Analgésiques non opioïdes à action centrale (classification, mécanisme d'action, effets pharmacologiques, indications d'utilisation, effets secondaires). Analgésiques Analgésiques centraux non narcotiques

1. Analgésiques centraux non narcotiques sont des médicaments non opioïdes principalement utilisés comme analgésiques.

Paracétamol (inhibiteur de la COX à action principalement centrale)

Protoxyde d'azote (anesthésique)

Carbamazépine (bloqueur des canaux Na+)

Amitriptyline (inhibiteur neuronal de la capture de la sérotonine et de la NA)

Clonidine

2. Divers médicaments , qui, outre l'effet principal (psychotrope, hypotenseur, antiallergique), ont également une activité analgésique assez prononcée.

Paracétamol est un analgésique actif non opioïde (non narcotique). Il se caractérise par des effets analgésiques et antipyrétiques. Le mécanisme d'action est associé à son effet inhibiteur sur la cyclooxygénase de type 3 (COX 3), ce qui entraîne une diminution de la synthèse des prostaglandines dans le système nerveux central.

Application: pour les maux de tête, les myalgies, les névralgies, les arthralgies, pour les douleurs en période postopératoire, pour les douleurs causées par des tumeurs malignes, pour réduire la température en cas de fièvre. Aux doses thérapeutiques, il provoque rarement des effets secondaires. Des réactions allergiques cutanées sont possibles. Contrairement à l'acide acétylsalicylique, il n'a pas d'effet néfaste sur la muqueuse gastrique et n'affecte pas l'agrégation plaquettaire. Le principal inconvénient du paracétamol est sa faible marge thérapeutique. Les doses toxiques ne dépassent les doses thérapeutiques maximales que de 2 à 3 fois.

Clonidine - un représentant du groupe des substances non opioïdes à activité analytique, un agoniste α2-adrénergique utilisé comme agent antihypertenseur. L'effet analgésique de la clonidine est associé à son influence au niveau segmentaire et se manifeste principalement avec la participation des récepteurs α2,-adrénergiques. Le médicament inhibe la réponse hémodynamique à la douleur. La respiration n'est pas déprimante. Ne provoque pas de toxicomanie.

Efficacité analgésique - pour l'infarctus du myocarde, en période postopératoire, pour les douleurs associées aux tumeurs. L'utilisation de la clonidine est limitée par ses propriétés sédatives et hypotensives.

Amitriptyline et imizine : le mécanisme de leur action analgésique est associé à l'inhibition de la captation neuronale de la sérotonine et de la NA dans les voies descendantes qui contrôlent la conduction des stimuli nociceptifs dans les cornes dorsales de la moelle épinière. Ces antidépresseurs sont efficaces principalement contre les douleurs chroniques.

Le protoxyde d'azote est un analgésique pour l'anesthésie par inhalation.

Kétamine – pour l’anesthésie générale. C'est un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate NMDA.

Groupe de médicaments antiépileptiques bloquant les canaux sodiques - activité analgésique : carbamazépine, diphénine.

Antipsychotiques (classification, mécanisme d'action, effets pharmacologiques, indications d'utilisation, effets secondaires)

Neuroleptiques – un grand groupe de médicaments psychotropes qui ont des effets antipsychotiques, tranquillisants et sédatifs.

Activité antipsychotique réside dans la capacité des médicaments à éliminer les symptômes mentaux productifs - délires, hallucinations, agitation motrice, caractéristiques de diverses psychoses, ainsi qu'à affaiblir les troubles de la pensée et de la perception du monde environnant.

Mécanisme d'action antipsychotique les antipsychotiques peuvent être associés à l'inhibition des récepteurs dopaminergiques D2 dans le système limbique. Ceci est également associé à l'apparition d'un effet secondaire de ce groupe de médicaments - des troubles extrapyramidaux du parkinsonisme d'origine médicamenteuse (hypokinésie, rigidité et tremblements). Le blocage des récepteurs dopaminergiques par les antipsychotiques est associé à une diminution de la température corporelle, un effet antiémétique et une augmentation de la libération de prolactine. Au niveau moléculaire, les antipsychotiques bloquent de manière compétitive la dopamine, la sérotonine, les récepteurs α-adrénergiques et les récepteurs M-cholinergiques dans les membranes postsynaptiques des neurones du système nerveux central et de la périphérie, et empêchent également la libération de transmetteurs dans la fente synaptique et leur recapture.

Effet sédatif les neuroleptiques sont associés à leur effet sur la formation réticulaire ascendante du tronc cérébral.

Ananyeva L.P.

Les maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif (maladies de classe XIII) sont la cause la plus fréquente de douleur et de handicap physique et touchent tous les segments de la société. En termes d'incapacité temporaire, les maladies de classe XIII se classent au 2e ou 3e rang parmi toutes les autres maladies. Par exemple, les maux de dos constituent la deuxième cause d’invalidité parmi toutes les causes liées à la maladie. Au cours des maladies rhumatismales, divers syndromes douloureux aigus et chroniques sont observés ; beaucoup se caractérisent par une évolution ondulante avec une alternance d'exacerbations et de périodes de stabilisation ou de rémission.

Parfois, la douleur est de la nature d'une crise aiguë (arthrite avec rhumatisme articulaire aigu, arthrite goutteuse aiguë, arthrite infectieuse), mais le plus souvent (avec polyarthrite rhumatoïde, arthrose, spondylarthrite) elle est chronique et nécessite des mois et de nombreuses années de traitement continu. 98 % des patients se plaignent de douleurs ; la douleur ne les quitte pas pendant la majeure partie de la journée et chez la moitié des patients, elle n'est pas suffisamment soulagée. Il est bien connu que l’état fonctionnel du système musculo-squelettique dépend directement du degré de soulagement de la douleur. À cet égard, les patients souffrant de douleurs ont des limitations importantes dans les sphères professionnelle, sociale et psycho-émotionnelle, et leur qualité de vie est sensiblement réduite. Les spécialistes de la douleur ont donc tout à fait raison d’adopter une position médicale active auprès des personnes qui en souffrent. « Le commandement de tout médecin devrait être l'idée d'un soulagement indispensable et opportun de la douleur, dont il doit déterminer la nature, mener les recherches nécessaires, choisir une thérapie adéquate et soulager l'état du patient » (Syndromes douloureux dans la pratique neurologique. Edité par A.M. Vein M., 2001).

Les maladies rhumatismales diffèrent par la variété des mécanismes physiopathologiques de la douleur, c'est pourquoi un large éventail d'interventions thérapeutiques sont utilisées pour la supprimer (texte dans l'encadré). La base fondamentale du traitement de la DR est la pharmacothérapie systémique avec des médicaments qui modulent l'évolution de la maladie sous-jacente. De tels médicaments suppriment l'activité du processus et inhibent sa progression, ce qui s'accompagne d'une suppression progressive des principales manifestations de la maladie, notamment la douleur. Tous les autres types de traitements, notamment ceux utilisés en association, ont un effet analgésique distinct.

Le principal groupe de médicaments utilisés pour supprimer la douleur inflammatoire sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont le mécanisme d'action universel est le blocage de la synthèse de la cyclooxygénase. Ils ont différents ratios de propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques, ce qui offre de nombreuses possibilités de sélection individuelle de médicaments. En raison de leur effet analgésique prononcé, les AINS sont utilisés depuis longtemps avec succès dans le traitement des douleurs d'origines diverses.

Dans la pratique clinique, il est souvent nécessaire d’améliorer l’effet analgésique de la thérapie. À cette fin, diverses approches sont utilisées.

Il convient de noter que la sensibilité des patients au traitement analgésique est très individuelle. L’analgésie d’une classe d’analgésiques n’est pas toujours en corrélation avec l’analgésie d’une autre classe. Le traitement de la douleur dans les syndromes articulaires reste donc une tâche très difficile pour un rhumatologue. Les plus grandes difficultés surviennent avec le développement de douleurs chroniques sévères, car le choix de traitements pour les douleurs non cancéreuses est actuellement très limité. En plus des AINS, qui ne fournissent pas toujours une analgésie adéquate en cas de douleur intense, des analgésiques à action centrale sont utilisés, car la régulation centrale est reconnue comme l'option la plus spécifique et la plus fiable pour la gestion de la douleur. Les analgésiques à action centrale les plus courants sont les opioïdes, mais ils sont principalement utilisés pour traiter la douleur cancéreuse. Pour le traitement des douleurs rhumatismales chroniques d'intensité modérée à sévère, des analgésiques opioïdes de force modérée à petites et moyennes doses sont utilisés avec un certain succès dans les pays développés, où l'espérance de vie est élevée, où les personnes âgées ont tendance à conserver leurs capacités fonctionnelles plus longtemps et sont généralement plus exigeants sur leur qualité de vie. Avec une utilisation à long terme, un opioïde aussi traditionnel que la codéine chez les patients atteints de maladies rhumatismales a un bon effet analgésique même à petites doses, est bien toléré et une dépendance se développe très rarement. Dans le même temps, le soulagement de la douleur à base d'opioïdes traditionnels est associé à un certain nombre d'effets secondaires : nausées, vomissements, constipation, dépression respiratoire, sédation, ainsi que le développement d'une toxicomanie. Les opioïdes sont socialement dangereux, c'est pourquoi les médecins s'opposent à leur utilisation pour le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses, même d'intensité significative. En Russie, les opioïdes ne sont pas disponibles pour les patients souffrant de syndromes douloureux chroniques non cancéreux, même dans les cas où le traitement antirhumatismal a épuisé ses capacités et où le patient devient pratiquement incurable.

Chlorhydrate de tramadol

Ces dernières années, l'analgésique synthétique à action centrale de dernière génération, le chlorhydrate de tramadol, a été largement utilisé pour traiter les douleurs modérées et sévères d'origines diverses.

Ce médicament est enregistré dans plus de 100 pays et l'expérience de son utilisation remonte à plus de 20 ans. Aujourd’hui, il s’agit du principal analgésique à action centrale au monde et a été utilisé par plus de 100 millions de patients pour traiter à la fois les douleurs cancéreuses et non cancéreuses. Actuellement, une vaste base de données sur sa sécurité a été constituée, dont l'analyse permet d'attirer l'attention des médecins praticiens traitant de syndromes douloureux aigus et chroniques de haute intensité sur les principes de base de l'utilisation du chlorhydrate de tramadol en rhumatologie. Ce message n'est pas destiné à recommander l'utilisation généralisée et active du chlorhydrate de tramadol, mais vise à une connaissance plus détaillée des caractéristiques de son action, une expérience d'utilisation pour une prescription correcte et équilibrée conformément aux indications.

Médicaments ayant un effet analgésique dans le traitement des maladies rhumatismales

Pharmacothérapie systémique avec des agents qui modulent l'évolution de la maladie sous-jacente.

Thérapie analgésique :

• Pharmacothérapie systémique avec AINS, analgésiques et médicaments

avec effet analgésique

• Analgésiques topiques (administration intra-articulaire de médicaments,

onguents externes, crèmes, gels, patchs)

• Physiothérapie et réadaptation
• Traitement du stress psychologique

(antidépresseurs, tranquillisants, antipsychotiques)

Renforcement de l'effet analgésique de la pharmacothérapie :

• Choisir un médicament à fort potentiel analgésique
• Combinaison de différentes formes posologiques
• Synchronisation de la prise des AINS avec le rythme des manifestations cliniques
• Objectif des formulaires prolongés
• Analgésie équilibrée basée sur l'utilisation combinée d'AINS et d'analgésiques à action centrale

Dosage du tramadol

Fig. 1. Formes retardatrices - système à libération prolongée Le médicament est placé à l'intérieur d'une coque polymère soluble, se dissolvant, il forme un gel à partir duquel le tramadol est libéré

Fig.2. Pharmacocinétique de la forme retardée du tramadol. Concentrations sériques moyennes de tramadol après plusieurs doses de retard 100, 150 et 200 toutes les 12 heures (dose quotidienne de 200, 300 et 400 mg de chlorhydrate de tramadol)

Indications d'utilisation du tramadol pour les maladies rhumatismales

Le traitement analgésique par tramadol peut être utile chez les patients souffrant de douleurs modérées à sévères lorsque le traitement antirhumatismal en cours a un effet analgésique insuffisant, dans les situations suivantes :

• avec exacerbation de la douleur lors de la prise d'AINS, lorsqu'une augmentation de la dose de ces derniers n'est pas souhaitable (gastropathie, ulcère gastroduodénal de l'estomac ou du duodénum)
• pour améliorer l'analgésie chez les patients recevant des glucocorticoïdes, puisque l'utilisation du tramadol n'augmente pas le risque de développer des troubles gastro-intestinaux graves
• avec complications d'un traitement spécifique - fractures osseuses dues à l'ostéoporose, avec développement d'une nécrose osseuse aseptique
• avec douleur accrue dans le contexte du développement de manifestations systémiques - polyneuropathie, vascularite et autres troubles vasculaires accompagnés de douleur « ischémique »
• lorsqu'il est associé à des maladies concomitantes accompagnées d'un syndrome douloureux sévère (par exemple, l'herpès zoster)
• avec intolérance aux AINS (par exemple, avec asthme bronchique)
• patients pour lesquels les AINS sont contre-indiqués
• s'il existe un besoin temporaire de renforcer le traitement analgésique, par exemple lors de la sélection ou de l'annulation d'un traitement de base pour la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, etc.

Le tramadol est un analgésique de puissance moyenne en raison de ses effets opiacés faibles et de ses effets non opiacés distincts. Le double mécanisme d'action inhabituel du tramadol s'explique par le fait qu'une partie de ses molécules active les récepteurs analgésiques m-opiacés. Dans le même temps, l'affinité du tramadol pour ces récepteurs est 6 000 fois plus faible que celle de la morphine, de sorte que le potentiel narcotique de ce médicament est très faible. Une autre partie des molécules de tramadol active simultanément les systèmes analgésiques non opioïdes : elle inhibe la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline au niveau des synapses nerveuses. En activant les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques non opioïdes, le tramadol inhibe la transmission des impulsions douloureuses au niveau de la colonne vertébrale. L'effet de chaque mécanisme d'action est assez faible, mais en général, il n'y a pas seulement une sommation, mais une augmentation significative de l'effet analgésique général. C'est la synergie des deux mécanismes d'action du tramadol qui détermine sa grande efficacité. La faible affinité du tramadol pour les récepteurs opiacés explique le fait qu'aux doses recommandées, le tramadol ne provoque pas de dépression respiratoire et circulatoire, d'altération de la motilité du tractus gastro-intestinal (constipation) et des voies urinaires, et qu'en cas d'utilisation à long terme, il ne conduit pas au développement de toxicomanie - c'est là que le tramadol se compare avantageusement aux opioïdes traditionnels. Lorsqu'il est pris par voie orale, le tramadol se caractérise par une biodisponibilité élevée, ce qui est important pour le traitement à long terme de la douleur chronique. Le médicament est rapidement absorbé à 90 %, atteignant sa concentration maximale dans le sang 2 heures après l'administration. Pour une utilisation pratique, il est important que le tramadol soit disponible sous différentes formes : gélules, gouttes, comprimés retardateurs, suppositoires et ampoules. Les doses quotidiennes de tramadol varient de 50 à 300 mg dans les cas plus graves, généralement 100 à 200 mg suffisent pour obtenir un bon soulagement de la douleur. Lors du traitement de douleurs non cancéreuses, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 400 mg.

Dans le traitement du syndrome douloureux chronique, les formes retardées sont largement utilisées. L'utilisation de comprimés retardateurs (100 mg 1 à 2 fois par jour) est aussi efficace que d'autres formes à doses équivalentes. La forme retardée est pratique à utiliser en raison de la libération retardée de la substance active - environ deux fois plus que le tramadol ordinaire (Fig. 1). Les comprimés retard à 100 mg assurent un contrôle continu de la douleur pendant 12 heures grâce à la libération uniforme du tramadol. En maintenant un niveau stable du médicament dans le plasma, sa haute efficacité est maintenue (Fig. 2).

En raison de l’absence de concentrations plasmatiques maximales, le profil des effets secondaires est plus favorable.

Le chlorhydrate de tramadol a été étudié dans diverses maladies au moyen d'essais randomisés contrôlés (y compris en double aveugle). Il a été démontré qu'il soulage les douleurs sévères à modérées dans le traitement de l'arthrose des grosses articulations dans la même mesure que le diclofénac et le movalis, sans les effets secondaires associés aux AINS. Le médicament s’est avéré très efficace contre les douleurs dans le bas du dos et a considérablement réduit la douleur liée à la PR et à d’autres arthrites, ainsi que certaines maladies systémiques du tissu conjonctif. Le traitement à long terme de la fibromyalgie, de 4 à 6 mois, à des doses de 100 à 200 mg, a été particulièrement efficace, ce qui a permis d'obtenir non seulement un soulagement complet ou une réduction à un minimum de la douleur, mais également la disparition des troubles fonctionnels, une amélioration de l'état psychologique du patient et la restauration des performances. Les données disponibles dans la littérature permettent de reconnaître le tramadol comme un analgésique pratique pour la correction de diverses manifestations de douleurs aiguës et chroniques d'intensité modérée à sévère. Récemment, le chlorhydrate de tramadol a été reconnu comme une alternative dans le traitement des douleurs musculo-squelettiques, en particulier chez les patients souffrant de douleurs modérées à sévères qui ne répondent pas ou ont des contre-indications à l'acétaminophène (paracétamol), aux AINS ou aux opioïdes faibles. L'American College of Rheumatology a formulé en septembre 2000 des recommandations pour le traitement de l'arthrose des articulations du genou et de la hanche, selon lesquelles l'acétaminophène et les AINS sont notamment prescrits pour les douleurs légères à modérées, et le tramadol pour les douleurs modérées à sévères.

Ainsi, le principe principal de l'utilisation du chlorhydrate de tramadol est de l'utiliser comme agent supplémentaire afin d'augmenter l'efficacité du soulagement de la douleur et la sécurité du traitement antirhumatismal.

Les résultats de réussites sont particulièrement intéressants utilisation combinée le tramadol et les AINS, qui permettent non seulement d'obtenir un effet analgésique adéquat avec des effets secondaires minimes, mais également de réduire la dose d'AINS. L'ajout de tramadol fonctionne bien lorsque les analgésiques périphériques sont inefficaces. Dans la PR, un traitement complémentaire par tramadol lorsque l'effet analgésique des AINS est insuffisant réduit significativement les scores de douleur et réduit la déficience fonctionnelle. Il est important que le tramadol puisse être associé au paracétamol, aux AINS traditionnels et aux inhibiteurs spécifiques de la COX-2. Le médicament n'a pas d'effets secondaires caractéristiques des AINS et peut être utilisé chez les patients souffrant de gastropathie d'origine médicamenteuse, d'ulcères gastriques, ainsi que d'insuffisance hépatique, cardiaque et rénale.

Le plus souvent, le traitement par tramadol est prescrit pour une durée relativement courte (de plusieurs semaines à plusieurs mois) ou en cures pour des périodes de douleur accrue. Le tramadol est utilisé pendant une période plus longue dans les cas où d'autres médicaments sont inefficaces et où le traitement chirurgical est contre-indiqué, par exemple en cas de nécrose aseptique ou de déformations irréversibles de l'arthrose. Il convient de noter que dans la pratique oncologique, le médicament est utilisé pendant une longue période, pendant 2-3 ans, sans développer de dépendance (c'est-à-dire qu'il conserve l'effet analgésique).

Un avantage important du tramadol par rapport à tous les véritables opiacés et à la plupart des opioïdes synthétiques est son potentiel narcotique minime. Des études expérimentales et cliniques ont montré que le tramadol a un potentiel minime de provoquer une dépendance mentale et physique. Dans la pratique des cliniciens européens qui utilisent ce médicament depuis la fin des années 70 du 20e siècle, l'abus de tramadol est très rare. Ainsi, au cours des 14 premières années d'utilisation, le nombre de cas d'abus de tramadol (calculé par million de doses prescrites) était de 0,23 et était 40 et 30 fois inférieur à celui de l'utilisation de dihydrocodéine et de phosphate de codéine à doses équivalentes. À cet égard, le tramadol n'est pas inclus dans la Convention sur les drogues sous contrôle international et n'est pas soumis à un enregistrement spécial en tant que médicament. En raison de son potentiel addictif minime, le tramadol n’est pas contrôlé par le droit international. Le Comité permanent de contrôle des drogues de la Fédération de Russie (n° KN-357 du 10 avril 2001) ne classe pas le tramadol comme médicament parmi les stupéfiants. Dans le même temps, la pharmacocinétique du chlorhydrate de tramadol a servi de base à son inclusion dans la liste des médicaments puissants du Comité permanent de contrôle des drogues.

Le tramadol est un médicament relativement sûr, car ses doses analgésiques n'entraînent pas de perturbation des fonctions vitales. Dans environ la moitié des cas, le tramadol n’entraîne aucun effet secondaire. Dans le même temps, des effets secondaires de gravité variable : sédation, vertiges, nausées et vomissements, diminution de l'appétit, bouche sèche, constipation - incitent assez souvent les patients à arrêter le traitement. Selon différents auteurs ayant utilisé le tramadol en rhumatologie, le sevrage survient dans 10 à 25 % des cas. La cause principale est de graves vertiges. Souvent, les effets secondaires du tramadol disparaissent progressivement au cours des premiers jours de traitement. Augmenter lentement la dose sur 2 à 3 jours au début du traitement permet d'éviter des conséquences désagréables lors de la prise de ce médicament. Les nausées et vomissements, si nécessaire, peuvent être contrôlés avec des antiémétiques (métoclopramide).

Très rarement, lorsque des doses élevées du médicament sont prescrites ou lors de la prise simultanée d'antidépresseurs ou d'antipsychotiques, des convulsions peuvent se développer. Utilisez le médicament avec prudence s'il existe un risque de développer des convulsions ; si vous souffrez d'épilepsie, utilisez-le uniquement pour des raisons de santé. Les contre-indications à la prescription du tramadol sont l'hypersensibilité aux opiacés, l'intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques et les psychotropes (c'est-à-dire les médicaments agissant sur le système nerveux). Le tramadol ne doit pas être prescrit simultanément avec les inhibiteurs de la MAO et pendant 2 semaines après leur arrêt.

Une expérience intéressante avec l'utilisation du tramadol a été accumulée aux États-Unis en 1995-1999. (Cicéron et al., 1999). Les données récapitulatives sur le faible risque de développer une pharmacodépendance ont permis d'introduire le médicament sur le marché sans être enregistré. Les recommandations visant à ne pas accorder le statut de commercialisation au médicament ont été préparées par le Comité ad hoc sur la pharmacodépendance après avoir examiné les données cliniques et épidémiologiques après 20 ans d'utilisation du médicament en Europe. Selon ces données, la dépendance était rare, malgré le fait que le médicament ait une affinité pour les récepteurs m. Dans 70 pays, sur 20 millions de patients à qui le tramadol a été prescrit, 200 à 300 personnes ont été identifiées comme dépendantes, c'est-à-dire 1,0 à 1,5 cas pour 100 000 personnes recevant le médicament. Aux États-Unis, il existe un « sous-traitement de la douleur » dans la population, c'est-à-dire Comme dans d’autres pays, un grand nombre de patients déclarent que leur douleur n’est pas suffisamment contrôlée. Dans le même temps, les praticiens hésitent largement à prescrire des analgésiques à déclaration obligatoire en raison de la complexité des déclarations et de la peur de développer une dépendance. Dans une telle situation, un analgésique efficace avec un faible effet opioïde et un faible risque de dépendance pourrait être très utile. Dans le même temps, la reconnaissance du statut non enregistré du tramadol a été stipulée par la création d'un programme spécial d'enregistrement et la vérification de l'incidence de la toxicomanie par un comité de sélection indépendant, censé identifier tous les cas d'abus de ce médicament. Le programme de recherche post-commercialisation consistait en la collecte systématique et l'investigation scientifique des cas suspectés de développer une pharmacodépendance dans des groupes de population à haut risque de développer une telle dépendance. Une recherche active de tels cas a été menée grâce à un programme informatique spécial par l'intermédiaire de médecins travaillant avec des patients toxicomanes et en collectant des cas spontanés de pharmacodépendance via le système FDA MedWatch. Dans le même temps, des méthodes ont été développées pour enregistrer le nombre de patients à qui le médicament a été prescrit. Le degré de développement de la dépendance a été déterminé mensuellement en calculant le rapport bénéfice-risque, c'est-à-dire dépendance pour 100 000 patients ayant reçu le médicament. Les résultats obtenus pendant 3 ans de suivi du médicament après son introduction sur le marché indiquent que le degré de développement de la toxicomanie était faible. Au cours de la période où les médecins se sont familiarisés avec le médicament, au cours des 18 premiers mois, l'incidence de la dépendance était la plus élevée et atteignait un maximum d'environ 2 cas pour 100 000 patients recevant le médicament, mais au cours des 2 années suivantes, il y a eu une diminution significative de l'incidence de la dépendance, atteignant moins de 1 cas pour 100 000 patients au cours des 18 derniers mois. L’écrasante majorité des cas de toxicomanie (97 %) ont été identifiés parmi des personnes ayant des antécédents de toxicomanie à d’autres substances. Les résultats indiquent que la décision de ne pas inscrire le chlorhydrate de tramadol sur la liste des médicaments aux États-Unis était appropriée et que le programme de surveillance post-commercialisation a été efficace pour identifier les cas de dépendance. En analysant l'expérience de l'utilisation du tramadol aux États-Unis, il est possible de déterminer une telle contre-indication à son utilisation en tant qu'antécédents de toxicomanie. Le médicament doit être prescrit avec une extrême prudence aux groupes à risque de toxicomanie ; le traitement doit être effectué pendant une courte période sous surveillance médicale constante.

Étant un médicament puissant ayant une activité opioïde, ce médicament nécessite une attitude responsable de la part du médecin dans le traitement des douleurs non cancéreuses. Dans le même temps, le médicament en question élargit l'arsenal d'analgésiques dans le traitement des syndromes douloureux chroniques modérés et sévères liés aux maladies du système musculo-squelettique. Utilisé selon des indications strictes, il peut réduire les souffrances du patient et lui assurer une qualité de vie décente.

Pour devis : Isakova M.E. Nouvel analgésique central prometteur « Zaldiar » en oncologie // Cancer du sein. 2004. N° 19. P. 1097

La lutte contre les douleurs liées au cancer est l'une des priorités du programme de l'OMS. Malheureusement, le nombre de patients atteints de cancer augmente partout dans le monde : environ 9 millions de nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués chaque année. Parmi eux, environ 4 millions de patients souffrent actuellement chaque année de douleurs d'intensité variable (40 % des patients présentant des stades intermédiaires du processus, 60 à 80 % présentant une forme généralisée de la maladie). Des douleurs non traitées ou mal traitées surviennent dans 25 % des cas dans ce groupe de patients qui meurent sans soins adéquats. La douleur est l’une des conséquences terribles pour un patient atteint d’un cancer. Pour les cliniciens, il s’agit de l’un des problèmes de diagnostic et de traitement les plus difficiles en oncologie. La douleur, de par sa nature, peut être classée comme aiguë ou chronique. Le fait même de l’existence de la douleur peut se transformer d’un simple symptôme (la douleur est un signal d’alarme) en un syndrome complexe (la douleur est une maladie). Le phénomène de la douleur est réalisé grâce à un système spécialisé et constitue un processus à multiples facettes qui implique de nombreux neurotransmetteurs et récepteurs des systèmes nerveux périphérique et central. Les mécanismes physiopathologiques de la douleur sont divisés en 2 types : nociceptifs, dus à des lésions tissulaires (peau, os, articulations, muscles, etc.) et neuropathiques, dus à des lésions ou à une atteinte des structures nerveuses à différents niveaux du système nerveux (racines du plexus, malles, etc.). La douleur aiguë est une réaction normale à une lésion tissulaire et revêt une grande importance en tant que symptôme aigu et signal d’alarme. Toute une série de procédures de diagnostic sont nécessaires pour en déterminer la cause. La douleur chronique est causée par une irritation constante des nocicepteurs dans la zone de lésions tissulaires existantes ; son rôle protecteur n'est pas moins évident. La douleur qui a un effet pathogène, provoquant une maladaptation, est appelée douleur pathologique [G.N. Kryjanovsky, 1997]. Le terme « douleur chronique » est utilisé dans deux contextes distincts : la douleur cancéreuse et la douleur chronique non cancéreuse. La douleur cancéreuse ressemble davantage à une douleur « aiguë » persistante. L'intensité de la douleur oncologique ne dépend directement ni du type ni de l'étendue des lésions tissulaires, mais dépend du mécanisme de maintien du symptôme douloureux. Dans le cas du cancer, il faudrait parler d’un véritable syndrome douloureux, dont les symptômes sont le résultat de la somme d’épisodes de douleur aiguë transformés en douleur chronique. La douleur accompagne presque toujours les stades avancés de la maladie et est également le résultat d'un traitement anticancéreux, conséquence de la croissance continue de la tumeur, de sa germination dans les tissus environnants, des métastases, de l'infection et de l'utilisation de procédures diagnostiques et thérapeutiques. La douleur provoquée par l’évolution de la maladie sous-jacente touche l’ensemble du corps, mais il faut souligner plusieurs symptômes importants en fonction de la lésion prédominante. La douleur peut être constante ou s’intensifier, disparaître ou apparaître avec le temps et changer de localisation. Compte tenu de la polyvalence des manifestations de la douleur chronique, de la cause de son apparition et du mécanisme de développement, il est nécessaire d'utiliser une approche intégrée dans chaque cas spécifique pour sélectionner un soulagement adéquat de la douleur. La méthode la plus simple et la plus accessible tant aux patients qu’aux médecins est la pharmacothérapie. La connaissance de la pharmacologie des analgésiques peut rendre efficace le traitement de la douleur cancéreuse. Actuellement, les analgésiques non narcotiques et narcotiques sont utilisés dans le traitement de la douleur selon un schéma en trois étapes, consistant en l'utilisation séquentielle d'analgésiques de puissance croissante en association avec un traitement adjuvant à mesure que l'intensité de la douleur augmente. Les progrès significatifs dans le traitement de la douleur, observés au cours de la dernière décennie, sont le résultat, d'une part, des réalisations inconditionnelles de l'industrie pharmaceutique et, d'autre part, de l'étude des mécanismes de la douleur et de la sélection des médicaments. avec un certain profil d'action. La régulation centrale étant reconnue comme l’option la plus spécifique et la plus fiable pour la gestion de la douleur, les analgésiques à action centrale sont le plus souvent inclus dans un médicament complexe. Il existe de nombreuses études cliniques confirmant l'intérêt des associations d'analgésiques, principalement des opioïdes, avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et du paracétamol, comme la codéine-paracétamol, la codéine-ibuprofène, etc. Un des moyens d'améliorer le traitement de la douleur et l'observance du traitement. consiste à utiliser une combinaison d’analgésiques ayant des mécanismes et des caractéristiques temporelles d’action complémentaires. L’objectif principal de cette approche du traitement de la douleur est de fournir une activité analgésique supérieure à celle de chacun des médicaments inclus dans l’association. Cet avantage thérapeutique est souvent obtenu avec des doses plus faibles de chaque ingrédient actif, améliorant potentiellement la tolérabilité et les performances des analgésiques sûrs utilisés. De telles combinaisons de médicaments présentent les avantages d'un médicament anti-inflammatoire et analgésique, dont la combinaison conduit à une amélioration mutuelle de l'effet pharmacologique. À l’étranger, les associations de paracétamol et d’opioïdes sont les analgésiques combinés les plus vendus et sont recommandées par l’OMS pour le traitement des douleurs modérées à sévères. Il n'existe pratiquement pas de médicaments de ce type en Russie. Récemment, la liste des analgésiques combinés a été complétée par un nouveau médicament, une combinaison de tramadol et de paracétamol appelé « Zaldiar ». Un comprimé contient 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg de paracétamol. Le choix du rapport de dose (1:8,67) a été effectué sur la base d'une analyse des propriétés pharmacologiques et prouvé dans un certain nombre d'études in vitro. Dans ce rapport, les médicaments procurent une analgésie adéquate. Les composants de Zaldiar - tramadol et paracétamol - sont deux analgésiques qui ont prouvé depuis longtemps leur efficacité en monothérapie contre les douleurs aiguës et chroniques d'origines diverses. Le tramadol est un analgésique synthétique reconnu à action centrale. Deux mécanismes complémentaires de son action sont connus : - la liaison du composé parent et de son métabolite M1 avec les récepteurs analgésiques µ-opiacés, ce qui conduit à leur activation ; - inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine au niveau des synapses nerveuses (de ce fait, les impulsions nociceptives sont bloquées au niveau de la colonne vertébrale). L'effet de chaque mécanisme d'action est assez faible, mais en général, il n'y a pas seulement une sommation, mais une augmentation multiple de l'effet analgésique général. C'est la synergie des deux mécanismes d'action du tramadol qui détermine sa grande efficacité. L'affinité du tramadol et de son métabolite M1 pour les récepteurs µ est beaucoup plus faible que l'affinité de la morphine et d'autres véritables opiacés. Par conséquent, bien que le tramadol présente un effet opioïde, il s'agit d'un analgésique de force moyenne. La faible affinité du tramadol pour les récepteurs opiacés explique le fait qu'aux doses recommandées, le tramadol ne provoque pas de dépression respiratoire et circulatoire, d'altération de la motilité du tractus gastro-intestinal (constipation) et des voies urinaires, et qu'en cas d'utilisation à long terme, il ne conduit pas au développement de dépendance aux drogues. Ayant un faible potentiel narcotique, le tramadol a montré un très faible taux « d’abus » dans une grande variété d’études cliniques menées à ce jour. Le deuxième composant de Zaldiar, le paracétamol, est un analgésique et antipyrétique à action centrale bien connu. Le mécanisme de son action n’a pas été établi avec précision. On pense que l'analgésie est causée par une augmentation du seuil de douleur, une inhibition de la libération spinale de prostaglandine E2 et une inhibition de la synthèse de l'oxyde nitrique médiée par les récepteurs des neurotransmetteurs (NMDA et substance P). Les caractéristiques pharmacologiques et pharmacodynamiques du tramadol (activité maximale après 2-3 heures, demi-vie et durée de l'analgésie d'environ 6 heures) indiquaient la perspective de l'associer à un analgésique ayant un effet analgésique d'action rapide et de courte durée. Le paracétamol était bien adapté au rôle d’un tel deuxième additif. L'action du paracétamol débute rapidement (après 0,5 heure et pic d'activité après 30 à 36 minutes), mais sa durée d'action est relativement courte (environ 2 heures). Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques du tramadol et du paracétamol confirme les qualités satisfaisantes de leur association. Il est important que les deux médicaments soient métabolisés dans le foie, mais chaque composant est converti à sa manière. Le paracétamol subit une N-hydroxydation via le cytochrome P450, ce qui conduit à la formation d'un métabolite hautement actif (N - acétyl - benzoquinone - imine). La prise de paracétamol à des doses élevées dépassant la dose quotidienne recommandée peut dépasser la capacité du foie à métaboliser et à lier les conjugués de glutathion. L'accumulation de métabolites peut conduire à leur liaison aux protéines hépatiques, accompagnée d'une nécrose de ces dernières. Le tramadol est absorbé plus lentement que le paracétamol. 11 métabolites ont été identifiés, parmi lesquels le mono-o-desméthyltramadol possède une activité pharmacologique. La demi-vie moyenne du métabolite tramadol était de 4,7 à 5,1 heures, celle du paracétamol de 2 à 3 heures. Sa concentration maximale dans le plasma sanguin est atteinte en 1 heure et ne change pas lorsqu'elle est utilisée avec le tramadol. La biodisponibilité du tramadol est ? 75%, avec une utilisation répétée passe à 90%. Liaison aux protéines plasmatiques ? 20 %. La distribution volumique est d'environ 0,9 l/kg. Une partie relativement petite ? 20 % du paracétamol est lié aux protéines plasmatiques. Le tramadol et ses métabolites sont éliminés de l'organisme principalement par les reins. Le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie et ses métabolites sont excrétés par les reins. Ainsi, l’association du tramadol et du paracétamol représente une combinaison analgésique rationnelle d’agents complémentaires qui ont une justification clinique de longue date. Zaldiar présente un effet analgésique prononcé grâce à une combinaison de trois mécanismes d'action différents, dont chacun contribue à la réduction de la douleur. Le complexe tramadol/paracétamol est recommandé pour le traitement des douleurs modérées à sévères, avec une posologie adaptée selon les besoins dans les cas où une combinaison d'action analgésique rapide et de longue durée est souhaitée. De telles situations peuvent survenir lors de douleurs aiguës chez les patients atteints de maladies chroniques caractérisées par des exacerbations périodiques de la douleur. Dans l'échelle analgésique de l'OMS, Zaldiar peut être identifié comme un agent de deuxième étape pour les patients qui nécessitent une plus grande efficacité que les agents de première étape (paracétamol seul, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) peuvent fournir, mais ne nécessitent pas encore d'opioïdes plus puissants. . Ces patients souffrent souvent de douleurs chroniques épisodiques ou dont l’intensité varie considérablement. Les événements indésirables observés pendant le traitement se sont le plus souvent manifestés au niveau du tractus gastro-intestinal, du système nerveux central ou sous la forme de troubles mentaux et consistaient en nausées, somnolence, vertiges et maux de tête. La gravité des événements indésirables était généralement légère à modérée. Il n'y a pas eu un seul cas de réactions anaphylactoïdes, bien que des réactions allergiques telles que démangeaisons, éruptions cutanées, dermatite de contact, urticaire, etc. aient été notées. Le traitement symptomatique du syndrome douloureux reste important en pharmacothérapie complexe dans les cas où le syndrome douloureux ne peut pas être contrôlé de manière adéquate. dans les schémas thérapeutiques déjà développés. L'utilisation de médicaments analgésiques combinés complétera la gamme de médicaments symptomatiques dans la thérapie complexe du syndrome douloureux chronique chez les patients cancéreux. Compte tenu des indications, le médicament Zaldiar peut soulager les souffrances du patient et lui offrir une qualité de vie décente. Sur la base des données de la littérature confirmant la haute efficacité de Zaldiar, nous avons utilisé le médicament en ambulatoire chez 16 patients âgés de 32 à 70 ans présentant différentes localisations du processus tumoral (9 femmes et 7 hommes). Selon la localisation de la maladie, les patients étaient répartis comme suit : sein - 6, poitrine - 4, plexite - 3, rectum - 2, tête et cou - 1. Chez tous les patients, la source de la douleur était les rechutes de la maladie, métastases dans les os squelettiques, implication des structures nerveuses dans le processus tumoral. Il s’agissait principalement de patients ayant subi des interventions chirurgicales et des traitements répétés de chimioradiothérapie. La durée du syndrome douloureux est restée entre 2 semaines et 1 mois. L'intensité de la douleur a été déterminée à l'aide d'une échelle d'évaluation verbale et variait de 2,6 à 3,0 points. Afin de soulager la douleur avant de prescrire le nouveau médicament Zaldiara, tous les patients ont pris des AINS oraux ainsi que des opioïdes faibles. L'efficacité a été évaluée subjectivement à l'aide d'une échelle de points (0 - pas de douleur, 1 - modérée, 2 - faible, 3 - forte, 4 - très forte). Un bon effet analgésique a été noté principalement chez les patients présentant une intensité de douleur modérée et légère - 9 personnes, satisfaisantes - chez 4 personnes souffrant de douleurs intenses, lorsqu'il était nécessaire d'augmenter la dose du médicament à 10 comprimés par jour, ainsi que chez 2 patients traités par tramadol (injections le soir 200 mg). Un effet insatisfaisant a été observé chez 3 patients qui ont arrêté de prendre le médicament après 3 jours de son administration en raison du développement d'effets indésirables, qui se sont manifestés sous forme de somnolence, de vertiges, de maux de tête et de bouche sèche. Ainsi, l'association médicamenteuse Zaldiar, dans son potentiel analgésique, peut être classée parmi les opioïdes faibles dans le système de l'OMS, ce qui élargit les possibilités de pharmacothérapie du syndrome de douleur chronique chez les patients cancéreux.

Les nocicepteurs n perçoivent la douleur n sont excités par – une forte stimulation mécanique et – thermique ; – produits chimiques – histamine, sérotonine, acétylcholine, prostaglandines gr. E, leucotriènes, cytokines, bradykinine, ions K et H.

Système nociceptif n Les impulsions des nocicepteurs via les fibres Aδ ou C pénètrent dans les cornes dorsales de la moelle épinière et le long des voies spinothalamique, spinoréticulaire et spinomésencéphalique dans les structures du cerveau.

Système nociceptif n Le thalamus agit comme un collecteur, où les informations sensorielles sont collectées et analysées à partir du thalamus, les impulsions pénètrent dans les zones somatosensorielles du KBP, où la localisation de la douleur est évaluée ;

Médiateurs de la douleur dans le système nerveux central : n polypeptides – tachykinines (substance P, neurokinine A) n neurotensines n cholécystokinine n somatostatine n acide glutamique

Le système antinociceptif est représenté par les neurones de la matière grise centrale du cerveau, dont les axones forment des chemins vers le cortex cérébral, le système limbique, le striatum, le thalamus, l'hypothalamus, le RF, la moelle allongée et la moelle épinière.

Système antinociceptif Les impulsions douloureuses excitent les neurones du système antinociceptif, ce qui entraîne une inhibition de la transmission des impulsions douloureuses.

Les récepteurs opiacés n n interagissent avec les peptides opioïdes et les analgésiques narcotiques. Types : – µ – mu – κ – kappa – δ – delta

Récepteurs opiacés Dans les synapses qui transmettent les impulsions douloureuses, les récepteurs opiacés sont localisés sur les membranes présynaptiques et postsynaptiques. n L'excitation des récepteurs présynaptiques entraîne une diminution de la libération de médiateurs de signaux nociceptifs. n Les récepteurs post-synaptiques provoquent une hyperpolarisation des neurones, qui bloque la conduction des impulsions dans le système nociceptif.

Les analgésiques sont des substances médicinales qui, grâce à leur effet résorbant, éliminent sélectivement la sensibilité à la douleur et n'interfèrent pas avec la conscience, l'excitabilité réflexe et l'activité motrice.

Classification des analgésiques : I. Analgésiques à action majoritairement centrale 1. analgésiques narcotiques (opioïdes) 2. médicaments non opioïdes ayant une activité analgésique 3. médicaments à action mixte (opioïdes et non opioïdes)

Analgésiques narcotiques n Les analgésiques narcotiques sont des médicaments qui bloquent ou affaiblissent la transmission des impulsions douloureuses à différents niveaux du système nerveux central, y compris dans le cortex cérébral, modifiant la coloration émotionnelle de la douleur et ses réactions, sans perturber la conscience, l'excitabilité réflexe et la motricité. activité.

Histoire n Friedrich-Wilhelm Sertürner (1783-1841) - en 1804, il isola l'alcaloïde morphine du somnifère du pavot. – Ce fut le premier alcaloïde isolé sous sa forme pure.

Analgésiques narcotiques Source naturelle - opium - le jus laiteux séché du pavot somnifère. L'opium contient : n Des alcaloïdes – dérivés du phénanthrène (morphine, codéine) et de l'isoquinolone (papaverine). n Matériaux de ballast

Classification n En fonction de leur effet sur les récepteurs opiacés, les opioïdes sont divisés en trois groupes : les agonistes (morphine, codéine, fentanyl) ; n agonistes partiels (buprénorphine) ; n agonistes-antagonistes (nalbuphine, pentazocine, butorphanol). n plein

Le mécanisme d'action des analgésiques narcotiques inhibe la conduction des impulsions douloureuses et perturbe la perception de la douleur, agissant sur les parties centrales du système nociceptif 2. Ils excitent les récepteurs opiacés comme les opioïdes endogènes, potentialisant l'activité fonctionnelle du système antinociceptif 1.

Mécanisme d'action des analgésiques narcotiques 3. perturber la transmission des impulsions douloureuses de l'axone du premier neurone au second sur les cornes dorsales de la moelle épinière, améliorer le contrôle inhibiteur descendant sur l'activité de la moelle épinière, réalisé grâce au système de interneurones (médiateurs : noradrénaline, sérotonine, glycine)

Mécanisme d'action des analgésiques narcotiques 4. supprimer la sommation des impulsions douloureuses dans le thalamus, réduire l'activation des centres émotionnels et autonomes de l'hypothalamus, du système limbique, du cortex cérébral, affaiblir l'évaluation émotionnelle et mentale négative de la douleur

Effets pharmacologiques SUR L'EFFET SOMMEIL La morphine et d'autres analgésiques narcotiques à fortes doses provoquent un effet hypnotique. (Ceci est particulièrement prononcé chez les patients épuisés par la douleur). n Le sommeil n'est généralement pas profond et est sensible aux influences extérieures. n n Les analgésiques narcotiques inhibent la phase paradoxale du sommeil et augmentent la période de latence de son apparition. n Des doses faibles et moyennes de morphine, si elles sont utilisées sans douleur, peuvent non seulement ne pas induire le sommeil, mais également provoquer de l'insomnie.

Effet sur la respiration n Tous les analgésiques narcotiques dépriment la respiration à un degré ou à un autre. n Le degré de cette inhibition dépend de la dose du médicament, de la voie et du débit d'administration. Les agonistes partiels inhibent la respiration dans une moindre mesure. n La respiration peut ne pas être déprimée chez les patients souffrant de douleur, cependant, après le soulagement de la douleur et le sommeil, le degré de dépression respiratoire peut augmenter fortement. n La naloxone, antagoniste des récepteurs opioïdes, supprime l'effet de réduction de la sensibilité du centre respiratoire au dioxyde de carbone.

Effet antitussif n La morphine et les opiacés apparentés ont un fort effet antitussif. n La codéine et l'éthylmorphine sont utilisées spécifiquement à cet effet pour la toux sèche. n L'action est due à un effet spécifique sur le centre de la toux du bulbe rachidien. . L'effet vise principalement à réduire la gravité des crises de toux.

Effet sur le système cardiovasculaire n La morphine et la plupart des analgésiques narcotiques dilatent les vaisseaux résistifs et capacitifs, ce qui peut provoquer le développement de réactions orthostatiques. n La dilatation des vaisseaux sanguins cutanés est la plus prononcée, ce qui provoque une sensation subjective de chaleur. Cette dernière est associée à la libération d’histamine. n La contractilité du myocarde avec une ventilation adéquate, même à fortes doses, n'est pas inhibée. La morphine, stimulant le centre du nerf vague, provoque une bradycardie. Promedol provoque une tachycardie.

Effet sur le tractus gastro-intestinal Le tractus gastro-intestinal contient une part importante de récepteurs opioïdes. On sait depuis longtemps que l’opium provoque la constipation. C'est l'une des complications les plus courantes.

Effet émétique n Les opiacés affectent directement la zone chimioréceptrice du centre du vomissement dans la moelle allongée. La morphine active la zone de déclenchement du centre du vomissement (40 % ont des nausées, 15 % ont des vomissements). Pour d’autres, l’effet est plus faible. n Dans le même temps, les antiémétiques n'agissent pas, ce qui indique une interaction compétitive avec les récepteurs du centre du vomissement avec une forte affinité pour la morphine.

Effet miotique n Le myosis - constriction de la pupille - est une caractéristique constante de la plupart des analgésiques narcotiques, associée à leur effet stimulant sur le segment autonome du noyau du nerf oculomoteur.

Effets hormonaux L'effet antidiurétique est associé à une augmentation du tonus des sphincters de la vessie et à une augmentation de la sécrétion d'hormone antidiurétique. n Sous l'influence de la morphine, le niveau de prolactine et d'hormone de croissance augmente, et avec une utilisation prolongée, la sécrétion de testostérone diminue, ce qui chez l'homme s'accompagne d'une régression des caractères sexuels secondaires. n

Effet sur le système nerveux central Morphine – provoque l'euphorie, un sommeil sensible, l'effet sédatif augmente la libération de dopamine dans le cortex, le striatum, le système limbique, l'hypothalamus Pentazocine, nalorphine – réduisent la libération de dopamine avec le développement de la dysphorie Butorphanol, nalbuphine – moins susceptible de provoquer une dysphorie

Muscles lisses Morphine – bronchospasme, spasme des sphincters de l'estomac (ralentit l'évacuation de 3-4 à 12-20 heures), des intestins, des voies biliaires et urinaires ; intestins - constipation. Autres analgésiques : le promedol et la pentazocine ont un effet plus faible sur les sphincters § § § Mécanisme d'action : activer les récepteurs M 2 supprimer le réflexe de défécation et de miction

Pharmacocinétique de NA : Morphine - bien absorbée avec administration sous-cutanée et intramusculaire, administration orale - biodisponibilité 25 % ; ⅓ se lie aux protéines plasmatiques, pénètre lentement dans la BHE, participe à la circulation entérohépatique n Promedol - biodisponibilité orale 40-60%, l'effet est 2 fois plus faible que la morphine, 60% se lie aux protéines n Fentanyl - l'effet est fort, mais court, car . redistribué vers les dépôts graisseux et rapidement métabolisé n.

Pharmacocinétique de la NA : n n Buprénorphine – bien absorbée par n'importe quelle voie d'administration (orale, sous-cutanée, sous-cutanée, intramusculaire) ; la liaison aux protéines est de 96 %, le métabolisme dans le foie se produit en 2 étapes (alkylation, conjugaison avec l'acide glucuronique) Pentazocine - bien absorbée, mais la biodisponibilité est de 20 % (sous réserve d'élimination présystémique) Les AN sont excrétés dans la bile et l'urine, s'accumulent dans le foie et les maladies rénales. T½ : morphine : 3 à 6 heures, fentanyl 30 à 40 minutes, buprénorphine 6 à 8 heures.

Analgésiques à action mixte (opioïde + non opioïde) : Tramadol : Mécanisme d'action : n Agoniste faible des récepteurs µ-opiacés et affecte le système monoaminergique descendant impliqué dans la régulation des stimuli douloureux. La composante non opioïde de l'analgésie est associée à une diminution de la captation neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline, ce qui augmente l'inhibition spinale de la transmission interneuronale des impulsions nociceptives.

Tramadol A peu d'effet sur la respiration et la fonction gastro-intestinale, moins d'effet narcotique n Bien absorbé par les intestins, biodisponibilité 68%, avec une administration intraveineuse, l'effet est après 5 à 10 minutes, lorsqu'il est pris par voie orale après 30 à 40 minutes, la durée de l'effet est de 3 à 5 heures, métabolisé par les reins n n Application : – pour les douleurs modérées et sévères de nature chronique – administré par voie orale, rectale, intraveineuse jusqu'à 4 fois par jour

Tramadol n Effets secondaires : – – – maux de tête étourdissements léthargie diminution de l'activité motrice hypotension transpiration tachycardie bouche sèche constipation crampes (à fortes doses) éruption cutanée

Naloxone Étant un antagoniste spécifique des analgésiques narcotiques, les déplaçant de leur connexion avec les récepteurs opiacés, la naloxone élimine la quasi-totalité de leurs effets.

Indications d'utilisation de NA : 1. Douleur aiguë (pour la prévention du choc douloureux) : – – – blessures, brûlures, infarctus du myocarde, péritonite (après diagnostic et décision chirurgicale) colique néphrétique (généralement promedol) colique hépatique (buprénorphine, pentazocine) avant la chirurgie (prémédication) après la chirurgie, soulagement de la douleur du travail (promedol, pentazocine)

Indications d'utilisation de NA : 2. Douleur chronique dans les formes avancées de tumeurs malignes (buprénorphine, butorphanol, nalbuphine, pentazocine - moins souvent dépendance)

Indications d'utilisation de NA : 3. Neuroleptanalgésie – fentanyl avec dropéridol (1 : 50) ; ataralgésie - fentanyl avec sibazone 4. Pour supprimer la toux en cas de risque de saignement, pour éliminer l'essoufflement lors d'un œdème pulmonaire (APE)

Contre-indications : 1. 2. Absolues : – – enfants de moins de 1 an souffrant de dépression respiratoire lésions cérébrales traumatiques « abdomen aigu » avant le diagnostic Relatives : – – – épuisées, malades, femmes allaitantes, personnes de plus de 60 ans, maladies du foie et des reins, enfants de moins de 7 à 10 ans. années

Intoxication aiguë : symptômes Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, la dose thérapeutique moyenne est de 10 mg ; dose toxique moyenne – 30 mg; dose mortelle – 120 mg n n n coma constriction des pupilles (myosis) respiration rare (4-6 par minute) réflexes tendineux préservés rétention de la miction et de la défécation

Intoxication aiguë : aide Lavage gastrique (charbon actif ou solution de permanganate de potassium à 0,05 %) 2. Antagonistes physiologiques : 1. non compétitif - atropine (M-CB) 2. compétitif - nalorphine, naloxone, 3. Cathétérisme vésical, réchauffement, inhalation d'oxygène , ventilation mécanique, SS signifie

Intoxication chronique n Toxicomanie – dépendance mentale, physique, addiction. n Dépendance physique – au sevrage – syndrome de sevrage après 5 à 7 jours. n Dépendance (tolérance) sans signes d'intoxication tolérer une dose de 0,25 à 0,5 morphine.

Coanalgésiques n Le terme « coanalgésiques » regroupe un groupe de médicaments qui, outre leur effet principal, ont des effets grâce auxquels ils peuvent réduire la douleur : n les antidépresseurs tricycliques, n les corticoïdes, n la diphenhydramine, n les antiépileptiques. n Ces médicaments doivent être utilisés à chaque étape du traitement.

Les corticoïdes sont très largement utilisés dans le traitement des patients atteints de cancer. Ils sont inclus dans presque tous les protocoles de chimiothérapie en raison de leur effet carcinostatique. Encore plus souvent, les corticostéroïdes sont utilisés pour le traitement symptomatique en raison de leurs puissants effets anti-inflammatoires, hypocalcémiants et anti-œdèmes. n Des effets secondaires surviennent lors d'une utilisation à long terme, vous devez donc toujours vous efforcer d'utiliser des doses minimales. Les contre-indications absolues sont les ulcères aigus, l'hypertension artérielle incontrôlée, le diabète décompensé, les troubles mentaux aigus, les infections incontrôlées. n

Antidépresseurs n Les antidépresseurs (amitriptyline) sont très souvent utilisés dans le traitement de la douleur neurogène. Il existe trois mécanismes d'action : potentialisation de l'action des opioïdes, effet analgésique direct, amélioration de l'humeur, indépendant de l'effet analgésique.

Les médicaments antiépileptiques sont principalement utilisés dans les douleurs neurogènes sévères (tirs, comme les décharges électriques), en particulier dans la névralgie du trijumeau. n Le médicament de choix est la carbamazépine. n En association avec des antidépresseurs, il est bien toléré, l'effet se produit généralement en 1 à 3 jours. Si le médicament est arrêté prématurément (le médicament est prescrit pour une longue période), la douleur réapparaît. La dose initiale est de 1 comprimé 2 fois par jour, elle est progressivement augmentée jusqu'à 6 comprimés par jour. La toxicité hématologique réversible nécessite des précautions lorsqu'elle est associée à d'autres médicaments présentant une toxicité similaire. Les effets secondaires (somnolence, bouche sèche, hypotension, constipation) dépendent de la dose. n

MÉDICAMENTS NON OPIOÏDES À ACTION CENTRALE À ACTIVITÉ ANALGÉSIQUE

L’intérêt pour les analgésiques non opioïdes est principalement associé à la recherche d’analgésiques efficaces et non addictifs. Cette section identifie 2 groupes de substances.

Deuxième Le groupe est représenté par une variété de médicaments qui, outre leur effet principal (psychotrope, hypotenseur, antiallergique, etc.), ont également une activité analgésique assez prononcée.

Analgésiques à action centrale non opioïdes (non narcotiques) (dérivés du para-aminophénol)

Cette section présentera le dérivé para-aminophénol - - comme

analgésique non opioïde à action centrale.

(acétaminophène, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1 étant actifun métabolite de la phénacétine, largement utilisé dans la pratique médicale.

La phénacétine précédemment utilisée est extrêmement rarement prescrite, car elle provoque un certain nombre d'effets secondaires indésirables et est relativement toxique. Alors depuis longtempsutilisation et surtout avec un surdosage de phénacétine, petiteconcentrations de méthémoglobine et de sulfhémoglobine. Impact négatif constatéphénacétine sur les reins (ce qu'on appelle la «néphrite à la phénacétine» se développe). Toxiquel'effet de la phénacétine peut se manifester par une anémie hémolytique, une jaunisse, une peauéruptions cutanées, hypotension et autres effets.

C'est un analgésique actif non opioïde (non narcotique). Pour luicaractérisé par des effets analgésiques et antipyrétiques. Il est suggéré queque le mécanisme d'action est associé à son effet inhibiteur sur la cyclooxygénase de type 3 (COX-3) dans le système nerveux central, où la synthèse des prostaglandines diminue. En même temps, dansdans les tissus périphériques, la synthèse des prostaglandines n'est pratiquement pas altérée, ce qui expliquele médicament n'a aucun effet anti-inflammatoire.

Cependant, ce point de vue, malgré son attrait, n’est généralement pas accepté.Les données qui ont servi de base à cette hypothèse ont été obtenues lors d'expériences surCOX de chiens. Par conséquent, on ne sait pas si ces conclusions sont valables pour les humains et si elles ontsignification clinique. Pour une conclusion plus motivée, plusdes recherches approfondies et des preuves directes de l'existence deenzyme COX-3, impliquée dans la biosynthèse des prostaglandines dans le système nerveux central, et la possibilité de sainhibition sélective par le paracétamol. Actuellement, la question du mécanismel'effet du paracétamol reste ouvert.

En termes d'efficacité analgésique et antipyrétique, le paracétamol est d'environ

correspond à l'acide acétylsalicylique (aspirine). Rapidement et complètement absorbé par

tube digestif. La concentration maximale dans le plasma sanguin est déterminée par

30-60 minutes. t 1/2 = 1 à 3 heures Il se lie dans une faible mesure aux protéines du plasma sanguin.

Métabolisé dans le foie. Conjugués formés (glucuronides et sulfates) Et

le paracétamol inchangé est excrété par les reins.

Le médicament est utilisé pour les maux de tête, la myalgie, la névralgie, l'arthralgie, la douleur dans

période postopératoire, pour les douleurs causées par des tumeurs malignes, pour

réduire la température pendant la fièvre. C'est bien toléré. À doses thérapeutiques

provoque rarement des effets secondaires. Peau possible

Texte masqué

1 Le paracétamol est présent dans de nombreuses associations médicamenteuses (Coldrex, solpadéine, panadéine, citramon-P, etc.).

réactions allergiques.

Contrairement à l'acide acétylsalicylique, il n'a pas

a un effet néfaste sur la muqueuse gastrique et n'affecte pas l'agrégation

plaquettes (car il n’inhibe pas la COX-1). Le principal inconvénient du paracétamol est sa faible

largeur thérapeutique. Les doses toxiques dépassent le total thérapeutique maximum

2-3 fois. En cas d'intoxication aiguë au paracétamol, de graves lésions hépatiques et

rein Ils sont associés à l'accumulation d'un métabolite toxique - la N-acétyl-p-benzoquinoneimine. Lors de la prise de doses thérapeutiques, ce métabolite est inactivé en raison de la conjugaison avec le glutathion. Aux doses toxiques, l’inactivation complète du métabolite ne se produit pas. La partie restante du métabolite actif interagit avec les cellules et provoque leur mort. Cela conduit à une nécrose des cellules hépatiques et des tubules rénaux (24 à 48 heures après l'empoisonnement). Le traitement de l'intoxication aiguë au paracétamol comprend un lavage gastrique, l'utilisation de charbon actif et l'administration de acétylcystéine(augmente la formation de glutathion dans le foie) et méthionine(stimule le processus de conjugaison).

Introduction acétylcystéine et méthionine efficace dans les 12 heures suivant l’empoisonnement, jusqu’à ce que des changements cellulaires irréversibles se produisent.

Paracétamol largement utilisé en pratique pédiatrique comme analgésique et

agent antipyrétique. Sa relative sécurité pour les enfants de moins de 12 ans

est dû à leur déficit du système du cytochrome P-450, et prédomine donc

voie de biotransformation du sulfate paracétamol. Cependant, les métabolites toxiques ne sont pas

sont formés.

Médicaments de divers groupes pharmacologiques avec une composante d'action analgésique

Les représentants de différents groupes de substances non opioïdes peuvent avoir des

activité analgésique.

Clonidine

L'un de ces médicaments est-il ? Agoniste 2-adrénergiqueclonidine, utilisé comme agent antihypertenseur. DANSdes expériences sur des animaux ont montré qu'en termes d'activité analgésique, il

supérieur à la morphine. L'effet analgésique de la clonidine est associé à son effet sur

segmentaire et en partie au niveau suprasegmentaire et se manifeste principalement par

participation? Récepteurs 2-adrénergiques. Le médicament inhibe la réponse hémodynamique à la douleur.

La respiration n'est pas déprimante. Ne provoque pas de toxicomanie.

Les observations cliniques ont confirmé l'efficacité analgésique prononcée

clonidine(en cas d'infarctus du myocarde, en période postopératoire, pour les douleurs associées à

tumeurs, etc.). Application clonidine limité par ses effets sédatifs et hypotenseurspropriétés. Il est généralement administré sous les membranes de la moelle épinière.

amitriptyline Et imizine

amitriptyline Et imizine. Évidemment, le mécanisme de leur analgésique

L'action est associée à l'inhibition de l'absorption neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline dans

voies descendantes qui contrôlent la conduction des stimuli nociceptifs dans les cornes dorsales

moelle épinière. Ceux-ci sont efficaces principalement pour les maladies chroniques

douleur. Cependant, en association avec certains antipsychotiques (ex.

fluorophénazine), ils sont également utilisés pour traiter les douleurs intenses associées à l'herpès post-herpétique.

névralgie et douleur fantôme.

protoxyde d'azote

L'effet analgésique est caractéristique de protoxyde d'azote, utilisé pour l'inhalation

anesthésie L'effet se produit à des concentrations sub-narcotiques et peut être utilisé

pour soulager une douleur intense pendant plusieurs heures.

Kétamine

Le dérivé de la phencyclidine, la kétamine, utilisé pour l'anesthésie générale (appelée anesthésie dissociative), provoque également un effet analgésique prononcé. C'est un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate NMDA.

diphenhydramine

Certains antihistaminiques qui bloquent les récepteurs de l'histamine H1

possède également des propriétés analgésiques (par exemple, diphenhydramine). Il est possible que

le système histaminergique participe à la régulation centrale de la conduction et

perception de la douleur. Cependant, un certain nombre d'antihistaminiques ont un spectre d'action plus large.

actions et peut influencer d’autres systèmes médiateurs/modulateurs de la douleur.

médicaments antiépileptiques

Un groupe de médicaments antiépileptiques qui bloquent les canaux sodiques a également une activité analgésique - carbamazépine, valproate de sodium, diphénine, lamotrigine,

gabapentine etc. Ils sont utilisés pour traiter la douleur chronique. En particulier,

La carbamazépine réduit la douleur liée à la névralgie du trijumeau. Gabapentine

s'est avéré efficace contre les douleurs neuropathiques (neuropathie diabétique,

névralgie postherpétique et du trijumeau, migraine).

Autre

Des effets analgésiques ont également été établis chez certains agonistes des récepteurs GABA.

(baclofène 1, THIP2).

1 agoniste des récepteurs GABA B.

2 GABA Un agoniste des récepteurs. La structure chimique est 4,5,6,7 -

tétrahydro-isoxazolo(5,4-c)-pyridine-3-ol.

Des propriétés analgésiques ont également été notées dans somatostatine et calcitonine.

Naturellement, la recherche d'analgésiques non opioïdes très efficaces du système central

actions avec des effets secondaires minimes et dépourvues d’activité narcogénique

présente un intérêt particulier pour la médecine pratique.