Holinergici su ljekovite tvari koje utiču na prijenos ekscitacije u holinergičkim sinapsama. Glavni transmiter u kolinergičkim sinapsama je acetilholin, koji se sintetizira u citoplazmi završetaka holinergičkih neurona. Acetilholin koji se oslobađa u sinaptički rascjep pod utjecajem nervnog impulsa stupa u interakciju s holinergičkim receptorima. U zavisnosti od selektivne osetljivosti na određene hemikalije, razlikuju se m-holinergički receptori (osetljivi na muskarin, muskarin je alkaloid gljive muharice) i n-holinergički receptori (nikotin - osetljiv, nikotin je alkaloid duvana).
Interakcijom sa holinergičkim receptorima, acetilholin izaziva odgovarajući farmakološki efekat, nakon čega se brzo uništava enzimom acetilkolinesterazom.
Kolinergički lijekovi mogu reproducirati učinak neurotransmitera acetilkolina, bilo direktno stimulirajući holinergičke receptore, bilo inhibiranjem acetilholinesteraze, što je praćeno povećanjem sadržaja acetilholina u sinapsi i, samim tim, povećanjem njegovog djelovanja. Holinergički lijekovi mogu direktno blokirati određene holinergičke receptore.
U skladu sa prirodom efekta koji pružaju i vrstom receptora sa kojima su u interakciji, holinergički lekovi se dele u sledeće grupe.
1.M-holinomimetici (aceklidin, pilokarpin).
2.N-holinomimetici (nikotin, cititon, lobelin).
3.M-, n-kolinomimetici direktnog djelovanja (acetilholin, karbaholin).
4.M-, n-kolinomimetici indirektnog djelovanja ili antiholinesterazni lijekovi (prozerin, galantamin, kalimin).
5.M-antiholinergici (atropin, skopolamin, platifilin, metacin).
6.N - antiholinergici: a) sredstva za blokiranje ganglija (higronij, benzoheksonijum, pirilen); b) lijekovi slični kurareu (tubokurarin, ditilin).
7.M-, n-holinergici (ciklodol).
Holinomimetici
M-holinomimetici(pilokarpin, aceklidin) stimulišu brojne m-holinergičke receptore. Reproduciraju učinak ekscitacije cijelog parasimpatičkog sistema, što se manifestira suženjem zjenice, grčem akomodacije, smanjenjem intraokularnog tlaka, usporavanjem otkucaja srca i kratkotrajnim smanjenjem krvnog tlaka; spazam bronhijalnih mišića; pojačana peristaltika i lučenje gastrointestinalnog trakta, kao i lučenje znojnih, pljuvačnih i suznih žlijezda.
| …………………………………………………………………………………………… |
Pilokarpin hidrohlorid(Pilocarpini hydrochloridum) je alkaloid dobijen iz biljke porijeklom iz Brazila. Stimuliše periferne m-holinergičke receptore, sužava zenicu, snižava intraokularni pritisak, poboljšava trofizam očnog tkiva. Povećava tonus glatkih mišića crijeva, žuči i mjehura, materice, bronha. Jača lučenje probavnih, bronhijalnih i znojnih žlijezda. Koristi se za liječenje glaukoma (povećan intraokularni tlak), poboljšanje trofizma oka, itd. Antagonisti pilokarpin su atropin i drugi m-holinergički blokatori.
Oblik oslobađanja: prah; 1 i 2% rastvori u bocama od 5 i 10 ml; 1 % rastvor u epruvetama sa kapaljkom; 1% rastvor sa metilcelulozom u bocama od 5 i 10 ml; 1 i 2% mast za oči; očne folije (otopine se ukapaju u konjunktivalnu vrećicu, mast i filmovi se stavljaju iza donjeg kapka).
Aceclidine(Aceclidinum) je sintetički lijek koji je visoko rastvorljiv u vodi i lako prodire kroz tkivne barijere. Kada se primjenjuje lokalno, uzrokuje oštro suženje zjenice i smanjenje intraokularnog tlaka. Opšti efekat se manifestuje povećanjem tonusa i pojačanom kontrakcijom creva, bešike i materice. U visokim dozama izaziva bradikardiju, sniženje krvnog pritiska, pojačano lučenje pljuvačke i bronhospazam. Ranije se široko koristio za liječenje atonije mišića gastrointestinalnog trakta, mokraćne bešike i materice, kao i za snižavanje intraokularnog pritiska kod glaukoma.
Kontraindikacije su bronhijalna astma, angina pektoris, gastrointestinalna krvarenja, epilepsija, trudnoća.
Oblik oslobađanja: prašak za pripremu kapi za oči - 2, 3 i 5% vodene otopine; 0,2% rastvor u ampulama od 1 ml za parenteralnu primenu (ispod kože).
Skladištenje: lista A, na mestu zaštićenom od svetlosti.
N-holinomimetici(lobelija, cititon), stimulirajući uglavnom n-holinergičke receptore sinokarotidne zone, oni refleksno pobuđuju respiratorni centar. Utječući na n-holinergičke receptore medule nadbubrežne žlijezde izazivaju oslobađanje adrenalina, što je praćeno povećanjem krvnog tlaka.
Cititon(Cytitonum), citizin- 0,15% rastvor alkaloida citizina koji se nalazi u semenu termopse i metle. Ima aktivacijski učinak na n-holinergičke receptore sinokarotidne zone i nadbubrežne žlijezde. Stimuliše disanje i povećava krvni pritisak. Koristi se za refleksno zaustavljanje disanja (operacije, povrede i sl.), respiratornu i cirkulatornu depresiju kod pacijenata sa zaraznim bolestima, u šoku i kolaptoidnim stanjima. Najefikasnija je intravenska primjena.
Kontraindikacije su visoki krvni tlak, plućni edem, teška arterioskleroza.
Oblik izdavanja: u ampulama od 1 ml.
Lobelin hidroklorid(Lobelinum hydrochloridum) je alkaloid koji se nalazi u biljci lobelije. Ima stimulativni učinak na periferne n-holinergičke receptore. Stimulira disanje i povećava krvni tlak, iako je u početku (tokom ili neposredno nakon primjene) moguće kratkotrajno smanjenje krvnog tlaka i bradikardija. Koristi se za refleksni prestanak disanja koji nastaje pri udisanju nadražujućih supstanci, trovanju ugljičnim monoksidom itd. Primjenjuje se polako intravenozno (najefikasnije) ili intramuskularno.
Kontraindikacije za upotrebu lobelin hidrohlorid su organska oboljenja kardiovaskularnog sistema, egzacerbacija čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu.
Oblik oslobađanja: 1% rastvor u ampulama ili špricu - tube od 1 ml.
Skladištenje: lista B, na mestu zaštićenom od svetlosti.
Alkaloidi duhana su n-kolinomimetici. nikotin Ne koristi se kao lijek, ali ulazi u organizam prilikom pušenja duhana. Kada udišete dim cigarete, pored nikotina u ljudsko tijelo ulaze i mnoge druge toksične tvari. Dugotrajno pušenje dovodi do brojnih bolesti respiratornog sistema (pneumonija, hronični bronhitis, emfizem, rak pluća), kardiovaskularnog sistema (angina pektoris, infarkt miokarda, ateroskleroza) i probavnog sistema (gastritis, peptički čir, rak želuca ).
Pušenje duhana uzrokuje određenu ovisnost o nikotinu. Tablete se koriste za lakše prestanak pušenja. "Tabex", "Lobesil", koji sadrži citizin I lobelin, kao i žvakaće gume sa alkaloidom, anabasine i male doze nikotina.
M-, n-holinomimetici se dijele u dvije grupe: direktno i indirektno djelovanje. TO m-, n-holinomimetici direktnog djelovanja odnose acetilholin I karbaholin. Oni stimulišu m- i n-holinergičke receptore, međutim, tokom sistemskog delovanja preovlađuju m-holinomimetički efekti, odnosno efekti iritacije parasimpatičkih nerava (videti „Efekat m-holinomimetika“). U kliničkoj praksi acetilholin I karbaholin se ne koriste zbog velikog broja i raznovrsnosti uzrokovanih efekata. Koriste se samo u eksperimentalnoj farmakologiji.
M-, n-kolinomimetici indirektnog djelovanja (antiholinesterazni lijekovi). Olakšavanje prijenosa ekscitacije u kolinergičkim sinapsama može se postići inhibicijom aktivnosti acetilholinesteraze, enzima koji hidrolizuje neurotransmiter acetilkolin. Akumulacija medijatora u sinaptičkoj formaciji praćena je izraženijim i produženim djelovanjem na holinergičke receptore. Supstance s takvim svojstvima nazivaju se antiholinesterazni agensi. To uključuje proserin, galantamin, kalimin, fizostigmin.
Njihovi farmakološki efekti su slični onima koje izazivaju m-, n-holinomimetici direktnog djelovanja. (acetilholin, karbaholin). Antiholinesterazni lijekovi uzrokuju suženje zenica, spazam akomodacije, smanjenje intraokularnog pritiska, povećanje tonusa glatkih mišića crijeva, mokraćne bešike, žučnih puteva, usporavanje otkucaja srca i širenje ekscitacije duž provodne puteve srca, smanjenje krvnog pritiska, pojačano lučenje žlijezda (znojnih, bronhijalnih i digestivnih itd.), razvoj bronhospazma i otežano disanje, što olakšava prijenos u neuromišićnim sinapsama i u autonomnim ganglijama.
Prozerin(prozerinum), neostigmin- sintetički lijek s izraženom reverzibilnom antikolinesteraznom aktivnošću. Ima dominantan učinak na holinesterazu u perifernim tkivima, jer slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Koristi se u liječenju mijastenije gravis (mišićne slabosti), poremećaja kretanja nakon ozljeda i infektivnih bolesti mozga i kičmene moždine, atonije crijeva i mokraćne bešike. Prozerin je antagonist lijekova sličnih kurareu s antidepolarizirajućim tipom djelovanja.
Kontraindikacije za upotrebu su epilepsija, bronhijalna astma, angina pektoris. Kao antagonisti proserina koristiti atropin i drugi m-holinergički blokatori, kao i reaktivatori holinesteraze (dipiroksim I izonitrozin).
Oblik oslobađanja: prah; tablete 0,015 g; 0,05% rastvor u ampulama od 1 ml; granule u bocama od 150 ml (za djecu). Prije upotrebe, sadržaj bočice se otopi u 100 ml tople prokuhane vode i dobije se 0,02% rastvor proserina, kašičica sadrži 1 mg (0,001 g) Proserina.
Skladištenje: lista A, na mestu zaštićenom od svetlosti.
Galantamin hidrobromid(Galanthamini hydrobromidum), nivolin - alkaloid koji se nalazi u gomoljima snežne kapljice. Snažan inhibitor holinesteraze. Prodire kroz krvno-moždanu barijeru, pa djeluje i na moždanu holinesterazu. Olakšava provođenje ekscitacije u neuromuskularnim sinapsama, povećava tonus glatkih mišića, pojačava lučenje probavnih i znojnih žlijezda, sužava zenice, snižava intraokularni tlak, međutim, kada se unese u konjunktivnu vrećicu, uzrokuje promjenjivo oticanje konjunktive. . Koristi se za mijasteniju gravis, motoričke i senzorne poremećaje koji nastaju zbog polineuritisa, radikulitisa, cerebrovaskularnog infarkta, dječje paralize i cerebralne paralize. Koristi se i kod atonije crijeva i mokraćne bešike. Ubrizgava se subkutano.
Kontraindikacije za upotrebu su bronhijalna astma, angina pektoris, bradikardija, epilepsija, hiperkineza. Antagonisti galantamin hidrobromid su atropin i drugi m-antiholinergici, kao i reaktivatori holinesteraze.
Oblik oslobađanja: 0,1-1% rastvori u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista A.
Kalimin(Caliminum), piridostigmin - antiholinesterazni agens, manje aktivan od prozerin, ali efekat traje duže. Koristi se uglavnom za liječenje mijastenije gravis, poremećaja kretanja koji nastaju nakon ozljeda mozga i kičmene moždine, ili u slučajevima dječje paralize ili encefalitisa. Uzimati oralno 1-3 puta dnevno. Primjenjuje se subkutano ili intramuskularno. Kontraindikacije su iste kao i za prozerin, galantamin.
Oblik oslobađanja: tablete ili dražeje, 0,06 g; 0,5% rastvor u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista A.
Fizostigmin(Physostigminum) u velikim dozama, zajedno sa svojim djelovanjem na holinesterazu, može imati direktan učinak na holinergičke receptore. Koristi se u oftalmološkoj praksi za snižavanje intraokularnog pritiska kod glaukoma. Ubrizgati 1-2 kapi 0,25% rastvora u konjunktivnu vreću 1-6 puta dnevno. Efekat se javlja u roku od 5-15 minuta i traje 2-3 sata ili više.
Antiholinesterazni lijekovi uključuju i takozvana organofosforna jedinjenja (OPC), među kojima su i lijekovi (armin, pyrofos), insekticidi (klorofos, karbofos) i hemijska ratna sredstva (tabun, zorin, soman). Karakteristika ovih lijekova je dugotrajna inhibicija holinesteraze, zbog čega se često nazivaju ireverzibilnim antiholinesteraznim agensima.
At OPC trovanje tvar se mora odmah ukloniti s mjesta ubrizgavanja. Isperite kožu na mestima u kontaktu sa FOS-om. 3-5% rastvor natrijum bikarbonata. Prilikom oralnog uzimanja FOS-a, ispira se želudac, propisuju se adsorbenti i laksativi, te se rade sifonski klistiri. Za uklanjanje apsorbiranog FOS-a iz krvi predviđena je prisilna diureza, pročišćavanje krvi hemosorpcijom, hemodijaliza itd.
Među lijekovima koji se koriste su farmakološki antagonisti antiholinesteraze - m-holinergički blokatori. (atropin i supstance slične atropinu), kao i specifična sredstva - reaktivatori holinesteraze , promicanje obnavljanja inhibiranog enzima. To uključuje dipiroksim I izonitrozin, koji se propisuju istovremeno sa m-antiholinergičkim blokatorima.
Dipiroksim(dipiroksim), trimedoksin u kombinaciji sa atropin ubrizgava pod kožu.
Oblik oslobađanja: prah; 15% rastvor u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista B.
Izonitrozin(Izonitrosinum) se daje intramuskularno, 8-10 ml.
Oblik izdavanja: 40% rastvor u ampulama od 3 ml.
Skladištenje: lista B.
Istovremeno se provodi simptomatsko liječenje: osigurava se adekvatno disanje, uklanja se pljuvačka i sekret iz usne šupljine, traheja, bronhi, propisuju se psihosedativi, jer se kod pacijenata javlja bronhospazam, hipersekrecija žlijezda i psihomotorna agitacija.
Antiholinergici
M-holinergički blokatori(atropin, skopolamin, platifilin, metacin) blokiraju m-holinergičke receptore koji se nalaze u području završetaka parasimpatičkih nerava. Oni sprečavaju interakciju medijatora acetilkolina sa receptorima i eliminišu efekte ekscitacije parasimpatičke inervacije. Nakon m-holinergičkih blokatora, antiholinesterazni agensi i m-holinomimetici također ne pokazuju svoje farmakološko djelovanje. Atropin, platifilin, skopolamin su alkaloidi biljaka iz porodice velebilja (belladonna, henbane, datura). Metacin dobijene hemijskom sintezom.
Glavni farmakološki efekti m-holinergičkih blokatora nastaju zbog gašenja parasimpatičkog sistema i dominacije tonusa simpatičke inervacije na toj pozadini. Kada se daju m-holinergički blokatori, uočava se proširenje zjenica, paraliza akomodacije i povišen intraokularni pritisak; povećan broj otkucaja srca, poboljšana atrioventrikularna provodljivost, dok se krvni pritisak ne mijenja značajno; smanjeno lučenje žlijezda (znojnih, pljuvačnih, suznih, bronhijalnih, digestivnih); opuštanje glatkih mišića bronha, gastrointestinalnog trakta, žučnih i mokraćnih puteva. U velikim dozama djeluje stimulativno na mozak, što se očituje motoričkom i govornom ekscitacijom.
Glavne indikacije za propisivanje m-antiholinergika su grčevi glatkih mišićnih organa (crijeva, žučni kanali, bronhi). Propisuje se za premedikaciju prije hirurških operacija (inhibira prekomjerno lučenje žlijezda, sprječava refleksni zastoj srca tokom anestezije); s atrioventrikularnim blokom; liječenje trovanja m-kolinomimetima i lijekovima protiv holinesteraze. U oftalmološkoj praksi koristi se lokalno (kapi za oči) za proširenje zjenice.
Najčešći neželjeni efekti m-antiholinergika su suha usta, poremećena akomodacija, povišen intraokularni pritisak, tahikardija i otežano mokrenje.
Pri liječenju trovanja m-holinergičkim blokatorima ili biljkama koje ih sadrže potrebno je ukloniti tvari koje se uzimaju iz gastrointestinalnog trakta. Da biste to učinili, vrši se ispiranje želuca, propisuju se adsorbenti i slani laksativi. Kako bi ubrzali uklanjanje apsorbiranog otrova iz tijela, pribjegavaju prisilnoj diurezi i hemosorpciji. Istovremeno se daju fiziološki antagonisti - antiholinesterazni lijekovi koji prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (fizostigmin). Za opštu uznemirenost propisuju se psihosedativi; za tahikardiju - β-blokatori; pri visokim temperaturama obezbediti spoljašnje hlađenje pacijenta (smestiti ga u hladnu prostoriju, staviti ledene obloge i sl.); Ako je disanje otežano, izvodi se umjetna ventilacija.
Atropin sulfat(Atropini sulfas) je alkaloid koji se nalazi u raznim biljkama iz porodice velebilja (belladonna, henbane, datura). Blokira periferne i centralne m-holinergičke receptore. Nastali efekti su posledica preovlađujućih uticaja simpatičkog sistema: proširenja zenica, tahikardije, usporavanja motoričke i sekretorne aktivnosti gastrointestinalnog trakta, opuštanja glatkih mišića bronha, žučnih i mokraćnih puteva, smanjene bronhijalne sekrecije i znojenja. U slučaju predoziranja dolazi do motoričke i mentalne agitacije, konvulzija, halucinacija i respiratorne paralize. Kao antagonisti atropin Koriste se m-kolinomimetici i antiholinesterazni lijekovi. Koristi se kod čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu, holecistitisa, grčeva creva i mokraćnih puteva, bronhijalne astme, trovanja m-holinomimeticima i antiholinesteraznim supstancama.
Kontraindikacije za upotrebu atropin su glaukom, organska bolest srca, atonija crijeva i mokraćnog mjehura, mentalna agitacija.
Oblik oslobađanja: prah; 0,1% rastvor u ampulama i špricu - tube od 1 ml; tablete 0,5 mg; 1% mast za oči; očni filmovi.
Skladištenje: lista A.
Skopolamin hidrobromid(Scopolamini hydrobromidum), hyoscine- alkaloid koji se nalazi u biljkama porodice velebilja. Blokira periferne i centralne m-holinergičke receptore. Za razliku od atropin ima sedativni učinak, smanjuje motoričku aktivnost, može imati hipnotički učinak i uzrokovati amneziju (gubitak pamćenja na događaje koji su se dogodili prije i za vrijeme djelovanja lijeka). Koristi se za širenje zjenice u dijagnostičke svrhe, liječenje parkinsonizma, kao antiemetik i sedativ za morsku i zračnu bolest kao dio kombiniranog lijeka "Aeron", za premedikacija prije hirurških intervencija. Propisuje se oralno, podkožno iu obliku kapi za oči i masti (0,25%).
Kontraindikacije za upotrebu su iste kao i za atropin.
Oblik oslobađanja: prah; 0,05% rastvor u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista A, na mestu zaštićenom od svetlosti.
Platifilin hidrotartrat(Plathyphyllini hydrotartras) je alkaloid koji se nalazi u biljci ragus. Blokira m-holinergičke receptore i ima izražen antispazmodički efekat. Manje aktivan od atropin, ali se bolje podnosi i djeluje umirujuće na centralni nervni sistem. Koristi se uglavnom kod grčeva glatkih mišića trbušnih organa, peptičkih ulkusa i bronhijalne astme. Također smanjuje spazam krvnih žila, uključujući i one u mozgu. Proširuje zenice, blago utiče na akomodaciju. Efekat na oči je mnogo kraći nego kod atropin(u oftalmološkoj praksi koriste se 1 i 2% otopine).
Kontraindikacije su organska oboljenja jetre i bubrega.
Oblik oslobađanja: prah; tablete 5 mg (0,005 g); 0,2% rastvor u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista A.
Metacin(Methacinum) je sintetički m-antiholinergički agens. Djeluje uglavnom na periferne receptore, jer ne prodire dobro kroz krvno-moždanu barijeru. Većina farmakoloških efekata je snažnija atropin, ali slabije djeluje na očne mišiće, jer slabo prodire kroz krvno-oftalmičku barijeru. Koristi se kao antispazmodik kod bolesti praćenih grčevima glatkih mišića. Djelotvoran za ublažavanje bubrežnih i žučnih kolika. Koristi se u svrhu premedikacije prije hirurških intervencija za smanjenje salivacije i lučenja bronhijalnih žlijezda, kao i za smanjenje bronhospazma i poremećaja cirkulacije koji mogu nastati kao posljedica anestezije i iritacije vagusnog živca; za ublažavanje povećane ekscitabilnosti maternice kada postoji opasnost od prijevremenog porođaja. Koristi se oralno i za supkutanu, intramuskularnu i intravensku primjenu.
Kontraindikacije za upotrebu su glaukom i adenom prostate.
Oblik oslobađanja: tablete 2 mg; 0,1% rastvor u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista A, na mestu zaštićenom od svetlosti.
Chlorosyl(Chlorosilum) - sintetički m-antiholinergički blokator, po strukturi i svojstvima blizak metacin. Najčešće se koristi za liječenje čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu.
Oblik oslobađanja: tablete od 2 mg.
Skladištenje: lista A.
Spasmolitin(Spasmolytinum), adifenin- opušta glatke mišiće unutrašnjih organa i krvnih sudova, a izaziva i lokalnu anesteziju. Koristi se za pilorospazam, spastične kolike, kolelitijazu, bubrežnu koliku, čir na želucu i dvanaesniku. Propisuje se oralno nakon jela, 0,05-1,0 g 3-4 puta dnevno. Nuspojave uključuju: vrtoglavicu, glavobolju, suha usta, poremećenu akomodaciju.
Kontraindikovana kod glaukoma.
Oblik oslobađanja: prah; tablete od 0,05 i 0,1 g.
Skladištenje: lista B.
Ipratropium(ipratropijum), atrovent - akcija je blizu metacin.Široko se koristi u obliku aerosola za bronhospastična stanja.
N-holinergički blokatori. Zbog činjenice da n-holinergički receptori, lokalizovani u autonomnim ganglijama i neuromišićnim sinapsama, pokazuju selektivnu osetljivost na farmakološke agense, razlikuju se dve grupe n-holinergičkih blokatora: a) agensi koji blokiraju ganglije (higronij, pentamin, benzoheksonijum, pirilen); b) relaksanti mišića perifernog djelovanja (tubokurarin hlorid, ditilin).
Sredstva za blokiranje ganglija(higronij, pahikarpin, pentamin, benzoheksonijum, pirilen) Blokiraju pretežno n-holinergičke receptore u autonomnim ganglijama, i simpatičkim i parasimpatičkim. Kada se koriste, ne samo da slabi dotok toničkih uticaja na unutrašnje organe i krvne sudove, već se smanjuje i brzina autonomnih odgovora.
Kao rezultat inhibicije prijenosa u ganglijama, inhibira se utjecaj onog dijela autonomnog nervnog sistema čiji je tonus preovlađujući za ovaj organ. Dakle, za krvne sudove i znojne žlezde ovo je simpatički, a za srce, gastrointestinalni trakt i bešiku parasimpatički. Zbog toga blokatori ganglija snižavaju krvni pritisak i smanjuju znojenje (posledica blokade provodljivosti u simpatičkim ganglijama) i povećavaju kontrakciju srca, smanjuju pokretljivost creva i bešike (posledica blokade provodljivosti u parasimpatičkim ganglijama). Nakon primjene blokatora ganglija, zbog zastoja u razvoju kompenzacijskih vaskularnih reakcija na dijelu donjih ekstremiteta i organa koji se nalaze u donjoj polovini trbušne šupljine, pri promjeni položaja tijela (prijelaz iz horizontalnog u vertikalni položaj), može se razviti nesvjestica (ortostatski kolaps) zbog odljeva krvi iz mozga glave Kako bi se spriječila ova komplikacija, pacijentima se preporučuje da ostanu u krevetu u horizontalnom položaju 1-2 sata nakon primjene ganglioblokatora. Sposobnost blokatora ganglija da snize krvni pritisak koristi se u terapijske svrhe. Njihovo djelovanje na funkciju gastrointestinalnog trakta se trenutno ne koristi zbog promjena koje istovremeno izazivaju u funkcijama kardiovaskularnog sistema.
Blokatori ganglija dijele se u 3 grupe: kratkog djelovanja - higronij, srednja akcija - benzoheksonijum, pahikarpin i dugotrajno - pirilen.
Hygronia(Hygronium), trepirijum jodid - sintetički lijek koji ima kratkoročni efekat blokiranja ganglija. Koristi se u anesteziologiji za izazivanje kontrolirane hipotenzije. Kada se primjenjuje intravenozno 0,1% rastvor higronija izotoničan 0,9% rastvor natrijum hlorida hipotenzivni efekat se javlja u roku od 2-3 minuta, a nakon završetka primene leka, početni nivo pritiska se vraća u roku od 10-15 minuta. Koristi se i za ublažavanje hipertenzivnih kriza.
Oblik izdavanja: bočice od 10 ml koje sadrže 0,1 g higronija u obliku suve materije. Rastvara se neposredno prije upotrebe.
Skladištenje: lista B, na mestu zaštićenom od svetlosti.
benzoheksonijum(bensoheksonijum), Gvxamethonium - ima efekat blokiranja ganglija srednjeg trajanja. Koristi se za grčeve perifernih krvnih žila, za ublažavanje hipertenzivnih kriza i za kontroliranu hipotenziju. Uvedeno benzoheksonijum subkutano, intramuskularno i oralno, a za kontroliranu hipotenziju intravenozno.
Oblik oslobađanja: tablete 0,1 g; 0,25 i 2,5% rastvori u ampulama od 1 ml.
Skladištenje: lista B.
Pahikarpin(Pachicarpinum) je alkaloid sadržan u biljci debelog ploda Sophora. Ima slabu aktivnost blokiranja ganglija, ali za razliku od sintetičkih blokatora ganglija, lako se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Koristi se za grčeve krvnih sudova i gangliolitis (upala kičmenih čvorova). Ređe se koristi za pojačavanje porođaja kada su porođajne kontrakcije slabe.
Kontraindikacije su angina pektoris, zatajenje srca, disfunkcija jetre i bubrega, trudnoća.
Oblik oslobađanja: tablete 0,1 g; 3% rastvor u ampulama od 2 ml (supkutano i intramuskularno).
Skladištenje: lista B, na mestu zaštićenom od svetlosti.
Pirilen(pirilen), pempidin- ima dugotrajan efekat blokiranja ganglija. Dobro prodire kroz biološke barijere i namijenjen je samo za oralnu primjenu. Koristi se za spazme perifernih krvnih žila i hipertenziju, često u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Nuspojave uključuju zatvor i nadutost, pa se preporučuje istovremeno prepisivanje laksativa.
Oblik oslobađanja: tablete od 0,005 g.
Skladištenje: lista B.
Pentamin(pentamin), Azametonijum bromid. Koristi se za hipertenzivne krize, plućni i cerebralni edem, grčeve perifernih sudova, crijeva i žučnih puteva, bubrežne kolike, za kontroliranu hipotenziju. Enter pentamin intravenozno ili intramuskularno.
Oblik oslobađanja: 5% rastvor u ampulama od 1 i 2 ml.
Skladištenje: lista B.
Holinergički receptori su ćelijski molekuli koji reaguju na neurotransmiter acetilkolin. Holinergički receptori su po prirodi glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Većina ćelija holinergičkih receptora je tiha (redundantna): u skeletnim mišićima broj redundantnih receptora se kreće od 40 do 99%, a u ćelijama glatkih mišića od 90 do 99%.
Godine 1914. Sir Henry Dale je ustanovio da postoje 2 tipa holinergičkih receptora u tkivima. Receptori koji su bili stimulisani muskarinom (otrov mušice Amanita muscaria) nazivaju se muskarinski (M-holinergički receptori). Receptori koji su bili stimulisani nikotinom (otrovom duvana Nicotiana tabacum) se nazivaju nikotinski (H-holinergički receptori).
Nikotinski holinergički receptori. Oni su pentamerni proteini, tj. Sastoji se od 5 podjedinica i pripadaju porodici membranskih receptora povezanih s jonskim kanalima. Podjedinica receptora sadrži aktivno mjesto za vezivanje acetilholina i mehanizme zatvaranja koji otvaraju i zatvaraju ionske kanale. Podjedinice , , i formiraju sam jonski kanal u membrani, koji omogućava prolazak jona natrijuma. Receptor uvijek uključuje 2 α-podjedinice i 3-kanalne proteinske podjedinice. Metodom molekularnog kloniranja utvrđeno je da postoje 2 aktivna centra H-holinergičkih receptora (dakle, do aktivacije receptora dolazi tek nakon što se na njega vežu 2 molekula acetilholina):
H H -holinergički receptori nalaze se u membranama neurona i sastoje se od 2 i 3 podjedinica.
H M -holinergički receptori – nalaze se u skeletnim mišićima, sastoje se od 2-podjedinice i kompleksa kanala ,,.
Muskarinski holinergički receptori. Pripadaju porodici membranskih receptora vezanih za G protein. Metodom molekularnog kloniranja ustanovljeno je da postoji 5 tipova M-holinergičkih receptora, koji se mogu kombinovati u 2 grupe:
Porodica holinergičkih receptora M 1, M 3, M 5 povezana je sa G q proteinom i prenosi signal fosfolipazi C, koja hidrolizuje fosfatidilinozitol bifosfat (PIP 2) u inozitol trifosfat (IP 3) i diacilglicerol (DAG). Nakon toga, IP 3 osigurava mobilizaciju jona kalcija iz intracelularnih zaliha i aktivaciju enzima zavisnih od kalcija, a DAG aktivira protein kinazu C, koja fosforilira brojne intracelularne proteine, mijenjajući njihovu aktivnost.
Porodica M 2 i M 4 receptora povezana je sa G i -proteinima, koji smanjuju aktivnost adenilat ciklaze, a preko -podjedinica ovi proteini aktiviraju K+ kanale i blokiraju funkcionisanje Ca 2+ kanala u ćelija.
Detaljne karakteristike holinergičkih receptora, kao i specifični efekti njihove aktivacije prikazani su u tabeli 2.
Glavne faze holinergičke transmisije i njihova farmakološka korekcija
1. Sinteza i depozicija medijatora. Acetilholin se sintetizira u presinaptičkim terminalima iz acetil-CoA i holina. Citoplazma presinaptičkog terminala sadrži veliki broj mitohondrija, ovdje se acetil-CoA sintetizira oksidativnom dekarboksilacijom α-keto kiselina. Holin ulazi u ćeliju izvana zahvaljujući posebnom transmembranskom transporteru. Transport kolina u neuron povezan je s prijenosom jona natrijuma i može biti blokiran hemiholinom.
Tabela 2. Komparativne karakteristike ćelijskih holinergičkih receptora.
|
Agonist |
Antagonist |
Lokalizacija |
Funkcija |
Mehanizam |
|
|
d-tubokurarin -bungarotoksin |
Skeletni mišići |
Depolarizacija završne ploče, kontrakcija mišića |
Otvaranje Na+ kanala |
||
|
Epibatidin |
Trimetaphane |
Vegetativno Srž nadbubrežne žlijezde Karotida glomeruli |
Depolarizacija i ekscitacija postganglijskog neurona Lučenje adrenalina i norepinefrina Refleksna stimulacija respiratornog centra |
Otvaranje Na+, K+ i Ca 2+ kanala |
|
|
Muscarine Oksotremorin |
Pirenzepin |
Autonomni gangliji (presinaptički) |
Depolarizacija, povećano lučenje transmitera (kasni postsinaptički potencijal) Kontrola mentalnih i motoričkih funkcija, kognitivnih procesa. |
Aktivacija fosfolipaze C preko G q proteina i sinteza IP 3 (izlazak Ca 2+ iz skladišta), DAG (aktivacija Ca 2+ kanala, protein kinaze C). |
|
|
Muscarine Methaholin |
metoktramin Tripitramine |
Samohodni topovi: smanjenje automatizma; AVU: smanjena provodljivost; Radni miokard: blago smanjenje kontraktilnosti. |
Kroz -jedinicu G i-proteina, inhibicija adenilat ciklaze (cAMP). Kroz -jedinice G i-proteina, aktivacija K+ kanala i blokada Ca 2+ kanala L-tipa. |
||
|
Bethanechol |
Darifenacin |
Glatki mišići Vaskularni endotel (ekstrasinaptički) |
Kontrakcija, ton Pojačano lučenje NEMA sekrecije i vaskularne dilatacije |
Slično M 1 |
|
|
Alveoli |
Slično M 2 |
||||
|
Pljuvačne žlijezde Iris oka Monociti |
Slično M 1 |
Bilješka:-bungarotoksin – otrov tajvanskog poskoka Bungaris multicintus i kobre Naja naja.
PTMA – feniltrimetilamonijum
DMPP – dimetilfenilpiperazin
HHSDP – heksahidrosil difenol
AVN - atrioventrikularni čvor
SAU – sinoaurikularni čvor
Sintezu acetilholina vrši poseban enzim, holin acetiltransferaza, acetilacijom holina. Rezultirajući acetilholin ulazi u vezikule preko transportera antiportera u zamjenu za proton. Ovaj transporter može biti blokiran vexamicolom. Tipično, svaka vezikula sadrži od 1.000 do 50.000 molekula acetilholina, a ukupan broj vezikula u presinaptičkom terminalu dostiže 300.000.
2. Oslobađanje posrednika. Tokom faze mirovanja, pojedinačni kvanti transmitera se oslobađaju kroz presinaptičku membranu (izlije se sadržaj 1 vezikule). Jedan molekul acetilholina može uzrokovati promjenu membranskog potencijala za samo 0,0003 mV, a količine sadržane u 1 vezikuli - za 0,3-3,0 mV. Ovakvi minijaturni pomaci ne izazivaju razvoj biološkog odgovora, ali održavaju fiziološku reaktivnost i tonus ciljnog tkiva.
Aktivacija sinapse nastaje u trenutku kada akcioni potencijal stigne na presinaptičku membranu. Pod uticajem potencijala dolazi do depolarizacije membrane i to izaziva otvaranje mehanizma kapije sporih kalcijumovih kanala. Kroz ove kanale ioni Ca 2+ ulaze u presinaptički terminal i stupaju u interakciju sa posebnim proteinom u membrani vezikula - sinaptobrevinom (VAMP). Synaptobrevin ulazi u aktivirano stanje i počinje djelovati kao neka vrsta "kuke" ili sidra. Ovim sidrom vezikule se fiksiraju za presinaptičku membranu na onim mjestima gdje leže posebni proteini – SNAP-25 i sintaksin-1. Nakon toga, ovi proteini iniciraju fuziju membrane vezikula sa membranom aksona i guraju transmiter u sinaptički pukotinu poput klipa pumpe. Kada akcioni potencijal prođe kroz presinaptičku membranu, 2.000-3.000 vezikula se istovremeno prazni.
Šema 4. Prijenos signala u holinergičkoj sinapsi. CHAT – holin acetiltransferaza, B 1 – tiamin,Ach– acetilholin, M 1 -Xr – M 1 -holinergički receptori, AChE – acetilholinesteraza, FlS – fosfolipaza C,P.I.P. 2 – fosfatidilinozitol bifosfat,IP 3 – inozitol trifosfat,DAG- diacilglicerol,PkC– protein kinaza C, B – enzim protein, B-PO 4 – fosforilirani oblik proteina enzima.
Proces oslobađanja medijatora može biti poremećen pod uticajem botulinum toksina (bakterijski toksin Clostridium botulinum). Botulinski toksin izaziva proteolizu proteina uključenih u oslobađanje medijatora (SNAP-25, sintaksin, sinaptobrevin - otrov pauka crne udovice vezuje se za protein SNAP-25 (neureksin) i izaziva spontanu masivnu egzociju). acetilholin.
3. Razvoj biološkog odgovora. U sinaptičkom pukotinu, difuzijom, acetilholin ulazi u postsinaptičku membranu, gdje aktivira holinergičke receptore. U interakciji s H-holinergičkim receptorima otvaraju se natrijumski kanali i stvara se akcioni potencijal na postsinaptičkoj membrani.
Ako acetilholin aktivira M-holinergičke receptore, signal se preko G-proteinskog sistema prenosi na jonske kanale fosfolipaze C, K+ i Ca 2+, a sve to u konačnici dovodi do promjene polarizacije membrane i fosforilacije intracelularnih proteina.
Osim na postsinaptičku membranu, acetilholin može djelovati i na holinergičke receptore presinaptičke membrane (M 1 i M 2). Kada acetilholin aktivira presinaptički receptor M1, oslobađanje transmitera se povećava (pozitivna povratna informacija). Uloga M2-holinergičkih receptora na presinapetičkoj membrani nije dovoljno jasna, vjeruje se da oni mogu inhibirati lučenje transmitera.
Razvoj biološkog odgovora može biti uzrokovan primjenom lijekova koji stimuliraju holinergičke receptore ili spriječiti uvođenjem lijekova koji blokiraju te receptore. Možete utjecati na razvoj efekta bez utjecaja na receptore, već djelovanjem samo na postreceptorske mehanizme:
Toksin pertusisa može aktivirati G i-protein i smanjiti aktivnost adenilat ciklaze utječući na M-holinergički receptor;
Vibrio cholerae toksin može aktivirati G s protein i povećati aktivnost adenilat ciklaze;
Diterpen forskolin iz biljke Coleus forskohlii je u stanju da direktno aktivira adenilat ciklazu, zaobilazeći receptore i G-proteine.
4. Završetak akcije posrednika.Životni vijek acetilholina u sinaptičkom pukotinu je samo 1 mS, nakon čega se podvrgava hidrolizi do holina i ostatka octene kiseline. Sirćetna kiselina se brzo koristi u Krebsovom ciklusu. Holin je 1.000-10.000 puta manje aktivan od acetilholina, 50% njegovih molekula se ponovo preuzima u akson radi resinteze acetilholina, ostatak molekula je uključen u fosfolipide.
Hidrolizu acetilholina provodi poseban enzim - kolinesteraza. Trenutno su poznate 2 njegove izoforme:
Acetilkolinesteraza (AChE) ili prava holinesteraza - provodi visoko specifičnu hidrolizu acetilholina i lokalizirana je na postsinaptičkoj membrani kolinergičkih sinapsi.
Butirilholinesteraza (ButChE) ili pseudoholinesteraza - provodi nisko-specifičnu hidrolizu estera. Lokaliziran u krvnoj plazmi i perisinaptičkom prostoru.
Komparativne karakteristike ovih enzima su prikazane u tabeli 3.
Tabela 3. Komparativne karakteristike holinesteraza.
|
Parametar |
Acetilkolinesteraza |
Butyrilcholinesterase |
|
Izvor Širenje |
Holinergički neuroni Svi holinergički neuroni, crvena krvna zrnca, siva tvar mozga |
Hepatociti Plazma, jetra, crijeva, bijela tvar |
|
Hidrolizni supstrati Acetilholin Methaholin Butirilholin |
Vrlo brzo Ne hidrolizuje |
Polako Ne hidrolizuje Polako |
|
Antagonisti |
Osetljiviji na fizostigmin |
Osetljiviji na FOS |
|
Kraj djelovanja acetilholina |
Hidroliza prehrambenih estera |
Postoje podtipovi M-holinergičkih receptora - M 1 -, M 2 - i M 3 -holinergički receptori.
U centralnom nervnom sistemu, M1-holinergički receptori su lokalizovani u enterohromafinskim ćelijama želuca; u srcu - M 2 -holinergičkim receptorima, u glatkim mišićima unutrašnjih organa, žlijezda iu vaskularnom endotelu - M 3 -holinergičkim receptorima (Tabela 1).
Kada su M, -holinergički receptori i M 3 -holinoreceptori pobuđeni, fosfolipaza C se aktivira preko G proteina; Formira se inozitol 1,4,5-trifosfat koji podstiče oslobađanje Ca 2+
Tabela 1. Lokalizacija podtipova M-holinergičkih receptora
1 Kada se stimulišu M 3 -holinergički receptori endotela krvnih sudova, oslobađa se endotelni relaksirajući faktor - NO, koji širi krvne sudove.
iz sarkoplazmatskog (endoplazmatskog) retikuluma. Povećava se nivo intracelularnog Ca 2+ i razvijaju se ekscitatorni efekti.
Kod stimulacije M 2 -holinergičkih receptora srca preko G proteina dolazi do inhibicije adenilat ciklaze, smanjenja nivoa cAMP, aktivnosti protein kinaze i nivoa intracelularnog Ca 2+. Osim toga, kada se M 2 -holinergički receptori pobuđuju preko G o -proteina, aktiviraju se K + kanali i razvija se hiperpolarizacija ćelijske membrane. Sve to dovodi do razvoja inhibitornih efekata.
M2-holinergički receptori su prisutni na završecima postganglionskih parasimpatičkih vlakana (na presinaptičkoj membrani); kada su uzbuđeni, oslobađanje acetilholina se smanjuje.
Muscarine stimuliše sve podtipove M-holinergičkih receptora.
Muskarin ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga nema značajan uticaj na centralni nervni sistem.
Zbog stimulacije M1-holinergičkih receptora enterohromafinskih ćelija želuca, muskarin povećava oslobađanje histamina, koji stimuliše lučenje hlorovodonične kiseline parijetalnim ćelijama.
Zbog stimulacije M2-holinergičkih receptora, muskarin smanjuje srčane kontrakcije (izaziva bradikardiju) i ometa atrioventrikularnu provodljivost.
Zbog stimulacije M3-holinergičkih receptora, muskarin:
1) sužava zenice (izaziva kontrakciju orbicularis mišića šarenice);
2) izaziva grč akomodacije (kontrakcija cilijarnog mišića dovodi do opuštanja ligamenta cimeta; sočivo postaje konveksnije, oko se postavlja na bližu tačku vida);
3) povećava tonus glatkih mišića unutrašnjih organa (bronhi, gastrointestinalni trakt i bešika), sa izuzetkom sfinktera;
4) pojačava lučenje bronhijalnih, probavnih i znojnih žlezda;
5) smanjuje tonus krvnih žila (većina krvnih žila ne prima parasimpatičku inervaciju, ali sadrži neinervirane M 3 -holinergičke receptore; stimulacija M 3 -holinergičkih receptora vaskularnog endotela dovodi do oslobađanja NO, koji opušta vaskularnu glatku mišići).
Muskarin se ne koristi u medicinskoj praksi. Farmakološki učinak muskarina može se javiti u slučaju trovanja mušarkom. Primjećuju se suženje zjenica, jaka salivacija i znojenje, osjećaj gušenja (pojačano lučenje bronhijalnih žlijezda i povišen tonus bronha), bradikardija, sniženi krvni tlak, grčeviti bolovi u trbuhu, povraćanje i proljev.
Zbog djelovanja drugih alkaloida muharice, koji imaju M-antiholinergička svojstva, moguća je stimulacija centralnog nervnog sistema: anksioznost, delirijum, halucinacije, konvulzije.
Pri liječenju trovanja muharom, ispira se želudac i daje se fiziološki laksativ. Da bi se oslabio učinak muskarina, primjenjuje se M-antiholinergički blokator atropin. Ako prevladavaju simptomi ekscitacije centralnog nervnog sistema, atropin se ne koristi. Za smanjenje ekscitacije centralnog nervnog sistema koriste se benzodiazepini (diazepam, itd.).
Od M-holinomimetika u praktičnoj medicini se koriste pilokarpin, aceklidin i betanehol.
Pilokarpin- alkaloid biljke porijeklom iz Južne Amerike. Lijek se uglavnom koristi lokalno u oftalmološkoj praksi. Pilokarpin sužava zenice i izaziva grč akomodacije (povećava zakrivljenost sočiva).
Do sužavanja zjenica (mioza) dolazi zbog činjenice da pilokarpin izaziva kontrakciju kružnog mišića šarenice (inerviranog parasimpatičkim vlaknima).
Pilokarpin povećava zakrivljenost sočiva. To je zbog činjenice da pilokarpin uzrokuje kontrakciju cilijarnog mišića, na koji je pričvršćen Zinn ligament, koji rasteže sočivo. Kada se cilijarni mišić kontrahira, Zinov ligament se opušta i sočivo poprima konveksniji oblik. Zbog povećanja zakrivljenosti sočiva, njegova lomna moć se povećava, oko se postavlja na blisku tačku vida (osoba dobro vidi bliske predmete, a daleke loše). Ovaj fenomen se naziva grč akomodacije. U ovom slučaju dolazi do makropsije (vidjeti objekte u uvećanoj veličini).
U oftalmologiji se pilokarpin u obliku kapi za oči, očne masti i očnih filmova koristi za glaukom, bolest koja se manifestira povišenim intraokularnim tlakom i može dovesti do oštećenja vida.
At oblika zatvorenog ugla glaukoma, pilokarpin smanjuje intraokularni pritisak sužavanjem zenica i poboljšavajući pristup intraokularnoj tečnosti uglu prednje očne komore (između šarenice i rožnjače), u kojem se nalazi pektinalni ligament (Sl. 12). Kroz kripte između trabekula pektinalnog ligamenta (fontanski prostori) dolazi do oticanja intraokularne tečnosti, koja zatim ulazi u venski sinus sklere – Schlemmov kanal (trabekulo-kanalikularni odliv); smanjuje se povećani intraokularni pritisak. Mioza uzrokovana pilokarpinom traje 4-8 sati. Pilokarpin se u obliku kapi za oči koristi 1-3 puta dnevno.
At oblika otvorenog ugla glaukom, pilokarpin također može poboljšati odljev intraokularne tekućine zbog činjenice da kada se cilijarni mišić kontrahira, napetost se prenosi na trabekule pektinalnog ligamenta; u ovom slučaju se trabekularna mreža rasteže, prostori fontane se povećavaju i poboljšava se otjecanje intraokularne tekućine.
Ponekad se pilokarpin u malim dozama (5-10 mg) propisuje oralno za stimulaciju lučenja pljuvačnih žlijezda za kserostomiju (suha usta) uzrokovanu zračenjem za tumore glave ili vrata.
Aceclidine- sintetički spoj, manje toksičan od pilokarpina. Aceklidin se daje supkutano za postoperativnu atonu crijeva ili mokraćne bešike.
Bethanechol- sintetički M-holinomimetik, koji se koristi za postoperativnu atonu crijeva ili mokraćne bešike.
Rice. 12. Građa oka.
FUNKCIJE KOLINERGIČNIH SINAPSA
Kolinergičke sinapse su lokalizovane u centralnom nervnom sistemu (acetilholin reguliše motoričku aktivnost, buđenje, pamćenje, učenje), kao i u autonomnim ganglijama, meduli nadbubrežne žlezde, karotidnim glomerulima, skeletnim mišićima i unutrašnjim organima koji primaju postganglijska parasimpatička vlakna.
U skeletnim mišićima sinapse zauzimaju mali dio membrane i izolirane su jedna od druge. U gornjem cervikalnom gangliju, oko 100.000 neurona je spakovano u zapremini od 2 - 3 mm 3.
Acetilholin se sintetizira u aksoplazmi holinergičkih završetaka iz acetil koenzima A(mitohondrijalnog porijekla) i esencijalni amino alkohol holin uz učešće enzima kolin acetiltransferaze (holin acetilaze). Imunocitokemijska metoda za određivanje ovog enzima omogućava utvrđivanje lokalizacije kolinergičkih neurona.
Acetilholin se taloži u sinaptičkim vezikulama (vezikulama) zajedno sa ATP-om i neuropeptidima (vazoaktivni intestinalni peptid, neuropeptid Y). Oslobađa se u kvantima tokom depolarizacije presinaptičke membrane i pobuđuje holinergičke receptore. Na kraju motornog živca nalazi se oko 300.000 sinaptičkih vezikula, a svaka od njih sadrži od 1000 do 50.000 molekula acetilkolina.
Sav acetilholin koji se nalazi u sinaptičkom rascjepu hidrolizira enzim acetilkolinesteraza (prava holinesteraza) da bi se formirao holin i octena kiselina. Jedan molekul transmitera se deaktivira u roku od 1 ms. Acetilkolinesteraza je lokalizirana u aksonima, dendritima, perikariji, te na presinaptičkim i postsinaptičkim membranama.
Holin je 1000 - 10 000 puta manje aktivan u odnosu na acetilkolin; 50% njegovih molekula podliježe neuronalnom preuzimanju i ponovo sudjeluje u sintezi acetilholina. Sirćetna kiselina se oksidira u ciklusu trikarboksilne kiseline.
Pseudoholinesteraza (butirilkolinesteraza) u krvi, jetri i neurogliji katalizira hidrolizu estera biljnog porijekla i lijekova.
Holinergički receptori su glikoproteini koji se sastoje od nekoliko podjedinica. Većina holinergičkih receptora je rezervna. Na postsinaptičkoj membrani u neuromuskularnoj sinapsi nalazi se do 100 miliona holinergičkih receptora, od kojih 40-99% ne funkcioniše. U holinergičkoj sinapsi na glatkim mišićima nalazi se oko 1,8 miliona holinergičkih receptora, od kojih je 90-99% rezervnih.
Godine 1914 Henry Dale je otkrio da holin estri mogu imati i muskarinske i nikotinonske efekte. U skladu sa hemijskom osetljivošću, holinergički receptori se klasifikuju na muskarin-senzitivne (M) i na nikotin (N) (tabela 20). Acetilholin ima fleksibilnu molekulu sposobnu da potakne M- i H-holinergičke receptore u različitim stereokonformacijama.
M -holinergičkih receptora stimulisan muskarinom otrova muharice i blokiran atropinom. Lokalizirani su u nervnom sistemu i unutrašnjim organima koji primaju parasimpatičku inervaciju (izazivaju depresiju srca, kontrakciju glatkih mišića i povećavaju sekretornu funkciju egzokrinih žlijezda) (Tabela 15 u predavanju 9). M-holinergički receptori su povezani sa G-proteini i imaju 7 segmenata koji prelaze ćelijsku membranu poput serpentina.
Molekularno kloniranje je omogućilo identifikaciju pet tipova M-holinergičkih receptora:
1. M 1 -holinergički receptori CNS (limbički sistem, bazalni gangliji, retikularna formacija) i autonomni gangliji;
2. M 2 -holinergički receptori srce (smanjuje broj otkucaja srca, atrioventrikularnu provodljivost i potrebu miokarda za kiseonikom, slabi atrijalne kontrakcije);
3. M3-holinergički receptori:
· glatki mišići (izazivaju suženje zenica, grč akomodacije, bronhospazam, grč bilijarnog trakta, uretera, kontrakciju bešike, materice, pojačavaju pokretljivost creva, opuštaju sfinktere);
· žlijezde (uzrokuju suzenje, znojenje, obilno lučenje tečnosti, pljuvačku siromašnu proteinima, bronhoreju, lučenje kiselog želudačnog soka).
Tabela 20. Holinergički receptori
| Receptori | Agonisti | Antagonisti | Lokalizacija | Funkcije | Efektorski mehanizam |
| Osetljiv na muskarine | |||||
| m 1 | Oksotremorin | Pirenzepin | CNS | Kontrola mentalnih i motoričkih funkcija, reakcija buđenja i učenje | Aktivacija fosfolipaze C by G q/11 -protein |
| Autonomne ganglije | Depolarizacija (kasni postsinaptički potencijal) | ||||
| M 2 | metoktramin | Srce: sinusni čvor | Usporavanje spontane depolarizacije, hiperpolarizacije | Inhibicija adenilat ciklaze G i-protein, aktivacija K+ kanala | |
| atria | Skraćeni akcioni potencijal, smanjena kontraktilnost | ||||
| atrioventrikularni čvor | Smanjena provodljivost | ||||
| komore | Blago smanjenje kontraktilnosti | ||||
| M 3 | Heksahidrosila difenidol | Glatki mišići | Redukcija | Slično M 1 | |
| Egzokrine žlijezde | Povećana sekretorna funkcija | ||||
| M 4 | Tropikamid Himbacin | Alveole pluća | - | Slično M 2 | |
| M 5 | - | - | CNS (substantia nigra srednjeg mozga, hipokampus) | - | Slično M 1 |
| Osetljiva na nikotin | |||||
| n H | Dimetilfenil piperazin Citizin Epibatidin | Arfonad | CNS | Slično funkcijama M, | Otvaranje kanala za Na+, K+, Ca2+ |
| Autonomne ganglije | Depolarizacija i ekscitacija postganglijskih neurona | ||||
| Srž nadbubrežne žlijezde | Lučenje adrenalina i norepinefrina | ||||
| Karotidni glomeruli | Refleksno toniranje respiratornog centra | ||||
| N m | Feniltrimetil lamonijum | Tubokurarin hlorid a-Bungarotoksin | Skeletni mišići | Depolarizacija završne ploče, kontrakcija |
Extrasynaptic M 3 -holinergičkih receptora nalaze se u vaskularnom endotelu i regulišu stvaranje vazodilatatornog faktora – dušikovog oksida (NO).
4. M 4 - i M 5 -holinergičkih receptora imaju manji funkcionalni značaj.
M 1 -, M 3 - i M 5 - holinergički receptori, aktiviraju se preko G q /11-protein fosfolipaza C stanične membrane, povećava sintezu sekundarnih glasnika - diacilglicerola i inozitol trifosfata. Diacilglicerol aktivira protein kinazu C, inozitol trifosfat oslobađa ione kalcija iz endoplazmatskog retikuluma,
M 2 - i M 4 -holinergički receptori sa učešćem G i - I G 0-proteini inhibiraju adenilat ciklazu (inhibiraju sintezu cAMP), blokiraju kalcijumove kanale, a takođe povećavaju provodljivost kalijumovih kanala u sinusnom čvoru.
Dodatni efekti M-holinergičkih receptora su mobilizacija arahidonske kiseline i aktivacija gvanilat ciklaze.
H-holinergički receptori stimuliran duhanskim alkaloidom nikotinom u malim dozama, blokiran nikotinom u velikim dozama.
Biohemijska identifikacija i izolacija H-holinergičkih receptora postala je moguća zahvaljujući otkriću njihovog selektivnog visokomolekularnog liganda a-bungarotoksina - otrova tajvanske poskoke Bungarus multicintus i kobre Naja naja. H-holinergički receptori se nalaze u jonskim kanalima u roku od milisekundi povećavaju propustljivost kanala za Na+, K+ i Ca 2+ (5 - 10 7 jona natrijuma prolazi kroz jedan kanal skeletne mišićne membrane za 1 s).
Tabela 21. Klasifikacija lijekova koji utječu na kolinergičke sinapse (indicirani su glavni lijekovi)
| Holinomimetici | |
| M, N-holinomimetici | acetilholin hlorid, karbaholin |
| M-holinomimetici | pilokarpin, aceklidin |
| N-kolinomimetici (gangliostimulansi) | citizin, lobelin |
| Lijekovi koji povećavaju oslobađanje acetilholina | |
| cisaprid | |
| Antiholinesterazni lijekovi | |
| Reverzibilni blokatori | fizostigmin, galantamin, amiridin, prozerin |
| Nepovratni blokatori | armin |
| Antiholinergici | |
| M-antiholinergici | atropin, skopolamin, platifilin, metacin, pirenzepin, ipratropijum bromid |
| N-holinergički blokatori (blokatori ganglija) | benzoheksonijum, pentamin, higronij, arfonad, pahikarpin, pirilen |
| Mišićni relaksanti | |
| Antidepolarizirajuće | tubokurarin hlorid, pipekuronijum bromid, atrakurij besilat, meliktin |
| Depolarizacija | ditilin |
N-holinergički receptori su široko prisutni u tijelu. Klasifikovani su u N-holinergičke receptore neuronskog (N n) i mišićnog (N m) tipa.
Neuronal N n -holinergičkih receptora su pentameri i sastoje se od podjedinica a 2 - a 9, i β 2 - β 4 (četiri transmembranske petlje). Lokalizacija neuronskih N-holinergičkih receptora je sljedeća:
· kora velikog mozga, produžena moždina, Renshaw ćelije kičmene moždine, neurohipofiza (povećavaju lučenje vazopresina);
· autonomne ganglije (učestvuju u provođenju impulsa od preganglionskih vlakana do postganglionskih vlakana);
· moždina nadbubrežne žlijezde (povećavaju lučenje adrenalina i norepinefrina);
· karotidni glomeruli (učestvuju u refleksnom toniranju respiratornog centra).
Mišićav N m -holinergičkih receptora izazivaju kontrakciju skeletnih mišića. Oni su mješavina monomera i dimera. Monomer se sastoji od pet podjedinica (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ) okolni jonski kanali. Da bi otvorio jonske kanale, acetilholin se mora vezati za dvije a-podjedinice.
Presinaptički M-holinergički receptori inhibiraju, presinaptički N-holinergički receptori stimulišu oslobađanje acetilholina.
Holinergički lijekovi uključuju holinomimetike i antiholinergike.
Autonomni nervni sistem se sastoji od simpatičkog i parasimpatičkog sistema. Struktura autonomnog nervnog sistema prikazana je na Sl. 3.2.
Rice. 3.2.
1 – na oko: 2 – na lice; 3 – na ruku; 4 – u srce, 5 – u pluća; 6 – u stomak; 7 – do crijeva; 8 – do bešike; 9 – do rektuma
Parasimpatička nervna vlakna potječu iz stanica stabljičnog dijela mozga (na primjer, vlakna vagusnog živca, koja inerviraju mnoge unutrašnje organe) i iz ćelija sakralnog dijela kičmene moždine. Ova vlakna (preganglijska parasimpatička vlakna) završavaju u parasimpatičkim ganglijama, koje se za razliku od simpatičkih ganglija obično nalaze u debljini inerviranih organa.
U parasimpatičkim ganglijima, završeci preganglijskih vlakana kontaktiraju ganglijske nervne ćelije. Aksoni ganglijskih ćelija (postganglijska parasimpatička vlakna) završavaju na ćelijama inerviranih organa.
Simpatička nervna vlakna potiču iz posebnih ćelija torakalne i lumbalne kičmene moždine. Nakon izlaska iz kičmene moždine, ova vlakna završavaju u simpatičkim ganglijama (simpatičke ganglije se nalaze izvan inerviranih organa). Preganglijska simpatička vlakna dodiruju nervne ćelije (ganglijske ćelije), aksoni ganglijskih ćelija (postganglijska simpatička vlakna) protežu se izvan ganglija i završavaju na ćelijama inerviranih organa. Struktura simpatičkog i parasimpatičkog nervnog sistema prikazana je na Sl. 3.3.
Rice. 3.3.
Farmakološke supstance koje utiču na eferentnu inervaciju deluju u oblasti kontakta između završetaka nervnih vlakana i ćelija (nervne ćelije ili ćelije tkiva) na kojima se završavaju. Takvi kontakti se nazivaju terminom "sinapsa" - veza. U svim sinapsama ekscitacija se prenosi pomoću posebnih supstanci - posrednici.
Medijatori se oslobađaju završecima nervnih vlakana i djeluju na ćelijske receptore. Djelovanje medijatora je kratkotrajno, sljedeće pobuđivanje nervnih vlakana izaziva oslobađanje novog dijela medijatora itd.
Postganglijska simpatička vlakna oslobađaju norepinefrin kao posrednik, uz pomoć kojeg se ekscitacija prenosi sa simpatičkih nervnih vlakana na ćelije organa i tkiva. U autonomnim ganglijama i simpatičkom i parasimpatičkom nervnom sistemu, u sinapsama koje formiraju završeci postganglionskih vlakana parasimpatičkog nervnog sistema i ćelijama organa i tkiva, u neuromišićnim sinapsama (kontakti motornih nerava sa ćelijama skeletnih mišića), posrednik (transmiter) ekscitacije) je acetilholin.
Zovu se nervna vlakna koja luče norepinefrin adrenergičan, i oslobađanje acetilholina - holinergički.
Kao što je već navedeno u Pogl. 2, receptori ćelijske membrane pobuđeni acetilkolinom i norepinefrinom, respektivno, nazivaju se i kolinergičkim i adrenergičkim. Dijagram lokalizacije holinergičkih i adrenergičkih receptora prikazan je na Sl. 3.4.
Rice. 3.4.
Funkcije simpatičkog i parasimpatičkog nervnog sistema prikazane su na Sl. 3.5.
Ekscitacija simpatičkog nervnog sistema dovodi do povećanja krvnog pritiska, dok parasimpatičkog nervnog sistema dolazi do pada.
Rice. 3.3
parasimpatički sistem: 1, 5 – vazokonstrikcija; 2 – suženje zenice, 4 – suženje bronha; 3 – pojačano lučenje žlijezda; 6 – usporavanje srčanih kontrakcija; 7, 13 – opuštanje; 8 – smanjenje; 9, 11 – povećana pokretljivost želuca i crijeva; 10 – smanjena sekrecija; 12 – kontrakcija bešike; simpatički sistem: 14 – vazodilatacija, 15 – proširenje zenice, 18 – proširenje bronha; 16 – smanjeno lučenje žlijezda; 19 – ubrzanje i jačanje srčane kontrakcije; 20 – kontrakcija mišića koji podiže kosu; 21 – dobitak; 22, 24 – oslabljena pokretljivost želuca i crijeva; 23 – pojačano lučenje; 25 – opuštanje bešike; 26 – uzbuđenje; A– cerebralne žile; IN - učenik; SA - pljuvačne žlijezde; D – periferne žile; E – bronhije; F – srce; G – mišić koji podiže kosu; H– znojenje; I- stomak; J- jetra; DO - pupoljak; L – nadbubrežna žlijezda; M – crijeva; N – bešika; O – genitalije
Ekscitacija simpatičkog nervnog sistema dovodi do širenja bronha, a parasimpatičkog - do sužavanja.
Ekscitacija simpatičkog nervnog sistema dovodi do povećanja broja otkucaja srca (HR) (tahikardija), dok parasimpatičkog nervnog sistema dolazi do smanjenja (bradikardija).
Kada je simpatički nervni sistem uzbuđen, gastrointestinalna peristaltika je oslabljena, a parasimpatička peristaltika pojačana.
Povećanje tonusa simpatičkog nervnog sistema dovodi do proširenja zjenice, dok parasimpatikus dovodi do sužavanja zenice i smanjenja intraokularnog pritiska.
Simpatički nervni sistem neznatno povećava lučenje žlijezda, parasimpatički - značajno.
Struktura parasimpatičkog nervnog sistema prikazana je na Sl. 3.6.
Rice. 3.6.
Kada acetilholin (ACh) stupi u interakciju s kolinergičkim receptorima, mijenja se stanje stanične membrane u području sinapse (postsinaptičke membrane). U mirovanju, sinaptička membrana je polarizirana: na obje strane membrane nalaze se čestice koje nose suprotne električne naboje. Vanjska površina membrane je pozitivno nabijena, unutrašnja je negativno nabijena. Razlika između naboja je membranski potencijal (potencijal mirovanja). Kada ACh stupi u interakciju s kolinergičkim receptorima, postsinaptička membrana postaje propusna za jone natrija, čija je koncentracija u ekstracelularnoj tekućini mnogo veća nego unutar stanice. Prodor ekstracelularnog natrijuma kroz staničnu membranu dovodi do smanjenja membranskog potencijala. Ova promjena polarizacije membrane naziva se depolarizacija. Pad membranskog potencijala (električne struje) uzrokuje uzbuđenje ćelije. Ekscitacija se prvo javlja u sinapsi (akcijski potencijal).
Efekat ACh je vrlo kratkotrajan, jer ga uništava poseban enzim - acetilkolinesteraza. Nakon završetka djelovanja ACh obnavlja se polarizacija postsinaptičke membrane - repolarizacija. Električni procesi na postsinaptičkoj membrani prikazani su na Sl. 3.7.
Rice. 3.7.
Šematski prikaz kolinergičke sinapse prikazan je na Sl. 3.8.
Rice. 3.8.
1 – acetilholin; 2 – acetilholinesteraza
Zbog kratkotrajnog dejstva acetilholin se ne koristi u medicinskoj praksi. Koriste supstance koje u svom delovanju „imitiraju“ acetilholin – stimulišući holinergičke receptore. Takve supstance se nazivaju holinomimetici. Osim toga, koriste antiholinesteraza tvari koje blokiraju acetilkolinesterazu i tako usporavaju razgradnju acetilholina.
Holinergički receptori različitih sinapsi pokazuju nejednaku osjetljivost na različite farmakološke supstance.
Postganglijski nervni završeci parasimpatičkog nervnog sistema su osetljivi na stimulativno dejstvo muskarina (alkaloid gljiva muharice). Takvi receptori se nazivaju M-holinergički receptori (muskarijalni receptori). M-holinergički receptori (M-ChR) uključuju četiri podtipa.
Preostali holinergički receptori eferentne inervacije pokazuju visoku osjetljivost na nikotin (duvanski alkaloid), pa se nazivaju H-holinergički receptori (osjetljivi na nikotin). Postoje dva tipa H-holinergičkih receptora (H-ChR): prvi tip uključuje H-holinergičke receptore prisutne u ganglijama parasimpatičkog i simpatičkog nervnog sistema (NN), drugi tip uključuje H-holinergičke receptore na neuromišićnim sinapsama prugasto-prugastih mišića (NM).
Podtipovi holinergičkih receptora prikazani su u tabeli. 3.1.
Tabela 3.1
Podtipovi holinergičkih receptora
|
Podtipovi holinergičkih receptora |
Lokalizacija receptora |
|
|
M-holinergički receptori |
||
|
CNS, gastrične enterohromafinske ćelije |
Oslobađanje histamina, koji stimuliše lučenje hlorovodonične kiseline od strane parijetalnih ćelija želuca |
|
|
Srce, presinaptička membrana završetaka postganglionskih parasimpatičkih vlakana |
Smanjen broj otkucaja srca. Depresija atrioventrikularne provodljivosti. Smanjena kontraktilna aktivnost atrija. Smanjeno oslobađanje acetilholina |
|
|
M3 (inervirani) |
Kružni mišić šarenice, cilijarni (cilijarni) mišić oka, glatki mišići bronha, želuca, crijeva, žučne kese i žučnih puteva, mokraćne bešike, materice, egzokrine žlijezde (bronhijalne žlijezde, žlijezde želuca, crijeva, pljuvačke, suzne žlijezde , nazofaringealne i znojne žlezde) |
Kontrakcija, suženje zenica. Kontrakcija, grč akomodacije (oko je postavljeno na najbližu tačku vida). Povećan tonus (osim sfinktera) i povećana pokretljivost želuca, crijeva i mjehura. Pojačano lučenje |
|
holinore- receptori |
Lokalizacija receptora |
Efekti uzrokovani stimulacijom holinergičkih receptora |
|
M3 (neinervirano) |
Endotelne ćelije krvnih sudova |
Oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora (N0), koji uzrokuje opuštanje glatkih mišića krvnih žila |
|
H-holinergički receptori |
||
|
Skeletni mišići |
Redukcija |
|
|
Autonomne ganglije, enterohromafinske ćelije nadbubrežne medule, karotidni glomeruli |
Ekscitacija ganglijskih neurona. Lučenje adrenalina i norepinefrina. Refleksna ekscitacija respiratornog i vazomotornog centra |
|
Holinomimetici se dijele u tri grupe:
- 1) supstance koje pobuđuju pretežno M-holinergičke receptore (M-holinomimetici, M-CM): pilokarpin;
- 2) supstance koje pobuđuju H-holinergičke receptore (H-holinomimetici, N-CM): citizin;
- 3) supstance koje istovremeno pobuđuju oba receptora (M, N-holinomimetici): acetilholin, karbahol.
Glavni efekti M-holinomimetika povezani sa stimulacijom M-holinergičkih receptora prikazani su u tabeli. 3.2.
Tabela 3.2
Odgovor muskarinskih receptora na djelovanje M-holinomimetika
U slučaju trovanja M-CM, uključujući muskarin koji se nalazi u muharima, uočava se smanjenje otkucaja srca, pad krvnog tlaka, suženje zjenica, bronhospazam, jaka salivacija, povraćanje i proljev. Da bi se eliminisali ove pojave, treba propisati supstance koje blokiraju M-ChR, kao što je atropin.
Kada se daju intravenozno, P-CM pobuđuju ChR sinokarotidne zone, dok je respiratorni centar refleksno uzbuđen, disanje postaje dublje i češće.
Antiholinesterazne supstance imaju indirektni M, N-holinomimetički efekat.
Pilokarpin- alkaloid biljke porijeklom iz Južne Amerike. Toksičan je, koristi se samo lokalno u oftalmološkoj praksi - sužava zenicu (izaziva kontrakciju kružnog mišića šarenice), zbog čega se otvaraju uglovi prednje očne komore, povećava se odliv intraokularne tečnosti, snižava se intraokularni tlak, što se koristi za liječenje glaukoma (bolesti kod koje se smanjuje intraokularni tlak) u obliku očne masti ili kapi. Nuspojava: grč akomodacije (fokusiranje oka na vid na blizinu), zamagljen vid.
Cytisine– alkaloid biljke termopse. Kao dio tableta, "Tabex" se koristi kao pomoćno sredstvo u borbi protiv pušenja - slabi simptome odvikavanja pri prestanku pušenja, a na njegovoj pozadini pušenje postaje neugodno. Lijek se koristi na isti način vareniklin(“Namine”).
Nikotin je, zbog svoje visoke toksičnosti, zanimljiv zbog prevalencije pušenja duhana. U malim dozama nikotin pobuđuje centralni nervni sistem; Vazokonstriktorski efekat doprinosi nastanku angine, hipertenzije, akutnog infarkta miokarda, obliterirajućeg endarteritisa, koji završava gangrenom ekstremiteta. Lijekovi za nadomjesnu nikotinsku terapiju za liječenje ovisnosti o nikotinu prikazani su u tabeli. 3.3.
Tabela 3.3
Lijekovi za nadomjesnu nikotinsku terapiju
|
Oblik doziranja |
Droga |
Aktivna supstanca |
Način primjene |
|
Folije za lijepljenje na desni |
"Gamibazin" "anabazin" |
Anabasina hidrohlorid |
Od prvog dana liječenja preporučljivo je prestati pušiti ili naglo smanjiti učestalost pušenja (potpuno prestati pušiti najkasnije 8-10 dana liječenja). Film se lijepi na sluznicu desni ili na područje obraza, doza se smanjuje dnevno |
|
Transdermalni terapijski sistem |
"Cytisine", "Cyperkuten TTS" |
Zalijepite na područje kože bez dlačica. Trajanje jedne aplikacije je 2-3 dana. Trajanje terapije je 1-3 sedmice. |
|
|
"nikotin" "Nikvigin", "Nicorette" |
|||
|
Filmom obložene tablete |
Oralno uz odgovarajuće smanjenje broja popušenih tableta i cigareta. Potpuni prestanak pušenja treba nastupiti najkasnije petog dana od početka liječenja |
||
|
"champix" |
Varenicline |
||
|
Rastvor za inhalaciju u kompletu sa usnikom |
"Nicorette" "nikotin" |
Treba ga koristiti u trenutku kada se javi neodoljiva želja za pušenjem. |
|
|
Pastile za žvakanje |
"nikotin" |
Morate žvakati dok ne osjetite gorčinu i trnce u ustima, do 10 pastila dnevno |
|
|
Za žvakanje |
"Gamibazin" |
Anabasina hidrohlorid |
Namijenjeno za dugotrajno žvakanje: 1 guma dnevno 4 puta dnevno uz smanjenje doze |
|
"Nicorette" |
Neželjeni efekat pušenja je i zbog činjenice da supstance sadržane u duvanskom dimu doprinose nastanku bronhitisa i raka pluća. Nikotin u žvakaćim gumama Nicorette također se koristi kao pomoć u borbi protiv pušenja duhana. Smanjenjem broja popušenih cigareta, pušač nadoknađuje nedostatak uobičajenog dopinga uzimanjem nikotina u različitim oblicima doziranja. Postepeno smanjenje doze ne uzrokuje bolne efekte sindroma ustezanja. Ali najvažnija stvar u borbi protiv pušenja je želja nikotinskog ovisnika da prestane pušiti.
M, N-holinomimetik - karbahol ("MYO-CHOL") direktnog djelovanja, koji se dobiva nakon promjene strukture acetilholina, djeluje do 1,5-2 sata U obliku kapi za oči, koristi se za liječenje glaukoma.
Droge kao što su neostigmin("Prozerin"), piridostigmin bromid("Kalimin"), distigmin bromid("Ubretid"), galantamin("Nivalin", "Reminyl"), donepezil(“Aricept”), blokiraju acetilholinesterazu na kratko vrijeme.
Antiholinesterazni lijekovi se koriste za liječenje glaukoma (neostigmin, galantamin), liječenje mijastenije gravis (bolest kod koje se razvija slabost mišića zbog poremećenog prijenosa ekscitacije na neuromuskularnim sinapsama - prozerin, kalimin). Prozerin se koristi kao protuotrov za predoziranje mišićnim relaksansima. Ubretide se koristi za prevenciju i liječenje postoperativne atonije crijeva i atonije mokraćne bešike. Galantamin i Aricept se koriste za blagu do umjerenu Alchajmerovu bolest.
Nuspojave antiholinesteraze povezane su s lokalnim promjenama u liječenju glaukoma - hiperemijom konjunktiva (crvenilo očiju), miopičnom akomodacijom (postavljanje oka na blisku tačku vida). Sistemske promjene se uočavaju pri parenteralnoj primjeni (prozerin) ili trovanju organofosfornim jedinjenjima, koja su rasprostranjena u svakodnevnom životu, kao i kod predoziranja lijekova za liječenje glaukoma. Glavne manifestacije predoziranja antiholinesteraznim lijekovima su glavobolja i nesvjestica. Zapažaju se mučnina, povraćanje, bradikardija, hipotenzija i bronhospazam. Trovanje karakteriziraju crijevne kolike, dijareja, težina u trbuhu, slinjenje, suzenje, znojenje i drhtavica. U slučaju trovanja organofosfornim jedinjenjima obično se koriste M-antiholinergički blokatori, najčešće atropin.
Holin alfoscerat(“Gliatilin”) je prekursor AΧ, koji se koristi za akutnu cerebralnu ishemiju. Pobuđuje holinergičke receptore, uglavnom centralne (ima holinomimetički efekat). U tijelu se razlaže na holin i glicerofosfat. Supstrat obezbeđuje sintezu acetilholina i fosfatidilholina neuronskih membrana. Stimuliše holinergičku neurotransmisiju, poboljšava plastičnost neuronskih membrana i funkciju receptora, aktivira cerebralni protok krvi, stimuliše metabolizam centralnog nervnog sistema i retikularnu formaciju. Povećava raspoloženje, poboljšava mentalnu aktivnost, koncentraciju, pamćenje i sposobnost reprodukcije primljenih informacija, optimizuje kognitivne i bihevioralne reakcije, otklanja emocionalnu nestabilnost, apatiju kod demencije (Alchajmerov tip, senilna, senilna demencija). U akutnom periodu traumatske ozljede mozga pomaže u normalizaciji krvotoka i bioelektrične aktivnosti mozga na zahvaćenoj strani, te doprinosi regresiji neuroloških simptoma.
M-antiholinergici blokiraju uticaj parasimpatičkog nervnog sistema na unutrašnje organe. Stoga su njihovi efekti suprotni onima povezanim sa stimulacijom parasimpatičkog nervnog sistema. atropin - alkaloid koji se nalazi u raznim biljkama iz porodice velebilja: beladoni (Atropa Belladonna/..), kokošinja (Hyoscyamus niger L.), različite vrste droge (Datura stramonium L..) itd., strukturno je sličan acetilkolinu, ali nema aktivnost acetilholina. Izmještajući ACh iz njegove veze sa ChR, lijek remeti prijenos ekscitacije u postganglionskim sinapsama PSNS.
Indikacije za primjenu atropina i drugih M-antiholinergika su sljedeće.
- 1. Smanjenje gastrointestinalnih grčeva, a time i bolova u trbuhu. Atropin, platifilin, metacin, hioscin butil bromid(“Buscopan”) se koristi za grčeve trbušnih organa (spastični kolitis, holecistitis, bubrežne i jetrene kolike).
- 2. Smanjenje lučenja želučanih žlijezda koristi se za liječenje čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu ( metacin, selektivni lijek pirenzepin("Gastrocepin")).
- 3. Liječenje bronhospazma - selektivni lijek tiotropijum bromid("Spiriva").
- 4. Smanjenje lučenja žlijezda probavnog trakta i bronhija koristi se u anesteziologiji, posebno u slučaju primjene lijekova za inhalacionu anesteziju, koji djeluju nadražujuće i izazivaju pojačano lučenje žlijezda. (atropin).
- 5. Povećan broj otkucaja srca sa niskim otkucajima srca (atropin).
- 6. Kao midriatički agens (midrijaza - proširenje zenice) prilikom dijagnostičkog pregleda fundusa (atropin, homatropin). Tropikamid(“Mydriacyl”) razlikuje se od drugih antiholinergičkih lijekova (atropin, itd.) po brzom razvoju midrijaze i relativno kratkotrajnom djelovanju. Koristi se u oftalmologiji u dijagnostičke svrhe kada je potrebno izazvati midrijazu, uključujući i pregled fundusa. Koristi se i za upalne procese i adhezije oka.
- 7. Liječenje trovanja holinomimetima i trovanja muharom (atropin).
- 8. Za učestalo mokrenje, urinarnu inkontinenciju, mokrenje, upotreba oksibutinin(“Drintan”) je M-antiholinergički blokator koji također pokazuje miotropna antispazmodična svojstva. Izaziva opuštanje glatkih mišića gastrointestinalnog trakta, žučnih i mokraćnih puteva, materice i, u većoj mjeri, bešike (opušta detruzor). Tolterodia(“Urotol”, “Detrusitol”, “Roliten”) se također koriste za učestalo mokrenje, urinarnu inkontinenciju i disuriju.
Nuspojave M-CL su dalekovidnost i povećan intraokularni pritisak, suha usta, zatvor, zadržavanje mokraće i groznica.
H-ChRs autonomnih ganglija sinokarotidne zone i medule nadbubrežne žlijezde razlikuju se od H-ChRs neuromuskularnih sinapsi, što se posebno jasno manifestira djelovanjem H-holinergičkih blokatora (H-CB). Glavne autonomne ganglije prikazane su na Sl. 3.9.
N-CB su podijeljeni u dvije grupe.
- 1. Supstance koje blokiraju H-ChR autonomnih ganglija sinokarotidne zone medule nadbubrežne žlijezde nazivaju se blokatori ganglija.
- 2. Supstance koje blokiraju ChR neuromuskularnih sinapsi se nazivaju supstance slične kurareu ilirelaksanti mišića perifernog djelovanja.
Ganglioblocker Azametonijum bromid(“Pentamin”) se koristi za hipertenzivne krize. Intravenskom primjenom kap po kap postiže se smanjenje krvnog tlaka za potrebno vrijeme tijekom operacije, na primjer, da bi se spriječio cerebralni edem.
Rice. 3.9.
1 – cilijarna ganglija; 2 – pterygopalatin ganglion; 3 – ušni ganglion; 4 – submandibularni ganglion; 5 – karlični nerv; 6 – hipogastrični pleksus; 7 – srce; 8 – pluća; 9 – jetra; 10 – stomak; 11 – pankreas; 12 – crijeva 13 – bubreg; Rimski brojevi označavaju parove kranijalnih nerava
Nuspojave blokatora ganglija: atonija crijeva (do paralitičke opstrukcije crijeva), ortostatski kolaps (oštar pad krvnog tlaka kada se pacijent pomakne u uspravan položaj). Karakteristični su i suva usta i poremećena akomodacija. Kod sistemske primjene ovisnost se razvija prilično brzo, pa morate povećati dozu.
Lijekovi slični kurareu, ili relaksanti mišića, uzrokuju opuštanje skeletnih mišića. Inervacija skeletnih mišića prikazana je na Sl. 3.10.
Antidepolarizirajuća sredstva– rokuronijum bromid("Esmeron"), vekuronijum bromid("Norkuron"), pipekuronijum bromid("Ardoin"), atrakurija besilatna - daju se intravenozno. U ovom slučaju, opuštanje mišića se odmah bilježi određenim redoslijedom - vrat, udovi, trup, potonji - respiratorni mišići, prestanak disanja. Pacijent se prebacuje na vještačko disanje. Trajanje akcije - 30-40 minuta.
Antagonisti su antiholinesterazni lijekovi koji povećavaju sadržaj ACh istiskivanjem antidepolarizirajućih mišićnih relaksansa iz receptora, čime se obnavlja neuromuskularni prijenos.
Depolarizirajući mišićni relaksanti: suksametonijum jodid("Ditilin") i suksametonijum hlorid(“Listenon”) – su kao dva molekula acetilholina. U početku djeluju kao ACh – uzrokuju mišićne kontrakcije i fastikulacije, ali ACh brzo uništava AChE, nakon čega se vraća prvobitno stanje ćelijske membrane (repolarizacija). Uništavanje ditilina događa se pod utjecajem lažnog AChE sadržanog u krvnoj plazmi. Uništavanje se dešava sporije. Nakon što je izazvao depolarizaciju, ditilin održava ovo stanje dugo vremena; Nakon početne mišićne kontrakcije dolazi do opuštanja mišića (miorelaksacija), koja se nastavlja sve dok ditilin ne uništi lažni AChE.
Rice. 3.10.
1 – mozak; 2 – mali mozak; 3 – kičmena moždina; 4 – interkostalni nervi; 5 – ulnarni nerv; 6 – radijalni nerv; 7 – femoralni nerv; 8 – išijatični nerv
Tipično, trajanje djelovanja je 5-15 minuta (ovisno o dozi lijeka), međutim, u slučaju genetski uvjetovanog nedostatka lažne AChE krvi, ditilin može djelovati 5-8 sati transfuzijom krvi koja sadrži lažni AChE. Antiholinesterazne supstance pojačavaju učinak depolarizirajućih mišićnih relaksansa.
M, N-antiholinergici djeluju ne samo na periferne, već i na centralne HR. Zbog svoje sposobnosti da blokiraju centralne ChRs, lijekovi iz ove grupe su imenovani centralni antiholinergici. Droge triheksifenidil("Cyclodol") i biperiden(“Akineton”) su jedan od glavnih sintetičkih antiholinergičkih lijekova koji se koriste za liječenje parkinsonizma. Prilikom upotrebe lijekova mogu se javiti nuspojave povezane s njihovim antiholinergičkim svojstvima: suha usta, poremećena akomodacija, ubrzan rad srca, vrtoglavica. Kada se doza smanji ili kada se doza zaustavi, nuspojave nestaju. U slučaju predoziranja mogući su poremećaji u funkciji centralnog nervnog sistema (mentalna i motorna agitacija, halucinatorni fenomeni itd.) karakteristični za djelovanje velikih doza antiholinergičkih lijekova. Lijekovi su kontraindicirani za glaukom (posebno u obliku zatvorenog kuta), zadržavanje mokraće i fibrilaciju atrija. Potreban je oprez u slučaju hipertenzije, teške ateroskleroze, bolesti srca, jetre i bubrega.
