Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) szabályozza a vérnyomást, valamint a nátrium- és vízháztartást.
Renin speciális simaizomsejtek szintetizálják a vese glomerulus afferens arteriolájának falában (juxtaglomeruláris apparátus). A renin felszabadulás oka lehet a vese perfúziós nyomásának esése és a juxtaglomeruláris sejtekben a β-adrenerg receptorok szimpatikus aktiválása.
Amint renin a vérbe jutva a májban szintetizált angiotenzinogént dekapeptid angiotenzin I-vé bontja. Az ACE pedig az angiotenzin II-t biológiailag aktív angiotenzin II-vé alakítja.
APF plazmában keringő, az endothel sejtek felszínén lokalizálódik. Ez egy nem specifikus peptidáz, amely képes a C-terminális dipeptideket számos peptidről lehasítani (dipeptidil-karboxipeptidáz). Így az ACE segít inaktiválni a kinineket, például a bradikinint.
Angiotenzin II két különböző receptort (AT 1 és AT 2) képes aktiválni, amelyek G-fehérjékhez kapcsolódnak. Az angiotenzin II szív- és érrendszerre gyakorolt legjelentősebb hatása az AT 1 receptorok által közvetített. Az angiotenzin II számos módon növeli a vérnyomást:
1) az artériás és a vénás ágyak ereinek szűkülése;
2) az aldoszteron szekréció stimulálása, ami a NaCl és a víz renális reabszorpciójának növekedéséhez, következésképpen a vértérfogat növekedéséhez vezet;
3) a szimpatikus idegrendszer tónusának központi növekedése, a periférián pedig a noradrenalin fokozott felszabadulása és hatása. Az angiotenzin II szintjének hosszú távú emelkedése a szív és az artériák izomsejtek hipertrófiájához és a kötőszövet mennyiségének növekedéséhez (fibrózis) vezethet.
A) ACE-gátlók, mint például a kaptopril és az enalapril, ennek az enzimnek az aktív helyét foglalják el, kompetitív módon gátolják az angiotenzin I lebomlását. Ezeket a gyógyszereket magas vérnyomás és krónikus szívelégtelenség kezelésére használják. A megemelkedett vérnyomás csökkenése elsősorban az angiotenzin II képződésének csökkenése miatt következik be. Az értágító hatású kininek lebomlásának gyengülése is hozzájárulhat.
Nál nél pangásos szívelégtelenség használat után megnő a perctérfogat, mert a perifériás ellenállás csökkenése miatt csökken a kamrák utóterhelése. Csökken a vénás pangás (előterhelés), csökken az aldoszteron szekréció és a vénás kapacitású erek tónusa.
Mellékhatások. Ha a RAAS aktiválása elektrolit- és vízvesztés miatt következik be (diuretikumos kezelés, szívelégtelenség vagy veseartéria szűkület következtében), az ACE-gátlók alkalmazása kezdetben túlzott vérnyomásesést okozhat. Elég gyakran olyan mellékhatást figyelnek meg, mint a száraz köhögés (10%), amelynek oka lehet a hörgők nyálkahártyájában a kinin inaktivációjának csökkenése.
Kombináció ACE-gátlók kálium-megtakarító diuretikumokkal hyperkalaemiához vezethet. A legtöbb esetben az ACE-gátlók jól tolerálhatók, és jó terápiás hatást biztosítanak.
Új adatanalógok felé gyógyszerek ide tartozik a lizinopril, ramipril, quinapril, fosinopril és benazepril.
b) Az angiotenzin II AT 1 receptorainak antagonistái (« sartans"). Az AT 1 receptorok antagonisták általi blokkolása elnyomja az angiotenzin II aktivitását. A „sartan” csoport első gyógyszere a lozartán volt, és hamarosan analógokat fejlesztettek ki. Ezek közé tartozik a kandezartán, az eprozartán, az olmenzartán, a telmezartán és a valzartán. A fő (hipotenzív) hatások és mellékhatások ugyanazok, mint az ACE-gátlóké. A „sartanok” azonban nem okoznak száraz köhögést, mert nem gátolják a kininek lebomlását.
V) Renin inhibitor. 2007 óta elérhető a direkt renin inhibitor (aliszkiren), amely magas vérnyomás kezelésére használható. Ez a gyógyszer rosszul szívódik fel orális adagolás után (biohasznosulás 3%), és nagyon lassan ürül (felezési idő 40 óra). Hatásspektruma hasonló az AT 1 receptor antagonistákéhoz.
110 évvel ezelőtt kezdődött a renin-angiotenzinaldoszteron rendszer (RAAS) tanulmányozásának története, amely a legsikeresebbnek bizonyult aktivitásának farmakológiai modulációjának kidolgozása szempontjából, lehetővé téve a szív- és érrendszeri és vesebetegségben szenvedő betegek életének meghosszabbítását. . Amikor a renint, az első komponenst azonosították. Ezt követően kísérleti és klinikai vizsgálatok során sikerült tisztázni a renin fiziológiai szerepét és jelentőségét a RAAS aktivitás szabályozásában különböző kóros állapotokban, ami egy rendkívül hatékony terápiás stratégia - a direkt renin inhibitorok - kidolgozásának alapja lett.
Jelenleg az első direkt renin-gátló Rasilez (aliszkiren) alkalmazása olyan esetekben is indokolt, amikor más RAAS-blokkolók - ACE-gátlók és ARB-k nem javallt, vagy ezek alkalmazása a mellékhatások kialakulása miatt nehézkes.
Egy másik körülmény, amely lehetővé teszi számunkra, hogy számoljunk a direkt renin-inhibitorok további képességeivel a magas vérnyomás célszerveinek védelmében más RAAS-blokkolókhoz képest, hogy a RAAS-t más szinten blokkoló gyógyszerek alkalmazásakor a negatív visszacsatolás törvénye szerint a növekedés fokozódik. a prorenin koncentrációjában, és a plazma renin aktivitásának növekedése következik be. Ez a körülmény érvényteleníti az ACE-gátlók hatékonyságának gyakran észlelt csökkenését, többek között a magas vérnyomás csökkentésére való képességük szempontjából. Az 1990-es évek elején, amikor az ACE-gátlók számos organoprotektív hatását nem állapították meg olyan megbízhatóan, mint manapság, kimutatták, hogy dózisuk növekedésével a plazma reninaktivitása és a plazma angiotenzin-koncentrációja jelentősen megnő. Az ACE-gátlókkal és az ARB-kkel együtt a tiazidok és a kacsdiuretikumok is kiválthatják a plazma renin aktivitásának növekedését.
Az első direkt renin inhibitor, amelynek hatékonyságát a III. fázisú kontrollált klinikai vizsgálatok igazolták, megfelelő hatástartamú és monoterápiában is csökkenti a magas vérnyomást, az aliszkiren volt, melynek mai alkalmazása innovatív megközelítésnek tekinthető a a magas vérnyomás kezelése. Összehasonlították a RAAS egyes komponenseinek plazmakoncentrációjára és aktivitására gyakorolt hatását ACE-gátlókkal és ARB-kkel. Kiderült, hogy az aliszkiren és az enalapril majdnem egyformán csökkenti az angiotenzin II plazmakoncentrációját, de az aliszkirentől eltérően az enalapril bevétele több mint 15-szörösére növelte a renin aktivitását a vérplazmában. Az aliszkiren azon képességét, hogy megakadályozza a RAAS-komponensek aktivitási egyensúlyában bekövetkezett negatív változásokat, az ARB-kkel összehasonlítva is kimutatták.
Az összesen 8481 aliszkiren monoterápiában vagy placebót kapó beteget bevonó klinikai vizsgálatok összesített elemzése azt mutatta, hogy az aliszkiren egyszeri adagja 150 mg/nap dózisban. vagy 300 mg/nap. az SBP 12,5 és 15,2 Hgmm-es csökkenését okozta. rendre, összehasonlítva a placebo 5,9 Hgmm-es csökkenésével (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
2009-ben publikáltak egy multicentrikus kontrollos klinikai vizsgálat eredményeit, amelyben 1124 magas vérnyomásban szenvedő betegnél hasonlították össze az aliszkiren és a hidroklorotiazid hatékonyságát. Szükség esetén amlodipint adtak ezekhez a gyógyszerekhez. Már a monoterápiás időszak végén világossá vált, hogy az aliszkiren kifejezettebb vérnyomáscsökkenést okoz, mint a hidroklorotiazid (-17,4/-12,2 Hgmm versus -14,7/-10,3 Hgmm; R< 0,001)
03.07.2012
386 megtekintés
Artériás hipertónia (hipertónia) esetén a renin enzim mennyisége megnő a vérben. Ez az angiotenzin 2 fehérje mennyiségének tartós és hosszan tartó növekedéséhez vezet a vérben és a szervezet szöveteiben. Az angiotenzin 2 érösszehúzó hatású, elősegíti a nátrium és a víz visszatartását a szervezetben, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet. . Az angiotenzin 2 magas szintje a vérben és a szövetekben hosszú ideig tartós vérnyomás-emelkedést, azaz artériás magas vérnyomást okoz. A renin-inhibitor egy olyan gyógyászati anyag, amely reninnel kombinálódik, aminek eredményeként a renin semlegesül, és elveszti enzimaktivitását. Ez egymással összefüggésben az angiotenzin 2 szintjének csökkenéséhez vezet a vérben és a szövetekben - a vérnyomás csökkenéséhez.
Az AT2 érösszehúzó hatású, elősegíti a nátrium- és vízvisszatartást a szervezetben. Ez a keringő vér térfogatának növekedéséhez vezet. Másodsorban a szívösszehúzódások ereje növekszik. Mindez együtt a szisztolés (felső) és a diasztolés (alsó) vérnyomás emelkedését okozza. Minél magasabb a renin szintje a vérben, annál magasabb az AT2 szintje a vérben, annál magasabb a vérnyomás.
Az enzimatikus átalakulások sorrendje: Renin + Angiotenzinogén = Angiotenzin 1 + ACE = Angiotenzin 2, ún. Renin-angiotenzin rendszer (RAS) vagy Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS). A RAS aktiválása (fokozott aktivitása) alatt a renin és az AT2 szintjének emelkedését értjük a vérben.
A renin magas szintje a vérben az AT2 szintjének növekedéséhez vezet a vérben és a szövetekben. A magas AT2 szint a vérben és a szövetekben hosszú ideig tartós vérnyomás-emelkedést okoz, azaz -.
A renin szintjének csökkenése a vérben az AT2 szintjének csökkenéséhez vezet a vérben és a szövetekben - a vérnyomás csökkenéséhez.
Renin inhibitor– a reninnel kombinálódó gyógyhatású anyag, melynek eredményeként a renin semlegesít, elveszti az enzimaktivitást, és csökken a renin enzimaktivitása a vérben. A renininhibitorhoz kötődő renin elveszíti azon képességét, hogy az angiotenzinogént AT1-re bontsa le. Ugyanakkor a vérben és a szövetekben az AT2 szintjének összefüggő csökkenése következik be - a vérnyomás csökkenése, a RAS aktivitásának csökkenése, a véráramlás javulása, a szervek és szövetek vérellátása. test.
Aliskiren az első és jelenleg egyetlen Renin inhibitor, amellyel a klinikai vizsgálatok minden szakaszát elvégezték, és amelyet 2007 óta ajánlanak az artériás magas vérnyomás kezelésére.
Gyógyszeres anyag Aliskiren a gyógyszeripar kereskedelmi (kereskedelmi) néven állítja elő:
- Rasilez egyszerű gyógyszer formájában, amely csak egy gyógyászati anyagot tartalmaz - aliszkiren;
- Co-Rasilez kombinált (komplex) gyógyszer formájában, amely két gyógyszert tartalmaz: a renin-gátló aliszkiren és a hidroklorotiazid vízhajtó gyógyszer (szaluretikum, tiazid-diuretikum).
Az alábbiakban közzéteheti véleményét és észrevételeit a renin inhibitor Aliskiren alkalmazásáról az artériás magas vérnyomás kezelésére.
Vissza a számhoz
Közvetlen renininhibitorok – a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztálya: potenciális lehetőségek és kilátások
A klasszikus elképzelések szerint a renin-angiotenzin rendszer (RAS) kulcsszerepet játszik a vérnyomás és a víz-elektrolit egyensúly szabályozásában. Az elmúlt évtizedek kutatásai kimutatták a fokozott RAS aktivitás nagy jelentőségét az artériás hipertónia (AH), a szívelégtelenség (HF), a krónikus vesebetegség (CKD) és a szisztémás atherosclerosis kialakulásában és progressziójában. Ezenkívül a RAS közvetlenül részt vesz a szövetnövekedés és differenciálódás folyamataiban, a gyulladás és az apoptózis modulálásában, valamint számos neurohumorális anyag szintézisének és szekréciójának potencírozásában. A RAS szinte minden ismert hatását biztosító fő vezető az angiotenzin II. Ez utóbbi specifikus receptorok stimulálásával fejti ki tónusos hatását. Megállapították, hogy az AT 1 és AT 2 receptorok aktiválása ellentétes eredményekhez vezet. Az AT 1 receptorok érösszehúzó hatást váltanak ki, serkentik a vazopresszin, az aldoszteron, az endotelin, a noradrenalin és a kortikotropin-felszabadító faktor felszabadulását. Az AT 3 -, AT 4 - és AT x receptorok fiziológiai szerepének tanulmányozása továbbra is folyik.
A kutatásban in vitroÉs in vivo Megállapítást nyert, hogy az angiotenzin II elősegíti a kollagén mátrix felhalmozódását, a citokinek, adhéziós molekulák termelését, az intracelluláris jelátviteli rendszer (több intracelluláris jelátviteli kaszkád) aktiválását a mitogén által aktivált protein kináz, tirozin kináz és különböző transzkripciós faktorok stimulálásával.
Számos tanulmány igazolta, hogy a RAS aktiválása szerepet játszik a szív remodelling folyamataiban. Így nagy jelentőséget tulajdonítanak az angiotenzin II részvételének a bal kamra (LV) kóros hipertrófiájának kialakulásában, amely nemcsak a szívizom tömegének növekedésével, hanem a szívizomsejtek és a szívizomsejtek minőségi változásaival is összefügg. extracelluláris kollagén mátrix felhalmozódása. Az angiotenzin II közvetlenül elősegíti a magzati fenotípus gének fokozott expresszióját, mint például a β-miozin nehézláncok génjeit, a csontváz α-aktint és a pitvari natriuretikus faktort. A kontraktilis fehérjék magzati izoformáinak expressziójának növekedése az LV tömegének növekedéséhez vezet, ami ezt követően a szív relaxációs, majd teljes pumpáló funkciójának csökkenéséhez vezet. Ezenkívül az angiotenzin II elősegíti az azonnali korai vagy magzati gének expresszióját, mint például a jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, amelyek felelősek az intracelluláris fehérjeszintézis intenzitásáért. És bár e gének aktiválásának szerepe nem teljesen világos, sok kutató az expressziójuk növekedését az intracelluláris jelátviteli kaszkád megzavarásával és a magzati típusú metabolizmus aktiválásával társítja.
Megállapítást nyert, hogy az angiotenzin II központi szerepet játszhat az artériás átalakulásban, az oxidatív stressz fokozódásában és az apoptózisban. Ezenkívül az angiotenzin II részt vehet az artériás magas vérnyomás, szívelégtelenség, érelmeszesedéses érkárosodás, diabéteszes és nem diabéteszes nephropathia, diabetes mellitus esetén angiopátia, terhesség alatti eclampsia, Alzheimer-kór és sok más betegség kialakulásában és progressziójában.
Meg kell jegyezni, hogy az angiotenzin II szív- és érrendszeri betegségek progressziójára gyakorolt káros hatása független a vazopresszor hatásától. A RAS legtöbb molekuláris és sejtes mechanizmusának részvételét azonban a szív- és érrendszeri betegségek progressziójában kísérleti vizsgálatok igazolták, ill. in vitro. Ebben a tekintetben sokuk klinikai és prognosztikai jelentőségét még tisztázni kell.
Így az angiotenzin II központi láncszemnek tűnik a RAS aktiválás összetett kaszkádjában, amely negatív hatással van a kardiovaszkuláris rendszer szerkezeti és funkcionális jellemzőire. A renin szekréciója azonban az első és legfontosabb lépés az angiotenzin I, angiotenzin II és általában a RAS-kaszkád egyéb termékeinek szintézisének fokozásában. Ezen túlmenően, a RAS minden további hatását a renin specifikus receptorokra gyakorolt hatása modulálja. Ez utóbbiak nemcsak a vesék mesangiális szövetében vannak jelen, amint azt korábban feltételeztük, hanem az artériák szubendoteliumában is, beleértve a vesét és a koszorúéreket is. A renin nagy affinitással rendelkezik a saját receptoraival való specifikus kötés kialakítására. A receptorhoz kötött renin egy sor intracelluláris folyamatot indukál, melynek eredményeként fokozódik az angiotenzin II képződése. Meg kell jegyezni, hogy a leírt típusú receptor képes megkötni a prorenint az angiotenzin II szintézis aktiválási folyamatainak későbbi végrehajtásával. Mostanra megállapították, hogy a prorenin a mikrovaszkuláris szövődmények erőteljes előrejelzője diabetes mellitusban, bár a folyamat mögött meghúzódó mechanizmus nem teljesen világos. Ebben a tekintetben a RAS-komponensek aktivitásának korlátozása a szív- és érrendszeri betegségek progressziójában történő gyógyszeres beavatkozás hatékony módszerének tekinthető.
Megjegyzendő, hogy az elmúlt években a RAS aktivitásának farmakológiai szabályozása az angiotenzin II termelődésének korlátozása irányába történt az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával, az angiotenzin II és az aldoszteron receptorok blokkolásával, valamint mint a renin szekréció korlátozása, főként béta-blokkolók alkalmazásával. Ugyanakkor számos tanulmány kimutatta, hogy a RAS-aktivitás megfelelő csökkenése inkább feltételezett, mintsem ténylegesen megvalósult. Azt találták, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACEI-k) vagy angiotenzin-receptor-antagonisták (ARA-k) alkalmazása gyakran társul a RAS-aktiválás alternatív útvonalainak aktiválásához. Így az ACE-gátlók esetében ez a szöveti kimázok és proteázok aktivitásának, valamint a renin és az aldoszteron szekréciójának növekedésével, az ARA-k esetében pedig az angiotenzin II és az aldoszteron szintézisének növekedésével jár, anélkül, hogy a az endogén bradikinin készlete. Klinikai értelemben ez a jelenség a RAS-blokkolók hosszú távú alkalmazása során kifejtett vérnyomáscsökkentő és organoprotektív hatásának úgynevezett menekülési jelenségében nyilvánul meg. A jelenség leküzdésére tett kísérletek közé tartozik az „ACEI + ARA”, „ACEI + béta-blokkoló”, „ACEI + spironolakton (eplerenon)” kombinációk alkalmazása. A direkt renin-inhibitorok (DRI-k) megjelenése, amelyek segítenek csökkenteni az utóbbi szekrécióját és korlátozzák az angiotenzin II termelés intenzitását, a RAS aktivitása feletti teljesebb kontroll elérésének és a szökés leküzdésének lehetséges módja. jelenség.
Cyrenes - a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztálya
Az első PIR-eket (enalkiren, remikiren, zankiren) a múlt század 70-es éveinek közepén szintetizálták, és a 80-as évek vége óta elérhetőek klinikai eredmények egészséges önkénteseken és magas vérnyomásban szenvedő betegeken történő alkalmazásukkal kapcsolatban. A kutatók azonban számos nehézségbe ütköztek, amelyek főként a PIR gasztrointesztinális traktusban való rendkívül alacsony biohasznosulásával (kevesebb, mint 2), a rövid felezési idejével és a tabletta formájú összetevők alacsony stabilitásával kapcsolatosak, ami jelentősen korlátozta a lehetséges terápiás potenciált. cirének általában. Ebben a tekintetben a cyrenes-t meglehetősen hosszú ideig nem tekintették a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ígéretes osztályának, különösen mivel a múlt század 90-es évei az ACEI-k virágkora, az ezredvégé pedig az ARA-k voltak. A kirenek első sikerét csak a CGP 60536 szintézise után érte el, amely egy orális adagolásra alkalmas, nem peptid kis molekulájú renin inhibitor, az aliszkiren. A gyógyszer a mai napig átment a klinikai vizsgálatok minden szakaszán, és 2007 áprilisa óta ajánlják a magas vérnyomás kezelésére az Egyesült Államokban és az Európai Unió országaiban.
Az aliszkiren farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásai
Az aliszkiren kedvező fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik, beleértve a nagy oldhatóságot (> 350 mg/ml pH = 7,4-nél) és a hidrofilitást, ami jelentősen javítja a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségét. Kísérleti körülmények között azt találták, hogy az első adag bevétele után a plazma csúcskoncentráció 1-2 óra elteltével érhető el, a biohasznosulás 16,3%-on belül van, a felezési idő pedig 2,3 óra. Egészséges önkénteseknél a gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságait 40-1800 mg/nap dózistartományban értékelték. . Kiderült, hogy az aliszkiren plazmakoncentrációja 40-640 mg/nap dózisok bevétele után fokozatosan emelkedik, és 3-6 óra múlva éri el a maximumot. Az átlagos felezési idő 23,7 óra. Ezenkívül az aliszkiren plazmatartalmának stabilitása 5-8 napos folyamatos használat után is megfigyelhető. Ezenkívül a kutatók megjegyezték, hogy a gyógyszer nagy dózisokban mérsékelten felhalmozódik, valamint a biológiai hozzáférhetőség szintje közvetlenül függ a táplálékfelvételtől. Meg kell jegyezni, hogy az aliszkiren farmakokinetikai jellemzői nem függnek az éhomi glikémiától és a glikozilált hemoglobin plazmakoncentrációjától. Ezenkívül a gyógyszer hasonló kinetikai profillal rendelkezik a különböző fajok és etnikumok között. Az aliszkiren mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez, és ennek a kölcsönhatásnak az intenzitása nem függ a plazmakoncentrációjától. A gyógyszer eliminációja változatlan formában történik az epével, a vizelettel való kiválasztódás kevesebb, mint 1%. A gyógyszer sajátosságai az alacsony versengés más gyógyszerekkel a vérplazmafehérjékhez való kötődésért, valamint a P450 rendszer citokrómjainak lebomlásának hiánya. Az aliszkirennek széles dózistartományban nincs klinikailag jelentős hatása a warfarin, a lovasztatin, az atenolol, a celekoxib, a cimetidin és a digoxin metabolizmusára. Ezenkívül a napi 300 mg-os orális adagban alkalmazott gyógyszer nem változtatja meg más vérnyomáscsökkentő szerek, például ramipril (10 mg/nap), amlodipin (10 mg/nap), valzartán (320 mg/nap) farmakokinetikai profilját. hidroklorotiazid (25 mg/nap).
Az aliszkiren a reninszintézis rendkívül szelektív, nem peptid inhibitora, ebből a szempontból jobb, mint osztályának többi tagja. A gyógyszernek nincs további gátló hatása más aszpartát peptidázokra, például a katepszin D-re és a pepszinre sem kísérletileg, sem klinikailag. Ezenkívül az aliszkiren még viszonylag alacsony dózisokban és korlátozott biológiai hozzáférhetőség mellett is jelentős mértékben gátolja a renin szekréciót.
A korai 1. és 2. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer hatékonyan gátolja a RAS-t, és dózisfüggően csökkenti a szisztémás vérnyomást. Így egészséges önkénteseknél a gyógyszer egyszeri beadása a placebóhoz képest az angiotenzin II kezdeti koncentrációjának csaknem 80%-os csökkenéséhez vezet, bár a plazma renintartalma több mint tízszeresére csökken. A megfigyelési idő egyről nyolc napra való növelése az aliszkiren folyamatos adagolásával hozzájárult a RAS mély blokádjának fenntartásához, mivel az angiotenzin II plazmakészlete a kezdeti szint 75%-ával csökkent. 160 mg/nap dózisban az aliszkiren ugyanolyan depresszív hatással bír az angiotenzin II plazmakoncentrációjára, mint az ACE-gátló enalapril 20 mg/nap dózisban. Ezenkívül a gyógyszer napi 80 mg-ot meghaladó dózisban elősegíti a plazma aldoszteronszintjének jelentős visszaesését (Nussberger et al., 2002).
A magas vérnyomásban szenvedő betegek egy csoportjában a 75 mg/nap dózisú aliszkiren a kezdeti szint 34 ± 7%-ával csökkentette a dózist 150-re mg/nap, a gyógyszer hozzájárult a PAR 27 ± 6%-os csökkenéséhez a folyamatos használat nyolcadik hetének végére. Meg kell jegyezni, hogy a plazma renin aktivitásának kezdeti jelentős csökkenését fokozatos növekedés kíséri, amely nem éri el a kezdeti szintet. Fontos, hogy ez a jelenség ne járjon együtt a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatásának elvesztésével. Mindazonáltal az a jelenség, hogy az aliszkiren hatása elől a renin szekréció „megszökik” a kutatás folytatásának szükségességéhez vezetett a PIR és az ARA kombinációjának hatékonysági kilátásainak felmérése érdekében, amelyek szintén képesek csökkenteni. plazma renin aktivitás. Így egy kis kísérleti keresztezett vizsgálatban azt találták, hogy az aliszkiren 300 mg/nap dózisban jobb volt, mint a 160 mg/nap dózisú valzartán a plazma reninaktivitás csökkentésében. Azonban az aliszkiren és a valzartán napi fele adagban történő kombinációja előnyösebbnek bizonyult az egyes gyógyszerek izolált alkalmazásához képest a RAS-aktivitás blokkolása szempontjából. Ez nemcsak a PAR, hanem az angiotenzin II és angiotenzin II szintjének mélyebb csökkenésében is megmutatkozott. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy mindkét gyógyszer RAS-aktivitásra gyakorolt hatása szinergikus. Hasonló adatokat szereztek O'Brien et al. (2007) aliszkiren (150 mg/nap) hidroklorotiaziddal, ramiprillel vagy irbezartánnal kombinációban történő alkalmazásakor enyhe és közepesen súlyos hipertóniában szenvedő betegeknél. Kiderült, hogy az aliszkiren hozzájárult a PAR jelentős, 65%-os csökkenéséhez< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
Így az aliszkiren elég komolyan képes blokkolni a RAS-t, amit a várt klinikai hatások kísérnek az értónus csökkenése és a szisztémás vérnyomás csökkenése formájában. A gyógyszer azonban nem nélkülözi az alapvetően negatív tulajdonságokat, elsősorban a PAR „elkerülésének” jelenségének megvalósításához köthető, amely elvileg minden olyan gyógyszerre jellemző, amely farmakodinámiás hatását a RAS krónikus blokádján keresztül közvetíti. Megállapítást nyert, hogy az aliszkiren hatékonyságának a reninszekréció helyreállítása vagy a kezelés hirtelen abbahagyása utáni elvonási szindróma miatti csökkenésével kapcsolatos elméleti aggályokat nem támasztják alá klinikai megfigyelések.
Az aliszkiren artériás hipertóniában szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos főbb klinikai vizsgálatok eredményei
Az aliszkiren klinikai hatékonyságát vizsgáló vizsgálatok arra irányultak, hogy bizonyítékot szerezzenek a vérnyomáscsökkentő potenciál és a célszervekre gyakorolt jótékony hatásának meglétére vonatkozóan a placebóval összehasonlítva, a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek más képviselőivel, beleértve az ACEI-kat és az ARB-ket.
Az aliszkiren terápiás potenciálját a vérnyomáscsökkentő szerek más képviselőivel összehasonlítva kiderült, hogy a gyógyszer napi 75, 150, 300 mg-os dózisokban ugyanolyan hatásos, mint a hidroklorotiazid 6,25-os dózisban; 12,5 és 25 mg naponta. Ugyanakkor enyhe és közepesen magas vérnyomásban szenvedő betegeknél 75 mg/nap aliszkiren alkalmazásakor a cél vérnyomásérték elérésének gyakorisága 51,9%, a napi adag 300 mg-ra emelése esetén pedig 63,9% volt. . Sica et al. (2006) a magas vérnyomás megfelelő kontrolljának eléréséhez az enyhe és közepes vérnyomású betegek csaknem 45%-ánál, akik napi 150-300 mg aliszkirent kaptak, további diuretikumra volt szükség. Megállapítást nyert, hogy az aliszkiren meghatározott dózisokban (37,5; 75; 150; 300 mg egyszer szájon át) dózisfüggően képes csökkenteni a szisztémás vérnyomást. Ugyanakkor az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatásának súlyossága a 75-300 mg/nap dózistartományban 100 mg/nap lozartánnal egyenértékű volt. Gradman és munkatársai tanulmánya szerint. (2005) szerint az aliszkiren 150 mg/nap dózisban hasonló hatást mutatott, és biztonságossága hasonló volt az azonos dózisú irbezartánhoz. Egy randomizált, kontrollált, keresztezett, 8 hetes vizsgálatban, amelyben 1123 enyhe vagy közepesen magas vérnyomásban szenvedő beteg vett részt, kimutatták, hogy az aliszkiren monoterápia 75, 150 és 300 mg-os napi dózisban ugyanolyan hatásos, mint a 80 mg-os valzartán monoterápia. 160 és 320 mg naponta. Ugyanakkor az aliszkiren és a valzartán együttes alkalmazása szinergikus hatást fejt ki a vérnyomáscsökkentés mértékére, és meghaladja e kombináció egyes összetevőinek hatékonyságát monoterápiaként.
Weir et al. (2006) nyolc RCT metaanalízisében (n = 8570) azt találta, hogy enyhe és közepesen magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az aliszkiren monoterápia (75-600 mg/nap) a vérnyomás dózisfüggő csökkenéséhez vezet, függetlenül a betegek korától és nemétől.
Összességében meg kell jegyezni, hogy az aliszkiren ugyanolyan hatékonyan csökkenti az irodai és 24 órás vérnyomást, mint más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyenértékű dózisai, és valamivel hatékonyabb lehet, mint a rutinszerűen alkalmazott ACEI-k és ARB-k. Ez utóbbi körülmény összefüggésbe hozható az aliszkiren hosszú felezési idejével, amely biztosítja a reggeli vérnyomás megfelelő szabályozását. Ez a tény valószínűleg fontos klinikai következményekkel jár a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események megelőzésében.
Az aliszkiren organoprotektív tulajdonságai
Megállapítást nyert, hogy hipertóniás betegeknél a RAS krónikus blokkolása nemcsak a vérnyomás csökkenése, hanem adott esetben a hatékony szervvédelem miatt is javítja a klinikai eredményeket. Ugyanakkor széles körben vitatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek belső tulajdonságainak hozzájárulását a globális kardiovaszkuláris kockázat csökkentéséhez. Úgy gondolják, hogy a vérnyomás szabályozása a fő meghatározó tényező a vérnyomáscsökkentő terápia organoprotektív hatásainak megvalósításában. A PIR-ek azonban potenciálisan előnyös hatással lehetnek a végszervekre és a klinikai kimenetelekre. Feltételezhető, hogy az aliszkirennek organoprotektív hatása lehet azáltal, hogy gátolja a vesék mezangiális szövetében, valamint a vese- és koszorúerek szubendoteliumában jelenlévő specifikus renin receptorokat. Ezenkívül bizonyíték van az aliszkirennek a helyi vese RAS aktivitására gyakorolt jótékony hatására.
A kísérlet bebizonyította, hogy az aliszkiren képes a veseartériák értágulatát indukálni és elősegíti a perc diurézis növekedését, az albuminuria visszafordítását, valamint az LV hypertrophia csökkentését. Ugyanakkor az aliszkiren reno- és kardioprotektív tulajdonságai hasonlóak voltak a valzartánéhoz.
Klinikai vizsgálatokban az aliszkiren pozitív hatást mutatott az albuminuria csökkentésében, megakadályozza a glomeruláris filtrációs sebesség csökkenését és növeli a plazma kreatininszintjét. Ezenkívül a gyógyszer nefroprotektív hatása nem volt rosszabb, mint az ARA lozartáné. Ezenkívül az aliszkiren nemcsak kísérletekben, hanem klinikai körülmények között is képes csökkenteni a pro-inflammatorikus és neurohumorális aktiváció súlyosságát. Kimutatták annak lehetőségét, hogy az aliszkiren hosszan tartó adagolásával megfordítható az LV-hipertrófia, és ez a hatás lozartán hozzáadásával fokozódjon.
Az aliszkiren tolerálhatósága és biztonságossága monoterápiában és kombinált alkalmazásban
Az aliszkiren magas biztonságot mutatott egészséges önkénteseknél az 1. fázisú vizsgálatok során, valamint magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. A nemkívánatos mellékhatások vagy a vizsgálat folytatásának megtagadásához vezető mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebocsoportban tapasztaltakhoz. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fáradtság, fejfájás, szédülés és hasmenés voltak. Meg kell jegyezni, hogy a mellékhatások előfordulása a gyógyszer adagjától függ. Fontos, hogy az aliszkiren ne befolyásolja az endogén bradikinin és a P anyag metabolizmusát, így a gyógyszer nem vezet olyan gyakran köhögés és angioödéma megnyilvánulásához, mint az ACE-gátlók. Összességében az aliszkiren tolerálhatósága hasonló az ARB-khez és a placebóhoz.
Az aliszkiren nemcsak jól tolerálható a májkárosodásban szenvedő betegeknél, hanem farmakokinetikai profilja is független a májelégtelenség súlyosságától. Vannak adatok az aliszkiren biztonságosságáról veseelégtelenségben, diabetes mellitusban, elhízásban, metabolikus szindrómában és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint idősebb korcsoportokban. Fennáll azonban a vesefunkció romlásának veszélye, ha aliszkirent monoterápiában alkalmaznak, vagy ARA-val kombinálják veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, parenterális érzéstelenítés során, valamint egy csoportban, akik COX-2-gátlót kapnak.
Összefoglalva, meg kell jegyezni, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztálya mindenképpen figyelmet érdemel. A PIR és különösen az aliszkiren klinikai hatékonyságát illetően azonban további kutatásokra van szükség a célszervekre gyakorolt lehetséges jótékony hatásokkal kapcsolatos bizonyítékok számának növelése érdekében. A PIR alkalmazásának lehetőségeiről nemcsak a magas vérnyomás, hanem a szívelégtelenség és a diabetes mellitus kezelésében is rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak. A magas biztonság, a jó tolerálhatóság, a kedvező terápiás profil és a különféle gyógyszerekkel való széleskörű kombináció lehetősége azonban reménykedhet abban, hogy a PIR elfoglalja méltó helyét a vérnyomáscsökkentők között.
Bibliográfia
1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Az angiotenzin II mesangiális sejthipertrófiát okoz // Hypertonia. 1993; 21: 29-35.
2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Az angiotenzin II aktiválja a RhoA-t szívizomsejtekben: A RhoA kritikus szerepe az angiotenzin II által kiváltott premiofibrillumok képződésében // Circ Res. 1998; 82, 666-676.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. A renin inhibitor aliszkiren és az AT1-receptor antagonista valzartán kombinációjának az angiotenzin II-renin visszacsatolás megszakítására kifejtett szinergikus hatásainak farmakológiai bemutatása // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15, 3126-33.
4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Renin gátlás aliszkirennel: hol tartunk most és hová tartunk? // J. Hipertónia. 2006; 24, 243-256.
5. Baker K.M., Aceto J.F. A fehérjeszintézis és a sejtnövekedés angiotenzin II stimulálása csirke szívsejtekben // Am. J. Physio. 1990; 259:H610-H618.
6. Bauer J.H., Reams G.P. Az 1-es típusú angiotenzin II receptor antagonisták: a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztálya // Arch. Gyakornok. Med. 1995; 155, 1361-1368.
7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II jelátvitel vaszkuláris simaizomban: Tirozin kinázok szerepe // Circ. Res. 1997; 80, 607-616.
8. Border W.A., Noble N.A. A béta növekedési faktor és az angiotenzin II kölcsönhatásai vesefibrózisban // -Hypertonia. 1998; 31, 181-188.
9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming növekedési faktor-β betegségben: A szövetjavítás sötét oldala // J. Clin. Invest. 1992; 90:1-7.
10. Barna M.J. Aliskiren // Keringés. 2008; 118(7): 773-784.
11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertónia emberben. A renin és a nátrium komponensek expozíciója angiotenzin II blokáddal // Circ. Res. 1974; 24 (I. melléklet): I35-I43.
12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. A renin-angiotenzin rendszer inhibitorainak és más vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek a hatása a vese kimenetelére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis // Lancet. 2005; 366:2026-2033.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás a Losartan Intervention for Endpoint Reduction in hypertonia vizsgálatban (LIFE): randomizált vizsgálat az atenolol ellen // Lancet. 2002; 359:995-1003.
14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Kardiovaszkuláris események megelőzése vérnyomáscsökkentő kezeléssel, amlodipinnel, szükség szerint perindopril hozzáadásával, szemben atenolollal, és szükség szerint bendroflumetiaziddal, az anglo-skandináv szíveredmények vizsgálatában – Vérnyomáscsökkentő kar (ASCOT BPLA): többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálat //. 2005; 366:895-906.
16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Egy új renin inhibitor farmakológiai vizsgálata normál nátrium-korlátozás nélküli önkéntesekben // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27, 587-596.
17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Az aliszkirennek, amely az első az orálisan hatékony renin-gátlók új osztályában, nincs klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatása a digoxinnal egészséges önkéntesekben // Clin. Pharmacol. Ott. 2006; 79, 111-124.
18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Az orális renin inhibitor aliszkiren hatása egészséges alanyok egyetlen adag warfarin farmakokinetikájára és farmakodinámiájára // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58, 433-436.
19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Az orális renin inhibitor aliszkiren farmakokinetikai kölcsönhatásai lovasztatinnal, atenolollal, celekoxibbal és cimetidinnel // Int. J. Clin. Pharmacol. Ott. 2005; 43, 527-535.
20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotenzin II jelátviteli útvonalak szív fibroblasztokban: hagyományos versus új mechanizmusok a szív növekedésének és működésének közvetítésében // Mol. Sejt. Biochem. 1996; 157, 15-21.
21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Az angiotenzin II stimulálja a pp44 és pp42 mitogén által aktivált protein kinázokat tenyésztett patkány aorta simaizom sejtekben. Biophys. Res. Commun. 1992; 188, 257-264.
22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Az angiotenzin receptor szabályozza a szívhipertrófiát és a növekedési faktor-béta 1 transzformáló expresszióját // Hipertónia. 1994; 23, 587-592.
23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin gátlás: milyen terápiás lehetőségek vannak? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16, 592-529.
24. Father M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Hosszú távú ACE-gátló terápia szívelégtelenségben vagy bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél: az egyes betegek adatainak szisztematikus áttekintése. ACE-inhibitor Myocardialis Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355:1575-1581.
25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. A kiméra renin-angiotenzin rendszer a humán renint és a humán angiotenzinogén géneket egyaránt hordozó transzgenikus egerek vérnyomásának tartós növekedését mutatja // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.
26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. A renin kinetikájának fajspecifikussága humán renin és angiotenzinogén géneket hordozó transzgenikus patkányokban // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1992; 89, 7806-7810.
27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Az angiotenzin II a tenyésztett patkány aorta simaizomsejtekben hipertrófiát, nem pedig hiperpláziát indukál // Circ. Res. 1988; 62, 749-756.
28. Gradman A. H., Kad R. Renin gátlás magas vérnyomásban // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.
29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Az aliszkiren, egy új, orálisan hatékony renin-inhibitor, vérnyomáscsökkentő hatékonyságot és placebo-szerű tolerálhatóságot biztosít, hasonlóan az AT1-receptor-blokkolókhoz hipertóniás betegekben // Circulation. 2005; 111, 1012-1018.
30. Gross F., Lazar J., Orth H. A renin-angiotenzinogén reakció gátlása pepsztatinnal // Science. 1971; 175:656.
31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Az új renin-inhibitor, az aliszkiren nem jár a vérnyomásra vagy a plazma reninaktivitására gyakorolt visszapattanó hatásokkal a megvonási kezelést követően // J. Clin. Hipertónia. 2006; 8 (A melléklet): A93.
32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Az angiotenzin II képződésének útjai ép emberi szövetben: bizonyítékok a renin rendszer összehasonlító farmakológiai megszakítására // Hipertónia. 1998; 32, 387-392.
33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Közvetlen renin-gátlás aliszkirennel artériás hipertóniában szenvedő elhízott betegeknél // Hypertonia. 2007; 49(5): 1047-1055.
34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. a VALUE próbacsoporthoz. Valzartán vagy amlodipin alapú kezelésekkel kezelt, magas szív- és érrendszeri kockázatú hipertóniás betegek eredményei: a VALUE randomizált vizsgálat // Lancet. 2004; 363:2022-31.
35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. A reggeli vérnyomás-emelkedés, mint a csendes és klinikai cerebrovaszkuláris betegség előrejelzője idős hipertóniás betegeknél. Egy prospektív tanulmány // Circulation. 2003; 107, 1401-1406.
36. Kim S., Iwao H. Az angiotenzin II által közvetített kardiovaszkuláris és vesebetegségek molekuláris és sejtes mechanizmusai // Pharmacol. Fordulat. 2000; 52, 11-34.
37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. A renin inhibitor remikiren hemodinamikája, biokémiai hatásai és farmakokinetikája egészséges emberekben // Clin. Pharmacol. Ott. 1993; 53, 585-592.
38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Az intrarenális renin-angiotenzin rendszer: a fiziológiától a magas vérnyomás és a vesebetegség patológiájáig // Pharmacol. Fordulat. 2007; 59(3): 251,287.
39. McMurray J. AT1 receptor antagonisták - a vérnyomás szabályozásán túl: lehetséges hely a szívelégtelenség kezelésében // Heart. 2000; 84:I; i42-i45.
40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. A renin inhibitor zankiren HCI dózisfüggő hatásai egyszeri orális adag után enyhén nátriumhiányos normotenzív alanyoknál // Keringés. 1995; 91, 330-338.
41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Különböző AT1-receptor-blokkolók mechanikai különbségei különböző eredetű izolált erekben // Hipertónia. 1999; 33, 1406-1413 (1999)].
42. Muller D.N., Luft F.C. Közvetlen renin-gátlás aliszkirennel hipertóniában és célszerv-károsodásban // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1, 221-228.
43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. A renin/prorenin receptor kulcsszerepe az angiotenzin II termelésben és a renninre adott sejtválaszokban // J. Clin. Invest. 2002; 109, 1417-1427.
44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. A renin specifikus receptorkötődése a humán mesangiális sejtekhez tenyészetben növeli a plazminogén aktivátor inhibitor-1 antigénjét // Kidney Int. 1996; 50, 1897-1903.
45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Az angiotenzin II szuppressziója emberekben az orálisan aktív renin inhibitor aliszkiren (SPP100) által. Összehasonlítás az enalaprillal // Hypertonia. 2002; 39:E1-8.
46. O’Brien E. Aliskiren: renin inhibitor, amely új megközelítést kínál a magas vérnyomás kezelésében // Szakértői vélemény. Investig. Kábítószer. 2006; 15, 1269-1277.
47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Az aliszkiren csökkenti a vérnyomást és elnyomja a plazma renin aktivitását tiazid diuretikummal, angiotenzin-konvertáló enzim gátlóval vagy angiotenzin receptor blokkolóval kombinálva // Hipertónia. 2007; 4(9): 276-284.
48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Az aliszkiren, a humán renin inhibitor, javítja a szív- és vesekárosodást kettős transzgenikus patkányokban // Hipertónia. 2005; 46, 569-76.
49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Az aliszkiren, egy orálisan hatékony renin inhibitor, önmagában és valzartánnal kombinálva vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.
50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. A renin inhibitorok klinikai farmakokinetikája és hatékonysága // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29:6-14.
51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Az ACE-gátlás renoprotektív tulajdonságai nem-diabéteszes nephropathiákban nem nefrotikus proteinuriával // Lancet. 1999; 354, 359-364.
52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotenzin II által kiváltott növekedési válaszok izolált felnőtt patkányszívekben: bizonyíték a szív fehérjeszintézisének terheléstől független indukálására az angiotenzin II által // Circ. Res. 1995; 76, 489-497.
53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. A szívelégtelenség molekuláris biológiája // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22:30A-33A.
54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Direkt reningátlók: egy új korszak hajnala, vagy csak egy variáció egy témára? //Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2007; 22(9): 2435-2439.
55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Az aliszkiren, egy új renininhibitor, jól tolerálható, és tartós vérnyomáscsökkentő hatása van önmagában vagy HCTZ-vel kombinálva a magas vérnyomás hosszú távú (52 hetes) kezelése során // Eur. Heart J. 2006; 27 (Absztrakt Melléklet): 121.
56. Simon G., Altman S. Az angiotenzin II szubpresszora patkányok vaszkuláris izomzatának bifunkcionális növekedési faktora // J. Hypertension. 1992; 10, 1165-1171.
57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Polipeptid renin szubsztrát előállítása, tisztítása és aminosavszekvenciája // J. Exp. Med. 1957; 106, 439-53.
58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. A direkt renin inhibitor aliszkiren hatása önmagában vagy lozartánnal kombinálva a lozartánhoz képest a bal kamra tömegére magas vérnyomásban és bal kamrai hipertrófiában szenvedő betegeknél: az Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) vizsgálat. Late Breaker előadása az American College of Cardiology 57. tudományos ülésszakán, 2008.
59. Staessen J. A., Li Y., Richart T. Orális renin inhibitorok // Lancet. 2006; 368, 1449-1456 (1999)].
60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Vérnyomáscsökkentés és kardiovaszkuláris megelőzés: frissítés, amely tartalmazza a 2003-2004-es másodlagos prevenciós kísérleteket // Hypertens. Res. 2005; 28, 385-407.
61. Stanton A. A renin-gátlás terápiás potenciálja a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében // Am. J. Cardiovasc. Kábítószer. 2003; 3, 389-94.
62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Vérnyomáscsökkentés esszenciális hipertóniában orális renin-gátlóval, aliszkirennel // Hypertonia. 2003; 42, 1137-1143.
63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Az angiotenzin II által kiváltott szívizom nekrózis // Circ. Res. 1991; 69, 1185-1195 (1999)].
64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotenzin II receptorok és angiotenzin II receptor antagonisták // Pharmacol. Fordulat. 1993; 45, 205-251.
65. Turnbull F. Különböző vérnyomáscsökkentő sémák hatásai jelentősebb kardiovaszkuláris eseményekre: randomizált vizsgálatok prospektíven tervezett áttekintéseinek eredményei // Lancet. 2003; 362:1527-35.
66. Tuttle K.R. Lehet-e a renin-gátlás a következő lépés előre a diabéteszes vesebetegség kezelésében? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Közzétéve online: 2008. október 7. | doi:10.1038/ncpendmet0983
67. Unger T. A rennin-angiotenzin gátlása az agyban: a lehetséges terápiás következmények // Vérnyomás. 2001; 10:12-16.
68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H. A., Howard D., Dole W.P. Az új, orális közvetlen reningátló aliszkiren farmakokinetikája, biztonságossága és tolerálhatósága idős, egészséges alanyokban // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47 (4): 453-460.
69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Az aliszkiren, egy új, orálisan hatékony renininhibitor, hasonló farmakokinetikát és farmakodinamikát mutat japán és kaukázusi alanyokban // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.
70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Az aliszkiren, a hipertónia kezelésére szolgáló új, közvetlen renin-gátló, az amlodipin, a valzartán, a hidroklorotiazid (HCTZ) és a ramipril elleni farmakokinetikai kölcsönhatások hiánya egészséges önkéntesekben // Int. J. Clin. Gyakorlat. 2006; 60, 1343-1356.
71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Az orális renin-gátló aliszkiren farmakokinetikája, biztonságossága és tolerálhatósága májkárosodásban szenvedő betegeknél // Clin. Pharmacol. 2007; 47 (2): 192-200.
72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Az új renin-inhibitor – aliszkiren – önmagában vagy hidroklorotiaziddal kombinálva hatékony vérnyomásszabályozást biztosít magas vérnyomásban szenvedő betegeknél // J. Clin. Hipertónia. 2006; 8 (A melléklet): A100.
73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. A szisztolés és diasztolés vérnyomás csökkentése, mint a kardiovaszkuláris kimenetel meghatározó tényezői // Hypertonia. 2005; 45, 907-913.
74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Az angiotenzin II és az endotélium: különböző jelek és hatások // Hypertonia. 2005; 45, 163-19 (1999).
75. Weber K.T. Extracelluláris mátrix remodelling szívelégtelenségben: A de novo angiotenzin II generáció szerepe // Keringés. 1997; 96:4065-4082.
76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Az orális renin-gátló aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatékonysága és biztonságossága magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: összevont elemzés // Eur. Heart J. 2006; 27. (Absztrakt melléklet): 299.
77. Williams B. A hypertonia éve // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.
78. Wood J. M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Az aliszkiren, egy új, orálisan hatékony renininhibitor szerkezetalapú tervezése // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308:698-705.
79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Az aliszkiren, egy új, orálisan hatékony renin inhibitor, csökkenti a vérnyomást selyemmajmok és spontán hipertóniás patkányok esetében // J. Hypertens. 2005; 23, 417-426.
80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. A 2-es típusú angiotenzin II receptor programozott sejthalált közvetít // Proc. Nat. Acad. Sci USA; 1996; 93, 156-160.
81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Az aliszkiren hasonló farmakokinetikát mutat egészséges önkénteseknél és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45, 1125-1134.
82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Sejttípus-specifikus angiotenzin II-kiváltott jelátviteli útvonalak: A G-béta-gamma alegység, az Src család és a Ras kritikus szerepe szív fibroblasztokban // Circ. Res. 1998; 82, 337-345.
Az aktív renin közvetlen farmakológiai blokádja iránti érdeklődést a hemodinamikai és szöveti hatások megszüntetésének szükségessége határozza meg, amelyek nagyrészt a proreninreceptorokkal való kölcsönhatáson keresztül valósulnak meg. A renin aktivitás szabályozása lehetővé teszi számunkra, hogy a renin-angitenzin-aldoszteron rendszer legtöbb összetevőjének hatékony kezelésében számoljunk. Ebben a tekintetben a direkt renin inhibitor aliszkiren, amelynek hatékonyságát nagy, kontrollált klinikai vizsgálatok igazolták, különösen hatékony lehet az artériás hipertóniában szenvedő betegek vesekárosodásának megelőzésében.
Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACEI-k) és az angiotenzin II-receptor-blokkolók ma alapvetően fontos elemei a magas és nagyon magas kockázatú hipertóniában, valamint a 2-es típusú diabetes mellitusban, krónikus szívelégtelenségben és krónikus vesebetegségben szenvedő betegek hosszú távú kezelési stratégiájának. proteinuriával járó betegség. Az aldoszteron antagonisták alkalmazási köre valamivel szűkebb - krónikus szívelégtelenség és a magas vérnyomás speciális változatainak kezelésére használják, különösen az elsődleges hiperaldoszteronizmusból eredően, és nem rosszabbak a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek standard kombinációinál. Jelenleg, 110 évvel a renin felfedezése után, kijelenthető, hogy a hatásainak közvetlen gátlása a vérnyomáscsökkentő terápia független megközelítésének státuszát nyerte el, amely számos olyan tulajdonsággal rendelkezik, amelyek nem jellemzőek a RAAS-t más esetekben blokkoló gyógyszerekre. szinteket.
■ RASILESI (Rasilesi)
Szinonima: Aliskiren.
Farmakológiai hatás. Kifejezett aktivitású, nem peptid szerkezetű, szelektív renin inhibitor. A renin vese általi szekréciója és a RAAS aktiválása a vértérfogat és a vese véráramlásának csökkenésével jár. A renin az angiotenzinogénre hat, ami angiotenzin I képződését eredményezi, amelyet az ACE alakít át aktív angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II erős érösszehúzó, serkenti a katekolaminok felszabadulását, fokozza az aldoszteron szekréciót és a Na + reabszorpciót, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Az angiotenzin II hosszan tartó emelkedése serkenti a gyulladás és a fibrózis mediátorainak termelődését, ami a célszerv károsodásához vezet. Az angiotenzin P negatív visszacsatolási mechanizmuson keresztül csökkenti a renin szekréciót. Így a rasilosis csökkenti a plazma renin aktivitását, ellentétben az ACE és angiotenzin receptor antagonistákkal. Az aliszkiren semlegesíti a negatív visszacsatolás elnyomását, ami csökkenti a renin aktivitást (50-80%-kal az artériás hipertóniában szenvedő betegeknél), valamint az angiotenzin I és angiotenzin II koncentrációját. Napi egyszeri 150 mg-os és 300 mg-os adagban a szisztolés és diasztolés vérnyomás dózisfüggő csökkenése figyelhető meg 24 órán belül. Tartós hipotenzív klinikai hatás (a vérnyomás 85-90% -os csökkenése a maximum) 2 héttel a kezelés megkezdése után napi 150 mg-os adagban érhető el. A diabetes mellitus monoterápiája lehetővé teszi a vérnyomás hatékony és biztonságos csökkentését; ramiprillel kombinálva a vérnyomás kifejezettebb csökkenéséhez vezet, mint az egyes gyógyszerekkel külön-külön végzett monoterápia esetén.
Használati javallatok. Artériás magas vérnyomás.
Ellenjavallatok. Túlérzékenység, angioödéma anamnézisében rasilez alkalmazásakor, súlyos májelégtelenség, súlyos krónikus veseelégtelenség, nefrotikus szindróma, renovascularis hipertónia, hemodialízis, ciklosporin egyidejű alkalmazása, terhesség, szoptatás, gyermekek (18 éves korig).
Gondosan. A veseartériák egy- vagy kétoldali szűkülete, egyetlen vese artériájának szűkülete, diabetes mellitus, csökkent vérmennyiség, hyponatraemia, hyperkalaemia, veseátültetés utáni állapot.
Az alkalmazás módja és adagolása. Szájon át, étkezéstől függetlenül, a kezdeti és fenntartó adag 150 mg naponta egyszer; ha szükséges, az adagot napi 1 alkalommal 300 mg-ra emelik.
Mellékhatás. Az emésztőrendszerből: gyakran - hasmenés. Bőrről: ritkán - bőrkiütés. Egyéb: száraz köhögés (0,9% a placebóval szembeni 0,6%-hoz képest), angioödéma.
Kiadási űrlap: 150 mg-os és 300 mg-os tabletták 28. sz.
