Autophagie humaine. Un choix entre la vie et la mort : apoptose ou autophagie ? Autophagie et cancer

L'autophagie est le processus par lequel les cellules eucaryotes utilisent leurs composants internes en les « digérant » avec des enzymes lysosomales. Il s’agit d’un processus continu qui maintient un équilibre entre synthèse et dégradation et fournit les conditions nécessaires à la croissance, au développement et à la mort cellulaires normaux. Dans cet article, nous généralisons le concept d'autophagie au principe général de fonctionnement des systèmes vivants et proposons le terme protophagie pour faire référence à des processus procaryotes comme l'autophagie.

Autophagie (du grec αυτος - "soi" et φαγειν - "Il y a": manger soi-même) est un mécanisme cellulaire de recyclage des protéines, des complexes protéiques et des organites cellulaires en excès ou endommagés, réalisé par les lysosomes de la même cellule. Une telle utilisation remplit plusieurs fonctions importantes, notamment l'obtention de nutriments pendant le jeûne, le soutien de l'homéostasie et de l'immunité cellulaires, la réalisation de l'apoptose, etc. .

Généralement le terme autophagie utilisé pour décrire les processus intracellulaires. Cependant, dans un certain sens, cela peut aussi être considéré comme un principe général qui fonctionne non seulement au niveau des cellules eucaryotes, mais aussi dans les biosystèmes à d'autres niveaux, comme un organisme, une population, voire la biosphère dans son ensemble. . Et à tous les niveaux de l'organisation du vivant, de nombreux processus bien connus peuvent être corrélés au principe de l'autophagie, notamment la régulation de l'activité vitale des colonies bactériennes. Ici, nous considérerons l'autophagie dans un sens plus large - en tant que processus par lequel un système biologique absorbe sa partie pour maintenir sa propre structure et sa propre activité vitale. En effet : des processus similaires à l’autophagie apparaissent sur différents « étages » de matière vivante ( cm. exemples dans le tableau 1) :

• dans les cellules eucaryotes (sous forme de communautés d'organites) ;
• dans les organismes (en tant que communautés de cellules et de tissus) ;
• dans les écosystèmes (en tant que communautés d'organismes vivants), et enfin ;
• dans toute la biosphère (en tant qu’ensemble d’écosystèmes).

Par exemple, au niveau de l'organisme, une des manifestations de l'autophagie est le métabolisme de la graisse sous-cutanée, lorsque l'organisme, lors du jeûne, consomme sa partie (tissu adipeux) avec une redistribution de l'énergie libérée. Un autre exemple est l’apoptose – le « suicide » régulé des cellules nécessaires au bon développement de tout organisme végétal ou animal.

L'autophagie est également présente au niveau de l'écosystème. Tout comme une cellule eucaryote recycle en permanence des organites anciens ou défectueux, dans les écosystèmes certains organismes sont « consommés » et servent de source d’énergie à d’autres. Ce cycle d’énergie et de matière dans la biosphère est connu sous le terme de « chaînes trophiques », qui peut être définie comme la redistribution constante du matériel biologique au sein des écosystèmes.

Les exemples ci-dessus s’apparentent à l’autophagie dans la mesure où ils sacrifient une partie du système pour maintenir la stabilité de l’ensemble. Tout comme l'autophagie est nécessaire à la cellule eucaryote pour maintenir la vie pendant les périodes de privation de nutriments, la combustion des graisses du corps et les chaînes alimentaires des écosystèmes doivent s'adapter aux pénuries énergétiques périodiques et stabiliser le métabolisme énergétique.

Une autre fonction fondamentale des processus comme l’autophagie est le renouvellement de parties du système afin de maintenir sa stabilité dans son ensemble (homéostasie). La durée de vie de toute communauté différenciée est bien plus longue que la durée de vie de ses parties individuelles - c'est là qu'un mécanisme permettant de maintenir la stabilité est nécessaire. La stabilité des biosystèmes est obtenue grâce au renouvellement constant des composants grâce à l'autophagie. Le recyclage continu des anciens composants renouvelle le biosystème et permet également de reconstituer les réserves d'énergie. Le même principe est utilisé à d'autres niveaux : dans une cellule eucaryote, les organites qui ont épuisé leurs ressources sont digérés par les lysosomes, laissant la place à de nouveaux. Au niveau du corps, les cellules endommagées sont éliminées par apoptose ou par le système immunitaire. Dans les écosystèmes, les relations prédateurs-proies maintiennent non seulement le nombre d’espèces prédatrices, mais régulent également l’homéostasie de l’ensemble de l’écosystème, en le débarrassant des animaux faibles et malades et en protégeant les espèces de la dégénérescence.

L'autophagie est un mécanisme courant utilisé à différents niveaux de la biosphère. Presque chaque système vivant utilise des processus similaires à l’autophagie pour survivre et s’autoréguler. Ici, nous avons utilisé le mot "presque", puisque l'autophagie n'a pas encore été décrite chez les procaryotes. Compte tenu du rôle de l’autophagie dans tous les autres biosystèmes, son absence chez les procaryotes semble pour le moins étrange. Dans cet article, nous essaierons de montrer que les procaryotes ne font pas exception et qu'ils ont également un analogue de l'autophagie, mais cela ne peut être détecté que si l'on considère les communautés procaryotes non pas comme des cellules uniques, mais comme des « organismes » multicellulaires.

Les procaryotes en tant qu'organismes multicellulaires

Aujourd'hui, suffisamment de données ont été collectées pour montrer que dans la nature, les procaryotes n'existent pas sous la forme de cellules isolées, mais sous la forme de communautés microbiennes complexes. Cette idée audacieuse a été avancée pour la première fois dans les années 80 du XXe siècle et s’appuie aujourd’hui sur une base expérimentale solide. Les colonies naturelles de procaryotes ont un analogue de signalisation endocrinienne au sein de la communauté (par ex. sens du quorum), la différenciation des cellules en sous-espèces spécialisées, ainsi que des schémas complexes de comportement collectif (chasse conjointe, digestion collective des proies, résistance collective aux antibiotiques, etc.). L'autophagie, en tant que caractéristique des communautés différenciées, pourrait bien être un autre élément de cette liste.

Si une colonie bactérienne est un seul biosystème, alors son élément sera une seule bactérie. Semblable à l’organite eucaryote, la cellule procaryote peut être considérée comme l’élément le plus simple de la communauté bactérienne, entourée d’une membrane (et d’une paroi cellulaire). Cette hypothèse conduit à une conclusion intéressante : l’autophagie ne doit pas être recherchée à l’intérieur de la cellule bactérienne, mais à l’intérieur de la colonie bactérienne. En effet, les processus « autophagiques » sont bien connus dans les colonies procaryotes, bien que sous d’autres noms – cannibalisme bactérien, altruisme bactérien, autolyse ou mort cellulaire programmée. Le cannibalisme bactérien a été décrit pour la première fois comme la réponse d'une colonie bactérienne à une privation de nutriments (voir encadré). Le mécanisme biologique qui déclenche l'autophagie dans ce cas se retrouve chez de nombreuses espèces de bactéries - c'est ce qu'on appelle système toxine-antitoxine. Son essence est que pendant la famine, la colonie lyse (« digère ») une partie de ses cellules afin que les bactéries restantes reçoivent suffisamment de nourriture pour survivre. Ainsi, la colonie connaît un manque de ressources ou des conditions extérieures défavorables.

"Autophagie" chez les bactéries

Des modèles autophagiques typiques ont été décrits au niveau moléculaire chez de nombreuses bactéries. Par exemple, en cas de pénurie de nourriture, certaines bactéries de la colonie libèrent une toxine dans l’environnement. Cependant, seuls certains d’entre eux sont capables de produire la molécule antitoxine- une protéine qui neutralise la toxine lorsqu'elle pénètre dans la cellule. Ces cellules survivent et absorbent le reste, tuées et lysées par la toxine. Cela donne aux survivants l'énergie nécessaire à la sporulation. Des processus similaires ont été observés chez de nombreuses espèces de bactéries.

Pour faciliter la description nous allons introduire le terme protophagie comme synonyme collectif des processus de cannibalisme bactérien, d'altruisme, d'autolyse et de mort cellulaire programmée. La communauté procaryote est un biosystème intégral qui, si nécessaire, traite une partie de lui-même pour maintenir sa stabilité. En protophagie, l'autophagosome (vésicule membranaire contenant des produits de dégradation) est la cellule procaryote elle-même. La protophagie est à bien des égards similaire à l’autophagie chez les eucaryotes (Fig. 1) :

• les deux processus opèrent sur des « vésicules » de taille similaire (la taille d’une bactérie est approximativement égale à la taille d’une mitochondrie ou d’un peroxysome) ;
• la pro- et l'autophagie sont toutes deux activées par des signaux similaires (jeûne ou stress) ;
• les deux processus sont réalisés selon le même principe (consommation régulée de sa part par le biosystème) ;
• les deux processus servent un objectif commun (la survie du biosystème sous stress et le maintien de son homéostasie).

Figure 1. Similitude fondamentale entre protophagie et autophagie.

Comme l’autophagie eucaryote, la protophagie n’est pas utilisée uniquement pour la production alimentaire. Par exemple, la protophagie permet aux bactéries pathogènes d'envahir l'organisme hôte (Fig. 2). On sait que la microflore hôte (symbiotes) peut inhiber efficacement la croissance de micro-organismes pathogènes. Afin de supprimer la compétition, certaines bactéries pathogènes activent la réponse immunitaire antibactérienne de l'organisme hôte par le biais de la protophagie. Pour ce faire, une partie de la population pathogène s’autolyse de manière inductive, libérant des toxines, ce qui provoque une inflammation locale. En conséquence, le système immunitaire du corps détruit la plupart à Celle-ci fait partie des bactéries symbiotes, tandis que les bactéries pathogènes échappent à la détection et, après la fin de la réaction inflammatoire, se multiplient sans entrave dans les tissus de l'hôte. Fait intéressant, en l'absence de microflore symbiote (par exemple, lors d'une infection expérimentale de lignées spéciales de souris stériles), ces bactéries pathogènes colonisent l'intestin sans provoquer d'inflammation. Cela suggère que la protophagie est ici un mécanisme de survie spécifique des organismes pathogènes, qui n'est activé que dans des conditions défavorables.

Figure 2. Rôles similaires de la protophagie et de l'autophagie dans l'activation de la réponse immunitaire.

Que nous apporte le concept de protophagie ?

Le concept introduit de protophagie est intéressant non seulement en tant que simple théorie, mais peut également être utile dans la pratique. Par exemple, les bactéries sont aujourd’hui largement utilisées en biotechnologie, et la manipulation des processus de protophagie peut constituer un moyen de maintenir la stabilité de la culture bactérienne à l’échelle industrielle. Ainsi, les activateurs de protophagie devraient améliorer la qualité des cultures en activant les mécanismes naturels d’élimination des micro-organismes affaiblis et endommagés.

Un autre domaine d'application important de la protophagie peut être la médecine. Aujourd’hui, la résistance bactérienne aux antibiotiques constitue l’un des principaux problèmes pharmacologiques. Au lieu de tuer des cellules bactériennes individuelles (comme c’est le cas aujourd’hui avec les antibiotiques), nous pouvons nous concentrer sur la perturbation des communautés bactériennes dans leur ensemble. De telles méthodes sont déjà en cours de développement - il s'agit par exemple de bloqueurs du « quorum sensing » bactérien, qui visent spécifiquement à perturber la signalisation intercellulaire dans les colonies bactériennes afin de les rendre vulnérables au système immunitaire humain. Et bien que ce sujet ne fasse que se développer et qu'il y ait encore plus de questions que de réponses, le vecteur général du travail montre que la perturbation de la communication entre les bactéries individuelles a toutes les chances de devenir la thérapie de demain. Dans ce contexte, les activateurs de protophagie vont contribuer à détruire les barrières protectrices de la colonie bactérienne et à la rendre vulnérable au système immunitaire de l’hôte.

Épilogue

La principale question qui peut se poser après la lecture de cet article est de savoir s'il est nécessaire d'introduire un nouveau terme - protophagie- pour décrire des faits connus ? À notre avis, élargir le concept d’autophagie et introduire le terme « protophagie » est nécessaire et utile.

La biosphère ressemble dans un certain sens à une fractale, où chaque niveau suivant répète le précédent. Des processus similaires sont similaires les uns aux autres non seulement en apparence - ils ont tous des causes et des principes de régulation similaires. Le concept de protophagie, qui fédère des processus procaryotes disparates, permet de généraliser et de mieux comprendre les mécanismes profonds qui régulent la vie des colonies procaryotes. Cela apporte des bénéfices indéniables pour la biotechnologie et la médecine de demain.

Le temps nous dira si le terme « protophagie » fera son chemin et si d’autres scientifiques le trouveront utile. Nous avons exposé ce qui nous paraissait important dans un article publié dans le magazine Autophagie. Si les microbiologistes acceptent ces généralisations et les trouvent utiles, nous en serons très heureux. Si le taux de citation de notre article ne bat pas de records, cela signifie que nous sommes tombés dans la scolastique médiévale et que nous avons surestimé l'importance de nos propres inventions. Quoi qu'il en soit, cela valait la peine de présenter ce travail au grand public - après tout, la protophagie est un cas particulier d'autophagie dans le monde bactérien et suit les mêmes lois que ses autres manifestations - qu'il s'agisse de l'autophagie dans une cellule eucaryote, des chaînes trophiques dans la biosphère, ou le jeûne selon la méthode à la mode avant la saison des plages, qui d'ailleurs approche déjà.

Basé sur un essai original dans Autophagie .

Littérature

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Bien qu'il existe de nombreuses façons différentes d'aider votre corps à se débarrasser des toxines accumulées, allant des aliments détoxifiants aux agents chimiques et/ou naturels de désintoxication du sauna, un processus biologique appelé autophagie joue un rôle clé. Le terme autophagie signifie « auto-alimentation » et fait référence aux processus par lesquels votre corps se nettoie de divers débris, y compris les toxines, et régénère les composants cellulaires endommagés.

Si vous essayez de l’expliquer dans un langage compréhensible pour les non-spécialistes : « Vos cellules créent des membranes qui recherchent des morceaux de cellules mortes, malades ou usées ; dévorez-les; nettoyez-les ; et utiliser les molécules résultantes pour leur énergie ou la production de nouvelles parties cellulaires .”

Le Dr Colin Champion, radio-oncologue et professeur adjoint à l’Université de Pittsburgh, l’explique ainsi : « Pensez-y, notre corps a un programme inné de recyclage. L'autophagie fait de nous des machines plus efficaces pour se débarrasser des pièces défectueuses, stopper la croissance cancéreuse et stopper les troubles métaboliques tels que l'obésité et le diabète. .”

En améliorant le processus d'autophagie de votre corps, vous réduisez l'inflammation, ralentissez le processus de vieillissement et optimisez la fonction biologique. " Une plus grande autophagie se produisant dans les tissus devrait signifier moins de cellules endommagées et affaiblies à un moment donné, ce qui devrait conduire à une durée de vie plus longue pour l'organisme. ».

MODÈLE SCHÉMATIQUE DE L'AUTOPHAGIE

Stimuler l'autophagie par l'exercice
L'autophagie se produit en réponse au stress. Et en fait, l’exercice est l’un des moyens par lesquels vous augmenterez vos niveaux d’autophagie. Comme vous le savez probablement, l’exercice crée de légers dommages aux muscles et aux tissus, ce qui oblige votre corps à se réparer, le rendant ainsi plus fort. L’exercice aide également à éliminer les toxines par la transpiration, ce qui est bénéfique pour tout programme de désintoxication. En fait, de nombreux chercheurs considèrent l’exercice comme un aspect fondamental d’une désintoxication efficace.

Le Dr George U., par exemple, qui a participé à des essais cliniques pour aider d'anciens soldats de l'armée américaine à se remettre du syndrome de l'après-guerre du Golfe, recommande d'utiliser une combinaison d'exercice, de sauna et de suppléments de niacine pour augmenter l'élimination des toxines à travers la peau. .

L’exercice est un élément important car il provoque également la dilatation des vaisseaux sanguins et augmente le flux sanguin. De plus, comme le note un article : « L’équipe a étudié les autophagosomes, des structures qui se forment autour de morceaux de cellules dont le corps décide de se débarrasser. Après avoir étudié des souris spécialement élevées qui possédaient des autophagosomes verts brillants, les scientifiques ont découvert que la vitesse à laquelle les souris étaient capables de détruire leurs propres cellules augmentait considérablement après avoir couru pendant plus de 30 minutes sur un tapis roulant. Et cette efficacité de destruction a continué d’augmenter jusqu’à ce qu’ils durent environ 80 minutes. ”.

Quelle quantité d’exercice faut-il faire pour optimiser l’autophagie ?
La quantité d'exercice nécessaire pour stimuler l'autophagie dans le corps humain est encore inconnue, mais on pense qu'un exercice intense est plus efficace qu'un exercice léger. , qui sont certainement aussi utiles.

Cependant, certaines études ont montré que la zone idéale dans laquelle l'exercice présente le plus grand bénéfice pour augmenter la longévité se situe entre 150 et 450 minutes d'exercice modéré par semaine, ce qui réduit le risque de décès prématuré de 31 % et 39 %, respectivement. L'inclusion d'au moins 30 % de votre entraînement à un rythme de haute intensité a également montré une augmentation de la longévité d'environ 13 % de plus que l'exercice effectué à un rythme constamment modéré tout au long de l'entraînement.

Comment inhiber l’autophagie ?
L’un des moyens les plus rapides d’inhiber l’autophagie consiste à manger de grandes quantités de protéines. Cela stimulera la production facteur de croissance analogue à l'insuline IGF-1 et active Voie mTOR, qui sont de puissants inhibiteurs de l’autophagie.C'est pourquoi Il est préférable de limiter l'apport en protéines à environ 40 à 70 grammes par jour, en fonction de votre masse maigre. La meilleure formule est d’un gramme de protéines pour chaque kilogramme de masse corporelle maigre (et non de masse corporelle totale).

Des quantités importantes de protéines peuvent être trouvées dans la viande, le poisson, les œufs, les produits laitiers, les légumineuses, les noix et les graines. Certains légumes sont également riches en protéines, comme le brocoli. Quarante grammes de protéines ne représentent pas une grande quantité de nourriture, soit environ 170 grammes. poitrine de poulet.Pour déterminer si vous consommez trop d'aliments protéinés, mesurez simplement le poids musculaire de votre corps (il existe des pèse-personnes qui le font) et notez tout ce que vous mangez pendant quelques jours. Calculez ensuite la quantité quotidienne de protéines que vous consommez, toutes sources confondues, par rapport à votre kilo de masse musculaire.

Le tableau suivant montre brièvement la quantité de protéines contenue dans divers aliments..

CONTENU EN PROTÉINES DE CERTAINS ALIMENTS

Importance de la biogenèse mitochondriale
En bonne santé mitochondries sont la base pour maintenir votre santé et prévenir les maladies. Les dommages mitochondriaux peuvent provoquer des mutations génétiques, qui contribuent au développement du cancer Par conséquent, optimiser la santé de vos mitochondries est un élément clé de la prévention du cancer.

L'autophagie est un moyen d'éliminer les mitochondries endommagées, et la biogenèse est le processus par lequel de nouvelles mitochondries saines peuvent être dupliquées.
Il est intéressant de noter que l’exercice joue un double rôle, car il stimule non seulement l’autophagie, mais constitue également l’un des stimulateurs les plus puissants de la biogenèse mitochondriale. Pour ce faire, il augmente un signal dans votre corps appelé AMPK, qui à son tour active Coactivateur gamma 1-alpha du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α) .

En stimulant vos mitochondries, les organites présents dans presque toutes les cellules qui produisent de l'ATP, vous permettez à vos mitochondries de commencer à créer des espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui agissent comme des molécules de signalisation. L’une des fonctions de ce signal est de stimuler la production de davantage de mitochondries. Essentiellement, la clé pour prévenir les maladies, éliminer pratiquement le risque de cancer, de maladies cardiaques, de diabète et de nombreuses autres maladies et ralentir le processus de vieillissement, consiste à optimiser la fonction mitochondriale et à augmenter le nombre de ces mitochondries. Heureusement, l’exercice peut vous aider à réaliser ces deux choses bénéfiques.

MITOCHONDRIE

Le jeûne intermittent est un autre moyen d’augmenter les niveaux d’autophagie
La restriction nutritionnelle est un autre facteur de stress biologique qui produit de nombreux effets bénéfiques, notamment une augmentation de l’autophagie. En fait, les restrictions alimentaires présentent certains avantages connus : une réduction du risque de diabète et de maladies cardiaques.

Bien qu'il existe de nombreux types de programmes de jeûne, si vous souffrez déjà d'une résistance à l'insuline (la résistance de vos cellules à l'insuline pour absorber le sucre), le Dr Mercola (États-Unis) recommande de planifier vos repas chaque jour dans une fenêtre de temps d'environ 8 heures ou moins. Par exemple, vous pouvez limiter votre alimentation de 11h à 19h. Cela équivaut à environ 16 heures sans nourriture.

Manger entre 8 h et 16 h peut être un horaire bien meilleur pour certaines personnes, et cet horaire présente l'avantage supplémentaire de vous permettre de jeûner plusieurs heures avant de vous coucher. Le Dr Mercola estime que le meilleur choix pour la plupart des gens est de ne pas manger trois heures avant de se coucher, car la dernière chose que vous souhaitez faire est de produire de l'énergie lorsque vous n'en avez pas besoin.

Il existe des preuves irréfutables montrant que fournir du carburant à vos mitochondries à un moment où elles n'en ont pas besoin provoque une fuite de grandes quantités d'électrons, qui libèrent des espèces réactives de l'oxygène, agissant comme des radicaux libres. Ces radicaux libres endommagent l’ADN mitochondrial et finalement nucléaire. Vous devriez viser à jeûner six heures avant de vous coucher, mais au minimum, vous ne devriez pas manger pendant au moins trois heures avant de vous coucher.

Pour augmenter les niveaux d’autophagie, vous devez manger des aliments riches en graisses saines et pauvres en glucides.
Cétogenèse nutritionnelle Il s'agit de la troisième stratégie qui vous aidera à augmenter vos niveaux d'autophagie, et pour y parvenir, vous devez réduire la quantité de glucides qui ne contiennent pas de fibres alimentaires saines et augmenter la quantité de graisses saines dans votre alimentation, ainsi que des quantités modérées de protéines. De nombreux Russes ont tendance à manger beaucoup plus de protéines que ce dont ils ont besoin, ce qui contrecarrera vos efforts pour entrer dans la cétogenèse nutritionnelle.

La plupart des citadins consomment des graisses malsaines sous forme d'huiles végétales transformées, ce qui aggravera invariablement votre santé. Cela n'est pas seulement dû à la teneur très élevée en acides gras oméga-6, mais aussi au fait que l'excès d'oméga-6 sera intégré dans la membrane mitochondriale interne et que les mitochondries deviendront extrêmement sensibles aux dommages oxydatifs, ce qui entraînera votre les mitochondries peuvent mourir beaucoup plus tôt que prévu.
Il est préférable de limiter votre apport en acides gras oméga-6 à 4 à 5 % de vos calories quotidiennes totales et de remplacer le reste des acides gras oméga-6 par des graisses plus saines, telles que les graisses naturelles non transformées contenues dans les graines, les noix et les huiles d'olive. , de l'huile d'avocat ou de l'huile de coco.

Il est également important de faire la distinction entre les glucides, c'est pourquoi lorsque nous parlons d'aliments faibles en glucides, nous parlons de tous les aliments, y compris les légumes. Cependant, les glucides issus de fibres végétales ne pousseront pas votre métabolisme dans la mauvaise direction. Il s'ensuit que la restriction inclut les glucides facilement digestibles provenant du sucre, des boissons sucrées, des céréales transformées (céréales), des pâtes, du pain et des biscuits.
Plus important encore, les fibres ne sont pas décomposées en sucres, mais passent dans votre système digestif et sont ensuite consommées par les bactéries de votre intestin et converties en graisses à chaîne courte, qui améliorent réellement votre santé. N'oubliez pas que vous avez besoin de glucides présents dans les légumes, qui contiennent également de grandes quantités de fibres.

En rétablissant la fonction de l'autophagie, vous aidez les cellules souches musculaires
On sait depuis longtemps que les cellules souches mésenchymateuses (CSM), situées dans le muscle squelettique, jouent un rôle important dans le processus de réparation musculaire. Des recherches antérieures ont montré que l'exercice affecte le comportement de vos cellules souches musculaires et peut aider à prévenir, voire inverser la perte musculaire liée à l'âge. Les CSM musculaires réagissent très bien au stress mécanique et ces cellules souches s’accumulent dans les muscles après l’exercice.

Parallèlement, les CSM contribuent indirectement à la création de nouvelles fibres musculaires en augmentant la production de facteurs de croissance qui stimulent d’autres cellules à créer de nouveaux muscles. On sait également que chez les personnes âgées, le nombre de CSM dans les muscles diminue et que l’efficacité de l’autophagie diminue. En conséquence, les substances toxiques commencent à s’accumuler dans les cellules et les tissus.

Une étude espagnole récente rapporte que les cellules satellites des CSM sont responsables de la régénération des tissus et s'appuient sur l'autophagie pour empêcher l'arrêt du cycle cellulaire, appelé sénescence cellulaire ; un processus dans lequel l’activité des cellules souches est considérablement réduite. En bref, une meilleure régénération des tissus musculaires peut être obtenue grâce à une efficacité et des niveaux d’autonomie accrus. À mesure que l’autophagie devient plus efficace, votre corps améliore son mécanisme interne d’auto-nettoyage, grâce auquel les cellules souches conservent la capacité d’entretenir et de réparer leurs tissus.

Votre mode de vie détermine votre destinée future en termes de durée de votre vie et, en fin de compte, du nombre d’années en bonne santé dont vous disposerez. Pour une santé optimale et une prévention des maladies, vous avez besoin de mitochondries saines et efficaces pour atteindre trois facteurs clés en matière de mode de vie :
1. Ce que tu manges: Une alimentation riche en graisses de qualité, modérée en protéines et pauvre en glucides sans fibres alimentaires. Manger des aliments biologiques à base de plantes est également important, car les pesticides couramment utilisés tels que le glyphosate provoquent des dommages mitochondriaux.
2. Quand manges-tu: Le jeûne intermittent quotidien est généralement le plus facile à respecter, mais vous pouvez programmer n’importe quel autre jeûne.
3. Exercice physique avec un intervalle de temps de 30 % de haute intensité - le plus efficace en termes de santé et de longévité

© Député POTAPNEV, 2014 UDC 612.014.3.017.1

Le député Potapnev.

AUTOPHAGIE, APOPTOSE, NÉCROSE CELLULAIRE ET RECONNAISSANCE IMMUNITAIRE

le sien et celui de quelqu'un d'autre

Université médicale d'État de Biélorussie du Ministère de la Santé de la République de Biélorussie, 220116, Minsk

La revue de la littérature présente des données sur le rôle des principaux types de mort cellulaire dans la formation d'une réponse immunitaire contre les agents pathogènes et les auto-antigènes. Les mécanismes fondamentaux de l'autophagie, de l'apoptose et de la nécrose des cellules, ainsi que l'importance des produits cellulaires résultants pour l'induction d'une réponse immunitaire sont pris en compte. Le rôle de l’autophagie en tant que système de défense cellulaire autonome contre les agents pathogènes et le stress cellulaire a été noté. Le rôle principal de l'apoptose et des images moléculaires (modèles) associées à l'apoptose dans l'induction de la tolérance immunologique a été déterminé. L'importance cruciale de la nécrose et des produits de dommages causés à ses propres cellules dans l'induction de la réponse inflammatoire du macro-organisme et une réponse immunitaire efficace contre ses propres antigènes, agents pathogènes et modèles moléculaires d'agents pathogènes est soulignée. L'interaction de différents types de mort cellulaire dans des conditions pathologiques est discutée.

Mots clés : autophagie ; apoptose; nécrose; mort cellulaire; agents pathogènes ; inflammation; réponse immunitaire. Le député Potapnev.

AUTOPHAGIE, APOPTOSE, NÉCROSE ET RECONNAISSANCE IMMUNITAIRE DU SOI ET DU NON-SOI

Université médicale d'État de Biélorussie, Ministère de la Santé publique, 220116, Minsk, Biélorussie

La revue de la littérature discute du rôle des types de mort cellulaire les plus essentiels (autophagie, apoptose, nécrose) pour l'induction de la réponse immunitaire aux agents pathogènes et aux antigènes du soi. Les principaux mécanismes de mort cellulaire et les caractéristiques biologiques des produits cellulaires libérés lors de l'autophagie, de l'apoptose et de la nécrose ont été rapportés. Le rôle de l'autophagie en tant que système d'autodéfense cellulaire contre les agents pathogènes et le stress cellulaire a été souligné. L'interaction récepteur-ligand pour l'induction de la tolérance immunitaire par les cellules apoptotiques et le rôle des modèles moléculaires associés aux cellules apoptotiques (ACAMP) et des cellules dendritiques ont été décrits. Une brève description des mécanismes de l'inflammation et de la réponse immunitaire induits par les cellules nécrotiques ainsi que le rôle principal des modèles moléculaires/DAMP associés aux dommages ont été réalisés. L'interaction des DAMP et des modèles moléculaires/PAMP associés aux agents pathogènes dans l'induction de la défense de l'hôte contre les agents pathogènes a été décrite. Il a été conclu que différents types de mort cellulaire peuvent survenir en fonction de la force du signal de danger affectant les cellules et leur fonction.

Mots clés : autophagie ; apoptose; nécrose; mort cellulaire; agents pathogènes ; inflammation; réponse immunitaire

On pense que le principe principal d’action du système immunitaire est de reconnaître celui de quelqu’un d’autre ou modifié et son élimination ultérieure. Un exemple classique de reconnaissance immunitaire d'un étranger sont les réactions de l'immunité innée et acquise contre les micro-organismes (bactéries, virus). La reconnaissance immunitaire d’un soi altéré est associée aux maladies auto-immunes. Avec le développement des idées sur la mort cellulaire (pro)programmée (PCD), il est devenu important d’évaluer le lien entre l’immunité et le maintien de l’homéostasie cellulaire dans le macro-organisme. Toute modification des cellules au cours de la croissance et de la différenciation, du vieillissement, de la mort naturelle, du dysfonctionnement métabolique, du stress, de l'exposition à un processus pathologique (infection, inflammation stérile) doit être considérée par le système immunitaire comme une violation de l'homéostasie cellulaire. Cette revue est consacrée à l'évaluation du rôle de la PKC dans le déclenchement de réactions immunitaires.

Sur la base de critères morphologiques et biochimiques, on distingue trois principaux types de PKC : l'apoptose (PKC type I), l'autophagie (PKC type II) et la nécrose (PKC type III). Les types I et II du LCA ont certains mécanismes génétiques

Potapnev Michael Petrovich, e-mail : [email protégé]

Nous sommes des implémentations, c'est pourquoi nous sommes appelés actifs. Le LCA de type III (nécrose primaire due à un dommage externe) est incontrôlable et est donc dit passif. De plus, la nécrose secondaire se distingue comme le résultat final de l'apoptose, de la nécrose contrôlée (nécroptose) et d'autres modes de mort cellulaire. La liste des (13) types connus de mort cellulaire est réglementée par le Comité de nomenclature. Les caractéristiques des trois principaux types d'ACL sont présentées dans le tableau.

L'attention des immunologistes à la mort cellulaire est déterminée par le fait que non seulement les antigènes infectieux et les modèles moléculaires (modèles) d'agents pathogènes (modèles moléculaires associés aux agents pathogènes - PAMP), qui le distinguent d'un macro-organisme, mais également les produits de dommages causés à son propre Les cellules (modèles moléculaires associés aux dommages - DAMP) provoquent une inflammation et une réponse immunitaire. P. Matzinger a souligné qu'il est important que le système immunitaire reconnaisse et réponde aux signaux de danger résultant de lésions tissulaires (cellulaires), et ne fasse pas de distinction entre le soi et le non-soi.

Autophagie

L'autophagie est le processus d'utilisation intravitale (dégradation à l'aide de lysosomes) du contenu cytoplasmique modifié par des métabolites pour maintenir l'homéostasie cellulaire et énergétique. L'autophagie est considérée

IMMUNOLOGIE N°2, 2014

Principaux types de mort cellulaire

Personnages - Type de mort cellulaire

bâton autophagie apoptose nécrose

Objectif Dégradation et utilisation intracellulaire des organites et des protéines endommagées sans nuire à la cellule. En cas de dégradation excessive - mort cellulaire Dégradation des cellules mourantes sans réponse inflammatoire et immunitaire de l'organisme Limitation de la concentration des tissus non viables par inflammation et réponse immunitaire aux influences toxiques et menaçantes pour l'organisme

Morphologie cellulaire Vacuolisation du cytoplasme cellulaire Condensation et compactage de la cellule, condensation de la chromatine, fragmentation nucléaire, formation de corps apoptotiques Gonflement des organites suivi de rupture des membranes internes et externes. Gonflement et lyse cellulaire ultérieure

Mécanisme d'action Formation séquentielle dans le cytoplasme de fusion médiée par un phagophore, un autophagosome, un autolysosome ou un chaperon avec des lysosomes Voies de dégradation de l'ADN dépendantes de la caspase (récepteur) ou dépendantes des mitochondries Dommages cellulaires incontrôlés ou dépendants du récepteur (RAGE, TLR, CD91, etc. .) voie de destruction cellulaire

Bibliothèque LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, fragments d'ADN GABARAP 50 kpb, membrane externe PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, protéines S100, ATP, HSP90

Implication de la phagocytose Absent Présent Présent

comme étant principalement une « survie cellulaire programmée ». Le stress induit l’autophagie et une activité excessive de l’autophagie entraîne la mort cellulaire. L'insuffisance de l'autophagie provoque l'accumulation de métabolites associés au vieillissement, à des processus dégénératifs du tissu nerveux et du foie, à des maladies auto-immunes et pulmonaires (notamment dues au tabagisme). Le lien entre l'autophagie et la maladie de Crohn, la mucoviscidose, l'obésité et la septicémie a été démontré.

Le principal type d’autophagie est la macroautophagie, qui comprend les étapes d’initiation, de nucléation, d’élongation et de fusion (avec le lysosome). Protéines cytoplasmiques altérées (en raison du stress, manque d'approvisionnement énergétique), mitochondries endommagées, excès de réticulum endoplasmique (ER), les peroxysomes sont transloqués vers les membranes des organites en raison de la complexation avec les protéines ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. Sur les membranes des organites (ER, mitochondries, appareil de Golgi), ces protéines forment le complexe I, qui comprend en outre les protéines Vps34, Beclin

Moi, Vps15, Atg14L. La membrane interne du phagophore est formée autour du complexe I. La formation d'un autophagosome (0,3-1 µm de diamètre) à double membrane nécessite la participation de LC3

II, formé à la suite de la lipolyse de la protéine cytosolique LC3 et du complexe protéique Atg5-Atg12/Atg16L1 avec la phosphatidyléthanolamine. La maturation ultérieure de l'autophagosome en autophagolysosome est réalisée par fusion avec des lysosomes en utilisant le complexe protéique II, notamment Vps34, Beclin 1, UVRAG. Dans l'autophagolysosome, la dégradation des protéines altérées se produit sous l'action d'hydrolases et la libération de substances nutritionnelles et énergivores dans le cytoplasme. Outre la macroautophagie, on distingue la microautophagie (lorsque la capture du contenu cytoplasmique est réalisée par invagination de la membrane du lysosome) et l'autophagie médiée par un chaperon (lorsque l'apport de matériel cytoplasmique aux lysosomes est réalisé à l'aide de protéines chaperons).

En raison de la présence de macromolécules altérées et étrangères dans le cytoplasme de la cellule, le processus d'autophagie, étant métabolique, agit également comme un mécanisme de reconnaissance et d'utilisation des micro-organismes intracellulaires (virus, bactéries, protozoaires) porteurs de PAMP. La pénétration des micro-organismes et de leurs produits dans le cytoplasme déclenche les mécanismes de l'autophagie en tant que système de défense cellulaire autonome. La division du cytoplasme cellulaire en zones distinctes et en organites délimités par des (endo)membranes (c'est-à-dire une compartimentation) suppose la présence dans chacune d'elles de son propre ensemble de récepteurs qui reconnaissent les PAMP étrangers et les auto-DAMP altérés. Cela crée un système de protection à plusieurs étapes contre les agents pathogènes qui pénètrent

déplacé à l’intérieur de la cellule. À chaque étape de l’évolution de l’agent pathogène dans la cellule, se produit la reconnaissance de l’ADN, des auto-protéines agrégées, d’un complexe de microbes et de protéines sériques. L'agent pathogène rencontre diverses enzymes ; NON et H2O2 ; présence ou manque de nutriments. Les microbes activent des récepteurs sur les endomembranes du cytoplasme, ce qui conduit à la formation d'un inflammasome et à la production d'interleukine (IL)-1β et d'IL-18. L'entrée d'un agent pathogène dans les autophagolysosomes modifie radicalement les conditions de son existence en raison de l'action du pH, des hydrolases et des anions superoxydes. Dans ce cas, la persistance de l'agent pathogène (long pour M. tuberculosis, abréviation pour d'autres bactéries) dans les autophagosomes ou la destruction de l'agent pathogène dans les autophagolysosomes est possible. Les récepteurs de type Toll (TLR) reconnaissent le lipopolysaccharide bactérien (LPS), l'acide ribonucléique simple brin viral (ARNsb) et d'autres acides nucléiques polymères entrés dans le cytoplasme des macrophages. Lors de l'autophagie, les TLR, les RLR (récepteurs de type I inductibles par l'acide rétinoïde), les NLR (récepteurs de type domaine d'oligomérisation nucléotidique) participent à la reconnaissance des pathogènes intracellulaires (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virus). TLR3, qui reconnaît les virus à ARN, est localisé dans les endosomes cellulaires ; TLR7, TLR8, TLR9, qui reconnaissent l'ARN et l'ADN des virus et des bactéries, motifs CpG des acides nucléiques d'origine microbienne, se retrouvent dans les endolysosomes. Les RLR qui reconnaissent l'ARN viral et les NLR qui reconnaissent les PAMP (muramyl dipeptide, toxines, cristaux de sel, autres composants) des bactéries, virus, produits cellulaires d'exposition chimique et d'irradiation UV, sont situés dans le cytoplasme. Une fonction importante des TLR est d’assurer un contrôle strict de la microflore intestinale normale (commensale).

Les PAMP, reconnus par TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, induisent la formation de cytokines inflammatoires IL-f et IL-18 dans l'inflammasome. Les PAMP, reconnus par TLR7, TLR9, stimulent la production d'interféron-a (IFNa) et d'IFNr, ce qui contribue à la formation d'une réponse immunitaire Th1. La production d’IL-1R et d’IL-18 protège respectivement les cellules du virus de la grippe et de la bactérie Shigella. Et la pyroptose provoquée par l'activation des inflammasomes (mort cellulaire avec signes d'apoptose et de nécrose) est destructrice pour les salmonelles, les légionelles et d'autres bactéries. L'activation de TLR4 perturbe la liaison de Bcl-2 à la protéine Beclin 1, ce qui conduit à la formation d'un phagosome à partir du phagophore. L'activation des TLR induit une transition rapide de Lc3 du cytoplasme vers le phagosome, l'activation cellulaire, favorise la maturation du phagosome et sa fusion avec le lysosome. L. monocytogenèse dans le cytoplasme cellulaire reconnaît les NLR et TLR2, et S. flexneri reconnaît les NLR, ce qui conduit à la dégradation des microbes par des mécanismes d'autophagie impliquant des inflammasomes. Une fois capturé

de bactéries vivantes (par opposition aux bactéries mortes), l'ARNm microbien pénètre dans la cellule infectée, ce qui crée un signal de danger supplémentaire (vita-PAMP), activant les inflammasomes de type NLRP3 et la production d'IFNr dépendante du TRIF. Ainsi, l’autophagie agit comme un mécanisme de dégradation des micro-organismes lorsqu’ils pénètrent dans le cytoplasme cellulaire et sont reconnus par les récepteurs associés aux agents pathogènes.

L'autophagie est impliquée dans la présentation des antigènes aux cellules T. La formation de protéasomes ou d'autophagosomes associés au RE crée des conditions favorables au contact de molécules du CMH de classe I ou II liées à la membrane avec des peptides et au transfert ultérieur de leurs complexes vers la membrane externe des cellules présentatrices d'antigène pour l'induction de CD8 ou "Réponses des lymphocytes T dépendantes de CD4, respectivement". Les protéines d'autophagie LC3 et GABARAP dans les autophagosomes augmentent de 20 fois l'affinité des peptides propres et étrangers pour les molécules du CMH de classe II. Le blocage du gène de l'autophagie Atg5 supprime la génération de réponses des lymphocytes T CD4+ (Th1) au virus de l'herpès simplex ou VIH-1, et empêche également la reconnaissance des lymphocytes B infectés par le virus Epstein-Barr.

L'autophagie dans l'épithélium thymique est à la base de la sélection négative des cellules T autoréactives. Le blocage du gène de l’autophagie Atg5 entraîne une maladie proliférative auto-immune des lymphocytes T CD4+ chez la souris et une accumulation de lymphocytes T apoptotiques CD4+ et CD8+. Le déficit en autophagie des lymphocytes T périphériques provoque la mort cellulaire accélérée des lymphocytes T naïfs, mais pas mémoire, qui est associée à la production d'anions superoxydes lors de l'activation des lymphocytes T naïfs. Une fonction importante de l’autophagie est l’isolement des mitochondries endommagées qui génèrent des anions superoxydes comme source de stress et de dommages (voire de mort) pour la cellule elle-même.

La réponse auto-immune dans le diabète sucré et l'hépatite auto-immune est provoquée par les autoantigènes GAD65 (glutamate décarboxylase 65) et SMA (chaîne légère K d'immunoglobuline mutante), qui subissent une autophagie médiée par un chaperon dans le cytoplasme avec la participation de HSC70 et du lysosome associé. protéine membranaire LAMP-2A, respectivement. Après dégradation dans les lysosomes, ils sont présentés, avec les molécules du CMH de classe II, aux cellules T cD4+ autoréactives. La formation de peptides citrulés dans les autophagolysosomes sous l'action des peptidylarginine désaminases et la formation de leurs complexes avec des molécules MHc de classe II est à la base de la réponse auto-immune des lymphocytes T cD4+ dans la polyarthrite rhumatoïde - PR. Dans les cellules T de souris MRL atteintes du syndrome lymphoprolifératif, un analogue du lupus érythémateux systémique humain (LED), un nombre important d'autophagosomes sont détectés dans les cellules T, ce qui s'explique par leur longue survie.

La production d’anions superoxydes par les mitochondries des macrophages favorise la digestion bactérienne grâce au processus d’autophagie. Les bactéries reconnues par les NLR stimulent l'autophagie des fibroblastes. Dans les cellules dendritiques (DC), cela entraîne la présentation de peptides bactériens ainsi que de molécules du CMH de classe II aux cellules T CD4+. Une fonction protectrice importante de l'autophagie est la capacité de réduire le niveau de ses propres DAMP dans le cytoplasme et de restreindre la sécrétion d'IL-α et d'IL-18 en réponse à des sources exogènes de DAMP. Les mécanismes de l'autophagie assurent la dégradation des inflammasomes - un complexe de protéines qui convertissent la procaspase-1 en caspase-1, qui convertit la pro-IL-f et la pro-IL-18 en cytokines actives sécrétées. Le blocage du gène de l'autophagie Atg16L1 chez la souris entraîne une production accrue d'IL-f et d'IL-18, une inflammation et une mortalité accrue lors d'une stimulation antigénique avec du sulfate de dextrane.

Les cytokines extracellulaires affectent les processus d'autophagie bactérienne et leur digestion dans les phagolysosomes. La réponse dépendante des cytokines TH, l'IFNa et le facteur de nécrose tumorale α (TNFα), stimulent l'autophagie. Cytokines n°2-dépendantes

Les réponses IL-4 et IL-13 réduisent au contraire la formation de phago-lysosomes et augmentent la survie intracellulaire de M. tuberculosis. La différenciation des cellules T en Th1 et Th2 in vitro est caractérisée par une formation plus ou moins importante d'autophagosomes, respectivement. Les agents infectieux intracellulaires (cytomégalovirus, VIH, virus de l'herpès simplex I, virus de la grippe A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli, etc.) échappent à la réponse immunitaire en affaiblissant le processus d'autophagie.

L'autophagie est un processus physiologique d'auto-renouvellement cellulaire qui, en cas de stress, peut conduire à la mort cellulaire. Dans le même temps, la mort cellulaire naturelle (chez l’homme, de 50 à 500 milliards de cellules par jour) se produit principalement par apoptose.

Apoptose. L'apoptose assure l'élimination des cellules mourantes par phagocytose sans inflammation, préjudiciable au macroorganisme, ou accompagne le foyer d'inflammation pour la limiter et finalement guérir. La formation du système immunitaire et la maturation des lymphocytes T et B spécifiques de l'antigène s'accompagnent également d'une apoptose cellulaire massive. L'apoptose assure le maintien de l'homéostasie cellulaire, la stimulation de la régénération cellulaire et la cicatrisation des plaies. Les cellules apoptotiques (AC) sont utilisées par les cellules épithéliales et endothéliales voisines, les fibroblastes, les macrophages et les DC. En cas de maladies et de transfusion de sang de donneur stocké, des corps apoptotiques d'un diamètre de 0,2 μm, formés à partir d'AK, sont détectés dans le sang périphérique, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Médiateurs lipidiques libérés par l'AA (lysophosphatidylcholine, sphingosine-1-phosphate), dRP S19 ribosomique, EMAP II des cellules endothéliales, TyrRS synthétase, thrombospondine 1, récepteur soluble de l'IL-6, fractalkine (CX3-CR1L), nucléotides ATP et UTP attirent phagocytes. Dans ce cas, la lactoferrine, libérée par les cellules muqueuses et les neutrophiles lors de l'apoptose, supprime sélectivement la chimiotaxie des neutrophiles, mais pas des macrophages. L'expression en surface de la phosphatidylsérine (PS), d'autres lipides oxydés et de la calréticuline est un signe d'AK précoces reconnues par les récepteurs des macrophages (stabiline-2, CR3, récepteurs scavenger, CD91, CD31, TIM4, CD36, activateur des récepteurs stéroïdiens 1 ; récepteurs TAM ( Ty-ro2, Ax1, Mer); Les marqueurs moléculaires des AK sont collectivement appelés modèles moléculaires associés aux cellules apoptotiques (ACAMP). Les macrophages reconnaissent simultanément les cellules apoptotiques via plusieurs récepteurs associés à l'apoptose pour éliminer rapidement les cellules au cours des premiers stades de l'apoptose. L'expression du CD31 (et/ou CD47) de surface sur les AK empêche leur absorption par les macrophages. Il est important que les récepteurs des macrophages qui reconnaissent les AK et les corps apoptotiques diffèrent des récepteurs qui reconnaissent les PAMP et les DAMP. De plus, l'activation des récepteurs qui font la distinction entre les AK et les corps apoptotiques contribue à supprimer la reconnaissance des agents infectieux par les macrophages PAM-Ps via les TLR.

La reconnaissance des AK et des corps apoptotiques est facilitée par la participation des opsonines sériques Gas6, MFG-E8, P2GP1, annexine I, protéine C-réactive (CRP), pentraxine PTX-3, collectines, composant dq du complément, tensioactifs SP-A. et SP-D (dans le tissu pulmonaire), etc. Dans le même temps, l'opsonine MFG-E8, impliquée dans l'absorption des AK par les macrophages, supprime simultanément la phagocytose des cellules nécrotiques (NC) et leur immunogénicité pour les DC. C1q interagit avec le PS des premiers AK, et la lectine liant le mannose (MBL) interagit avec les AK tardifs. Calréticuline (en association avec CD91), pentraxines CRP, SAP (composant de l'amyloïde P sérique) ; Les phi-colins interagissent avec les AK tardives. Évaluation du rôle du système du complément et des anticorps naturels dans la clairance de l'AK. Un certain nombre d'auteurs ont déterminé que la lysophosphatidylcholine, qui apparaît (et est partiellement sécrétée) à la surface de l'AK, est la cible des anticorps naturels - IgM, ainsi que des protéines liant le mannose et d'autres collectines. Leur interaction conduit à son tour à lier

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avec C1q, C3b/bi. En conséquence, les AK sont phagocytées sans activer la libération de cytokines proinflammatoires par les macrophages. Au contraire, des réactions auto-immunes impliquant des anticorps anticardiolipines de classe G se produisent avec la participation du complément et des auto-anticorps dirigés contre les phospholipides membranaires des AK tardives. Il est important que les corps apoptotiques aux premiers stades de l'apoptose soient recouverts d'éléments de la membrane cellulaire externe contenant du PS et, aux stades ultérieurs, d'éléments de membranes endoplasmiques. Et si la présentation antigénique des corps apoptotiques précoces provoque la formation de cellules T immunorégulatrices (Treg), alors le contact des corps apoptotiques tardifs avec les DC provoque la formation de cellules Th7. Les neutrophiles apoptotiques (et les membranes externes des neutrophiles lysés) provoquent la production de facteur de croissance transformant B (TGF) par les macrophages, et le contenu interne des neutrophiles lysés provoque la formation d'IL-8, de TNFa et de chimiokine MIP-2. Sur le site de l’inflammation, les neutrophiles eux-mêmes présentent un « cannibalisme » en phagocytant les neutrophiles apoptotiques (par exemple ceux induits par l’irradiation UV). Ceci est facilité par l'activation supplémentaire des TLR des neutrophiles effecteurs et des cytokines TNFa et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), mais pas de l'IL-1-β, de l'IL-6, de l'IL-8, de l'IL-12, de l'IL-. 17. Au site de l'inflammation, les macrophages sont les principaux phagocytes de l'AK. Cela ne conduit pas à la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNFa, IL-6, IL-12), mais provoque la formation d'IL-10 immunosuppresseurs, TRF, prostaglandine E2 (PGE2). Une tolérance immunitaire aux antigènes AK et simultanément à d'autres antigènes, y compris les PAMP de micro-organismes, se forme, médiée par CD8a + DC. Les DC stimulées par AA présentent des antigènes uniquement aux lymphocytes T CD8+, tandis que les DC stimulées par NK présentent des antigènes aux lymphocytes T CD4+ et CD8+. L'immunosuppression, qui se développe à la suite de la formation massive d'AK et de leur capture par les macrophages, est à la base de l'effet thérapeutique de la photophérèse extracorporelle chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques.

Un processus d'apoptose à long terme au niveau du site d'inflammation peut conduire à la formation d'une fibrose, associée à la capacité des macrophages qui ont phagocyté l'AK à sécréter du TGF et d'autres facteurs de croissance. Dans le même temps, la suppression de l'inflammation et l'amélioration des processus réparateurs lors de la phagocytose des AK conduisent à des maladies auto-immunes (LED, maladie pulmonaire obstructive chronique) en présence d'une prédisposition génétique. Normalement, les cellules de type B1 avec le phénotype CD43+CD27-IgM+ ou cD24++cD38++cD27-IgM+ sont la principale source d'anticorps naturels contre les molécules AA de surface. Une quantité importante d'AK dans les centres germinaux des ganglions lymphatiques chez les patients atteints de LED assure la survie à long terme et la costimulation des cellules B autoréactives activées par l'ADN simple brin, les nucléosomes et d'autres antigènes cellulaires. Ceci est associé à un défaut génétique dépendant de l'Oq dans la clairance rapide des AK précoces et à l'accumulation d'AK tardives avec des signes de nécrose secondaire. Les anticorps de faible affinité de la classe IgM qui en résultent interagissent avec les cellules aux premiers stades de l'apoptose, et les anticorps de haute affinité de la classe IgG interagissent avec les cellules aux stades ultérieurs de l'apoptose. Les CD plasmacytoïdes et l'activation des cellules B TLR9 se liant à l'ADN assurent la production d'autoanticorps T indépendants. La production d'IL-10 immunosuppressive induite par l'AA est considérablement réduite lorsque les cellules B sont stimulées par des complexes immuns, notamment la chromatine, ou par des corps apoptotiques formés au cours des derniers stades de l'apoptose.

L’élimination de l’AK se produit principalement dans les premiers stades de l’apoptose, lorsque l’expression de PS et de calréticuline sur la membrane externe signale qu’elle a été « modifiée ». Les premiers stades de l'apoptose sont réversibles ; leur prolongation assure la phagocytose de la plupart des AK et la formation d'une tolérance du système immunitaire. Transition des cellules vers des stades ultérieurs

L'apoptose se caractérise par une diminution du niveau de glycosylation des molécules de surface, une fragmentation de l'ADN nucléaire et des signes de nécrose secondaire, provoquant une inflammation et une réponse immunitaire.

Les principales voies de déclenchement de l'apoptose cellulaire sont les récepteurs (extrinsèques), provoqués par des influences externes, ou induits par le stress (intrinsèques), associés à des influences internes. La voie des récepteurs pour déclencher l'apoptose cellulaire est médiée par les récepteurs de mort, notamment Fas, TNFR (récepteur du TNF de type I), TRAIL, Apo2/Apo3. L'activation des caspases est essentielle à l'apoptose et la séquence de leur activation est bien décrite dans la littérature. La voie de l'apoptose (mitochondriale) induite par le stress est associée à la libération du cytochrome C par les mitochondries et est régulée par des protéines de la famille Bcl2. L'activation dépendante de la caspase et une augmentation du niveau d'anions superoxydes (principalement due à des dommages mitochondriaux) déterminent l'effet immunosuppresseur de l'AA. On pense que l’effet tolérogène des AA est médié par les cellules Heg, provoquant la mort induite par TRAIL des cellules T auxiliaires CD4+ [52]. Les deux voies de l'apoptose conduisent à l'expression en surface du PS, à la fragmentation de l'ADN nucléaire, à la formation de corps apoptotiques et à leur phagocytose rapide. Cela empêche la réponse immunitaire à la cellule mourante, la production de cytokines inflammatoires par les macrophages et la présentation d'antigènes cellulaires par les CD.

Lorsqu'elles sont infectées, les cellules présentent des signes d'apoptose précoce (expression de PS sur les membranes cellulaires, début de fragmentation de l'ADN) et une voie d'activation cellulaire dépendante de NF-κB. Dans le même temps, les cellules inhibent la réplication des agents pathogènes sans formation de DAMP caractéristiques des cellules nécrotiques. Des défauts dans les liens de l'apoptose (principalement la voie d'activation dépendante des mitochondries) ou un début retardé de l'apoptose conduisent à la propagation de l'infection (causée par Legionella pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), et à la septicémie. De nombreux virus contiennent des inhibiteurs de la caspase, et Chlamydiae et Coxiella burnetii bloquent la libération du cytochrome c par les mitochondries et l'apoptose cellulaire, ce qui garantit le cycle de vie de l'agent pathogène au début de l'infection. La capture d'AK contenant des bactéries provoque une maturation des DC, une inflammation et une réponse immunitaire à part entière (Th17) lorsque des AK non infectées sont capturées, il n'y a aucun signe de maturation ni d'inflammation des DC et une immunosuppression se forme. La stratégie de réplication limitée de l’agent pathogène dans l’AC est avantageuse en l’absence d’une forte réponse immunitaire à la nécrose cellulaire et en l’absence de libération massive de bactéries dans l’espace extracellulaire.

Nécrose. Les cellules qui meurent à la suite d'une blessure, de processus dégénératifs ou d'une exposition à un agent pathogène sont efficacement éliminées par nécrose. La nécrose délimite les tissus non viables, sujets à destruction et à restauration ultérieure. La nécrose cellulaire s'accompagne toujours d'une inflammation et entraîne une réponse immunitaire prononcée et une réparation tissulaire ultérieure. Les NK se caractérisent par la destruction de la membrane cellulaire externe et l'entrée de molécules intracellulaires cachées dans l'espace extracellulaire (voir tableau), ce qui provoque une réaction toxique des cellules saines environnantes et une réponse immunitaire. La nécrose des cellules primaires ne dépend pas de l'action des caspases et est le résultat direct d'une lésion traumatique externe ou d'événements génétiquement programmés associés à des lésions de la protéine matricielle mitochondriale, la cyclophiline D ; effets sur les récepteurs de mort ou TLR3/TLR4 et dommages à l'ADN indépendants des récepteurs. Le stress oxydatif des cellules, les espèces réactives de l'oxygène sont des inducteurs de nécrose (contrôlée). La nécrose secondaire est le résultat final d’une apoptose tardive ; elle est souvent à l’origine d’une pathologie auto-immune (LED et autres).

Les NK sont phagocytées par la macropinocytose après la disparition des molécules CD31 et CD47 de surface qui bloquent la phagocytose. NK, contrairement à AK, induit une maturation DC

et (Th1) réponse immunitaire. Les NK sécrètent des molécules intracellulaires qui provoquent une inflammation et une réponse immunitaire, c'est pourquoi on les appelle alarmines ou DAMP. Ils attirent les neutrophiles vers le site de nécrose. Les NK sécrètent des protéines de choc thermique (HSP70, HSP90, gp96), des calgranulines, des cytokines (IL-1a, IL-6), des peptides formyl mitochondriaux, de l'ARN, de l'ADN double brin (génomique) et d'autres molécules. La libération de la protéine nucléaire HMGB1 (groupe à haute mobilité encadré 1), normalement associée à la chromatine, est le principal marqueur de la nécrose cellulaire (primaire). Au cours de l'apoptose et de la nécrose secondaire, HMGB1 est retenu dans le noyau ou localisé dans le cytoplasme ou de manière extracellulaire dans un état inactif (oxydé) sous l'action des anions superoxydes. HMGB1 lui-même est un mitogène et un chimioattractant, mais les complexes qu'il forme avec l'ADN simple brin, le LPS bactérien et les nucléosomes amènent les macrophages à sécréter les cytokines inflammatoires TNFa, IL-1β, IL-6 et les chimiokines IL-8, MIP. -1a et MIP-ip. Des niveaux élevés de HMGB1 dans le sang sont associés à une nécrose massive des cellules du corps et constituent un marqueur d’inflammation systémique. HMGB1 est un adjuvant puissant pour la formation d’anticorps de haute affinité et la maturation des DC. Le HMGB1 non oxydé (actif) circulant dans la circulation sanguine interagit avec TLR2, TLR4, TLR9 et RAGE (récepteur des produits finaux de glycation avancée) des phagocytes, provoquant une réponse inflammatoire. Simultanément, HMGB1 (ainsi que les HSP) interagissent avec CD24 et Siglec-10 à la surface des phagocytes, ce qui limite l'inflammation provoquée par les DAMP, mais pas par les PAMP. La distinction entre la réponse immunitaire aux PAMP associés aux agents pathogènes et aux DAMP associés aux dommages auto-cellulaires se produit au niveau des récepteurs cellulaires. Un récepteur typique des DAMP est le RAGE sur les cellules des systèmes immunitaire et nerveux, les cellules endothéliales et les cardiomyocytes. RAGE reconnaît les protéines et les lipides modifiés par glycosylation non enzymatique et apparaissant dans les maladies inflammatoires chroniques dues au stress oxydatif. RAGE reconnaît les produits NK tels que HMGB1 et les calgranulines (protéines de la famille S 100).

Les NC sécrètent des acides nucléiques. Dans ce cas, l'ARN devient double brin, interagit avec TLR3 sur les DC, et l'ADN double brin interagit avec TLR9 des phagocytes, ce qui conduit à la production d'IFN, CXCL10 (IP-10), IL-1R et à l'expression de molécules co-stimulatrices (cD40, cD54, cD69, MHc classe II) à la surface des macrophages et des DC. Afin de ne pas provoquer d’inflammation, les molécules d’ADN subissent un clivage enzymatique, comme les caspases en apoptose. Un défaut des DNases qui coupent l’ADN double brin provoque des maladies auto-immunes (LED, polyarthrite) chez la souris. Les nucléotides ATP et UTP, normalement situés dans le cytoplasme, sont libérés dans l'espace extracellulaire lors de la nécrose cellulaire. Agissant sur les récepteurs purinergiques des DC, ils induisent la chimiotaxie des DC immatures, la formation d'inflammasomes NALP3 et la sécrétion d'IL-1β, une réponse immunitaire Th2. L'effet de l'ATP sur les CD myéloïdes activés par les allergènes provoque le développement d'allergies pulmonaires et le maintien de l'asthme bronchique. Les ribonucléoprotéines nucléaires (leurs fragments courts) sont libérées lors de la destruction des NK et agissent comme des DAMP, stimulant la formation de cytokines et de α-chimiokines. Les sels d'urate, formés à partir de l'acide urique lors de la destruction de l'ADN nucléaire ou microbien endogène et des ions sodium dans l'espace extracellulaire du cytoplasme, stimulent la formation d'inflammasomes dans les macrophages et les DC, la synthèse des cytokines IL-1R, IL-18, IL -33, infiltration de neutrophiles, maturation des DC, amélioration de la réponse des lymphocytes T spécifiques de l'antigène.

Les protéines chaperons cytoplasmiques induites par le stress, HSP70 et HSP90, pénètrent dans l'espace intercellulaire pendant la nécrose cellulaire (mais pas l'apoptose). HSP70 extracellulaire, HSP90 stimulent la formation de cytokines inflammatoires (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). La réponse immunitaire spécifique de l'antigène au complexe peptide-HSP est considérablement augmentée. Les récepteurs cellulaires des HSP sont cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, récepteurs piégeurs, LOX-1. Les NK sécrètent des calgranulines (protéines S100), qui sont reconnues par les récepteurs RAGE des cellules endothéliales, des microglies, des monocytes et deviennent des marqueurs d'inflammation (de pneumonie, polyarthrite...). La libération de cytokines (IL-1, IL-6, IL-33) peut également être le résultat d'un stress sur les cellules et de leur mort nécrotique. Les protéases et les molécules biologiquement actives libérées par la NK agissent sur les tissus environnants et en séparent les fragments de faible poids moléculaire (acide hyaluronique, protéine fibrillaire, collagène, héparane sulfate), qui provoquent également une inflammation.

Comme pour l'utilisation des AA, les facteurs sériques (collectine MBL) se lient à la NA, améliorant leur reconnaissance et leur liaison à la calréticuline à la surface des macrophages. Les macrophages reconnaissent les cellules nécrotiques via les TLR, les récepteurs de lectine de type C Clec9A, RAGE ; CD14, CD91, CD40, Mincle (interagissant avec SAP-130) et autres. Il est important que les récepteurs phagocytaires qui reconnaissent les NK ne reconnaissent pas les AA et reconnaissent (partiellement) les molécules (PAMP) d'agents pathogènes (mycobactéries, champignons, etc.).

La nécrose régulée (nécroptose) des cellules est associée à l'activité des kinases RIPK1 et RIPK3, se manifestant par une augmentation rapide de la perméabilité des membranes cellulaires et la libération de DAMP intracellulaires dans l'espace extracellulaire. La nécroptose des cellules cutanées, des muqueuses et des leucocytes lors de la reperfusion ischémique provoque une forte réponse inflammatoire. Parallèlement, il agit comme un mécanisme de protection lors d'une infection virale (en présence d'inhibiteurs de la caspase virale 8), et participe également au maintien de l'homéostasie des lymphocytes T. La nécroptose d'une cellule infectée signifie un changement brutal de l'habitat des agents pathogènes intracellulaires, ce qui leur est préjudiciable. La pyroptose des cellules, présentant des caractéristiques d'apoptose et de nécrose, est caractérisée par la formation d'inflammasomes sous la forme d'un complexe de caspases activées et de producteurs de cytokines inflammatoires IL-1R et IL-18. La pyroptose protège efficacement les cellules de S. aureus, S. typhimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. anthracis. Dans ce cas, différents types d'inflammasomes spécialisés se forment en réponse aux bactéries vivantes, à leurs toxines, aux LPS, aux spores, à la flagelline, à l'ADN, à l'ARN des virus et des bactéries. La nécrose cellulaire caractérise les stades avancés (et non précoces) du processus infectieux, lorsque les agents pathogènes (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) passent des tactiques de survie dans les cellules apoptotiques aux tactiques de destruction cellulaire et de propagation intercellulaire.

La nécrose secondaire résultant de l'apoptose cellulaire est caractérisée par la libération de nucléosomes DAMP (fragments d'ADN génomique de 180 paires de bases), HMGB1. Immunostimulation

Induction de divers types de mort cellulaire par des « signaux de danger ». Lignes pleines - l'effet principal, la ligne pointillée - un effet supplémentaire (avec un effet faible), -I signifie suppression de la mort cellulaire. D'autres symboles sont dans le texte.

IMMUNOLOGIE N°2, 2014

L'effet lytique de ces DAMP est associé à la formation de complexes nucléosomiques avec HMGB1, caractéristiques des patients atteints de LED. La nécrose secondaire s'accompagne d'une libération massive d'autoantigènes modifiés (à la suite d'un traitement enzymatique, d'une oxydation) qui, en combinaison avec les HSP (et autres DAMP), provoquent une réponse immunitaire spécifique à l'antigène. Mais seule la présence d'une prédisposition génétique conduit à la formation d'une pathologie auto-immune.

Interactions entre les voies de mort cellulaire.

L'autophagie et l'apoptose cellulaire sont considérées comme des mécanismes permettant de maintenir la viabilité d'un organisme multicellulaire, et la formation d'inflammasomes et d'inflammation nécroinduite sont considérées comme des mécanismes de mort tissulaire limitée pour préserver le macro-organisme. La reconnaissance des DAMP pendant l'autophagie crée une assurance supplémentaire pour les cellules du macro-organisme en matière de protection contre les agents pathogènes contenant des PAMP inconnus. À la suite de l'infection des macrophages par L. pneumophila, l'activation des inflammasomes provoque une pyroptose et une autophagie, qui protègent la cellule de la pyroptose et de l'agent pathogène. Mais l’insuffisance de l’autophagie pour contrecarrer l’agent pathogène conduit la cellule infectée à la pyroptose. Le déclenchement du mécanisme de nécroptose dépendant de PIRK1-3 implique un niveau initialement élevé d’autophagie des mitochondries endommagées et, s’il est inefficace, une dégradation cellulaire ultérieure. L'autophagie agit comme un mécanisme d'élimination des corps apoptotiques phagocytés par les macrophages et les CD. Lors de la nécrose cellulaire, une augmentation du niveau de HGBT dans le cytoplasme stimule, avec HSP27, l'autophagie (mitophagie) des mitochondries et supprime l'apoptose. D'autres DAMP (ATP, protéines/calgranulines S100, ADN double brin), interagissant avec les TLR, stimulent également l'autophagie dans les foyers d'apoptose. On sait que la principale voie de l'autophagie dépendante de Beclin 1 (macroautophagie) peut être supprimée par les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 et la formation d'inflammasomes NLRP3, c'est-à-dire que l'augmentation de la résistance cellulaire à la mort apoptotique augmente sa résistance à l'autophagie excessive. conduisant à des cellules mortelles Lors de la phagocytose des cellules mortes par autophagie ou apoptose, il n’y a pas d’inflammation. Le blocage de l'autophagie dans la cellule entraîne l'accumulation de mitochondries endommagées, d'anions superoxydes, l'activation de l'inflammasome NALP3 et une inflammation dans le cytoplasme. L'interaction des DAMP avec les récepteurs RAGE stimule l'autophagie et supprime l'apoptose cellulaire. Lorsque les DAMP sont insuffisamment libérés par les NK au niveau du site de la lésion, les cellules apoptotiques induisent un état de tolérance et une diminution de l'inflammation. La maturation des DC est causée par les DAMP de NK, mais pas par les ACAMP de AK. Les macrophages qui ont phagocyté l'AK libèrent du TGF, ce qui provoque la formation de cellules Teg. Lors de la phagocytose des AK infectées par E. coli, les macrophages libèrent du TGF et de l'IL-6, ce qui conduit à la formation de cellules Th7, et lors de la phagocytose des AK, une réponse immunitaire Th1. Lorsque les PAMP et les DAMP agissent ensemble, ces derniers agissent comme un adjuvant. On sait que selon la dose d'exposition (par exemple TNF), la cellule meurt par apoptose (à faibles concentrations) ou par nécrose (à fortes concentrations). Le lien entre l'apoptose et la nécrose cellulaire est également déterminé par la présence de sous-types intermédiaires de mort cellulaire - nécroptose et autres.

Différents types de mort cellulaire résultant de la réponse cellulaire à des influences externes (y compris des micro-organismes) et internes peuvent survenir simultanément et se réguler mutuellement (voir diagramme). Les mécanismes qui déterminent le choix de la voie de la mort cellulaire ne sont pas tout à fait clairs, mais plus l'impact est fort, plus la réponse sous forme de nécrose cellulaire, une puissante réaction inflammatoire et immunitaire du macroorganisme est forte. Les effets faibles (dus aux modèles moléculaires autologues associés aux cellules apoptotiques (AcAMP) ou DAMP, PAMP de la microflore normale) provoquent une intensification de l'autophagie et de l'apoptose cellulaire sans réactions inflammatoires et immunitaires évidentes.

Conclusion. Mort des cellules d'un macroorganisme (humain,

animaux), pour des raisons externes ou internes, provoque une réponse immunitaire aux dommages. Dans le même temps, les effets microbiens sont toujours dosés par la concentration et la viabilité de l'agent pathogène, ses produits solubles et la localisation de la source du dommage. L’action combinée des PAMP et des DAMP, le plus souvent rencontrée en conditions réelles, ainsi que l’influence des cellules apoptotiques tolérogènes sur leur interaction nécessitent une étude plus approfondie et une évaluation des conséquences immunologiques.

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Types et mécanismes de l'autophagie

Il existe aujourd’hui trois types d’autophagie : la microautophagie, la macroautophagie et l’autophagie chaperon-dépendante. Lors de la microautophagie, les macromolécules et fragments de membranes cellulaires sont simplement capturés par le lysosome. De cette manière, la cellule peut digérer les protéines en cas de manque d’énergie ou de matériaux de construction (par exemple en cas de famine). Mais les processus de microautophagie se produisent également dans des conditions normales et sont généralement non sélectifs. Parfois, les organites sont également digérés lors de la microautophagie ; Ainsi, la microautophagie des peroxysomes et la microautophagie partielle des noyaux, dans lesquelles la cellule reste viable, ont été décrites chez la levure.

En macroautophagie, une région du cytoplasme (contenant souvent une sorte d'organite) est entourée d'un compartiment membranaire similaire au réservoir du réticulum endoplasmique. De ce fait, cette zone est séparée du reste du cytoplasme par deux membranes. Ces organites à double membrane entourant les organites excisés et le cytoplasme sont appelés autophagosomes. Les autophagosomes se combinent avec les lysosomes pour former des autophagolysosomes, dans lesquels les organites et le reste du contenu de l'autophagosome sont digérés.
Apparemment, la macroautophagie est également non sélective, même si l'on souligne souvent qu'avec son aide, la cellule peut se débarrasser des organites « obsolètes » (mitochondries, ribosomes, etc.).
Le troisième type d’autophagie est médié par un chaperon. Avec cette méthode, le transport dirigé des protéines partiellement dénaturées du cytoplasme se produit à travers la membrane du lysosome jusqu'à sa cavité, où elles sont digérées. Ce type d'autophagie, décrit uniquement chez les mammifères, est induit par le stress. Cela se produit avec la participation de protéines chaperons cytoplasmiques de la famille hsc-70, de protéines auxiliaires et de LAMP-2, qui sert de récepteur membranaire pour le complexe chaperon et protéine à transporter dans le lysosome.
Dans le type de mort cellulaire autophagique, tous les organites de la cellule sont digérés, ne laissant que des débris cellulaires absorbés par les macrophages.

Régulation de l'autophagie

L'autophagie accompagne la vie de toute cellule normale dans des conditions normales. Les principaux stimuli permettant d’améliorer les processus d’autophagie dans les cellules peuvent être

• manque de nutriments
• la présence d'organites endommagés dans le cytoplasme
• la présence de protéines partiellement dénaturées et de leurs agrégats dans le cytoplasme

En plus de la famine, l’autophagie peut être induite par un stress oxydatif ou toxique.
Les mécanismes génétiques régulant l’autophagie sont actuellement étudiés en détail chez la levure. Ainsi, la formation des autophagosomes nécessite l’activité de nombreuses protéines de la famille Atg (protéines liées aux autophagosomes). Des homologues de ces protéines ont été trouvés chez les mammifères (y compris les humains) et les plantes.

L'importance de l'autophagie dans les processus normaux et pathologiques

L'autophagie est l'un des moyens de débarrasser les cellules des organites inutiles, ainsi que le corps des cellules inutiles.
L'autophagie est particulièrement importante lors de l'embryogenèse, lors de la mort cellulaire dite autoprogrammée. De nos jours, cette variante de l’autophagie est plus souvent appelée apoptose indépendante de la caspase. Si ces processus sont perturbés et que les cellules détruites ne sont pas éliminées, l'embryon devient le plus souvent non viable.
Parfois, grâce à l’autophagie, la cellule peut compenser le manque de nutriments et d’énergie et retrouver un fonctionnement normal. Au contraire, en cas d'intensification des processus d'autophagie, les cellules sont détruites et, dans de nombreux cas, leur place est prise par le tissu conjonctif. Ces troubles sont l’une des causes de l’insuffisance cardiaque.
Les perturbations du processus d’autophagie peuvent conduire à des processus inflammatoires si des parties de cellules mortes ne sont pas éliminées.
Les troubles de l’autophagie jouent un rôle particulièrement important (bien que mal compris) dans le développement des myopathies et des maladies neurodégénératives. Ainsi, dans la maladie d'Alzheimer, dans les processus neuronaux des zones touchées du cerveau, il y a une accumulation d'autophagosomes immatures, qui ne sont pas transportés vers le corps cellulaire et ne fusionnent pas avec les lysosomes. La huntingtine mutante et l'alpha-synucléine - protéines dont l'accumulation dans les neurones provoque respectivement la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson - sont absorbées et digérées par l'autophagie chaperon-dépendante, et l'activation de ce processus empêche la formation de leurs agrégats dans les neurones.

voir également

Littérature

• Huang J, Klionsky D.J. Autophagie et maladie humaine. Cycle cellulaire. 1er août 2007;6(15):1837-1849
• Takahiro Shintani et Daniel J. Klionsky/Review/Autophagy in Health and Disease : A Double-Tedged Sword/Science, 2004, Vol. 306, non. 5698, p. 990-995

Liens

Fondation Wikimédia. 2010.

Voyez ce qu’est « Autophagie » dans d’autres dictionnaires :

- (auto + phageine grecque est) le processus de destruction de parties de cellules ou de cellules entières par des lysosomes de données ou d'autres cellules, par exemple. avec involution de l'utérus après l'accouchement... Grand dictionnaire médical

Schéma montrant le cytoplasme, ainsi que ses composants (ou organites), dans une cellule animale typique. Organites : (1) Nucléole (2) Noyau (3) ... Wikipédia

Lysosome (du grec λύσις dissoudre et corps sōma) organite cellulaire de 0,2 à 0,4 µm, un des types de vésicules. Ces organites monomembranaires font partie du vacuome (système endomembranaire de la cellule). Différents types de lysosomes peuvent être considérés comme distincts... ... Wikipédia

- (du grec lýsis decay, decomposition et soma body) structures dans les cellules des organismes animaux et végétaux contenant des enzymes (environ 40) capables de décomposer (lyser) les protéines, les acides nucléiques, les polysaccharides, les lipides (d'où le nom). .. ... Grande Encyclopédie Soviétique

- ... Wikipédia

Andréa Solario. Madone au coussin vert (vers 1507, Louvre). L'allaitement maternel, ou alimentation naturelle, est une forme de nutrition pour un nouveau-né... Wikipédia

L’une des caractéristiques du vieillissement est l’incapacité des cellules à s’adapter aux conditions de stress.
Au cours de la vie, des dommages irréversibles s'accumulent dans les cellules et, par conséquent,
Les cellules en division des tissus en régénération ont recours à deux mécanismes principaux pour empêcher la division. Ils peuvent soit arrêter définitivement le cycle cellulaire (se connecter à un état de repos, "sénescence"), ou déclencher le mécanisme de mort programmée.
Il existe plusieurs types de mort cellulaire. (le suicide) est la forme de mort cellulaire planifiée la mieux décrite. Il existe cependant une autre forme de mort cellulaire : l'autophagie (auto-alimentation), qui s'effectue par dégradation lysosomale, importante pour le maintien de l'homéostasie.
Contrairement aux cellules mitotiques (en division), les cellules postmitotiques telles que les neurones ou les cardiomyocytes ne peuvent pas entrer dans un état de repos car elles sont déjà différenciées en phase terminale. Le devenir de ces cellules dépend donc entièrement de leur capacité à faire face au stress.
Autophagie est l'un des principaux mécanismes d'élimination des organites endommagés, des protéines à vie longue et anormales et de l'excès de cytoplasme.

Fonctionnement de la cellule en tant que système

Les organismes unicellulaires et multicellulaires vivent en adaptation constante aux stimuli dommageables externes et internes. L’inévitable accumulation de dommages entraîne une détérioration des composants cellulaires, une détérioration des fonctions cellulaires et des modifications de l’homéostasie des tissus, qui finissent par affecter l’ensemble du corps.

Ainsi, le vieillissement est désormais considéré comme la détérioration naturelle du corps au fil du temps, la détérioration de sa « condition physique », probablement due à l’accumulation de dommages irréparables.

De nombreuses pathologies liées à l'âge résultent d'un fonctionnement insuffisamment fonctionnel des mécanismes de réparation de l'ADN ou d'anomalies des mécanismes antioxydants favorisant la détoxification.
les espèces réactives de l'oxygène. Le stress oxydatif joue un rôle important dans la tumorigenèse et dans le déclin de la fonction cérébrale, qui ont été attribués à la peroxydation lipidique dépendante de l'âge, à l'oxydation des protéines et à la modification oxydative du génome mitochondrial et de l'ADN.
Malgré l’origine commune de ces maladies, il existe quelques différences selon l’âge auquel elles surviennent. L’incidence du cancer augmente fortement après 50 ans, tandis que l’incidence des maladies neurodégénératives augmente après 70 ans. Une différence importante entre ces deux pathologies réside dans le type de cellules qu’elles affectent.
Le cancer affecte principalement les cellules mitotiques, tandis que les troubles neurodégénératifs affectent principalement les cellules postmitotiques (qui ne se divisent pas).
Ainsi, la question se pose de savoir en quoi la réaction de ces types de cellules en réponse au stress est fondamentalement différente. Selon la structure proliférative des tissus, les organismes multicellulaires peuvent être divisés en simple Et complexe. Après développement et différenciation, les organismes simples (par exemple Caenorhabditis elegans et Drosophila melanogaster) sont constitués uniquement de cellules postmitotiques qui sont différenciées en phase terminale et ne se divisent plus. À l’inverse, les organismes complexes (tels que les mammifères) sont composés de cellules postmitotiques et mitotiques présentes dans les tissus en régénération et soutenant leur capacité à se reproduire.
Une différence importante entre les organismes simples et complexes réside dans leur durée de vie : les nématodes C. elegans ne vivent que quelques semaines, les mouches des fruits D. melanogaster vivent plusieurs mois, tandis que les souris peuvent vivre plusieurs années et les humains plusieurs décennies. Il est probable que la présence de tissus régénérateurs dans l’organisme permette de remplacer les cellules endommagées, augmentant ainsi l’espérance de vie.
Cependant, le potentiel d’auto-régénération des tissus renouvelables présente un risque de cancer. L’accumulation de dommages augmente le risque pour les cellules mitotiques d’acquérir des modifications dans l’ADN génomique et donc le risque de devenir une cellule cancéreuse.
Afin de préserver l’organisme, les cellules endommagées s’appuient sur deux mécanismes différents pour arrêter leur croissance : elles peuvent soit entrer dans un état d’arrêt du cycle cellulaire (un processus appelé « sénescence »), soit déclencher des programmes de mort cellulaire génétique pour mourir « tranquillement ». sans affecter les cellules voisines (par apoptose et éventuellement autophagie).
Cependant, pour les cellules postmitotiques, le scénario de comportement des dommages cellulaires est radicalement différent. Puisqu'ils sont déjà arrêtés Phase G0, ils ne peuvent pas entrer dans un état de repos, dans la sénescence. Faute de l’avantage du renouvellement prolifératif, les cellules post-motiques, comme les neurones ou les cardiomyocytes, sont obligées de s’adapter au stress afin d’assurer les fonctions vitales de l’organisme tout entier.
Dans les pathologies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington, l'agrégation des protéines résulte d'une élimination insuffisante des protéines oxydées, mal formées ou anormales dans le cerveau. Dans ce contexte, l’autophagie est la principale voie permettant d’assurer le fonctionnement normal des tissus endommagés.

Sénescence cellulaire (sénescence)

est essentiellement une escale phases G1 cycle cellulaire de cellules en prolifération constante en réponse au stress, afin d'éviter le danger de transformation en cellule maligne. Les cellules au repos adoptent une forme aplatie et déclenchent l'expression de marqueurs moléculaires spécifiques associés à la sénescence : bêta-galactosidase, locus hétérochromatiques associés au vieillissement et accumulation de granules de lipofuscine.
favoriser la transition de la cellule vers un état de repos.
Parmi eux, le raccourcissement des télomères, les dommages à l’ADN et le stress oxydatif sont les plus étudiés. Malgré la diversité de ces signaux, ils convergent vers deux voies effectrices majeures : la voie et la voie pRB (Fig. 1).
Dans des conditions normales, l’activité de la protéine suppresseur de tumeur p53 est régulée par la protéine MDM2. Cependant, en cas de stress mitogène ou de dommages à l'ADN, l'activité de MDM2 est supprimée et la p53 fonctionnelle est capable d'activer l'inhibiteur de la kinase dépendant de la cycline. p21, qui arrête le cycle cellulaire.
Dans la deuxième voie, la protéine pRB du rétinoblastome est activée par la protéine p16 dans des conditions de stress ou de dommages à l'ADN, qui à son tour se lie aux membres des facteurs de transcription E2F connus pour initier le cycle cellulaire.
Ces deux voies se chevauchent dans le contrôle du vieillissement cellulaire et peuvent également coïncider avec le lancement de programmes de mort cellulaire. Par exemple, les cardiomyocytes ventriculaires activent l'apoptose mitochondriale lorsque l'expression de E2F augmente dans ces cellules.
Bien que la sénescence soit un moyen pour les cellules de s’adapter en réponse à des conditions de stress, ce mécanisme peut cependant avoir un impact négatif sur la survie de l’organisme.
Avec l'âge, les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus prolifératifs et produisent diverses protéases dégradantes, facteurs de croissance et cytokines, qui affectent les fonctions des cellules voisines non au repos.
Après une accumulation massive de cellules sénescentes, le potentiel prolifératif des tissus en régénération diminue en raison d’une diminution des cellules souches. Ensemble, ces conséquences peuvent créer un environnement défavorable qui influence le développement de cellules néoplasiques dans la tumeur, augmentant ainsi le risque de cancer.

Apoptose

L'apoptose est la forme de mort cellulaire programmée la plus étudiée, qui joue un rôle important dans le développement embryonnaire et le vieillissement de l'organisme. Cela implique l’activation contrôlée de protéases et d’autres hydrolases, qui détruisent rapidement toutes les structures cellulaires.
Contrairement à la mort cellulaire par nécrose, dans laquelle la membrane cellulaire est détruite et une réaction inflammatoire est déclenchée, l'apoptose se produit au sein d'une membrane intacte, sans endommager les cellules voisines.
Au niveau morphologique, les caractéristiques classiques de l'apoptose sont la condensation de la chromatine (pycnose), la fragmentation nucléaire (caryorrhexis), le rétrécissement cellulaire et le saignement membranaire. Il existe deux voies principales pour l'initiation de l'apoptose : intracellulaire (ou mitochondriale) et extrinsèque (Fig. 2).
Au cours de la voie intracellulaire, plusieurs capteurs, notamment les protéines BH3 et p53, répondent à divers signaux de stress ou à des dommages à l'ADN et activent une cascade de signalisation conduisant à la permébélisation de la membrane externe des mitochondries (MOMP).
Les protéines libérées de l'espace intermembranaire des mitochondries perméabilisées forment une structure caractéristique, l'apoptosome, un complexe d'activation de la caspase constitué de la protéine APAF-1 (facteur 1 d'activation de la protéase apoptotique), de la caspase-9 et du cytochrome C, qui conduit à l'activation de l'effecteur. les caspases, qui détruisent des structures cellulaires importantes. Apoptose déclenchée
au niveau mitochondrial, elle est étroitement régulée par la famille de protéines Bcl-2, divisée en 3 groupes : (1) membres multi-domaines anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-X L et Mcl-1), qui contiennent quatre domaines homologues de Bcl-2 (BH1, BH2, BH3 et BH4), (2) membres multidomaines pro-apoptotiques (tels que Bax et Bak) dépourvus de domaines BH4 et (3) protéines BH3 pro-apoptotiques (par exemple Bid, Bim et Bad).
Des stimuli internes et externes peuvent activer la dégradation protéolytique de la protéine Bid et la translocation de la protéine Bid tronquée ( tOffre) vers la membrane mitochondriale, où il stimule le MOMP, vraisemblablement en activant les canaux Bax/Bak et par d'autres mécanismes.
Les nombreuses interactions intracellulaires entre les membres de la famille Bcl-2 impliquent l'intégration de cascades de signalisation qui modulent les niveaux et l'activité de ces protéines pour favoriser ou éviter l'initiation de l'apoptose mitochondriale.
La voie extrinsèque commence dans la membrane plasmique par l'activation de la famille des récepteurs de mort TNFR (récepteurs du facteur de nécrose tumorale), qui sont activés par les ligands Fas/CD95 et TRAIL (ligand induisant l'apoptose lié au TNF). La trimérisation des récepteurs conduit au recrutement et à l'activation de la caspase-8 via des protéines adaptatrices spéciales telles que FADD/TRADD (domaines de mort associés à Fas/domaines de mort associés à TNFR1) pour former un complexe de signalisation qui transmet en outre des signaux dans au moins trois directions : ( 1) par protéolyse directe et activation des caspases effectrices, (2) par protéolyse de la protéine BH3 Bid, translocation de tBid dans les mitochondries et perméabilisation ultérieure de la membrane mitochondriale externe, ou (3) par activation de la kinase RIP1 et (C-Jun kinases N-terminales), ce qui conduit à la translocation de tBid dans les lysosomes et à la permébélisation des membranes lysosomales dépendantes de Bax, entraînant une protéolyse générale par la cathepsine B/D et MOMP.

Apoptose et sénescence

Comme la sénescence cellulaire, l’apoptose est une forme extrême de réponse cellulaire au stress et représente un mécanisme important de suppression tumorale. On ne sait pas encore clairement ce qui détermine le chemin emprunté par une cellule. Bien que la plupart des cellules soient capables de ces deux processus, ils s’excluent mutuellement.
Le type de cellule est déterminant, car les cellules épithéliales et les fibroblastes endommagés entrent généralement en quiescence, tandis que les lymphocytes endommagés subissent l'apoptose. De plus, il a été rapporté qu’en manipulant le niveau d’expression de Bcl-2 ou en inhibant les caspases, il est possible de diriger une cellule qui mourrait normalement par apoptose vers un état de repos. En outre, des tentatives ont été faites pour inhiber le vieillissement cellulaire en augmentant le niveau de télomérase, ce qui n'empêche finalement pas le vieillissement cellulaire, mais protège les cellules de l'apoptose.
Ces études indiquent clairement une intersection entre les processus d'apoptose et de sénescence cellulaire, par exemple au niveau de la protéine suppresseur de tumeur p53.
Dans les cellules cancéreuses du côlon, l'activation de p53 conduit à l'initiation de l'apoptose plutôt qu'à la quiescence après une exposition oncogène grâce à une expression accrue de c-myc. Cependant, les détails et les mécanismes de régulation croisée entre l’apoptose et la sénescence cellulaire doivent être étudiés plus en détail.

Autophagie

L'autophagie (des mots grecs « auto » signifiant soi et « phagein » signifiant « absorber ») est le processus par lequel les propres composants d'une cellule sont livrés aux lysosomes pour une dégradation globale (Figure 3). mécanisme de régulation important pour l’élimination des organites endommagés, des agents pathogènes intracellulaires et de l’excès de cytoplasme, ainsi que des protéines à vie longue, anormales ou agrégées.
Il a été démontré que les protéines à vie courte sont éliminées principalement par les protéasomes.
Au moins trois types différents d'autophagie ont été décrits, qui diffèrent par la manière dont ils délivrent les organites aux lysosomes. Le type de macroautophagie le plus détaillé est décrit, dans lequel des éléments du cytoplasme et des organites entiers sont absorbés par ce qu'on appelle les autophagosomes, qui ont une structure à double membrane, ou primaire. vacuoles autophagiques(AV-I). Après fusion avec les lysosomes, les autophagosomes forment une structure monomembranaire appelée autolysosome(autolysosome) ou tardif vacuoles autophagiques(AV-II), dont le contenu est dégradé et les éléments résultants sont renvoyés dans le cytoplasme pour des réactions métaboliques.
Une revue complète sur la formation de complexes autophasomaux.
Le principal régulateur négatif de la macro-autophagie est , qui déclenche généralement la formation basique d'autophagosomes, mais son inhibition (par exemple par la rapamycine en l'absence de nutriments) déclenche la macro-autophagie. La suppression de l'activité mTOR favorise l'activation enzymatique d'un complexe multiprotéique formé de la phosphatidylinositol 3-kinase III (PI3K), de la protéine de tri vacuolaire 34 (Vps34), de Beclin 1, de la protéine de tri vacuolaire 15 (Vps15), de la protéine de résistance aux UV (UVRAG) , l'endophiline B1 (Bif-1), les molécules d'activation de l'autophagie dépendantes de Beclin-1 (Ambra 1) et éventuellement d'autres protéines.
Ce complexe est régulé négativement par les protéines Bcl-2/X L. Vps34 produit du phosphatidylinositol 3-phosphate, un signal moléculaire pour l'assemblage de complexes d'autophagie pour former l'élongation et la fermeture des vésicules.
Le processus de macro-autophagie peut être inhibé par la voie insuline/IGF-1, où les PI3K produisent du phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate, qui stimule la fonction mTOR.
Le type suivant d’autophagie, la microautophagie, n’est pas aussi bien étudié, dans lequel les organites sont absorbés directement dans les membranes lysosomales. Ce mécanisme
est également une voie de dégradation des organites et des protéines à vie longue, mais contrairement à la macro-autophagie, elle n'est pas responsable de l'adaptation à la privation de nutriments.
Une forme spécifique de micro-autophagie est la dégradation hautement sélective des peroxysomes (micropexophagie), décrite chez la levure comme un mécanisme d'adaptation au stress oxydatif.
Le troisième type d'auto-alimentation est autophagie associée au chaperon(RMR). Même si cette voie est également sensible aux carences nutritionnelles. substances, il n’y a pas d’absorption totale des organites ni de reconnaissance sélective du substrat. Dans la CMA, les protéines cytoplasmiques qui contiennent des motifs penta-peptidiques spécifiques reconnus par les lysosomes (séquence consensus KFERQ) sont reconnues par un complexe de protéines chaperons (dont la protéine de choc thermique de 73 kDa, hsc73) et ciblées sur la membrane lysosomale, où elles interagissent avec les protéines. membrane lysosomale associée (LAMP) 2a. Les protéines du substrat sont ensuite dépliées et transportées vers la lumière du lysosome pour être dégradées.
Le motif KFERQ se trouve dans environ 30 % des protéines cytoplasmiques, notamment la RNase A et les protéines précurseurs amyloïdes (APP). Il est intéressant de noter que les APP peuvent être liées par hsc73 (et donc alimentées en SMA) lorsque la voie principale de leur dégradation est inhibée et que cette interaction ne se produit pas via la séquence APP KFFEQ. On ne sait pas encore clairement comment le motif KFERQ est reconnu par le complexe chaperon.
Certains changements post-traductionnels dans les substrats (par exemple, oxydation ou dénaturation) peuvent rendre ce motif plus accessible aux chaperons, augmentant ainsi leur niveau d'absorption lysosomale dans le CMA.

Autophagie et apoptose au cours du vieillissement cellulaire

Dans la plupart des cas, l’autophagie favorise la survie cellulaire en adaptant les cellules aux conditions de stress. Dans ce contexte, il est paradoxal que le mécanisme de l’autophagie soit également un programme de mort cellulaire non-apoptotique, que l’on appelle mort cellulaire « autophagique » ou « type II ».
Ceci est basé sur le fait que certains cas de mort cellulaire s’accompagnent d’une vacuolisation autophagique massive. Cependant, ces observations morphologiques ne peuvent pas indiquer si la mort cellulaire s'accompagne de la formation de vacuoles autophagiques ou si la mort cellulaire se produit réellement par autophagie. En effet, la relation entre autophagie et apoptose est complexe, et
ce qui détermine exactement si une cellule meurt par apoptose ou par un autre mécanisme reste flou. Dans certains systèmes cellulaires, l’autophagie est le seul mécanisme de mort, agissant comme un mécanisme de mort de secours lorsque l’apoptose de la cellule est simplement inhibée. À l’inverse, si, lors d’une famine cellulaire, le processus d’autophagie est bloqué (par exemple, à l’aide de petits ARN interférents), alors le programme d’apoptose est lancé.
Dans les cellules tumorales des lignées cellulaires, lorsqu’elles sont exposées à des substances cytotoxiques, les cellules préfèrent l’autophagie, évitant ainsi l’apoptose et la sénescence cellulaire. Encore une fois, la protéine p53 a été identifiée comme l’un des principaux régulateurs de la direction que prendra une cellule. Dans les cellules sénescentes et postmitotiques, l’autophagie sert de mécanisme d’adaptation au stress.
Il a été démontré que les autophagosomes s'accumulent dans les fibroblastes vieillissants afin de favoriser le renouvellement des substances cytoplasmiques et de ses organites. De même, dans les cardiomyocytes, le fonctionnement optimal des mitochondries dépend de la macro-autophagie.
Le fonctionnement d’un type d’autophagie, la CMA, diminue avec l’âge, ce qui augmente le risque de dégénérescence neuronale associée à l’accumulation de protéines mutantes susceptibles de s’agrégation. Il est à noter que les maladies neurodégénératives liées à l'âge partagent des caractéristiques similaires avec les pathologies causées par des knock-outs de gènes liés à l'autophagie (ATG) dans le cerveau, telles que l'accumulation de protéines ubiquitinées et de corps d'inclusion dans le cytoplasme, une apoptose accrue des neurones et une perte progressive de cellules neuronales.
La privation de nutriments est la méthode la plus couramment utilisée pour induire l’autophagie dans les cellules en culture. En effet, l’autophagie est un mécanisme par lequel les organismes unicellulaires (tels que les cellules de levure) ainsi que les cellules de mammifères peuvent s’adapter à des ressources épuisées.
Lors de la dégradation des macromolécules, de l'ATP est libérée, ce qui permet de compenser le manque de sources d'énergie externes. Il est important de noter que cette capacité d’autophagie peut être impliquée dans la prolongation de la vie de l’organisme grâce à la restriction calorique. Le jeûne ou la restriction alimentaire sont l’un des stimuli les plus puissants pour déclencher l’autophagie dans tout le corps chez la souris et le nématode C. elegans.
Dans une étude intéressante, il a été démontré que la désactivation des gènes atg chez C. elegans inversait les effets anti-âge observés chez les individus lors d’une restriction calorique.
Le mécanisme précis par lequel l’autophagie réduit le vieillissement est loin d’être clair. Cependant, on peut supposer que le renouvellement régulier des structures et des molécules cytoplasmiques « nettoie » et rajeunit ainsi les cellules. De plus, l’autophagie joue un rôle important dans le maintien de la stabilité du génome grâce à des mécanismes qui ne sont pas encore compris.
Ainsi, une augmentation globale des niveaux d’autophagie pourrait aider à éviter les effets à long terme des dommages à l’ADN, une hypothèse qui nécessite une étude plus approfondie.

Remarques finales

L'embryogenèse et le développement d'organismes multicellulaires sont le résultat d'un équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire.
Après la différenciation tissulaire, les tissus contenant des cellules en prolifération et les tissus contenant des cellules non proliférantes accumulent des dommages essentiels au maintien de la vie et à l’accélération du vieillissement.
Dans les tissus prolifératifs, il existe deux mécanismes différents qui permettent aux cellules d'éviter la progression des cellules endommagées vers les cellules cancéreuses : l'arrêt de la division (processus appelé sénescence cellulaire) ou la mort cellulaire programmée (apoptose et éventuellement autophagie massive). De plus, le vieillissement est associé à un risque croissant de développer diverses pathologies associées à des dommages cellulaires.
En particulier, la neurodégénérescence peut se développer en raison d'une diminution des mécanismes cellulaires visant à éliminer les éléments endommagés. La principale voie de dégradation des éléments cytoplasmiques est l’autophagie, qui diminuerait avec l’âge.
Stimuler l’autophagie par la restriction calorique peut servir de stratégie pour éviter le développement de maladies liées à l’âge, comme cela a été démontré chez C. elegans. Cependant, la question reste ouverte de savoir ce qui peut avoir un effet positif sur les changements liés à l'âge chez l'homme : l'induction de l'autophagie (périodique ou continue) par restriction calorique (intermittente ou constante) ou l'exposition à des agents pharmacologiques.

Temple de la renommée

Craig B. Thompson
Président et professeur, Département de biologie et médecine du cancer
Université de Pennsylvanie.
Le laboratoire de Thompson étudie la régulation du développement des leucocytes, la prolifération cellulaire, l'adaptation aux conditions de stress et l'apoptose. L'une des orientations est l'étude de la modification évolutive des organismes multicellulaires en tant que mécanisme de contrôle strict des processus de mort cellulaire et de vieillissement.

Russell T. Hepple, PhD

Professeur agrégé, Faculté de kinésiologie, Université de Calgary, Canada
Le laboratoire de Hepple se concentre sur le déclin de la fonction des tissus musculaires en relation avec la régulation du vieillissement et de la mort cellulaire.

Judy Campisi, Buck Institute for Age Research, Buck Institute
8001, boulevard Redwood.
Novato, Californie 94945

Le radiobiologiste [b] travaille à l'Institut de biologie du Centre scientifique de la branche ouralienne de l'Académie des sciences de Russie à Syktyvkar : il s'occupe de génétique environnementale.