Autoimune bolesti pogađaju 5-7% svjetske populacije, češće se javljaju kod žena nego muškaraca, i to obično u mladoj dobi. Ove bolesti se razvijaju kada antitijela stupe u interakciju sa vlastitim antigenima, uništavajući tako ćelije i tkiva koja nose ove antigene. Nastaje začarani krug: više autoantitijela - više oštećenja normalnih tkiva - više oslobađanja unutrašnjih antigena - više autoantitijela. Proteini, nukleinske kiseline, fosfolipidi, šećeri, steroidi itd. mogu djelovati kao autoantigeni. Mehanizam autoimunog razaranja ćelija i tkiva je isti kao i normalan tokom adaptivnog imuniteta. Nastali autoimuni proces je obično kroničan i dovodi do dugotrajnog oštećenja tkiva, budući da je autoimuna reakcija stalno podržana tkivnim antigenima.
Postoje autoimune reakcije i autoimune bolesti. Neki naučnici identifikuju i bolesti imunoloških kompleksa.
Autoimune reakcije javljaju kako kod zdravih osoba tako i kod brojnih bolesti. Kod zdravih ljudi se takve reakcije javljaju kontinuirano, njihovo djelovanje se svodi na eliminaciju umirućih, starenje, oboljelih stanica, one su prva komponenta imunološkog odgovora na različite antigene. Autoimune reakcije su korisne i ne prerastaju u bolest.
U patogenezi bolesti imunološkog kompleksa glavna karika je stvaranje kompleksa antigen-antitijelo. Ovaj uobičajeni (normalni) mehanizam za uklanjanje antigena iz tijela u nekim slučajevima može uzrokovati bolest. Postoji nekoliko vrsta imunoloških kompleksa:
- - niske molekularne težine: izlučuje se iz organizma urinom;
- - sa prosječnom molekularnom težinom: može se vezati za komplement, uzrokujući na taj način oštećenje organa;
- -visoka molekularna težina: zarobljena od strane fagocita i uništena, ponekad ovaj proces dovodi do oslobađanja proteolitičkih enzima iz fagocita, koji oštećuju tkivo.
Za niz bolesti je apsolutno dokazana patogenetska uloga imunoloških kompleksa. Tako se kod glomerulonefritisa imuni kompleksi talože u bubrezima duž bazalnih membrana glomerula, kod reume - u srčanom tkivu, kod ateroskleroze - na unutrašnjem zidu krvnih žila itd. Međutim, otkrivanje imunoloških kompleksa ne znači uvijek da bolest u svojoj patogenezi ima elemente autoimunih reakcija.
Autoimune bolesti. Trenutno postoji nekoliko hipoteza o mehanizmima indukcije autoimunih bolesti.
- 1. Hipoteza barijernih antigena. Tijelo ima takozvane barijere antigene, na koje ne postoji prirodna (urođena) tolerancija. Takvi antigeni se nalaze u sočivu, drugim elementima oka, gonadama, mozgu i kranijalnim nervima. Nakon ozljeda, prilikom teških upalnih procesa, ulaze u krv, a protiv njih se stvaraju autoantitijela.
- 2. Hipoteza o unakrsnoj reakciji antigena Neki mikroorganizmi imaju antigene koji unakrsno reaguju sa antigenima normalnih tkiva organizma domaćina. Kada se takvi antigeni dugo zadržavaju u tijelu, aktiviraju se B-limfociti. To narušava prirodnu toleranciju i uzrokuje pojavu autoantitijela sa autoagresivnim svojstvima. Na primjer, prisustvo takvih antigena u beta-hemolitičkom streptokoku grupe A dovodi do reumatskog oštećenja valvularnog aparata srca i zglobova.
- 3. Hipoteza o zabranjenom klonu . U tijelu mogu nastati autoagresivni klonovi limfocita koji stupaju u interakciju s antigenima normalnih tkiva i uništavaju ih. Istovremeno se oslobađaju prethodno skriveni autoantigeni, endogeni stimulansi i mitogeni koji pojačavaju ove reakcije.
- 4. Fudentergova pretpostavka. Pretpostavlja se da postoji genetski programirana slabost imunološkog odgovora na određeni antigen. Takav selektivni imunitet uzrokuje oslobađanje različitih autoantigena, protiv kojih se stvaraju autoantitijela i senzibilizirani limfociti.
- 5. Hipoteza o nedostatku T-supresora. Slabost T-supresorskih ćelija (smanjenje sadržaja ili inhibicija funkcije) dovodi do toga da B ćelije izmiču povratnoj kontroli i počinju da reaguju na antigene normalnog tkiva formiranjem autoantitijela.
- 6. Hipoteza o “sljepljenju” limfocita. Autoantitela, pod određenim uslovima, blokiraju perceptivne receptore limfocita, koji prepoznaju „sebe“ i „strano“. To dovodi do sloma prirodne tolerancije.
U nekim slučajevima nastaju autoimuni poremećaji uz upotrebu različitih lijekova: vakcina, seruma, g-globulina.
Prema klasifikaciji E.L.Nasonova i V.V.Sure (1988), autoimune bolesti su podijeljene u pet klasa.
Klasa A- primarni AD sa i bez genetske predispozicije. Ove bolesti se dele na:
- 1. organski specifičan;
- 2. srednji;
- 3. organsko nespecifične;
- 4. Krv AZ.
Kod bolesti specifičnih za organ, autoantitijela se induciraju protiv jedne ili grupe komponenti jednog organa. Češće su to barijerski antigeni, na koje ne postoji prirodna (urođena) tolerancija. Klasa A uključuje:
- - Hashimotov tiroiditis,
- - insulin-zavisni dijabetes tip Ia,
- - autoimuni atrofični gastritis,
- - rana menopauza,
- - muška neplodnost itd.
Kod bolesti specifičnih za organ, autoantitijela reaguju s različitim tkivima, na primjer antinuklearna antitijela (kod sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), dermatomiozitisa, reumatoidnog artritisa (RA)). U ovom slučaju, autoantigeni nisu izolirani (ne iza barijere) od kontakta s limfoidnim stanicama.
Grupa srednjih AZ uključuje:
- - primarna bilijarna ciroza,
- - Sjogrenov sindrom,
- - Goodpasture sindrom, itd.
Krvni oglasi uključuju:
- - autoimuna hemolitička anemija,
- - Wegenerova granulomatoza,
- - trombocito- i neutropenija.
Klasa B- sekundarni AD sa i bez genetske predispozicije, na primjer:
- - reumatizam,
- - insulin-zavisni dijabetes tip Ib,
- - autoimune bolesti uzrokovane lijekovima itd.
Klasa C- genetski defekti komplementa:
- - angioedem,
- - sindromi slični lupusu.
Klasa D- spora virusna infekcija:
- - multipla skleroza,
- - autoimune reakcije nakon vakcinacije.
Klasa E- kombinacija bolesti klasa A - D.
AUTOIMUNE BOLESTI
KLJUČNA STUDIJSKA PITANJA
1. Imunopatološki procesi. Definicija.
2. Patološke promjene u timusnoj žlijezdi koje nastaju zbog poremećaja imunogeneze.
3. Slučajna transformacija timusne žlezde. Faze. Morfološke promjene.
4. Morfološke promjene u perifernom limfnom tkivu koje nastaju zbog poremećaja imunogeneze.
5. Reakcije preosjetljivosti. Definicija. Mehanizmi razvoja. Morfološke karakteristike.
6. Autoimunizacija. Definicija. Koncept imunološke tolerancije. Etiologija i patogeneza autoimunizacije.
7. Autoimune bolesti. Grupe autoimunih bolesti, bolesti uključene u svaku grupu.
8. Sindromi imunodeficijencije. Klasifikacija. Glavni primarni sindromi imunodeficijencije. Morfološke karakteristike.
9. Sindromi sekundarne imunodeficijencije. Razlozi razvoja. Patomorfologija.
10. SIDA. Etiologija. Patogeneza. Faze razvoja bolesti. Morfološke promjene u tijelu.
PODRŠNI MATERIJALI NA TEMU
MIKROPREPARATI: 1. Hashimotova gušavost (br. 23).
2. Slučajna transformacija
MATERIJALI ZA KONTROLU
PRAKTIČNI DIO
Terminologija
Slučajan (od lat. incidentis - nesreća) - slučajan.
Involucija je obrnuti razvoj.
Hipoplazija je nerazvijenost tkiva ili organa.
Aplazija je urođeni nedostatak organa.
Zavisan od burze (od latinskog bursa - torba).
Zavisna od timusa (timus - timusna žlijezda).
T-helper ćelije (od pomoć - pomoć) su pomagači.
T ćelije ubice (od ubica) su ubice.
Suppresorske T ćelije (iz supresije) su blokatori.
Imunopatološki su procesi čiji je razvoj povezan sa disfunkcijom imunokompetentnog (limfoidnog) tkiva. Morfologija imunopatoloških procesa obuhvata strukturnu ekspresiju poremećaja imunogeneze (antigenska stimulacija ili imunodeficijencija) i lokalne imunološke reakcije koje se javljaju u senzibiliziranom organizmu - reakcije preosjetljivosti.
Morfologija poremećaja imunogeneze može uticati na timus i periferno limfoidno tkivo.
Promjene u timusnoj žlijezdi koji proizlaze iz poremećaja imunogeneze predstavljeni su sljedećim procesima:
1. aplazija;
2. hipoplazija;
3. displazija;
4. slučajna involucija;
5. atrofija;
6. timomegalija;
7. hiperplazija sa limfoidnim folikulima.
Aplazija, hipoplazija i displazija su urođene malformacije timusa i karakteriziraju ih prvenstveno nedostatak ćelijske komponente imuniteta.
Hormoni timusa su odsutni ili se proizvode u malim količinama. Obično je smanjena veličina žlijezde (kod aplazije nema timusa), poremećena je podjela na korteks i medulu, a smanjen je i broj limfocita.
Slučajna involucija karakterizira smanjenje režnjeva timusne žlijezde i, shodno tome, mase organa zbog gubitka limfocita kortikalne zone s naknadnim kolapsom organa.
Do slučajne transformacije dolazi pod različitim stresnim uticajima, tokom gladovanja, rendgenskog zračenja, pod uticajem lekova, posebno hormonalnih i citostatika. Međutim, najčešće se javlja kod infektivnih bolesti, hemoblastoza i malignih tumora kod djece.
Postoji 5 glavnih faza promjena u timusnoj žlijezdi (Ivanovskaya T.E., 1978).
1. faza odgovara nepromijenjenoj timusnoj žlijezdi zdravog djeteta.
2. fazu karakterizira ugniježđeni gubitak limfocita iz korteksa i njihovo prianjanje na makrofage, što stvara utisak “zvjezdanog neba”.
3. fazu karakterizira daljnji gubitak limfocita iz korteksa, što dovodi do inverzije slojeva – medula postaje bogatija limfocitima u odnosu na korteks. Aktivira se retikuloepitel i uočava se novo formiranje mnogih timusnih tijela.
U 4. fazi dolazi do sve većeg kolapsa lobula, slojevi se ne razlikuju, timusna tijela su velika, često formiraju cistične šupljine.
U 5. fazi lobuli izgledaju kao uske vrpce, slojevi vezivnog tkiva su prošireni, ima malo limfocita i timusnih tijela, mnoga su kalcificirana, što se može smatrati stečenom atrofijom.
MIKROPREPARAT “Slučajna transformacija timusa” (hematoksilin-eozin bojenje). Podjela timusne žlijezde na kortikalni i medulalni sloj ne može se razlikovati zbog gubitka leukocita u meduli. Kolaps lobula je izražen. Timusna tjelešca su spojena i formiraju velike cistične dilatirane formacije koje sadrže blijedo obojeni proteinski sekret sa ljuskavim sfernim inkluzijama i nuklearnim detritusom. Na pojedinim mjestima se uočava kalcifikacija timusnih tijela. Pregrade vezivnog tkiva su proširene i otečene.
Atrofija timusna žlijezda je čest uzrok stanja stečene imunodeficijencije. Karakterizira ga smanjenje volumena lobula parenhima, kalcifikacija Hassallovih tijela, proliferacija vezivnog i masnog tkiva u perivaskularnim prostorima, praćeno kolapsom lobula.
Timomegalija karakterizira povećanje mase i volumena parenhima uz održavanje normalne strukture. Može biti urođena ili stečena. Mikroskopski se uočava hiperplazija limfoidnog tkiva. Nivo hormona timusa je smanjen. Smrt pacijenata sa timomegalijom često nastaje od infektivnih ili zarazno-alergijskih bolesti, kod djece se može razviti sindrom iznenadne smrti.
Hiperplazija sa limfoidnim folikulima karakterizira pojava u timusnom tkivu limfoidnih folikula koji se normalno ne nalaze.
Promjene u perifernom limfnom tkivu nakon antigenske stimulacije, karakterizira ih reakcija makrofaga, hiperplazija limfocita praćena plazmacitnom transformacijom.
Kod nasljednog nedostatka perifernog limfoidnog tkiva u slezeni i limfnim čvorovima dolazi do smanjenja ili nestanka folikula, izostanka kortikalnog sloja (B-zavisna zona) limfnih čvorova, uz održavanje perikortikalnog sloja (T-zavisna zona ).
Preosjetljivost je patološka prejaka imunološka reakcija na strani agens, što dovodi do oštećenja tjelesnih tkiva.
Reakcije preosjetljivosti- to su lokalne imunološke (alergijske) reakcije koje se javljaju u senzibiliziranom tijelu.
Razlikuju se sljedeći mehanizmi:
1. Neposredna anafilaktička reakcija (reaginska), povezana sa IgE. Karakteristike su brzina razvoja, prevladavanje alterativnih i vaskularno-eksudativnih promjena, te spor tok reparativnih procesa.
2. Citotoksičnost zavisna od antitijela.
3. Reakcija imunoloških kompleksa.
4. Odgođena reakcija preosjetljivosti (povezana s djelovanjem senzibiliziranih limfocita i makrofaga na tkivo, što uzrokuje citolizu).
5. Funkcionalne promjene zavisne od antitijela (Gravesova bolest, mijastenija gravis).
HIPEROSJETLJIVOST I (TRENUTNA) TIP
Mehanizam razvoja: prvim dolaskom antigena (alergena) aktivira se imuni sistem, što dovodi do sinteze antitela - IgE (reagina), koji imaju specifičnu reaktivnost na ovaj antigen. Zatim se fiksiraju na površinskoj membrani bazofila tkiva i krvnih bazofila zbog visokog afiniteta IgE za Fc receptore. Sinteza antitijela u dovoljnim količinama za razvoj preosjetljivosti traje jednu ili više sedmica. Uz naknadnu primjenu istog antigena, antitijelo (IgE) stupa u interakciju s antigenom na površini tkiva ili krvnih bazofila, uzrokujući njihovu degranulaciju. Vazoaktivne supstance (histamin i razni enzimi koji sudjeluju u sintezi bradikinina i leukotriena) oslobađaju se u tkivo iz citoplazmatskih granula tkivnih bazofila, što uzrokuje vazodilataciju, povećanu vaskularnu permeabilnost i kontrakciju glatkih mišića. Tkivni bazofili takođe luče faktore koji su hemotaktični za neutrofile i eozinofile; Prilikom proučavanja preparata iz tkiva u kojima se javila reakcija preosjetljivosti tipa I, utvrđuje se veliki broj eozinofila, a u krvi pacijenata uočava se povećanje broja eozinofila. Eozinofili aktiviraju i koagulaciju krvi i sistem komplementa i potiču dalju degranulaciju krvnih bazofila i bazofila tkiva. Međutim, eozinofili također luče arilsulfatazu B i histaminazu, koje razgrađuju leukotriene i histamin; tako oslabe alergijsku reakciju.
kršenja, javlja se kod preosjetljivosti tipa I:
- lokalne manifestacije– atopija – je urođena predispozicija za patološki odgovor na određene alergene. Atopijske reakcije su široko rasprostranjene i mogu se javiti u mnogim organima.
Kada alergen uđe u kožu, odmah se javlja crvenilo, otok (ponekad sa mjehurićima [urtikarija]) i svrab; u nekim slučajevima se razvija akutni dermatitis ili ekcem. Antigen može doći u kontakt sa kožom direktno, putem injekcije (uključujući ubode insekata) ili oralno u tijelo (kod alergija na hranu i lijekove). Kada se udiše alergen (na primjer, polen biljaka, životinjska dlaka), dolazi do vazodilatacije i hipersekrecije sluzi u nosnoj sluznici (alergijski rinitis). Udisanje alergena (pelud, prašina) dovodi do kontrakcije glatkih mišića bronhija i hipersekrecije sluzi, što dovodi do akutne opstrukcije disajnih puteva i gušenja (alergijska bronhijalna astma). Oralno uzimanje alergena (na primjer, orašastih plodova, školjki, rakova) uzrokuje kontrakciju crijevnih mišića i lučenje tekućine, što se manifestira grčevitim bolovima u trbuhu i proljevom (alergijski gastroenteritis).
- sistemske manifestacije– anafilaksija je rijetka, ali izuzetno opasna sistemska reakcija preosjetljivosti tipa I. Ulazak vazoaktivnih amina u krvotok uzrokuje kontrakciju glatkih mišića, raširenu vazodilataciju i povećanje vaskularne permeabilnosti uz oslobađanje tekućine iz žila u tkivo. Nastala periferna vaskularna insuficijencija i šok mogu dovesti do smrti u roku od nekoliko minuta (anafilaktički šok). U lakšim slučajevima povećanje vaskularne permeabilnosti dovodi do alergijskog edema, koji se najopasnije manifestuje u larinksu, jer može izazvati smrtonosnu asfiksiju. Sistemska anafilaksa se obično javlja nakon injekcije alergena (npr. penicilina, stranog seruma, lokalnih anestetika, radiokontrasta). Rjeđe, anafilaksija se može javiti kada se alergeni unose oralno (školjke, rakovi, jaja, bobice) ili kada alergeni uđu u kožu (ubodi pčela i osa). Kod senzibiliziranih osoba, čak i male količine alergena mogu izazvati fatalnu anafilaksiju (npr. intradermalni penicilin (test preosjetljivosti na penicilin)).
TIP PREOSJETLJIVOSTI II
Preosjetljivost tipa II karakterizira reakcija antitijela sa antigenom na površini ćelije domaćina, što uzrokuje uništenje te ćelije. Antigen koji je uključen može biti nečiji vlastiti, ali iz nekog razloga prepoznat od strane imunološkog sistema kao strani (pojavljuje se autoimuna bolest). Antigen također može biti vanjski i može se akumulirati na površini ćelije (na primjer, lijek može biti hapten kada se veže za protein ćelijske membrane i tako stimulira imunološki odgovor). Kao rezultat prijema prve (“senzibilizirajuće”) doze antigena, dolazi do sinteze antitijela klase M i G sa specifičnom reaktivnošću ćelija koje nose antigen, što dovodi do njihove lize, u kojoj nekoliko mehanizama može učestvovati. Specifično antitijelo, obično IgG ili IgM, proizvedeno protiv antigena, stupa u interakciju s njim na površini stanice i uzrokuje oštećenje stanice na nekoliko načina:
1. Komplementom posredovana citotoksičnost – aktivacija kaskade komplementa dovodi do formiranja kompleksa “membranskog napada” C5b6789, koji uzrokuje lizu ćelijske membrane.
2. Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela – kompleks antigen-antitelo prepoznaju nesenzibilisani „nulti“ limfociti (NK ćelije), koji uništavaju ćeliju.
3. Oštećenje vezivnog tkiva zavisno od antitela – antitelo se može vezati za antigene vezivnog tkiva, izazivajući na taj način upalu.
Manifestacije reakcije preosjetljivosti tipa II zavise od tipa ćelije koja nosi antigen. Imajte na umu da su reakcije transfuzije krvi zapravo normalne imunološke reakcije na strane ćelije. Oni su identični po mehanizmu reakcija preosjetljivosti tipa II i također negativno utječu na pacijenta, pa se komplikacije transfuzije krvi često razmatraju zajedno s poremećajima koji se javljaju kod preosjetljivosti.
TIP PREOSJETLJIVOSTI III
Interakcija antigena i antitijela može dovesti do stvaranja imunih kompleksa lokalno (na mjestu oštećenja) ili generalizirano (u krvotoku). Akumulacija imunoloških kompleksa u različitim dijelovima tijela aktivira komplement i uzrokuje akutnu upalu i nekrozu Kod preosjetljivosti tipa III, imunološki kompleksi se akumuliraju u tkivima. To dovodi do aktivacije komplementa, što je praćeno oštećenjem tkiva i razvojem akutne upale. Bolesti imunološkog kompleksa mogu biti sistemske, koje su uzrokovane cirkulirajućim antitijelima (na primjer, serumska bolest), ili lokalne kao rezultat stvaranja imunoloških kompleksa na mjestu ulaska antigena (Arthusov fenomen).
Postoje dvije vrste oštećenja imunološkog kompleksa:
Reakcije kao što je Arthusov fenomen – u reakcijama kao što je Artusov fenomen dolazi do nekroze tkiva na mjestu injekcije antigena. Ponovljena primjena antigena dovodi do nakupljanja velikih količina precipitirajućih antitijela u serumu. Naknadna primjena istog antigena dovodi do stvaranja velikih kompleksa antigen-antitijelo, koji se talože lokalno u malim krvnim žilama, gdje aktiviraju komplement, praćeno razvojem teške lokalne akutne upalne reakcije s krvarenjem i nekrozom. Ovaj fenomen se vrlo rijetko primjećuje. Javlja se na koži nakon ponovljene primjene antigena (na primjer, tokom vakcinacije protiv bjesnila, kada se daje više injekcija vakcine). Ozbiljnost upale ovisi o dozi antigena. Vjeruje se da je preosjetljivost tipa III odgovorna za pojavu preosjetljivog pneumonitisa, bolesti pluća koja se manifestira kašljem, dispnejom i groznicom 6-8 sati nakon udisanja određenih antigena. Ako se opskrba antigenom ponavlja, dolazi do kronične granulomatozne upale. Tipovi I i IV preosetljivosti mogu koegzistirati sa tipom III.
Reakcije poput serumske bolesti, reakcije također uzrokovane oštećenjem imunološkog kompleksa, češće su od reakcija kao što je Arthusov fenomen. Tok reakcija ovisi o dozi antigena. Ponovljeni unos velike doze antigena, na primjer, stranih serumskih proteina, lijekova, virusnih i drugih mikrobnih antigena, dovodi do stvaranja imunoloških kompleksa u krvi. U prisustvu viška antigena, oni ostaju mali, rastvorljivi i cirkulišu u krvotoku. Oni na kraju prolaze kroz endotelne pore malih krvnih žila i akumuliraju se u zidu žila, gdje aktiviraju komplement i dovode do komplementom posredovane nekroze i akutne upale stijenke žila (nekrotizirajući vaskulitis). Vaskulitis može biti generaliziran, zahvaćajući veliki broj organa (na primjer, kod serumske bolesti zbog unošenja stranog seruma ili kod sistemskog eritematoznog lupusa, autoimune bolesti) ili može zahvatiti samo jedan organ (na primjer, kod poststreptokoknog glomerulonefritisa ). Oštećenje imunološkog kompleksa može se pojaviti kod mnogih bolesti. Kod nekih od njih, uključujući serumsku bolest, sistemski eritematozni lupus i poststreptokokni glomerulonefritis, oštećenje imunološkog kompleksa odgovorno je za glavne kliničke manifestacije bolesti. Kod drugih, kao što su hepatitis B, infektivni endokarditis, malarija i neke vrste malignih tumora, imunokompleksni vaskulitis se javlja kao komplikacija bolesti.
| Bolest | Uzrok | Izvor antigena |
| Farmerova pluća | Sijena prašina | Micropolyspora faeni |
| Bagassoz | Šećerna prašina | Termofilni aktinomiceti |
| Upala pluća od klima uređaja | Ovlaživači i klima uređaji | Termofilni aktinomiceti |
| Pneumonitis od sekvoje, javora, kedra | Prašina od kore, piljevina | termofilne aktinomicete, Cryptostroma corticale, piljevina |
| Pluća berača gljiva | Pečurke, kompost | Termofilni aktinomiceti |
| Pluća sirara | Sirna prašina | Penicillium casei |
| Brewerova pluća | Pivska prašina (kvasac) | Aspergillus clavatus |
| Pluća uzgajivača peradi | Živinski sekret i serum | Proteini surutke peradi |
| „Enzimska“ pluća | Enzimski deterdženti | Alkalaza, dobijena iz Bacillus subtilis |
| Preosjetljivi pneumonitis uzrokovan lijekovima | Lijekovi, industrijski materijali | Nitrofurantoin, kromolin, hidroklorotiazid, itd. |
| Pluća kupača | Kontaminirana para u kupatilima, saunama | Aspergillus pullulans |
HIPEROSJETLJIVOST IV (SPORA) TIP
Za razliku od drugih reakcija preosjetljivosti, preosjetljivost odgođenog tipa uključuje ćelije, a ne antitijela. Ovaj tip je posredovan senzibiliziranim T limfocitima, koji ili direktno ispoljavaju citotoksičnost ili putem sekrecije limfokina. Reakcije preosjetljivosti tipa IV se obično javljaju 24 do 72 sata nakon primjene antigena senzibiliziranoj osobi, što je razlikuje od preosjetljivosti tipa I, koja se često razvija u roku od nekoliko minuta. Histološkim pregledom tkiva u kojima se javlja reakcija preosjetljivosti tipa IV otkriva se nekroza stanica i izražena limfocitna infiltracija. Direktna citotoksičnost T ćelija igra važnu ulogu u kontaktnom dermatitisu, u odgovoru na tumorske ćelije, ćelije inficirane virusom, transplantirane ćelije koje nose strane antigene i kod nekih autoimunih bolesti.
Preosjetljivost T stanica zbog djelovanja različitih limfokina također igra ulogu granulomatozna upala, čiji je uzrok intracelularna perzistencija antigena, koji iz nekog razloga nije uništen od strane makrofaga. Dugotrajna citokinska stimulacija makrofaga dovodi do fuzije potonjih i stvaranja gigantskih stanica. Brzina razvoja reakcije je oko 2 sedmice.
Manifestacija ove vrste preosjetljivosti je osnova kožnih testova koji se koriste u dijagnostici ovih infekcija (tuberkulinski, leprominski, histoplazminski i kokcidioidin testovi). U ovim testovima, inaktivirani mikrobni ili gljivični antigeni se ubrizgavaju intradermalno. Ako je reakcija pozitivna, u roku od 24-72 sata na mjestu injekcije razvija se granulomatozna upala koja se manifestira stvaranjem papule. Pozitivan test ukazuje na prisustvo odgođene preosjetljivosti na primijenjeni antigen i dokaz je da je tijelo prethodno bilo izloženo ovom antigenu.
PREOSJETLJIVOST TIP V
Antitijela su sposobna promijeniti funkcionalnu aktivnost receptora ako su receptori antigeni. Formiranjem antitijela (IgG) koja se vezuju za TSH receptore na folikularnim epitelnim stanicama štitne žlijezde razvija se Gravesova bolest (primarni hipertireoza). Ova interakcija dovodi do stimulacije enzima adenilat ciklaze, što dovodi do povećanja nivoa cAMP i do lučenja povećane količine hormona štitnjače. Inhibicijska antitijela igraju ključnu ulogu u mijasteniji gravis ( miastenija gravis) je bolest koju karakterizira poremećaj neuromišićnog prijenosa i pojava mišićne slabosti. Bolest je uzrokovana antitijelima (IgG) usmjerenim protiv acetilkolinskih receptora na završnoj ploči motora. Antitijela se nadmeću s acetilkolinom za mjesto vezivanja na receptoru, blokirajući tako prijenos nervnih impulsa.
Mehanizam inhibicije također leži u osnovi perniciozne anemije, u kojoj se antitijela vezuju za intrinzični faktor i inhibiraju apsorpciju vitamina B12.
MORFOLOŠKE PROMENE U ORGANIMA TOKOM PREOSETLJIVOSTI
Morfološki, tokom antigenske stimulacije (senzibilizacije) organizma, najizraženije promene se uočavaju u limfnim čvorovima, prvenstveno regionalno u odnosu na mesto ulaska antigena. Limfni čvorovi su uvećani i puni krvi. Kod tipova I-III preosjetljivosti, obilje plazmablasta i plazma ćelija detektira se u svjetlosnim centrima folikula korteksa i u pulpnim vrpcama medule. Smanjen je broj T-limfocita. U sinusima je zabilježen veliki broj makrofaga. Stepen makrofagno-plazmacitne transformacije limfoidnog tkiva odražava intenzitet imunogeneze i, prije svega, nivo proizvodnje antitijela (imunoglobulina) plazmacitnim stanicama. Ako se kao odgovor na antigensku stimulaciju razvijaju pretežno stanične imunološke reakcije (preosjetljivost tipa IV), tada u limfnim čvorovima u parakortikalnoj zoni proliferiraju uglavnom senzibilizirani limfociti, a ne plazmablasti i plazma ćelije. U ovom slučaju dolazi do širenja T-ovisnih zona. Slezena se povećava i postaje puna krvi. Kod tipova I-III preosjetljivosti, na presjeku su jasno vidljivi oštro uvećani veliki sivkasto-ružičasti folikuli. Mikroskopski se uočava hiperplazija i plazmatizacija crvene pulpe i obilje makrofaga. Bijela pulpa, posebno duž periferije folikula, također sadrži mnogo plazmablasta i plazmocita. Kod preosjetljivosti tipa IV, morfološke promjene su slične promjenama uočenim u limfnim čvorovima u T-zonama.
Osim toga, akutna imunološka upala se javlja u organima i tkivima u kojima se razvija reakcija preosjetljivosti neposrednog tipa – HNT (tipovi I, II, III). Karakterizira ga brzi razvoj, prevladavanje alterativnih i eksudativnih promjena. U prizemnoj tvari i fibroznim strukturama vezivnog tkiva uočavaju se alternativne promjene u vidu mukoida, fibrinoidnog otoka i fibrinoidne nekroze. U žarištu imunološke upale dolazi do izražaja plazmoragija, otkrivaju se fibrin, neutrofili i eritrociti. Kod preosjetljivosti tipa IV (odložena reakcija preosjetljivosti - DTH), infiltracija limfocita i makrofaga (senzibilizirani limfociti i makrofagi) na mjestu imunološkog sukoba izraz su kronične imunološke upale. Da bi se dokazalo da morfološke promjene pripadaju imunološkoj reakciji, potrebno je koristiti imunohistohemijsku metodu, u nekim slučajevima može pomoći elektronski mikroskopski pregled.
AUTOIMUNE BOLESTI.
Imuni sistem prepoznaje vlastite antigene tijela kao “samo” antigene i ne reagira na njih (prirodna tolerancija). Autoimune bolesti nastaju kada je ova prirodna tolerancija narušena, što dovodi do imunološkog odgovora protiv vlastitih antigena.
Prirodna tolerancija na antigene nastaje kada imuni sistem naiđe na antigen u embrionalnom periodu života. Postoje centralna i periferna tolerancija. Centralna tolerancija je negativna selekcija autoreaktivnih T- i B-limfocita u centralnim organima imunog sistema, tj. u timusu i koštanoj srži (klonska delecija). Periferna tolerancija - na nivou perifernih organa imunogeneze, ostvaruje se klonskom inaktivacijom zrelih T ćelija i supresorskim efektom T pomoćnih ćelija. Autoimunizacija je slom prirodne tolerancije praćen pojavom specifičnog humoralnog i/ili ćelijskog odgovora na vlastite antigene tijela. Ćelijska oštećenja kod autoimunih bolesti uzrokovana su i humoralnom i ćelijskom preosjetljivošću (tip II, III i IV). Postoji nekoliko različitih mehanizama za nastanak autoimunih bolesti.
Mehanizmi razvoja autoimunih bolesti
| Mehanizmi | Antigeni uključeni u patogenezu | Razlozi razvoja | Autoimune bolesti |
| Kontakt sa imunološkim sistemom skrivenih antigena | Tireoglobulin (?) | Normalno, tireoglobulin je skriven u folikulima štitaste žlezde | Hashimotov tiroiditis |
| Proteini sočiva | Sočivo nema krvne sudove, inače su proteini skriveni od imunog sistema | Simpatički oftalmitis | |
| Antigeni sperme | Antigeni nastaju u postnatalnom životu | neplodnost (kod muškaraca) | |
| Oštećenje sopstvenih antigena | Lijekovi, virusne i druge infekcije | Dodavanje haptena, djelomično uništenje | Hemolitička anemija, ? sistemski eritematozni lupus, ? reumatske bolesti |
| Smanjenje koncentracije supresorskih antitijela | Mnoge vrste | nedostatak B ćelija; Brutonova kongenitalna agamaglobulinemija | Mnoge vrste |
| Smanjenje broja T-supresora | Mnoge vrste | Nedostatak T-ćelija, post-virusne infekcije | Retko primećeno |
| Aktivacija suprimiranih klonova limfocita | Epstein-Barr virus; ? drugim virusima | Stimulacija B ćelija | ? Reumatoidni artritis |
| Pojava "zabranjenih" klonova | Mnoge vrste | Tumorska transformacija limfocita; maligni limfom i limfocitna leukemija | Hemolitička anemija, trombocitopenija |
| Unakrsni imunitet na vanjske i vlastite antigene | Antistreptokokna antitela i antigeni miokarda | Antitijela protiv vanjskih antigena djeluju na vlastite antigene | Reumatske bolesti |
| Poremećaji u genima imunog odgovora (Ir antigeni) | Razne vrste | Gubitak kontrole imunološkog odgovora zbog nedostatka Ir antigena | Mnogo vrsta 1 |
1 Geni imunog odgovora (Ir antigeni) su usko povezani sa HLA antigenima. Kod autoimunih bolesti kod kojih se uočava oštećenje Ir antigena, utvrđuje se porast prevalencije pojedinih HLA tipova.
U patogenezi autoimunih bolesti razlikuju se sljedeći faktori:
1. Predisponirajuće:
geni HLA sistema;
Hormonski nivoi povezani sa polom;
Genetski određene karakteristike ćelija ciljnog organa.
2. Inicijatori:
Virusne i bakterijske infekcije;
Fizički i hemijski uticaji.
3. doprinosi:
Smanjena supresorska aktivnost T-limfocita i antiidiotipskih antitijela.
Povezane informacije.
Autoimune bolesti su bolesti organizma zbog previsoke aktivnosti sopstvenog imunog sistema. Nečiji sopstveni sistemi i ćelije se pogrešno smatraju stranim i oni su oštećeni. Funkcionalni poremećaj imunološkog sistema u ljudskom tijelu izaziva niz ozbiljnih bolesti. Kada odbrambeni mehanizam organizma radi nenormalno, stimulišući velike količine antitela, čija je akcija usmerena na eliminaciju sopstvenog tkiva, nastaje autoimuna bolest u određenom organu ili sistemu. Lokalizacija patogeneze bit će koncentrirana u dijelu tijela koji odabere imunološki sistem, čije se strukturne jedinice tkiva percipiraju kao strano tijelo.
Proces imunološke geneze
Svi znaju da je imunitet „štit“ i „mač“ protiv mnogih patogena. Upravo ova dva oružja stvaraju prepreku prodiranju infekcija u unutrašnje okruženje biološkog sistema, a ako dođe do njihove invazije, zaštitna antitijela pomažu u brzom uništavanju destruktivnih antigena. Proces imunogeneze je prvo odgovoran za koštanu srž, u kojoj se javlja proizvodnja leukocita. Zatim se bela krvna zrnca raspoređuju u dva glavna dela, gde će se odigrati njihovo konačno sazrevanje: timus (timusna žlezda) i limfni čvorovi. Tako se formiraju dvije vrste imunoloških stanica - T- i B-limfociti.
U složenoj kombinaciji, ove dvije vrste ćelija, kada molekularne strukture stranih tijela napadnu tijelo, proizvode antitijela neophodna za njih. Kada se aktiviraju, limfocitna antitijela uništavaju antigene, dok glavne ćelije imunološkog sistema razvijaju imunitet na patogeni agens, pamteći neprijatelja opasnog za tijelo. Na tom principu (pamćenju) se gradi otpornost organizma na određene viruse ili bakterije, sa kojima se imunološki sistem već „upoznao“ u prošlosti. Na primjer, kada jednom prebolite bolest kao što su vodene kozice, ona više neće smetati osobi, jer joj tijelo više nije podložno. Ili unošenje antigena u malim dozama u organizam putem vakcinacije, uz pomoć koje imunološki sistem formira antitela na datu vrstu virusa, a proizvodi se isti efekat.
Ali, nažalost, ne mogu svi patogeni razviti imunitet. Na primjer, uzmimo respiratorne tegobe, od kojih patimo vrlo često, a tijelo, kako je reagovalo na prehladu, nastavlja osjećati osjetljivost na nju. Zašto imunološke ćelije još uvijek nisu zabilježile respiratorni antigen u svoju „pamćenje“? Odgovor je jednostavan, virusi, infekcije, bakterije i drugi patogeni mikroorganizmi su sposobni da mutiraju – mijenjaju strukturu i molekularni sastav genetskog materijala. A najgore je to što imunoglobulini, koji su dizajnirani da štite tijelo od bolesti, često sami mijenjaju svoja svojstva predviđene namjene i počinju funkcionirati protivno "zakonima" zdravog razuma. Takva dezorijentacija već doprinosi aktivnom "čišćenju" tijela od zdravih stanica koje čine tkiva određenog organa.
Uzroci razvoja autoimunih bolesti
Autoimuni poremećaji uzrokuju štetne učinke na odabrane organe, što rezultira njihovim patološkim uništenjem. Čudno, ali istina, bolesti nastaju usled agresije sopstvenog imuniteta. Zašto tijelo “programira” odbrambeni mehanizam da eliminira vlastite elemente – tkiva koja formiraju unutrašnje organe? Da li je moguće obnoviti „slomljeni“ imuni sistem? Ova pitanja već decenijama zabrinjavaju domaće i strane imunologe. Savremeni naučnici još uvek tragaju za pravim uzrocima autoimune reakcije iu procesu otkrivanja dragocenog leka za patološki poremećaj u odbrambenom mehanizmu. 
Prema najnovijim istraživanjima, imunološki poremećaj nastaje iz sljedećih razloga:
- nasljedne genske mutacije, koje karakterizira transformacija proteina kodiranog genom i formiranje određene vrste nasljedne bolesti;
- somatske promjene u stanicama koje su izazvane egzogenim faktorima, na primjer, prodiranje u tijelo štetnih tvari iz atmosferskog okruženja - zračenje, ultraljubičasto zračenje, toksini itd.;
- dugotrajne teške zarazne bolesti, zbog kojih su funkcije imunološkog sistema izrazito narušene, a imunoglobulini su lišeni svoje ispravne orijentacije;
- infekcija virusima koji se mogu kemijski prilagoditi strukturnim jedinicama zdravih tkiva, uslijed čega se istovremeno aktiviraju antitijela protiv stranih i vlastitih stanica.
Autoimune bolesti i njihovi simptomi
Autoimune patologije su bolesti uzrokovane nepravilnim funkcionisanjem imunološkog sistema uz aktivaciju moćne proizvodnje antitijela koja su agresivna na ćelije vlastitih organa. Trenutno, medicinski izvori opisuju veliki broj sličnih bolesti različitih lokalizacija, kao i potpuno različitih karakteristika težine bolesti i opisa simptoma. Stoga jednostavno ne postoji jedinstvena lista manifestacija karakterističnih za sve autoimune poremećaje. Dakle, svaka patologija ima svoje kliničke znakove. Pogledajmo najčešće autoimune bolesti zajedno s glavnim simptomima.
- Reumatoidni artritis (Stillova bolest) . Lezija je koncentrirana u hrskavičnom tkivu malih zglobova, uglavnom u gornjim ekstremitetima. Simptomi: prisustvo slabosti u mišićima, osjećaj ukočenosti u bolnom području, pojava edema u sinovijalnoj burzi, bolni sindrom i ukočenost pokreta na mjestu upale, povišena temperatura.
- Insulin ovisan dijabetes melitus . Neizlječiva bolest uzrokovana zatajenjem pankreasa, koji proizvodi inzulin. Znakovi razvoja bolesti: jaka slabost, nekontrolisana žeđ, snažan porast apetita, čest nagon za mokrenjem, nagli gubitak tjelesne težine.
- Multipla skleroza . Bolest je karakterizirana destrukcijom određenih područja kičmene moždine i mozga, gdje su koncentrirani živčani snopovi prekriveni mijelinskom ovojnicom. Mijelin se zamjenjuje ožiljnim tkivom, zbog čega se gubi impulsni odnos između glavnih nervnih struktura. Simptomi patologije: gubitak snage, oštećenje oka (smanjenje vidne oštrine), gubitak osjetljivosti u bilo kojem dijelu tijela, pojava mijalgije i neuralgije, intelektualna inhibicija, nedostatak koordinacije pokreta, gubitak pamćenja.
- Henoch-Schönlein bolest . Opasna patologija koja zahvaća žile krvožilnog sistema uključene u opskrbu krvlju važnih dijelova tijela - kože, bubrega, crijeva, pluća, koštanog tkiva itd. Tako dolazi do teškog oštećenja vaskularnih formacija s pojavom unutrašnjih hemoragije. Ovu bolest karakteriše jak umor, glavobolja, oticanje mekih tkiva, pojava malih i opsežnih krvarenja na koži i sluzokožama, hiperpigmentacija i prisustvo bola u zapaljenom organu.
- Sistemski eritematozni lupus . Autoimuna bolest uzrokovana poremećajem odbrambenog mehanizma u ljudskom tijelu. Budući da su imunološke ćelije prisutne u apsolutno svakom odjelu, njihovo agresivno djelovanje može se koncentrirati u bilo kojem organu. Simptomi su sljedeći: bolovi u mišićima, povišena temperatura, smanjena učinkovitost, kožni osip na nosu, obrazima i nosu, ulceracija usne šupljine i nosne sluznice u teškim oblicima, trofični čirevi na koži ruku i nogu .
- Akantolitički pemfigus . Zbog pojave autoimunih agresivnih procesa dolazi do ozbiljnih oštećenja kože i sluzokože dermisa, koji se ljušte i prekrivaju mjehurićima sa seroznim eksudatom. Na mjestu nastanka plikova pojavljuju se jako bolne erozivne lezije. Patogeneza je uglavnom lokalizirana u ustima i ždrijelu, u pupčanom otvoru, preponama, ispod mliječnih žlijezda, pazuha, između stražnjice i u vanjskim genitalijama.
- Autoimuni tiroiditis . Uz ovu patologiju, autoimuna antitijela onemogućuju štitnu žlijezdu, što dovodi do nedovoljne proizvodnje njenih hormona. Bolest se manifestuje kao pojačan umor, dehidracija i hrapavost kože, hladni dlanovi i stopala, zimica i ekstremna osjetljivost na hladnoću, neurotični poremećaji, debljanje, problemi s pamćenjem, gubitak kose itd.
- Hemolitička anemija . Patogenezu na autoimunoj razini karakterizira napad leukocita na crvena krvna zrnca. Gubitak crvenih krvnih zrnaca dovodi do tegoba kao što su jak umor, letargija, vrtoglavica, nesvjestica, bljedilo i žutilo kože i tahikardija. Kod ove bolesti, prirodna boja urina se mijenja - urin postaje tamno zasićene boje, a uočava se povećanje slezene.
- Difuzna toksična struma . Još jednom, autoimuni mehanizam je usmjeren na oštećenje funkcija štitne žlijezde. Tako se na oboljelom organu stvaraju čvorovi, a disfunkcija štitne žlijezde sastoji se od prekomjerne sinteze hormona. Simptomi su potpuno suprotni tireoiditisu: javlja se netolerancija na toplotu, javljaju se prekidi u srčanom ritmu, a primećuju se i gubitak težine, drhtanje udova, povećana nervna nestabilnost, talasi vrućine.
Dijagnoza autoimune patologije
Kada se pojave autoimuni poremećaji, tijelo signalizira patološko stanje kliničkim simptomima. Osoba može shvatiti da su pojava neshvatljivih bolesti i razvoj patogeneze u određenom organu povezani upravo s abnormalnim odstupanjima u funkcioniranju imunološkog sistema, koristeći poseban test krvi na prisustvo agresivnih antitijela usmjerenih na uništavanje zdravih stanica tijelo.
Glavna dijagnostička metoda koja se koristi u ove svrhe naziva se ELISA - enzimski imunosorbentni test. Uključuje nekoliko vrsta laboratorijskih testova, na primjer, otkrivanje antitijela na kardiolipine, DNK, tiroidne ćelije, beta-glikoprotein itd. Specijalista propisuje određenu vrstu analize na osnovu anamneze bolesnog pacijenta.
Zatim, imajući pri ruci nalaz autoimune dijagnostike koji potvrđuje povećan nivo „ubojitih“ imunoglobulina, osoba se stavlja pod nadzor lekara specijalizovanog za lečenje utvrđene bolesti, koji može biti jedan od specijalista u tim oblastima. kao:
- gastroenterologija;
- reumatologija;
- dermatologija;
- nefrologija;
- kardiologija;
- endokrinologija;
- urologija;
- pulmologija;
- hematologija;
- neurologija.
Odgovarajući ljekar razvija režim liječenja autoimune bolesti uz propisivanje lijekova koji inhibiraju proizvodnju antitijela, hormonskih lijekova ili imunomodulatornih lijekova. Koja vrsta lijeka će biti prikladna za korištenje ovisi o pojedinačnom slučaju - karakteristikama disonance koja je nastala u imunološkom sistemu.
Šta je autoimuna bolest? Ovo je patologija u kojoj glavni zaštitnik organizma - imuni sistem - počinje greškom uništavati vlastite zdrave ćelije umjesto stranih - patogenih.
Zašto imunološki sistem čini tako fatalne greške i kolika je cijena tih grešaka? Ne čini li vam se čudno što savremena medicina ne postavlja ovo pitanje ZAŠTO? U pravoj medicinskoj praksi svo liječenje autoimune bolesti svodi se na uklanjanje simptoma. No, naturopatija tome pristupa na potpuno drugačiji način, pokušavajući pregovarati s “imunitetom” koji je poludio kroz čišćenje tijela, promjenu načina života, obnavljanje procesa detoksikacije i nervnu regulaciju.
U ovom članku ćete saznati koji oblici autoimunih bolesti postoje kako biste se, ako želite, dodatno upoznali s konkretnim koracima koje možete poduzeti ako ne želite jednostavno čekati njihov daljnji razvoj. Uzimanje prirodnih lijekova ne poništava “lijek općenito”. U početnoj fazi možete ih kombinirati s lijekovima, a tek kada je liječnik uvjeren da se stanje zaista popravlja, onda se može donijeti odluka o prilagođavanju terapije lijekovima.
Mehanizam razvoja autoimunih bolesti
Suštinu mehanizma razvoja autoimunih bolesti najjasnije je izrazio Paul Ehrlich, njemački ljekar i imunolog, koji je sve što se dešava u zahvaćenom tijelu okarakterisao kao užas samotrovanja.
Šta znači ova živopisna metafora? To znači da prvo potiskujemo svoj imunitet, a onda on počinje da potiskuje nas, postepeno uništavajući apsolutno zdrava i održiva tkiva i organe.
Kako imunitet normalno funkcionira?
Imunitet koji nam je dat za zaštitu od bolesti uspostavlja se u prenatalnom stadiju, a zatim se poboljšava tokom života odbijajući napade svih vrsta infekcija. Dakle, svaka osoba ima urođeni i stečeni imunitet.
Istovremeno, imunitet nikako nije moderna apstrakcija koja postoji u ljudskom razumijevanju: to je odgovor koji organi i tkiva koji čine imuni sistem daju na napad strane flore.
Imuni sistem uključuje koštanu srž, timus (timusnu žlijezdu), slezinu i limfne čvorove, kao i nazofaringealne krajnike, intestinalne limfoidne plakove, limfoidne čvorove koji se nalaze u tkivima gastrointestinalnog trakta, respiratornog trakta i organa mokraćnog sistema.
Tipičan odgovor imunog sistema na napad patogenih i oportunističkih mikroorganizama je upala na onim mjestima gdje infekcija djeluje najagresivnije. Ovdje se "bore" limfociti, fagociti i granulociti - specifične imunološke stanice nekoliko varijanti, koje formiraju imuni odgovor, što u konačnici dovodi do potpunog oporavka osobe, a također stvara doživotnu zaštitu od ponovljenog "širenja" određenih infekcija.
Ali ovako bi trebalo biti idealno. Naš način života i odnos prema sopstvenom zdravlju, zajedno sa događajima koji se dešavaju oko nas, prilagođavaju odbrambeni sistem ljudskog tela, koji se razvijao hiljadama godina evolucije.
Jedući hemikaliziranu i jednoličnu hranu, uništavamo tkiva vlastitog želuca i crijeva, šteti jetri i bubrezima. Udišući fabrički, automobilski i duvanski smrad, ne dajemo šansu našim bronhima i plućima. Podsjetimo još jednom da su upravo u tim organima koncentrirana limfoidna tkiva koja proizvode glavne zaštitne stanice. Hronični upalni procesi zapravo uništavaju tkiva ranije zdravih organa, a sa njima i mogućnost potpune zaštite organizma.
Hronični stres pokreće složeni lanac nervnih, metaboličkih i endokrinih poremećaja: simpatički nervni sistem počinje da prevladava nad parasimpatikusom, kretanje krvi u telu se patološki menja, javljaju se grube promene u metabolizmu i proizvodnji određenih vrsta hormona. Sve to u konačnici dovodi do supresije imunološkog sistema i stvaranja stanja imunodeficijencije.
Kod nekih ljudi se čak i ozbiljno oslabljen imunitet potpuno obnavlja nakon korekcije načina života i prehrane, potpune sanacije žarišta kroničnih infekcija i dobrog odmora. Kod drugih imuni sistem postaje toliko slep da prestaje da razlikuje svoje i tuđe, i počinje da napada ćelije sopstvenog tela, koje je dizajniran da štiti.
Rezultat je razvoj autoimunih upalnih bolesti. Više nisu infektivne, već alergijske prirode, pa se ne liječe antivirusnim ili antibakterijskim lijekovima: njihova terapija uključuje inhibiciju prekomjerne aktivnosti imunološkog sistema i njegovu korekciju.
Najčešće autoimune bolesti
Relativno malo ljudi širom svijeta pati od autoimunih bolesti – oko pet posto. Iako u tzv u civilizovanim zemljama svake godine ih je sve više. Među nizom otkrivenih i proučavanih patologija izdvaja se nekoliko najčešćih:
Hronični glomerulonefritis (CGN)- autoimuna upala glomerularnog aparata bubrega (glomerula), koju karakteriše velika varijabilnost simptoma i tipova toka. Među glavnim simptomima su pojava krvi i proteina u mokraći, hipertenzija, pojave intoksikacije - slabost, letargija. Tok može biti benigni sa minimalno izraženim simptomima ili maligni - sa subakutnim oblicima bolesti. U svakom slučaju, CGN prije ili kasnije završava razvojem kronične bubrežne insuficijencije zbog masivnog odumiranja nefrona i smanjenja bubrega.
Sistemski eritematozni lupus (SLE)- sistemska bolest vezivnog tkiva u kojoj se javljaju višestruke lezije malih krvnih žila. Pojavljuje se uz niz specifičnih i nespecifičnih simptoma - eritematozni „leptirić“ na licu, diskoidni osip, groznica, slabost. Postepeno, SLE utiče na zglobove, srce, bubrege i izaziva promene u psihi.
Hashimotov tiroiditis- autoimuna upala štitne žlijezde koja dovodi do smanjenja njene funkcije. Pacijenti pokazuju sve specifične znakove hipotireoze – slabost, sklonost nesvjestici, netoleranciju na hladnoću, smanjenu inteligenciju, debljanje, zatvor, suhu kožu, lomljivost i značajno stanjivanje kose. Sama štitna žlijezda se lako može palpirati.
Juvenilni dijabetes melitus (dijabetes tipa I)- oštećenje pankreasa koje se javlja samo kod djece i mladih. Karakterizira ga smanjenje proizvodnje inzulina i povećanje količine glukoze u krvi. Simptomi mogu izostati duže vrijeme ili se manifestiraju pojačanim apetitom i žeđom, naglim i brzim gubitkom težine, pospanošću i iznenadnom nesvjesticom.
reumatoidni artritis (RA)- autoimuna upala zglobnih tkiva koja dovodi do njihove deformacije i gubitka sposobnosti kretanja pacijenta. Karakterizira ga bol u zglobovima, otok i povišena temperatura oko njih. Uočavaju se i promjene u radu srca, pluća i bubrega.
Multipla skleroza- autoimuno oštećenje ovojnica nervnih vlakana u kičmenoj moždini i mozgu. Tipični simptomi su poremećena koordinacija pokreta, vrtoglavica, drhtanje ruku, slabost mišića, poremećena osjetljivost udova i lica, parcijalna pareza.
Pravi uzroci autoimunih bolesti
Ako sumiramo sve navedeno i dodamo malo čisto znanstvenih podataka, onda su uzroci autoimunih bolesti sljedeći:
Dugotrajna imunodeficijencija uzrokovana štetnim okolišem, lošom ishranom, lošim navikama i kroničnim infekcijama
Neravnoteža u interakciji imunog, nervnog i endokrinog sistema
Urođene i stečene abnormalnosti matičnih ćelija, gena, samih organa imunog sistema, kao i drugih organa i grupa ćelija
Unakrsne reakcije imunološkog sistema na pozadini imunodeficijencije.
Poznato je da su u „zaostalim“ zemljama, gdje se ljudi slabo hrane i uglavnom biljnom hranom, autoimune bolesti slabo razvijene. Sada se pouzdano zna da višak hemijski obrađene hrane, masnoće, proteina, zajedno sa hroničnim stresom dovodi do monstruoznih poremećaja imunog sistema.
Stoga "Sokolinsky sistem" uvijek počinje čišćenjem tijela i podržavanjem nervnog sistema, a na pozadini toga možete pokušati smiriti imuni sistem.
Autoimune bolesti i dalje ostaju jedan od najvažnijih i još uvijek neriješenih problema moderne imunologije, mikrobiologije i medicine, pa je njihovo liječenje još uvijek samo simptomatsko. Jedno je ako je uzrok ozbiljne bolesti greška prirode, a sasvim druga stvar kada preduslove za njen razvoj stvara sama osoba, koja ni na koji način ne brine o svom zdravlju. Vodite računa o sebi: vaš imunološki sistem je osvetoljubiv koliko i strpljiv.
AUTOIMUNE BOLESTI Autoimune bolesti se razvijaju kao rezultat proizvodnje antitijela koja mogu stupiti u interakciju s vlastitim antigenima tijela. Ovo se može dogoditi kada: 1) demaskira antigena; 2) uklanjanje tolerancije: 3) sa somatskim mutacijama; 4) nedostatak antiidiotipskih antitela; 5) poremećeno prepoznavanje „ja“ preko receptora, kao što T-limfociti koriste antigene glavnog kompleksa histokompatibilnosti.
Demaskiranje antigena Demaskiranje antigena se opaža u visoko diferenciranim organima kada su histohematske barijere poremećene (u mozgu, sočivu, testisu, štitnoj žlijezdi, itd.). Ovi organi sadrže supstance koje su autoantigeni, budući da su tokom formiranja imunološke tolerancije i naknadno izolovani iz imunog tkiva histohematskim barijerama. Kada se barijere probiju, ovi autoantigeni se demaskiraju i protiv njih se stvaraju autoantitijela. Razotkrivanje autoantigena skrivenih unutar bioloških makromolekula također je uočeno u organima u kojima nema specijaliziranih barijera. Pod uticajem fizičkih, hemijskih i bioloških faktora moguća je pojava potencijalno autoantigenih determinanti i pojava autoalergijske reakcije.
Uklanjanje imunološke tolerancije Uklanjanje imunološke tolerancije na haptene vašeg tijela moguće je zamjenom haptenskog nosača. Poznato je da B limfociti nisu tolerantni na veliki broj antigena svog organizma. To se objašnjava razlikama u uslovima za formiranje imunološke tolerancije kod T- i B-limfocita. Međutim, normalno, B limfociti ne proizvode autoantitijela na komponente vlastitog tijela, jer su T limfociti tolerantni na njih. Prilikom susreta sa ovim antigenima, T limfociti ne stupaju u saradnju sa B limfocitima, bez kojih netolerantni B limfociti nisu uključeni u imuni odgovor. Ako makromolekularni antigeni uđu u tijelo, za koje su vezani njihovi vlastiti hapteni, tada T-limfociti počinju reagirati na antigene nosioce i surađivati s B-limfocitima, a oni zauzvrat počinju reagirati na haptene svog tijela, koji uključeni su u antigenski kompleks sa stranim nosiocem. Tijelo održava imunološku toleranciju na mnoge supstance, koja se zasniva na aktivaciji antigena T-supresora. Neželjeni efekti na organizam, kao i nasljedni poremećaji, mogu uzrokovati smanjenje funkcije T-supresorskih stanica i razvoj imunološkog odgovora na normalnu komponentu tijela.
Somatske mutacije Somatske mutacije u različitim organima mogu dovesti do pojave ćelija koje imaju antigena svojstva u odnosu na svoje tijelo. U većini slučajeva to rezultira brzom eliminacijom mutiranog klona somatskih stanica. Mutacija imunocita može uzrokovati autoimune bolesti zbog činjenice da dovodi do pojave „zabranjenih“ klonova koji normalne komponente tijela percipiraju kao antigene. Pojava zabranjenih klonova može se dogoditi i na drugi način. Budući da u normalnom tijelu B limfociti ne razvijaju imunološku toleranciju na antigene svog tijela, mutacije prvenstveno mogu dovesti do ukidanja supresorske funkcije ili pojave zabranjenog pomoćnog klona. Kao rezultat toga, netolerantni B limfociti počinju reagirati na normalne komponente tkiva svog tijela. Autoimune bolesti koje se javljaju prema ovoj vrsti uključuju reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimunu hemolitičku anemiju i leukopeniju. Kod reumatoidnog artritisa uočava se proizvodnja antitijela na vlastiti gama globulin u krvi. U patogenezi sistemskog eritematoznog lupusa vodeću važnost imaju antinuklearna autoantitijela koja reaguju sa komponentama jezgara krvnih stanica i tkiva.
Insuficijencija antiidiotipskih antitela Odrednica antitela koje reaguje samo sa datim antigenom ima jedinstvenu strukturu i sama je vrsta idiotipa antigena (od grčkog, idios svojstven). Eksperimentalno je utvrđeno postojanje antiidiotipskih antitijela. Postoji pretpostavka da se autoimuni proces može razviti zbog nedovoljne aktivnosti klona koji proizvodi antiidiotipska antitijela na bilo koja autoantitijela. Ova pretpostavka je eksperimentalno potvrđena kod autoimunog adjuvantnog artritisa uzrokovanog tuberkuloznim mikobakterijama prisutnim u adjuvansu, koje imaju dva antigena slična antigenima proteoglikana zglobne hrskavice. Davanje klonova imunocita koji nose anti-idiotipska antitijela na antihrskavična antitijela životinjama koje pate od adjuvantnog artritisa sprječava ili zaustavlja bolest
Oštećeno prepoznavanje samo-neprijatelja Antigene glavnog kompleksa histokompatibilnosti koriste T limfociti kao receptore za imunološko prepoznavanje. Ovo stvara mogućnost greške u prepoznavanju na osnovu različite ekspresije antigena ovog sistema u ćelijskim membranama zbog kršenja selekcije imunocitnih klonova za ove antigene, što se u T limfocitima nužno javlja u timusu. Ovi mehanizmi autoimune patologije javljaju se kod bolesti povezanih s autoimunim antigenima. Konkretno, kod dijabetesa ovisnog o inzulinu, kada vlastiti T-limfociti tijela ubijaju β-ćelije otočića pankreasa, uspostavljena je jasna veza sa nasljeđivanjem antigena HLA-DR grupe. Mehanizam autoimunog oštećenja tokom infekcije necitopatogenim virusima (virus horiomeningitisa kod miševa i virus hepatitisa B kod ljudi). Ovi virusi ne uzrokuju smrt inficiranih ćelija, ali virusne antigene eksprimiraju inficirane ćelije kao dio MHC antigena u njihovim membranama, gdje ih prepoznaju T limfociti, koji uništavaju inficirane stanice, uzrokujući tešku, ponekad i smrtonosnu bolest. . Blokada aktivnosti T-limfocita kod ovih bolesti poboljšava stanje oboljelih, ali oni postaju nosioci virusa.
Teorije o nastanku ateroskleroze Postoji nekoliko teorija o nastanku ateroskleroze. Svaki identifikuje vodeći faktor uticaja, koji je nesumnjivo značajan u kompleksu. Općenito je prihvaćeno da se ateroskleroza javlja kao “reakcija na oštećenje” endotelnog sloja, što može biti uzrokovano različitim razlozima. Kao odgovor na metaboličke, mehaničke, kemijske ili infektivne utjecaje, javlja se lokalna upala i poremećena propusnost endotela. Upalu mogu inicirati visoka hemodinamska opterećenja (koja uzrokuju destrukciju intime), toksini, imunološki kompleksi i virusi. Povreda integriteta endotela dovodi do lučenja faktora rasta, migracije monocita i stvaranja masnih naslaga. Kod pacijenata s koronarnom bolešću tijekom egzacerbacije, uočava se pojačano stvaranje reaktanata i citokina karakterističnih za akutnu fazu upale uz lokalno nakupljanje upalnih stanica. Kod kroničnog oštećenja arterijskog zida uočava se infiltracija makrofagima i T-limfocitima koji luče interferon, koji potiskuje sintezu kolagena i proliferaciju SMC. Teoriju upale potvrđuje povećanje inflamatornih markera u krvnoj plazmi pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću: C-reaktivni protein, interleukin-6, interleukin-8, itd. Trenutno je određivanje povišenog nivoa C-reaktivnog proteina u krvnoj plazmi u kombinaciji sa nivoom holesterola je marker razvoja ateroskleroze i IHD.
Teorije o nastanku ateroskleroze Oštećenje vaskularnog endotela pogoršava se interakcijom komponenti metabolizma lipida sa imunim faktorima. Kod pacijenata sa aterosklerozom utvrđen je disbalans imunoloških parametara - visoka aktivnost humoralnog imuniteta i nedostatak T ćelija u perifernoj krvi. Pokazali su porast nivoa cirkulirajućih imunoloških kompleksa i imunoglobulina, kao i smanjenje broja T-limfocita i njihove aktivnosti, iako je povećan broj T-supresora. Sami lijekovi imaju imunoregulatorna svojstva: LDL i VLDL mogu inhibirati imunološki odgovor. Kombinacija imunološkog oštećenja vaskularnog zida sa hiperlipidemijom je pravi uslov za razvoj ateroskleroze. Poremećaji u antioksidativnom sistemu: proces oksidacije lipida slobodnim radikalima izaziva niz patoloških manifestacija (peroksidacijski sindrom): oštećenje ćelijskih membrana i intracelularnih organela, poremećaj aktivnosti antioksidativnih i membranskih enzima, nakupljanje primarnih i sekundarnih produkata lipidne peroksidacije. To dovodi do oksidacije lipida i fosfolipida, razgradnje elastičnih vlakana i izaziva starenje kolagena. Membrane arterijskih endotelnih stanica su vrlo ranjive jer sadrže mnogo lako oksidirajućih fosfolipida i dolaze u kontakt s relativno visokim koncentracijama kisika.
Teorije o nastanku ateroskleroze Smatra se da je ključ za aterosklerotsku upalu smanjenje uzimanja receptora u stanicama. Njegova direktna posljedica je nakupljanje LDL-a u zidu arterijskih žila uz nedostatak esencijalnih polinezasićenih masnih kiselina. Nedostatak nastaje jer je LDL njihov transportni sistem. Kako bi se smanjila opskrba stanica esencijalnim polinezasićenim masnim kiselinama, kompenzatorno se sintetizira njihova vlastita eikozatrienska kiselina, a kao rezultat toga pojavljuju se proinflamatorni leukotrieni. Formiranje plaka zahtijeva unos LDL-a od strane makrofaga. Da bi se to postiglo, akumulirani LDL mora biti prethodno modificiran, nakon čega slijedi moguće vezivanje sa imunoglobulinima. Ovaj proces zahtijeva sudjelovanje neutrofilnih leukocita, oslobađa se veliki broj aktivnih radikala uključenih u reakcije peroksidacije lipida. Upravo te reakcije, sistem komplementa i promjene u broju sijaličnih kiselina povezanih s receptorima u konačnici osiguravaju oksidaciju lipoproteina nakupljenih u krvi. U lizosomima makrofaga dolazi do degradacije ovih struktura, ali oni se s tim ne mogu u potpunosti nositi. Nehidrolizirane strukture se akumuliraju prvo u lizosomima, a zatim zauzimaju citoplazmu monocita, formirajući "pjenaste" stanice,
Zahtjevi za medicinsko jedinjenje Hemijski reagens postaje lijek samo ako: Hemijski reagens postaje lijek samo ako se: dobro apsorbira do ciljanog tkiva, metaboliše se na način da se njegova farmakološka aktivnost ne održi u toku; proces metabolizma
Osnovni koncepti farmakokinetike Farmakokinetika je grana farmakologije koja proučava procese apsorpcije, distribucije, vezivanja za proteine, biotransformacije i izlučivanja lijekova. Osnovni koncepti: Brzina eliminacije je vrijednost koja određuje brzinu uklanjanja lijeka iz sistemske cirkulacije putem biotransformacije (metabolizacije) i izlučivanja. Apsorpcija je veličina koja opisuje brzinu kojom lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju sa mjesta primjene. Površina ispod krive: (AUC – površina ispod krive) je integralni parametar koji karakteriše ukupno vrijeme zadržavanja lijeka u krvi i njegovu koncentraciju, tj. vrijednost koja karakterizira ukupnu količinu lijeka u krvotoku nakon njegove primjene je količina nepromijenjenog lijeka koja dospijeva u krvnu plazmu u odnosu na količinu originalne doze. u odnosu na količinu prvobitne doze. Bioraspoloživost od 100% se uzima kao Bioraspoloživost od 100% uzima se kao količina lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulaciju kada se primjenjuje intravenozno. količina lijeka koji ulazi u sistemsku cirkulaciju tokom intravenske primjene. AUC vrijeme koncentracije
Dozni oblik Lijek se ne koristi u obliku aktivne tvari, odnosno kemijske tvari koja ima određeno fiziološko i biohemijsko djelovanje, već u obliku doznog oblika, odnosno tableta, kapsula, injekcija itd. Sastav doznog oblika uključuje aktivnu supstancu, nosač i dodatne supstance Sastav doznog oblika uključuje aktivnu supstancu, nosač i dodatne supstance Tableta, pored aktivne supstance, može sadržati: Tabletu, pored aktivna supstanca, može sadržavati: 1. Vezivo (celulozu) 2. Razrjeđivač (mikrocelulozu) 3. Antistatik (koloidni silicijum) 4. pH puferske agense 5. Lubrikant (stearinska kiselina, lubrol, polioksietilen glikol) itd. 6. Antioksidansi 7. Konzervansi Dodatne supstance obezbeđuju isporuku aktivne supstance, na primer, apsorpciju u željenom delu gastrointestinalnog trakta, normalne uslove za njeno očuvanje itd. Na primjer, prisustvo spojeva koji osiguravaju sporo otapanje aktivne tvari omogućavaju produženo djelovanje lijeka
Ista aktivna supstanca može biti predstavljena u nekoliko oblika amorfnog oblika ili raznih kristalnih oblika (patentirano je oko 10 kristalnih oblika omeprazola), koji se razlikuju po: 1. stabilnosti, 2. rastvorljivosti, 3. hemijskoj reaktivnosti, na primer, brzini. hidrolize ili oksidacije, 4. mehaničke promjene, na primjer, tablete se mrve tokom skladištenja (kinetički preferirani oblik može se pretvoriti u termodinamički stabilniji) 5. različita osjetljivost na raspadanje pri visokoj vlažnosti) itd.
Ekvivalencija generika Farmaceutska ekvivalencija - ekvivalencija u kvalitativnom i kvantitativnom sastavu lijekova Farmaceutska ekvivalencija - ekvivalencija u kvalitativnom i kvantitativnom sastavu lijekova Farmakokinetička ekvivalencija (bioekvivalentnost u kvalitativnoj bioekvivalentnosti) ers, pacijenti ili životinje; slična bioraspoloživost), proučavana na dobrovoljcima, pacijentima ili životinjama; Ispitana klinička terapijska ekvivalencija za efikasnost kod pacijenata; Ispitivana klinička terapijska ekvivalencija za efikasnost kod pacijenata; Kliničko-terapijska efikasnost lijekova s posebnim osvrtom na podnošljivost i sigurnost pri primjeni kod pacijenata sa specifičnim patološkim stanjem. Kliničko-terapijska efikasnost lijekova s posebnim osvrtom na podnošljivost i sigurnost pri primjeni kod pacijenata sa specifičnim patološkim stanjem.
Farmaceutska ekvivalentnost Generici i originalni lijekovi sadrže istu aktivnu supstancu (sadržaj lijeka ne smije se razlikovati za više od 5%) Generici i originalni lijekovi sadrže istu aktivnu supstancu (sadržaj lijeka ne smije se razlikovati za više od 5%) Lijek A Lijek B Čistoća 99,9 % Da li ovi lijekovi djeluju isto? Zavisi od prirode nečistoća.
Generički i originalni lijekovi Generički lijek je lijek za koji je patentna zaštita već istekla. Generički lijek je lijek koji ima dokazanu terapijsku zamjenjivost sa originalnim inovativnim lijekom sličnog sastava, proizveden od strane proizvođača, ali ne od strane proizvođača originalnog lijeka i bez dozvole proizvođača.
Metabolizacija medicinskih jedinjenja: citohromi P-450 Metabolizaciju lekovitih jedinjenja vrši sistem monooksidaza koji sadrži citokrom P-450, zajedno sa drugim enzimima, posebno monoamin oksidazom (MAO) i UDP-glukuronoziltransferazom. Kompleks redukovanog hemoproteina P-450 sa ugljičnim monoksidom ima karakterističan maksimum apsorpcije na 450 nm, što je odredilo i naziv enzima. Upotreba riječi "citokrom" u odnosu na hemoproteine klase P450 ne može se smatrati uspješnom, jer je funkcija citokroma prijenos elektrona, a ne kataliza monooksigenaznih reakcija. Kompleks redukovanog hemoproteina P-450 sa ugljičnim monoksidom ima karakterističan maksimum apsorpcije na 450 nm, što je odredilo i naziv enzima. Upotreba riječi "citokrom" u odnosu na hemoproteine klase P450 ne može se smatrati uspješnom, jer je funkcija citokroma prijenos elektrona, a ne kataliza monooksigenaznih reakcija. U preporukama za nomenklaturu porodice P450 koju je predložio D. Nebert, riječ “citokrom” spominje se samo kada se dešifruje oznaka CYP (tj. citokrom P450), koja se koristi za označavanje gena P450. Trenutno je poznato oko 160 različitih P450, koji se nalaze u životinjama, biljkama, gljivama i bakterijama. Hemoprotein nema samo u strogo anaerobnim bakterijama.
Reakcije koje provode jetrene monooksigenaze (citokromi P-450) P450, zajedno sa monooksigenazom, takođe mogu pokazati aktivnost oksidaze, stvarajući reaktivne vrste kiseonika u obliku superoksida i hidroksilnih radikala, vodikov peroksid. S tim u vezi, u literaturi se P450 ponekad naziva oksidaza mješovite funkcije. A.I. Arčakov i njegove kolege otkrili su da P450 može funkcionirati i kao prava četveroelektronska oksidaza, stvarajući samo vodu iz molekula kisika. P450 također pokazuje aktivnost peroksidaze, koristeći organske perokside ili vodikov peroksid kao kosupstrate u reakciji oksidacije umjesto NAD(P)H. Postoje dokazi da P450 može katalizirati reakcije dioksigenaze. Dakle, karakteristična karakteristika P450 je njegova višestrukost funkcija, ali glavna je monooksigenaza.
Osobine sistema citokroma P-450 Prokarioti sadrže rastvorljivi P450. Prelazak na eukariotske sisteme (kvasac, gljive) je praćen ugradnjom P450 u membranu. Svi citohromi P450 viših organizama su membranski enzimi. U evolucijskom smislu, bakterijska monooksigenaza je najstarija. U srednjem stupnju evolucijske ljestvice nalazi se mitohondrijski hidroksilazni sistem nadbubrežnih žlijezda. Ima sve karakteristike sistema rastvorljivog u bakterijama i sastoji se od tri komponente. Dvije njegove komponente - flavoprotein koji sadrži FAD (NADPH- ili NADH-zavisna reduktaza) i protein koji ne sadrži sumpor (adrenodoksin) su enzimi rastvorljivi u vodi i lokalizovani su u mitohondrijskom matriksu, treći - P450, ugrađen je u membranu. P450 igraju važnu ulogu u oksidaciji brojnih spojeva, kako endogenih (steroidi, žučne kiseline, masne kiseline, prostaglandini, leukotrieni, biogeni amini) tako i egzogenih (lijekovi, otrovi, proizvodi industrijskog zagađenja, pesticidi, itd.), potonji su zvane ksenobiotici. Na osnovu vrste kataliziranih reakcija, P450 se može klasificirati kao monooksigenaza vanjskog tipa. U prisustvu donora elektrona (NAD(P)H), P450 je sposoban aktivirati molekularni kisik, čiji se jedan atom zatim ugrađuje u molekulu oksidiranog supstrata, a drugi se reducira u vodu." R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O gdje je R supstrat, ROH je proizvod, AH je donor elektrona gdje je R supstrat, ROH je proizvod, AH je donor elektrona .
Reakcije koje izvodi citokrom P-450 Reakcije oksigenaze katalizirane citokromom P450 su različite. Jedna od najrasprostranjenijih reakcija oksidacije ksenobiotika je reakcija oksidativne dealkilacije, koja je praćena oksidacijom alkil grupe vezane za N-, O- ili S-atome. Drugo mjesto po zastupljenosti pripada reakcijama hidroksilacije cikličkih spojeva, koje uključuju hidroksilaciju aromatičnih, zasićenih i heterocikličnih ugljovodonika. P450 također može katalizirati reakcije hidroksilacije alifatskih jedinjenja, N-oksidaciju, oksidativnu deaminaciju i redukcijske reakcije azo i nitro spojeva. Reakcije oksidacije prirodnih spojeva uključuju w-oksidaciju zasićenih masnih kiselina, hidroksilaciju steroidnih hormona, žučnih kiselina i kolesterola, biosintezu prostaglandina, peroksidaciju nezasićenih masnih kiselina.
Klasifikacija citohroma P-450 Citohromi sisara P450 su strukturno i funkcionalno različiti izoenzimi kodirani superporodicom gena. P450 klasifikacija je zasnovana na divergentnoj evoluciji i homologiji sekvence nukleotida/aminokiselina. Superfamilija je podijeljena na porodice, potporodice i pojedinačne gene. Citohromi P450 koji imaju više od 40% homologije aminokiselinskih sekvenci su kombinovani u jednu familiju, a oni koji imaju više od 59% homologije su kombinovani u jednu potfamiliju. Katalitička aktivnost citohroma nije uzeta u obzir pri sastavljanju nomenklature, tako da članovi različitih potfamilija mogu imati preklapajuće specifičnosti supstrata.
Klasifikacija i oznaka citohroma P-450 Porodice citohroma P450 su označene arapskim brojevima, potfamilije latiničnim i rimskim brojevima. Pojedinačni izoenzimi su označeni: prvo arapskim brojem (familija), zatim latiničnim slovom (podfamilija) i na kraju arapskim brojem koji odgovara izoenzimu. Na primjer, izoenzim citokroma P450 označen kao CYP2D6 pripada porodici 2, podfamiliji IID, izoenzimu 6.
Struktura citohroma P450 Informacije o primarnoj strukturi, specifičnosti supstrata, inducibilnosti, lokalizaciji u ćeliji, strukturi gena i mnogim drugim svojstvima, pogledajte "Cytochrome P450, Baza podataka" (CPD). Za informacije o primarnoj strukturi, specifičnosti supstrata, inducibilnosti, lokalizaciji u ćeliji, strukturi gena i mnogim drugim svojstvima, pogledajte bazu podataka Cytochrome P450 (CPD). Molekularna težina različitih P450 varira u kDa. Hemoproteinski monomeri se sastoje od jednog polipeptidnog lanca koji sadrži od 45 do 55% nepolarnih aminokiselinskih ostataka. U nedostatku deterdženta, postoje u obliku agregata molekulske težine od 300 do 700 kDa. Kompletna aminokiselinska sekvenca je utvrđena za više od 150 citokroma P450 Molekularna težina različitih P450 varira u kDa. Hemoproteinski monomeri se sastoje od jednog polipeptidnog lanca koji sadrži od 45 do 55% nepolarnih aminokiselinskih ostataka. U nedostatku deterdženta, postoje u obliku agregata molekulske težine od 300 do 700 kDa. Kompletna aminokiselinska sekvenca je određena za više od 150 citokroma P450. Jedini P450 čija je trodimenzionalna struktura detaljno proučavana pomoću rendgenske kristalografije je P450 iz P. putida. Protein sadrži 414 aminokiselinskih ostataka, molekula. masa - 47 kDa. Molekul ove monooksigenaze je asimetrična prizma sa bazom od 3,0 nm i stranicama od 5,5 i 6,0 nm. Protein sadrži 3 vrste struktura: 4 antiparalelne spiralne regije, mješavinu spirala i neuređenih struktura, isprepletenih paralelnim beta strukturama. Hem se nalazi između dva paralelna spirala; Ostaci Arg-112, Arg-229 i His-335 stupaju u interakciju sa propionskim grupama hema, druge aminokiseline koje okružuju hem su nepolarne: hem ne dopire do površine molekula. Najkraća udaljenost od površine do hema je oko 0,8 nm.
Inducibilni i konstitutivni citohromi P-450 Bez obzira na strukturu i hromozomsku lokalizaciju, citohromi P450 se dele na konstitutivne i inducibilne. Ćelija stalno proizvodi konstitutivne izoforme P450, bez obzira na uslove rasta. Ekspresija inducibilnih enzima može se kontrolisati hemijskim jedinjenjima. Specifična indukcija pojedinačnih oblika P450 je jedno od najvažnijih svojstava ovih enzima stečenih tokom procesa evolucije. Induktori citokroma mogu smanjiti efikasnost supstrata lijekova. Postoji i druga strana ovog fenomena. Nagli prekid uzimanja lijeka induktora (ili prestanak izlaganja induktoru iz okoline) može neočekivano rezultirati velikim povećanjem koncentracije lijeka u plazmi koji je prethodno bio ekstenzivno metaboliziran. Primjer je situacija u kojoj pušači, naviknuti na stalno ispijanje kafe, iznenada odlučuju da prestanu pušiti, uslijed čega se smanjuje aktivnost CYP 1A2 i povećava koncentracija kofeina u krvnoj plazmi. To može pogoršati ozbiljnost simptoma ustezanja: glavobolju i uznemirenost.
Metabolizam lekova Uprkos raznolikosti citokroma u ljudskom organizmu, metabolizam lekova se odvija uz učešće ograničenog broja CYP 450. Najčešći predstavnici ove grupe su: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 (metabolizacija više od 90% poznatih lijekova). Jedan citokrom može metabolizirati nekoliko lijekova s različitim kemijskim strukturama; Na isti lek može uticati različit CYP 450 u različitim organima i sistemima ljudskog tela. Brzina inhibicije ovisi o farmakokinetičkim svojstvima "konfliktnih" lijekova. Ako i inhibitor i supstratni lijek imaju kratko poluvrijeme (na primjer, cimetidin i inhibitor njegovog metabolizma, teofilin), interakcija će biti maksimalna 2-4 dana. Isto toliko vremena će biti potrebno da prestane efekat interakcije. U slučaju istovremene primjene varfarina i amiodarona, bit će potrebno 1 mjesec ili više da se zaustavi inhibitorni učinak, koji je povezan s dugim poluživotom potonjeg.
Interakcije lijekova Ako se dva lijeka metaboliziraju istim citokromom, to rezultira smanjenjem brzine metabolizma oba lijeka i povećanjem njihovih nivoa u plazmi (interakcije lijekova). Raduje što nema mnogo lijekova koji imaju karakteristike izraženog inhibitora. Tipični inhibitori su cimetidin, eritromicin, ketokonazol i kinidin. Među novijim lijekovima, selektivni inhibitori obrnutog transporta serotonina i inhibitori proteaze imaju potencijalna inhibitorna svojstva.
Interakcije između inhibitora protonske pumpe i drugih lijekova IPP, diklofenaka, fenitoina, varfarina, tolbutamida, gliklazida, glibenklamida, glipizida, metformina, klopidogrela, IPP, felodipina, nifedipina, amlodipina, diltiazema, nateglinstatita, rozitazita vasstatin) sok od rute CYP 2C19 CYP 3A4
Genetska varijabilnost u metabolizmu lijekova Svaka osoba ima drugačiji metabolizam lijekova koji se razlikuje od metabolizma drugih ljudi. Individualne karakteristike zavise od genetskih faktora, starosti pacijenta, pola, zdravstvenog stanja, ishrane, istovremene farmakoterapije itd. Genetska varijabilnost u metabolizmu lijekova otkrivena je slučajno: standardne doze lijekova neočekivano su izazvale neobične reakcije kod različitih osoba. Aktivnost enzima metabolizma je dva (ponekad tri) glavna tipa: intenzivna i slaba (ponekad srednja), odnosno metabolizam ljekovitih tvari može se odvijati brzo i sporo.
Utjecaj genetskog polimorfizma na antisekretorni učinak lansoprazola i raboprazola BM = brzi metabolizatori MM = spori metabolizatori * P 
Esomeprazol (S-enantiomer omeprazola) progresivno inhibira CYP2C19 Andersson T et al. Gastroenterologija. 2000;118:A ,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dan1Day5Day1Day5Day1Day5 AUC R-enantiomer (100% R) Omeprazol (50% S; 50% R) Esomeprazol) (100%)
Monoklonska antitijela u medicini Monoklonska antitijela su antitijela koja proizvode imune ćelije koje pripadaju istom ćelijskom klonu, odnosno potiču od istog prekursora plazma ćelija. Mogu se koristiti za otkrivanje odgovarajućeg antigena ili za njegovo pročišćavanje. Nedavno su se počeli koristiti za nabavku lijekova. Kada se koristi kao lijek, naziv završava na -mab (od engleskog „monoklonsko antitijelo”). antitijela na klonantitijela na klon
Monoklonska antitela Proces za proizvodnju monoklonskih antitela izmislili su Georges Köhler i Cesar Milstein 1970. godine, za šta su dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju 1984. godine. Ideja je bila da se uzme linija ćelija mijeloma koje nemaju sposobnost sintetiziranja vlastitih antitijela, te se takva stanica spoji sa normalnim B limfocitom koji sintetiše antitijela. Nakon fuzije dobijaju se besmrtne ćelije koje proizvode antitijela, potrebno je samo odabrati hibridne ćelije koje sintetiziraju željeno antitijelo. Ideja je uspješno implementirana i početkom 1980-ih počela je komercijalna proizvodnja različitih hibridoma i pročišćavanje antitijela protiv datih antigena. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein Budući da su limfociti bili mišji i sintetizirali mišji imunoglobulin, uvođenje takvih monoklonskih antitijela kod ljudi uzrokuje reakciju imunološkog odbacivanja. Greg Winter je 1988. razvio specijalnu tehniku “humaniziranja” monoklonskih antitijela, koja u osnovi eliminira problem imunološkog odgovora na unošenje antitijela pacijentu u terapijske ili dijagnostičke svrhe.
Ciljana antitijela Monoklonska humanizirana antitijela protiv CD56, CD33, CD44 konjugirana sa metotreksatom, daunorubicinom, doksorubicinom, vinkristinom, vinblastinom, melfalanom, mitomicin C i hlorambucilom koriste se u liječenju raka dojke i grlića materice, ali imaju efekta protiv raka gušterače.
Terapeutska monoklonska antitijela Daclizumab je imunosupresivno humanizirano monoklonsko antitijelo (IgG1 imunoglobulin) proizvedeno korištenjem tehnologije rekombinantne DNK. Daclizumab se specifično vezuje sa visokim afinitetom za alfa podjedinicu (p55, CD25 ili Tac podjedinicu) ljudskog receptora za IL-2, koji je eksprimiran na površini aktiviranih limfocita
Monoklonalna antitijela Proces za proizvodnju monoklonskih antitijela izmislili su Georges Köhler i Cesar Milstein 1975. godine. Za ovaj izum dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju 1984. Ideja je bila da se uzme linija ćelija mijeloma koje su izgubile sposobnost sinteze vlastitih antitijela i ta stanica se spoji s normalnim B-limfocitom koji sintetizira antitijela, tako da nakon fuzije odaberu nastale hibridne stanice koje sintetiziraju željene antitelo. Ova ideja je uspješno implementirana i početkom 1980-ih počela je komercijalna proizvodnja različitih hibridoma i pročišćavanje antitijela protiv datih antigena. Georges Köhler Cesar Milstein 1975. 1984. Nobelova nagrada za fiziologiju B-limfocitne hibridne stanice Georges Köhler Cesar Milstein 1975. 1984. Nobelova nagrada za fiziologiju hibridne B-limfocitne stanice es ljudima izazvalo reakciju imunološkog odbacivanja. Greg Winter je 1988. razvio specijalnu tehniku za “humanizaciju” monoklonskih antitijela, koja je u osnovi eliminirala problem imunološkog odgovora na unošenje antitijela pacijentu u terapeutske ili dijagnostičke svrhe. imunoglobulin 1988imunoglobulin 1988
Metode za dijagnosticiranje poligenskih bolesti: rak Na osnovu studija uočenih imunoloških odgovora na humane tumore, sugerirano je da serumska autoantitijela („aABs“) mogu biti korisna u dijagnostici raka. Detekcija aAB u biološkim uzorcima i iskorištavanje razlika u imunološkom statusu , određen karakteristikama autoimunih antitela, da bi se identifikovale razlike u fiziološkim uslovima ili fenotipovima (definisanim kao klasama) da bi se dobile prognostičke informacije. Skup sintetičkih peptida se koristi za određivanje mere vezivanja u uzorcima pacijenata sa rakom i pacijenata bez raka. pored toga, identifikuju se skupovi informativnih epitopa i koriste se za karakterizaciju imunološkog statusa povezanog s rakom
