvi a späť. Štúdie embryí navyše ukázali, že samotné tepny a žily sa vyvíjajú z jednoduchých malých ciev vytvorených výlučne z endotelových buniek a bazálnej membrány: spojivové tkanivo a hladké svalstvo, ak je to potrebné, sa pridávajú neskôr pod vplyvom signálov z endotelových buniek.

Vo forme známej ľudskému vedomiu Endotel je orgán s hmotnosťou 1,5-1,8 kg (porovnateľný s hmotnosťou napríklad pečene) alebo súvislá monovrstva endotelových buniek dlhá 7 km, prípadne zaberajúca plochu futbalového ihriska alebo šiestich tenisových kurtov. Bez týchto priestorových analógií by sme si len ťažko vedeli predstaviť, že tenká polopriepustná membrána oddeľujúca prietok krvi od hlbokých štruktúr cievy nepretržite produkuje obrovské množstvo najdôležitejších biologicky aktívnych látok a je tak obrovským parakrinným orgánom rozmiestneným po celom tele. celé územie ľudského tela.

Histológia . Endotel morfologicky pripomína jednovrstvový skvamózny epitel a v pokojnom stave sa javí ako vrstva pozostávajúca z jednotlivých buniek. Vo svojom tvare vyzerajú endotelové bunky ako veľmi tenké platničky nepravidelného tvaru a rôznej dĺžky. Spolu s predĺženými bunkami v tvare vretena môžete často vidieť bunky so zaoblenými koncami. V centrálnej časti endotelovej bunky sa nachádza jadro oválneho tvaru. Väčšina buniek má zvyčajne jedno jadro. Okrem toho existujú bunky, ktoré nemajú jadro. Rozpadá sa v protoplazme, rovnako ako sa vyskytuje v erytrocytoch. Tieto bezjadrové bunky nepochybne predstavujú umierajúce bunky, ktoré ukončili svoj životný cyklus. V protoplazme endotelových buniek možno vidieť všetky typické inklúzie (Golgiho aparát, chondriozómy, malé lipoidné zrná, niekedy pigmentové zrná atď.). V momente kontrakcie sa v protoplazme buniek veľmi často objavujú najjemnejšie fibrily, ktoré sa tvoria v exoplazmatickej vrstve a veľmi pripomínajú myofibrily buniek hladkého svalstva. Vzájomné spojenie endotelových buniek a vytvorenie vrstvy nimi slúžilo ako základ pre porovnanie cievneho endotelu so skutočným epitelom, čo je však nesprávne. Epiteloidné usporiadanie endotelových buniek je zachované len za normálnych podmienok; s rôznymi podráždeniami bunky prudko menia svoj charakter a nadobúdajú vzhľad buniek, ktoré sú takmer úplne nerozoznateľné od fibroblastov. V epiteloidnom stave sú telá endotelových buniek syncytiálne spojené krátkymi výbežkami, ktoré sú často viditeľné v bazálnej časti buniek. Na voľnom povrchu majú pravdepodobne tenkú vrstvu exoplazmy, ktorá tvorí krycie platne. Mnohé štúdie naznačujú, že medzi endotelovými bunkami sa vylučuje špeciálna cementačná látka, ktorá bunky zlepuje. V posledných rokoch sa získali zaujímavé údaje, ktoré nám umožňujú predpokladať, že ľahká permeabilita endotelovej steny malých ciev závisí práve od vlastností tejto látky. Takéto indikácie sú veľmi cenné, ale potrebujú ďalšie potvrdenie. Štúdiom osudu a premien excitovaného endotelu môžeme dospieť k záveru, že v rôznych cievach sú endotelové bunky v rôznych štádiách diferenciácie. Endotel sínusových kapilár krvotvorných orgánov je teda priamo spojený s okolitým retikulárnym tkanivom a svojimi schopnosťami ďalších transformácií sa výrazne nelíši od buniek tohto - inými slovami, opísaný endotel je málo diferencovaný a má určité potencie. Endotel veľkých ciev sa s najväčšou pravdepodobnosťou skladá z vysoko špecializovaných buniek, ktoré stratili schopnosť akýchkoľvek premien, a preto ho možno porovnávať s fibrocytmi spojivového tkaniva.

Endotel nie je pasívnou bariérou medzi krvou a tkanivami, ale aktívnym orgánom, ktorého dysfunkcia je podstatnou zložkou patogenézy takmer všetkých kardiovaskulárnych chorôb, vrátane aterosklerózy, hypertenzie, koronárnej choroby srdca, chronického srdcového zlyhania a tiež pri zápalových reakciách a autoimunitných procesoch, cukrovke, trombóze, sepse, raste zhubných nádorov atď.

Hlavné funkcie cievneho endotelu:
uvoľňovanie vazoaktívnych látok: oxid dusnatý (NO), endotelín, angiotenzín I-AI (a možno angiotenzín II-AII, prostacyklín, tromboxán
obštrukcia koagulácie (zrážanie krvi) a účasť na fibrinolýze- tromborezistentný povrch endotelu (rovnaký náboj na povrchu endotelu a trombocytov bráni „priľnutiu“ – adhézii – trombocytov k stene cievy; tvorbe prostacyklínu, NO (prírodné dezagreganty) a tvorbe t-PA (aktivátor tkanivového plazminogénu) tiež zabraňuje koagulácii expresie na povrchu endotelových buniek trombomodulín - proteín schopný viazať trombín a heparínu podobné glykozaminoglykány;
imunitných funkcií- prezentácia antigénov imunokompetentným bunkám; sekrécia interleukínu-I (stimulátor T-lymfocytov)
enzymatickú aktivitu- expresia angiotenzín-konvertujúceho enzýmu - ACE (konverzia AI na AII) na povrchu endotelových buniek
účasť na regulácii rastu buniek hladkého svalstva prostredníctvom sekrécie endotelového rastového faktora a inhibítorov rastu podobných heparínu
ochrana buniek hladkého svalstva z vazokonstrikčných účinkov

Endokrinná aktivita endotelu závisí od jeho funkčného stavu, ktorý je do značnej miery determinovaný prichádzajúcimi informáciami, ktoré vníma. Endotel obsahuje početné receptory pre rôzne biologicky aktívne látky, vníma aj tlak a objem pohybujúcej sa krvi - tzv. šmykový stres, ktorý stimuluje syntézu antikoagulancií a vazodilatancií. Preto čím väčší je tlak a rýchlosť pohybu krvi (tepny), tým menej často sa tvoria krvné zrazeniny.

Stimuluje sekrečnú aktivitu endotelu:
zmena rýchlosti prietoku krvi, ako je zvýšený krvný tlak
uvoľňovanie neurohormónov- katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, bradykinín, adenozín, histamín atď.
faktory uvoľňované z krvných doštičiek počas ich aktivácie- serotonín, ADP, trombín

Citlivosť endotelových buniek na rýchlosť prietoku krvi, vyjadrená v ich uvoľňovaní faktora, ktorý uvoľňuje hladké svaly ciev, čo vedie k zvýšeniu priesvitu tepien, bola zistená vo všetkých študovaných hlavných tepnách cicavcov, vrátane ľudí. Relaxačný faktor vylučovaný endotelom v reakcii na mechanický stimul je vysoko labilná látka, ktorá sa svojimi vlastnosťami zásadne nelíši od mediátora dilatačných reakcií závislých od endotelu spôsobených farmakologickými látkami. Druhá pozícia potvrdzuje „chemickú“ povahu prenosu signálu z endotelových buniek do formácií hladkého svalstva ciev počas dilatačnej reakcie tepien v reakcii na zvýšenie prietoku krvi. Tepny teda plynule regulujú svoj lúmen podľa rýchlosti prietoku krvi cez ne, čím je zabezpečená stabilizácia tlaku v tepnách vo fyziologickom rozmedzí zmien hodnôt prietoku krvi. Tento jav má veľký význam v podmienkach rozvoja pracovnej hyperémie orgánov a tkanív, keď dochádza k výraznému zvýšeniu prietoku krvi; so zvýšením viskozity krvi, čo spôsobuje zvýšenie odporu proti prietoku krvi v cievnej sieti. V týchto situáciách môže mechanizmus endoteliálnej vazodilatácie kompenzovať nadmerné zvýšenie odporu proti prietoku krvi, čo vedie k zníženiu prekrvenia tkanív, zvýšeniu zaťaženia srdca a zníženiu srdcového výdaja. Bolo navrhnuté, že poškodenie mechanosenzitivity vaskulárnych endotelových buniek môže byť jedným z etiologických (patogenetických) faktorov pri rozvoji obliterujúcej endarteritídy a hypertenzie.

Endoteliálna dysfunkcia, ku ktorému dochádza pri vystavení škodlivým činiteľom (mechanickým, infekčným, metabolickým, imunitným komplexom atď.), Ostro mení smer svojej endokrinnej aktivity na opačný: tvoria sa vazokonstriktory a koagulanty.

Biologicky aktívne látky produkované endotelom, pôsobia hlavne parakrinne (na susedné bunky) a autokrinno-parakrinne (na endotel), ale cievna stena je dynamická štruktúra. Jeho endotel sa neustále obnovuje, zastarané fragmenty sa spolu s biologicky aktívnymi látkami dostávajú do krvi, šíria sa po tele a môžu ovplyvniť systémový prietok krvi. Aktivitu endotelu možno posúdiť podľa obsahu jeho biologicky aktívnych látok v krvi.

Látky syntetizované endotelovými bunkami možno rozdeliť do nasledujúcich skupín:
faktory regulujúce tonus hladkého svalstva ciev:
- obmedzovačov- endotelín, angiotenzín II, tromboxán A2
- dilatátory- oxid dusnatý, prostacyklín, endoteliálny depolarizačný faktor
hemostatické faktory:
- antitrombogénny- oxid dusnatý, aktivátor tkanivového plazminogénu, prostacyklín
- protrombogénne- rastový faktor odvodený od krvných doštičiek, inhibítor aktivátora plazminogénu, von Willebrandov faktor, angiotenzín IV, endotelín-1
faktory ovplyvňujúce rast a proliferáciu buniek:
- stimulanty- endotelín-1, angiotenzín II
- inhibítory- prostacyklín
faktory ovplyvňujúce zápal- tumor nekrotizujúci faktor, superoxidové radikály

Normálne, ako odpoveď na stimuláciu, endotel reaguje zvýšením syntézy látok, ktoré spôsobujú relaxáciu buniek hladkého svalstva cievnej steny, predovšetkým oxidu dusnatého.

!!! hlavným vazodilatátorom, ktorý zabraňuje tonickej kontrakcii ciev neuronálneho, endokrinného alebo lokálneho pôvodu, je NO

Mechanizmus účinku NIE . NO je hlavným stimulátorom tvorby cGMP. Zvýšením množstva cGMP znižuje obsah vápnika v krvných doštičkách a hladkých svaloch. Vápnikové ióny sú povinnými účastníkmi všetkých fáz hemostázy a svalovej kontrakcie. cGMP, aktivácia cGMP-dependentnej proteinázy, vytvára podmienky pre otvorenie mnohých draslíkových a vápnikových kanálov. Zvlášť dôležitú úlohu zohrávajú proteíny – K-Ca kanály. Otvorenie týchto kanálov pre draslík vedie k relaxácii hladkých svalov v dôsledku uvoľnenia draslíka a vápnika zo svalov počas repolarizácie (útlm bioprúdu účinku). Hlavným mechanizmom účinku oxidu dusnatého je aktivácia K-Ca kanálov, ktorých hustota na membránach je veľmi vysoká. Preto je konečný efekt NO antiagregačný, antikoagulačný a vazodilatačný. NO tiež bráni rastu a migrácii hladkého svalstva ciev, inhibuje produkciu adhezívnych molekúl a zabraňuje rozvoju spazmu v krvných cievach. Oxid dusnatý funguje ako neurotransmiter, prekladateľ nervových impulzov, podieľa sa na pamäťových mechanizmoch a má baktericídny účinok. Hlavným stimulátorom aktivity oxidu dusnatého je šmykové napätie. Tvorba NO sa zvyšuje aj vplyvom acetylcholínu, kinínov, serotonínu, katecholamínov atď. Pri intaktnom endoteli majú mnohé vazodilatanciá (histamín, bradykinín, acetylcholín atď.) vazodilatačný účinok prostredníctvom oxidu dusnatého. NO zvlášť silno rozširuje mozgové cievy. Ak je funkcia endotelu narušená, acetylcholín spôsobuje buď oslabenú alebo zvrátenú odpoveď. Preto je vaskulárna odpoveď na acetylcholín indikátorom stavu vaskulárneho endotelu a používa sa ako test jeho funkčného stavu. Oxid dusnatý sa ľahko oxiduje a mení sa na peroxynitrát - ONOO-. Tento veľmi aktívny oxidačný radikál, ktorý podporuje oxidáciu lipidov s nízkou hustotou, má cytotoxické a imunogénne účinky, poškodzuje DNA, spôsobuje mutácie, inhibuje funkcie enzýmov a môže ničiť bunkové membrány. Peroxynitrát vzniká pri strese, poruchách metabolizmu lipidov a ťažkých úrazoch. Vysoké dávky ONOO- zvyšujú škodlivé účinky produktov oxidácie voľných radikálov. K poklesu hladiny oxidu dusnatého dochádza vplyvom glukokortikoidov, ktoré potláčajú aktivitu syntázy oxidu dusnatého. Angiotenzín II je hlavným antagonistom NO, ktorý podporuje konverziu oxidu dusnatého na peroxynitrát. V dôsledku toho stav endotelu vytvára vzťah medzi oxidom dusnatým (protidoštičkové činidlo, antikoagulant, vazodilatátor) a peroxynitrátom, čo zvyšuje úroveň oxidačného stresu, čo vedie k vážnym následkom.

V súčasnosti sa endoteliálna dysfunkcia chápe ako- nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými štádiami:
prvé štádium – zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek
druhá fáza je porušením vyváženej sekrécie faktorov regulujúcich vaskulárny tonus, systém hemostázy a procesy medzibunkovej interakcie; v tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.
treťou fázou je vyčerpanie endotelu, sprevádzané smrťou buniek a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Pokiaľ je endotel neporušený a nepoškodený, syntetizuje najmä antikoagulačné faktory, ktoré sú zároveň vazodilatanciami. Tieto biologicky aktívne látky zabraňujú rastu hladkého svalstva - steny cievy nezhrubnú a jej priemer sa nemení. Okrem toho endotel adsorbuje množstvo antikoagulačných látok z krvnej plazmy. Kombinácia antikoagulancií a vazodilatancií na endoteli za fyziologických podmienok je základom pre dostatočné prekrvenie najmä v mikrocirkulačných cievach.

Poškodenie vaskulárneho endotelu a vystavenie subendotelových vrstiev spúšťa agregačné a koagulačné reakcie, ktoré zabraňujú strate krvi a spôsobujú cievny kŕč, ktorý môže byť veľmi silný a nie je eliminovaný denerváciou cievy. Zastaví sa tvorba protidoštičkových látok. Počas krátkodobého vystavenia škodlivým činiteľom endotel naďalej vykonáva ochrannú funkciu, ktorá zabraňuje strate krvi. Pri dlhotrvajúcom poškodení endotelu však podľa mnohých výskumníkov endotel začína hrať kľúčovú úlohu v patogenéze mnohých systémových patológií (ateroskleróza, hypertenzia, mŕtvice, srdcové infarkty, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita hyperlipidémia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia atď.). Vysvetľuje sa to účasťou endotelu na aktivácii renín-angiotenzínových a sympatických systémov, prepnutím endotelovej aktivity na syntézu oxidantov, vazokonstriktorov, agregátov a trombogénnych faktorov, ako aj znížením biologického deaktivácie endotelu. účinné látky v dôsledku poškodenia endotelu niektorých cievnych oblastí (najmä v pľúcach). Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mala byť zameraná na odstránenie týchto symptómov (klinické prejavy endotelovej dysfunkcie môžu zahŕňať vazospazmus a trombózu). Liečba endotelovej dysfunkcie je zameraná na obnovenie odpovede cievneho dilatátora.

Lieky, ktoré majú potenciál ovplyvniť funkciu endotelu, možno rozdeliť do štyroch hlavných kategórií:
nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok- stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatanciá, r-tPA
inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov- inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2
cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidový inhibítor tvorby voľných radikálov
lieky na zníženie lipidov

Nedávno nainštalované dôležitú úlohu horčíka pri rozvoji endoteliálnej dysfunkcie. Ukázalo sa, že podávanie magnéziových preparátov môže výrazne zlepšiť (takmer 3,5-krát viac ako placebo) endotelovo závislú dilatáciu brachiálnej artérie po 6 mesiacoch. Zároveň bola odhalená aj priama lineárna korelácia – závislosť medzi stupňom endotelovo závislej vazodilatácie a koncentráciou intracelulárneho horčíka. Jedným z možných mechanizmov vysvetľujúcich priaznivé účinky horčíka na endotelovú funkciu môže byť jeho antiaterogénny potenciál.

Patológia kardiovaskulárneho systému naďalej zaujíma významné miesto v štruktúre morbidity, mortality a primárneho postihnutia, čo spôsobuje skrátenie celkového trvania a zhoršenie kvality života pacientov vo svete aj u nás. Analýza zdravotných ukazovateľov obyvateľstva Ukrajiny ukazuje, že chorobnosť a úmrtnosť na choroby obehovej sústavy zostávajú vysoké a tvoria 61,3 % celkovej úmrtnosti. Preto je rozvoj a implementácia opatrení zameraných na zlepšenie prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení (KVO) naliehavým problémom v kardiológii.

Podľa moderných koncepcií hrá endotelová dysfunkcia (ED) hlavnú úlohu v patogenéze vzniku a progresie mnohých KVO – koronárnej choroby srdca (ICHS), arteriálnej hypertenzie (AH), chronického srdcového zlyhania (CHF) a pľúcnej hypertenzie (PH). ).

Normálna úloha endotelu

Ako je známe, endotel je tenká polopriepustná membrána, ktorá oddeľuje prietok krvi od hlbších štruktúr cievy, ktorá nepretržite produkuje obrovské množstvo biologicky aktívnych látok, a preto je obrovským parakrinným orgánom.

Hlavnou úlohou endotelu je udržiavať homeostázu reguláciou protichodných procesov vyskytujúcich sa v tele:

1. cievny tonus (rovnováha vazokonstrikcie a vazodilatácie);
2. anatomická štruktúra krvných ciev (potenciácia a inhibícia proliferačných faktorov);
3. hemostáza (zosilnenie a inhibícia fibrinolýzy a faktorov agregácie krvných doštičiek);
4. lokálny zápal (produkcia pro- a protizápalových faktorov).

Hlavné funkcie endotelu a mechanizmy, ktorými tieto funkcie vykonáva

Cievny endotel plní množstvo funkcií (tabuľka), z ktorých najdôležitejšia je regulácia cievneho tonusu. Tiež R.F. Furchgott a J.V. Zawadzki dokázal, že vaskulárna relaxácia po podaní acetylcholínu nastáva v dôsledku uvoľnenia endotelového relaxačného faktora (EGF) endotelom a aktivita tohto procesu závisí od integrity endotelu. Novým počinom v štúdiu endotelu bolo stanovenie chemickej podstaty EGF – oxid dusnatý (NO).

Hlavné funkcie cievneho endotelu

Endotelové funkcie	Základné aktivačné mechanizmy
Atrombogenicita cievnej steny	NO, t-PA, trombomodulín a ďalšie faktory
Trombogenicita cievnej steny	Von Willebrandov faktor, PAI-1, PAI-2 a ďalšie faktory
Regulácia adhézie leukocytov	P-selektín, E-selektín, ICAM-1, VCAM-1 a ďalšie adhézne molekuly
Regulácia cievneho tonusu	Endotel (ET), NO, PGI-2 a ďalšie faktory
Regulácia vaskulárneho rastu	VEGF, FGFb a ďalšie faktory

Oxid dusnatý ako endoteliálny relaxačný faktor

NIE je signálna molekula, ktorá je anorganickou látkou s vlastnosťami radikálu. Malá veľkosť, nedostatok náboja, dobrá rozpustnosť vo vode a lipidoch mu poskytujú vysokú priepustnosť cez bunkové membrány a subcelulárne štruktúry. Životnosť NO je asi 6 s, potom sa za účasti kyslíka a vody zmení na dusičnany (NO2) A dusitany (NO3).

NO sa tvorí z aminokyseliny L-arginínu vplyvom enzýmov NO syntázy (NOS). V súčasnosti boli identifikované tri izoformy NOS: neurónová, indukovateľná a endoteliálna.

Neuronal NOS exprimovaný v nervovom tkanive, kostrových svaloch, kardiomyocytoch, bronchiálnom a tracheálnom epiteli. Ide o konštitučný enzým, modulovaný vnútrobunkovou hladinou iónov vápnika a podieľajúci sa na mechanizmoch pamäti, koordinácii medzi nervovou aktivitou a vaskulárnym tonusom a vykonávaní stimulácie bolesti.

Indukovateľné NOS lokalizovaný v endotelových bunkách, kardiomyocytoch, bunkách hladkého svalstva, hepatocytoch, ale jeho hlavným zdrojom sú makrofágy. Nezávisí od intracelulárnej koncentrácie vápenatých iónov a aktivuje sa vplyvom rôznych fyziologických a patologických faktorov (prozápalové cytokíny, endotoxíny) ​​v prípadoch, keď je to nevyhnutné.

EndoteliálnyNOS- konštitučný enzým regulovaný hladinami vápnika. Keď je tento enzým aktivovaný, v endoteli sa syntetizuje fyziologická hladina NO, čo vedie k relaxácii buniek hladkého svalstva. NO, vytvorený z L-arginínu, za účasti enzýmu NOS, aktivuje guanylátcyklázu v bunkách hladkého svalstva, stimuluje syntézu cyklického guanozínmonofosfátu (c-GMP), ktorý je hlavným intracelulárnym mediátorom v kardiovaskulárnom systéme a znižuje obsah vápnika v krvných doštičkách a hladkých svaloch. Preto konečnými účinkami NO sú vaskulárna dilatácia a inhibícia aktivity krvných doštičiek a makrofágov. Vazoprotektívne funkcie NO zahŕňajú moduláciu uvoľňovania vazoaktívnych modulátorov, blokovanie oxidácie lipoproteínov s nízkou hustotou a potlačenie adhézie monocytov a krvných doštičiek na cievnu stenu.

Úloha NO teda nie je obmedzená na reguláciu vaskulárneho tonusu. Vykazuje angioprotektívne vlastnosti, reguluje proliferáciu a apoptózu, oxidačné procesy, blokuje agregáciu krvných doštičiek a má fibrinolytický účinok. NO je tiež zodpovedný za protizápalové účinky.

takže, NO má viacsmerné účinky:

1. priamy negatívny inotropný účinok;
2. vazodilatačný účinok:

- antisklerotický(inhibuje bunkovú proliferáciu);
- antitrombotikum(zabraňuje adhézii cirkulujúcich krvných doštičiek a leukocytov k endotelu).

Účinky NO závisia od jeho koncentrácie, miesta produkcie, stupňa difúzie cez cievnu stenu, schopnosti interakcie s kyslíkovými radikálmi a úrovne inaktivácie.

Existovať dve úrovne sekrécie NO:

1. Bazálna sekrécia- za fyziologických podmienok udržiava v pokoji cievny tonus a zabezpečuje nepriľnavosť endotelu vo vzťahu k vytvoreným prvkom krvi.
2. Stimulovaná sekrécia- zvýšená syntéza NO pri dynamickom napätí svalových elementov cievy, znížený obsah kyslíka v tkanive v reakcii na uvoľňovanie acetylcholínu, histamínu, bradykinínu, norepinefrínu, ATP atď. do krvi, čo zabezpečuje vazodilatáciu ako odpoveď na krv tok.

K zhoršenej biologickej dostupnosti NO dochádza v dôsledku nasledujúcich mechanizmov:

Znížená jeho syntéza (nedostatok substrátu NO - L-arginínu);
- zníženie počtu receptorov na povrchu endotelových buniek, ktorých podráždenie normálne vedie k tvorbe NO;
- zvýšená degradácia (deštrukcia NO nastane skôr, ako látka dosiahne svoje miesto účinku);
- zvýšenie syntézy ET-1 a iných vazokonstrikčných látok.

Okrem NO patria medzi vazodilatačné činidlá tvorené v endoteli prostacyklín, endoteliálny hyperpolarizačný faktor, natriuretický peptid typu C atď., ktoré hrajú dôležitú úlohu v regulácii cievneho tonusu pri znížení hladín NO.

Medzi hlavné endoteliálne vazokonstriktory patria ET-1, serotonín, prostaglandín H2 (PGN2) a tromboxán A2. Najznámejší a najštudovanejší z nich, ET-1, má priamy konstrikčný účinok na stenu tepien aj žíl. Medzi ďalšie vazokonstriktory patrí angiotenzín II a prostaglandín F 2a, ktoré pôsobia priamo na bunky hladkého svalstva.

Endoteliálna dysfunkcia

V súčasnosti sa ED chápe ako nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Niektorí vedci spájajú vznik ED s nedostatočnou produkciou alebo biologickou dostupnosťou NO v arteriálnej stene, iní s nerovnováhou v produkcii vazodilatačných, angioprotektívnych a angioproliferatívnych faktorov na jednej strane a vazokonstrikčných, protrombotických a proliferatívnych faktorov. ostatný. Hlavnú úlohu pri vzniku ED zohráva oxidačný stres, produkcia silných vazokonstriktorov, ale aj cytokínov a tumor nekrotizujúceho faktora, ktoré potláčajú tvorbu NO. Pri dlhšom vystavení škodlivým faktorom (hemodynamické preťaženie, hypoxia, intoxikácia, zápal) je funkcia endotelu vyčerpaná a skreslená, čo vedie k vazokonstrikcii, proliferácii a tvorbe trombu v reakcii na normálne podnety.

Okrem vyššie uvedených faktorov, ED je spôsobená:

Hypercholesterolémia, hyperlipidémia;
- AG;
- vazospazmus;
- hyperglykémia a diabetes mellitus;
- fajčenie;
- hypokinéza;
- časté stresové situácie;
- ischémia;
- nadmerná telesná hmotnosť;
- mužské pohlavie;
- starší vek.

V dôsledku toho sú hlavnými príčinami poškodenia endotelu rizikové faktory aterosklerózy, ktoré svoj škodlivý účinok realizujú prostredníctvom procesov zvýšeného oxidačného stresu. ED je počiatočným štádiom patogenézy aterosklerózy. In vitro Zistilo sa zníženie produkcie NO v endotelových bunkách počas hypercholesterolémie, čo spôsobuje poškodenie bunkových membrán voľnými radikálmi. Oxidované lipoproteíny s nízkou hustotou zvyšujú expresiu adhéznych molekúl na povrchu endotelových buniek, čo vedie k monocytárnej infiltrácii subendotelu.

Pri ED je narušená rovnováha medzi humorálnymi faktormi, ktoré majú ochranný účinok (NO, PGN) a faktormi, ktoré poškodzujú stenu cievy (ET-1, tromboxán A 2, superoxidový anión). Jedným z najvýznamnejších článkov poškodených v endoteli pri ateroskleróze je porucha NO systému a inhibícia NOS pod vplyvom zvýšenej hladiny cholesterolu a lipoproteínov s nízkou hustotou. Výsledná ED spôsobuje vazokonstrikciu, zvýšený rast buniek, proliferáciu buniek hladkého svalstva, akumuláciu lipidov v nich, adhéziu krvných doštičiek, tvorbu trombov v cievach a agregáciu. ET-1 hrá dôležitú úlohu v procese destabilizácie aterosklerotického plátu, čo potvrdzujú aj výsledky vyšetrení pacientov s nestabilnou angínou a akútnym infarktom myokardu (IM). Štúdia zaznamenala najzávažnejší priebeh akútneho IM s poklesom hladín NO (na základe stanovenia konečných produktov metabolizmu NO - dusitanov a dusičnanov) s častým rozvojom akútneho zlyhania ľavej komory, poruchami rytmu a tvorbou a chronická aneuryzma ľavej srdcovej komory.

V súčasnosti sa ED považuje za hlavný mechanizmus vzniku hypertenzie. Pri hypertenzii je jedným z hlavných faktorov vzniku ED hemodynamický, ktorý zhoršuje relaxáciu závislú od endotelu v dôsledku poklesu syntézy NO so zachovanou alebo zvýšenou produkciou vazokonstriktorov (ET-1, angiotenzín II), zrýchlenou degradáciou a zmenami v vaskulárna cytoarchitektúra. Hladina ET-1 v krvnej plazme pacientov s hypertenziou teda už v počiatočných štádiách ochorenia výrazne prevyšuje hladinu zdravých jedincov. Najväčší význam pri znižovaní závažnosti vazodilatácie závislej od endotelu (EDVD) sa pripisuje intracelulárnemu oxidačnému stresu, pretože oxidácia voľných radikálov prudko znižuje produkciu NO endotelovými bunkami. ED, ktorá zasahuje do normálnej regulácie cerebrálnej cirkulácie, je u pacientov s hypertenziou tiež spojená s vysokým rizikom cerebrovaskulárnych komplikácií, ktoré vedú k encefalopatii, prechodným ischemickým atakom a ischemickej cievnej mozgovej príhode.

Medzi známe mechanizmy účasti ED v patogenéze CHF patria:

1) zvýšená aktivita endotelového ATP, sprevádzaná zvýšením syntézy angiotenzínu II;
2) potlačenie endoteliálnej expresie NOS a zníženie syntézy NO spôsobené:

Chronické zníženie prietoku krvi;
- zvýšené hladiny prozápalových cytokínov a faktora nekrózy nádorov, potláčajúcich syntézu NO;
- zvýšenie koncentrácie voľného R(-), inaktivácia EGF-NO;
- zvýšenie hladiny endoteliálnych konstrikčných faktorov závislých od cyklooxygenázy, ktoré bránia dilatačnému účinku EGF-NO;
- znížená citlivosť a regulačný vplyv muskarínových receptorov;

3) zvýšenie hladiny ET-1, ktorý má vazokonstrikčný a proliferatívny účinok.

NO kontroluje pľúcne funkcie, ako je aktivita makrofágov, bronchokonstrikcia a dilatácia pľúcnych artérií. U pacientov s PH hladina NO v pľúcach klesá, jednou z príčin je narušenie metabolizmu L-arginínu. U pacientov s idiopatickou PH je teda zaznamenaný pokles hladiny L-arginínu spolu so zvýšením aktivity arginázy. Zhoršený metabolizmus asymetrického dimetylarginínu (ADMA) v pľúcach môže iniciovať, podporovať alebo udržiavať chronické pľúcne ochorenia, vrátane arteriálnej PH. Zvýšené hladiny ADMA sa pozorujú u pacientov s idiopatickou PH, chronickou tromboembolickou PH a PH pri systémovej skleróze. V súčasnosti sa aktívne študuje aj úloha NO v patogenéze pľúcnych hypertenzných kríz. Zvýšená syntéza NO je adaptívnou odpoveďou, ktorá pôsobí proti nadmernému zvýšeniu tlaku v pľúcnici počas akútnej vazokonstrikcie.

V roku 1998 sa vytvorili teoretické základy pre nový smer základného a klinického výskumu na štúdium ED v patogenéze hypertenzie a iných KVO a metód na jej účinnú korekciu.

Princípy liečby endoteliálnej dysfunkcie

Keďže patologické zmeny vo funkcii endotelu sú nezávislým prediktorom zlej prognózy u väčšiny KVO, zdá sa, že endotel je ideálnym cieľom terapie. Cieľom terapie ED je eliminovať paradoxnú vazokonstrikciu a prostredníctvom zvýšenej dostupnosti NO v cievnej stene vytvoriť ochranné prostredie pred faktormi vedúcimi ku KVO. Hlavným cieľom je zlepšiť dostupnosť endogénneho NO prostredníctvom stimulácie NOS alebo inhibície odbúravania.

Nedrogové liečby

Experimentálne štúdie zistili, že konzumácia potravín s vysokým obsahom lipidov vedie k rozvoju hypertenzie v dôsledku zvýšenej tvorby voľných kyslíkových radikálov, ktoré inaktivujú NO, čo diktuje potrebu obmedziť tuk. Vysoký príjem soli potláča pôsobenie NO v periférnych odporových cievach. Fyzické cvičenie zvyšuje hladinu NO u zdravých jedincov a u pacientov s KVO, preto známe odporúčania týkajúce sa zníženia príjmu soli a údaje o benefitoch pohybovej aktivity pri hypertenzii a ischemickej chorobe srdca nachádzajú svoje ďalšie teoretické opodstatnenie. Predpokladá sa, že užívanie antioxidantov (vitamíny C a E) môže mať pozitívny vplyv na ED. Podávanie vitamínu C v dávke 2 g pacientkam s ischemickou chorobou srdca prispelo k výraznému krátkodobému zníženiu závažnosti endometriálnej dysplázie, čo bolo vysvetlené vychytávaním kyslíkových radikálov vitamínom C a tým aj zvýšením v dostupnosti NO.

Lieková terapia

1. Dusičnany. Pre terapeutické účinky na koronárny tonus sa už dlho používajú dusičnany, ktoré sú schopné uvoľňovať NO do cievnej steny bez ohľadu na funkčný stav endotelu. Napriek ich účinnosti pri vazodilatácii a znížení závažnosti ischémie myokardu však užívanie liekov z tejto skupiny nevedie k dlhodobému zlepšeniu endotelovej regulácie koronárnych ciev (rytmicita zmien cievneho tonusu, ktorá je kontrolovaná endogénnym NO, nemôže byť stimulovaný exogénne podávaným NO).
2. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a inhibítory receptora angiotenzínu II.Úloha systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAS) vo vzťahu k ED súvisí najmä s vazokonstrikčnou účinnosťou angiotenzínu II. Hlavnou lokalizáciou ACE sú membrány endotelových buniek cievnej steny, ktoré obsahujú 90 % celkového objemu ACE. Sú to krvné cievy, ktoré sú hlavným miestom premeny neaktívneho angiotenzínu I na angiotenzín II. Hlavnými blokátormi RAS sú ACE inhibítory. Okrem toho liečivá z tejto skupiny vykazujú ďalšie vazodilatačné vlastnosti vďaka svojej schopnosti blokovať degradáciu bradykinínu a zvyšovať jeho hladinu v krvi, čo podporuje expresiu endotelových génov NOS, zvyšuje syntézu NO a znižuje jeho deštrukciu.
3. Diuretiká. Existujú dôkazy, že indapamid má účinky, ktoré okrem diuretického účinku majú priamy vazodilatačný účinok vďaka antioxidačným vlastnostiam, zvyšujú biologickú dostupnosť NO a znižujú jeho deštrukciu.
4. Antagonisty vápnika. Blokovanie vápnikových kanálov znižuje presorický účinok najdôležitejšieho vazokonstriktora ET-1 bez priameho ovplyvnenia NO. Okrem toho lieky z tejto skupiny znižujú koncentráciu intracelulárneho vápnika, ktorý stimuluje sekréciu NO a spôsobuje vazodilatáciu. Súčasne sa znižuje agregácia krvných doštičiek a expresia adhéznych molekúl a je potlačená aktivácia makrofágov.
5. statíny. Keďže ED je faktorom vedúcim k rozvoju aterosklerózy, pri ochoreniach s ňou spojených je potrebné upraviť narušené funkcie endotelu. Účinky statínov sú spojené so znížením hladiny cholesterolu, inhibíciou jeho lokálnej syntézy, inhibíciou proliferácie buniek hladkého svalstva, aktiváciou syntézy NO, ktorá pomáha stabilizovať a predchádzať destabilizácii aterosklerotického plátu, ako aj znižovať pravdepodobnosť spastických reakcií. To bolo potvrdené v mnohých klinických štúdiách.
6. L-arginín. Arginín je podmienečne esenciálna aminokyselina. Priemerná denná potreba L-arginínu je 5,4 g. Je nevyhnutným prekurzorom pre syntézu bielkovín a biologicky dôležitých molekúl, ako sú ornitín, prolín, polyamíny, kreatín a agmatín. Hlavnou úlohou arginínu v ľudskom tele je však to, že je substrátom pre syntézu NO. L-arginín prijatý z potravy sa vstrebáva v tenkom čreve a dostáva sa do pečene, kde sa jeho podstatná časť zužitkuje v ornitínovom cykle. Zvyšná časť L-arginínu sa používa ako substrát na produkciu NO.

Mechanizmy závislé od endoteluL-arginín:

Účasť na syntéze NO;
- znížená adhézia leukocytov k endotelu;
- zníženie agregácie krvných doštičiek;
- zníženie hladiny ET v krvi;
- zvýšenie elasticity tepien;
- reštaurovanie EDVD.

Je potrebné poznamenať, že systém syntézy a uvoľňovania NO endotelom má značné rezervné schopnosti, avšak potreba neustálej stimulácie jeho syntézy vedie k vyčerpaniu substrátu NO - L-arginínu, ktorý nová trieda endotelových chráničov - NO darcov - je určený na doplnenie. Až donedávna neexistovala žiadna samostatná trieda liečiv na ochranu endotelu z iných tried s podobnými pleiotropnými účinkami, ktoré sa považovali za činidlá schopné korigovať ED.

Klinické účinky L-arginínu ako donoru NO. Dostupné údaje naznačujú, že účinok L-apginínu závisí od jeho plazmatickej koncentrácie. Keď sa L-apginín užíva perorálne, jeho účinok je spojený so zlepšením EDVD. L-apginín znižuje agregáciu krvných doštičiek a znižuje adhéziu monocytov. So zvýšením koncentrácie L-arginínu v krvi, ktoré sa dosiahne intravenóznym podaním, sa prejavia účinky nesúvisiace s tvorbou NO a vysoká hladina L-arginínu v krvnej plazme vedie k nešpecifickej dilatácii.

Účinok na hypercholesterolémiu. V súčasnosti existuje medicína založená na dôkazoch o zlepšení funkcie endotelu u pacientov s hypercholesterolémiou po užívaní L-apginínu, potvrdená v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii.

Pod vplyvom perorálneho podávania L-aprinínu u pacientov s angínou pectoris sa zvyšuje tolerancia fyzickej aktivity podľa 6-minútového testu chôdze a záťaže bicyklového ergometra. Podobné údaje sa získali pri krátkodobom užívaní L-apginínu u pacientov s chronickou ischemickou chorobou srdca. Po infúzii 150 µmol/l L-aprinínu u pacientov s ochorením koronárnych artérií sa zaznamenalo zväčšenie priemeru lúmenu cievy v stenotickom segmente o 3 – 24 %. Použitie roztoku arginínu na perorálne podanie u pacientov so stabilnou anginou pectoris funkčnej triedy II-III (15 ml 2-krát denne počas 2 mesiacov) popri tradičnej liečbe prispelo k významnému zvýšeniu závažnosti EDVD, zvýšeniu tolerancie záťaže a zlepšenie kvality života. U pacientov s hypertenziou bol dokázaný pozitívny efekt, keď sa k štandardnej terapii pridal L-arginín v dávke 6 g/deň. Užívanie lieku v dávke 12 g / deň pomáha znižovať diastolický krvný tlak. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia preukázala pozitívny vplyv L-apginínu na hemodynamiku a schopnosť vykonávať fyzickú aktivitu u pacientov s arteriálnou PH, ktorí užívali liek perorálne (5 g na 10 kg telesnej hmotnosti 3-krát za deň). Zistilo sa významné zvýšenie koncentrácie L-citrylínu v krvnej plazme takýchto pacientov, čo naznačuje zvýšenie produkcie NO, ako aj 9 % pokles stredného pľúcneho arteriálneho tlaku. V prípade CHF užívanie L-arginínu v dávke 8 g/deň počas 4 týždňov zvýšilo toleranciu záťaže a zlepšilo na acetylcholíne závislú vazodilatáciu radiálnej artérie.

V roku 2009 V. Bai a spol. prezentovali výsledky metaanalýzy 13 randomizovaných štúdií vykonaných na štúdium účinku perorálneho podávania L-arginínu na funkčný stav endotelu. Tieto štúdie skúmali účinok L-apginínu v dávke 3-24 g/deň pri hypercholesterolémii, stabilnej angíne, ochorení periférnych artérií a CHF (trvanie liečby od 3 dní do 6 mesiacov). Metaanalýza ukázala, že perorálne podávanie L-apginínu, dokonca aj v krátkych cykloch, významne zvyšuje závažnosť EDVD brachiálnej artérie v porovnaní s ukazovateľom pri užívaní placeba, čo naznačuje zlepšenie endotelovej funkcie.

Výsledky mnohých štúdií uskutočnených v posledných rokoch teda naznačujú možnosť efektívneho a bezpečného použitia L-arginínu ako aktívneho donora NO na elimináciu ED pri KVO.

Konopleva L.F.