Naučni pristup
Objektivno gledano, nijedan roditelj nije imun na ovaj rizik. Svako od nas nosi u proseku 10-12 defektnih gena, koje smo dobili od rodbine, a možda će preneti i na sopstvenu decu. Danas znanost poznaje oko 5.000 nasljednih bolesti koje se razvijaju zbog problema u ljudskom genetskom aparatu – u genima ili hromozomima.
Dijele se u tri glavne grupe: monogene, poligene i hromozomske.
Danas se gotovo svaka patologija može objasniti s genetske tačke gledišta. Hronični tonzilitis je nasljedni defekt imuniteta, kolelitijaza je nasljedni metabolički poremećaj.
Vrste bolesti
Monogene bolesti su uzrokovane defektom jednog gena. Danas je poznato oko 1.400 takvih bolesti. Iako je njihova prevalencija niska (5-10% od ukupnog broja nasljednih bolesti), ne nestaju u potpunosti. Među najčešćim u Rusiji su cistična fibroza, fenilketonurija, adrenogenitalni sindrom i galaktozemija. Za identifikaciju navedenih patologija sva novorođenčad u našoj zemlji prolaze posebne testove (nažalost, nijedna država u svijetu ne može testirati bebe na prisustvo svih defektnih gena). Ako se otkrije odstupanje, beba se prebacuje na posebnu prehranu, koju se mora pridržavati do 12, a ponekad i do 18 godina. Ako se bolesnim roditeljima rađaju zdrava djeca, onda će svo potomstvo ovih potonjih biti "bez mane".
Poligene (ili multifaktorske) bolesti povezane su s poremećajem interakcije nekoliko gena, kao i faktora okoline. Ovo je najveća grupa - uključuje oko 90% svih nasljednih bolesti ljudi, njihovu prevenciju i naknadno liječenje.
Putevi prijenosa
Glavni prenosilac bolesti je bolesna majka ili otac. Ako oboje boluju od bolesti, rizik se povećava nekoliko puta. U isto vrijeme, čak i ako ste vi i vaš supružnik zdravi, u vašem tijelu postoji niz defektnih gena. Oni su jednostavno potisnuti od onih normalnih i “ćute”. Ako vi i vaš muž imate isti “tihi” gen, vaša djeca mogu razviti nasljednu bolest.
Bolesti koje su “spolno vezane” imaju svoju posebnost nasljeđivanja - hemofiliju, Gunterovu bolest. Njih kontrolišu geni koji se nalaze na polnom hromozomu. Roditelji pacijenata imaju određene vrste onkologije, razvojne mane (uključujući rascjep usne i nepca). U nekim slučajevima roditelji ne prenose samu bolest, već predispoziciju za nju (dijabetes melitus, koronarna bolest srca, alkoholizam). Djeca dobijaju nepovoljnu kombinaciju gena, koja pod određenim uslovima (stres, ozbiljne povrede, loša okolina) može dovesti do razvoja bolesti. Štaviše, što je teža bolest kod mame ili tate, to je veći rizik.
Ogromna količina vremena i truda posvećena je ljudskim hromozomskim nasljednim bolestima, njihovoj prevenciji i liječenju nastaju zbog promjena u broju i strukturi hromozoma. Na primjer, najpoznatija anomalija - Downova bolest - posljedica je utrostručenja hromozoma 2. Takve mutacije nisu tako rijetke, javljaju se kod 6 novorođenčadi. Druge uobičajene bolesti su Turnerov, Edwards i Patau sindrom. Sve njih karakterišu višestruki defekti: zakašnjeli fizički razvoj, mentalna retardacija, defekti kardiovaskularnog, genitourinarnog, nervnog i drugih sistema. Lijek za hromozomske abnormalnosti još nije pronađen.
dijete može biti zdravo, ali ako je majka nosilac mutantnog gena, vjerovatnoća da će se roditi bolesnog dječaka je 5°%. Djevojčice se rađaju zdrave, ali polovina njih, zauzvrat, postaju nosioci defektnog gena. Bolesni otac ne prenosi bolest na svoje sinove. Kćerke mogu da se razbole samo ako je majka nosilac.
Iz egipatske grobnice
Stari su faraona Ehnatona i kraljicu Nefertiti prikazivali prilično neobičnog izgleda. Ispostavlja se da nije stvar samo u umjetničkoj viziji slikara. Na osnovu neprirodno izduženog, "tornja" oblika lobanje, malih očiju, abnormalno dugih udova (takozvani "paukovi prsti") i nedefinisane brade ("ptičje lice"), naučnici su identifikovali Minkowski-Shafarov sindrom, jedan nasljednih tipova anemije (anemija).
Iz ruske istorije
Poremećaj zgrušavanja krvi (hemofilija) kod sina posljednjeg ruskog cara Nikolaja II, careviča Alekseja, također je nasljedne prirode. Ova bolest se prenosi po majčinoj liniji, ali se javlja isključivo kod dječaka. Najvjerovatnije, prva vlasnica gena za hemofiliju bila je britanska kraljica Viktorija, Aleksejeva prabaka.
Poteškoće u otkrivanju
Nasljedne bolesti se ne pojavljuju uvijek od rođenja. Neke vrste mentalne retardacije postaju uočljive tek kada dijete progovori ili krene u školu. Ali Getingtonova koreja (vrsta progresivne mentalne retardacije) generalno se može prepoznati tek nakon nekoliko godina.
Osim toga, "tihi" geni također mogu postati zamke. Njihovo dejstvo se može manifestovati tokom celog života – pod uticajem negativnih spoljašnjih faktora (nezdrav način života, uzimanje niza lekova, zračenje, zagađenje životne sredine). Ako je vaša beba u opasnosti, možete se podvrgnuti molekularnom genetičkom pregledu, koji će pomoći u identifikaciji vjerojatnosti razvoja bolesti u svakom konkretnom slučaju. Zatim, stručnjak može propisati preventivne mjere. Ako se pokaže da su oboljeli geni dominantni, bolest je nemoguće izbjeći. Možete samo ublažiti simptome bolesti. Još bolje je pokušati ih upozoriti prije trenutka rođenja.
Rizična grupa
Ako vi i vaš supružnik imate neki od navedenih faktora, bolje je proći genetsko savjetovanje prije trudnoće.
1. Prisustvo nekoliko slučajeva nasljednih bolesti na obje linije. Čak i ako ste sami zdravi, možda ste nosioci defektnih gena.
2. Starost preko 35 godina. Tokom godina, broj mutacija u tijelu se akumulira. Rizik od brojnih bolesti raste eksponencijalno. Dakle, kod Daunove bolesti za 16-godišnje majke je 1:1640, za 30-godišnjakinje - 1:720, za 40-godišnjakinje - već 1:70.
3. Rođenje prethodne djece sa teškim nasljednim oboljenjima.
4. Nekoliko slučajeva pobačaja. Često su uzrokovane ozbiljnim genetskim ili hromozomskim abnormalnostima u fetusu.
5. Dugotrajna upotreba lekova od strane žene (antikonvulzivi, antitireoidni, antitumorski lekovi, kortikosteroidi).
6. Kontakt sa otrovnim i radioaktivnim supstancama, kao i alkoholizam i narkomanija. Sve to može uzrokovati genetske mutacije.
Zahvaljujući napretku medicine, svi roditelji sada imaju izbor da nastave sa porodičnom anamnezom ozbiljne bolesti ili da je prekinu.
Metode prevencije
Ako ste u opasnosti, obratite se genetičaru. Na osnovu vašeg detaljnog pedigrea i drugih podataka, on će odlučiti da li je vaša zabrinutost opravdana. Ako Vaš ljekar potvrdi da ste u opasnosti, trebali biste se podvrgnuti genetskom testiranju. To će utvrditi jeste li nosioci opasnih mana.
Ako je rizik od bolesne bebe previsok, stručnjaci savjetuju pribjegavanje vantjelesnoj oplodnji (IVF) s preimplantacijskom genetskom dijagnozom (PGD) umjesto prirodnog začeća. PGD omogućava jednoj ćeliji uzetoj iz embrija da utvrdi da li je zdrav ili bolestan. Tada se biraju samo zdravi embriji i implantiraju u matericu. Nakon IVF-a, stopa trudnoće je 40% (možda će biti potrebno više od jedne procedure). Treba imati na umu da se embrij testira na određenu bolest (za koju se unaprijed identificira povećani rizik). To ne znači da je nastalo dijete zajamčeno od drugih bolesti, uključujući i nasljedne. PGD je složena i skupa metoda, ali dobro funkcionira u pravim rukama.
Tokom trudnoće svakako treba da idete na sve zakazane ultrazvuke i da date krv za „trostruki test“ (da biste procenili stepen rizika od razvoja patologije). Ako postoji rizik od hromozomskih mutacija, možete se podvrgnuti biopsiji horionskih resica. Iako postoji rizik od prekida trudnoće, ova manipulacija omogućava utvrđivanje prisutnosti hromozomskih abnormalnosti. Ako se otkriju, preporučuje se prekid trudnoće.
Nasljedne bolesti su bolesti uzrokovane hromozomskim i genskim mutacijama. Nauka koja proučava fenomene naslijeđa i varijabilnosti u ljudskim populacijama je genetika. Često se vjeruje da su pojmovi “nasljedna bolest” i “kongenitalna bolest” sinonimi. Međutim, za razliku od urođenih bolesti koje se javljaju pri rođenju djeteta, nasljedne bolesti su već uzrokovane nasljednim i egzogenim faktorima.
Problemi naslijeđa zanimaju ljude vekovima. Na primjer, takva bolest kao što je hemofilija poznata je dugo vremena. S tim u vezi zabranjeni su brakovi između krvnih srodnika. Mnogi znanstvenici iznijeli su svoje hipoteze o pojavi nasljednih patologija. Njihove pretpostavke nisu uvijek bile zasnovane na naučnim zapažanjima. Tek u 20. veku, razvojem genetike, otkriveni su naučni dokazi.
Napredak u medicinskom polju doveo je do relativnog povećanja udjela genetski uvjetovanih patologija. Do danas je identifikovano više od 3.500 nasljednih bolesti ljudi. Oko 5% djece se rađa s genetskim ili urođenim bolestima.
Sa genetske tačke gledišta, sve bolesti sa nasljednim i okolišnim faktorima u razvoju mogu se podijeliti u 3 grupe:
- Nasljedne bolesti sa fenotipskom mutacijom koje su gotovo nezavisne od okoline. To su, po pravilu, genetske i hromozomske nasledne bolesti, kao što su hemofilija, Daunova bolest, fenilketonurija i druge.
- Bolesti s nasljednom predispozicijom, čija manifestacija zahtijeva utjecaj vanjskog okruženja. Među takvim bolestima su dijabetes melitus, giht, ateroskleroza, peptički ulkus, psorijaza, hipertenzija itd.
- Bolesti u čijem nastanku nasljedstvo ne igra ulogu. To uključuje ozljede, opekotine i sve zarazne bolesti.
Bolesti uzrokovane promjenama u strukturi hromozoma nazivaju se hromozomske bolesti. Bolesti uzrokovane promjenama u strukturi DNK nazivaju se bolesti gena. Klinička dijagnoza nasljednih bolesti zasniva se na kliničkom, genealoškom i parakliničkom pregledu.
Treba napomenuti da su do nedavno gotovo sve nasljedne bolesti smatrane neizlječivim. Međutim, danas se sve promijenilo. Dijagnostikovanjem bolesti u ranim fazama mogu ublažiti patnju ljudi, a ponekad se čak i riješiti bolesti. Zahvaljujući genetici, danas postoji mnogo ekspresnih dijagnostičkih metoda, na primjer, biohemijski testovi i imunološke metode. Jasan primjer je sposobnost moderne medicine da se bori protiv bolesti dječje paralize.
Spisak genetskih bolesti * Glavni članci: nasljedne bolesti, Nasljedne metaboličke bolesti, Enzimopatije. * U većini slučajeva daje se i šifra koja označava tip mutacije i hromozome koji su s njom povezani. također... ... Wikipedia
Ispod je lista simboličkih traka (simbolička, ili traka za obaveštenja, od engleske trake za svesnost) mali komad trake presavijen u petlju; koristi se za demonstriranje stava nosača trake prema bilo kojem pitanju ili... ... Wikipediji
Ova stranica je pojmovnik. Vidi također: Spisak genetskih malformacija i bolesti Genetski pojmovi po abecednom redu... Wikipedia
Servisna lista članaka stvorena za koordinaciju rada na razvoju teme. Ovo upozorenje nije postavljeno... Wikipedia
Grana ljudske genetike posvećena proučavanju uloge naslednih faktora u ljudskoj patologiji na svim glavnim nivoima organizacije života od populacije do molekularne genetike. Glavni dio M.g. je klinička genetika,...... Medicinska enciklopedija
Nasljedne bolesti su bolesti čiji je nastanak i razvoj povezan s defektima u programskom aparatu stanica, naslijeđenim putem gameta. Termin se koristi u odnosu na polietiološke bolesti, za razliku od ... Wikipedije
Bolesti, čija je pojava i razvoj povezana s defektima u programskom aparatu ćelija, naslijeđenim putem gameta. Termin se koristi u odnosu na polietiološke bolesti, za razliku od uže grupe Genetski... ... Wikipedia
Nasljedna bolest je bolest čiji je nastanak i razvoj povezan s defektima u programskom aparatu stanica, naslijeđenim putem gameta. Termin se koristi u odnosu na polietiološke bolesti, za razliku od ... ... Wikipedije
Nasljedni metabolički poremećaji uključuju veliku grupu nasljednih bolesti koje utiču na metaboličke poremećaje. Ovakvi poremećaji čine značajan dio grupe metaboličkih poremećaja (metaboličkih bolesti).... ... Wikipedia
Knjige
- Dječje bolesti, Belopolsky Yuri Arkadevič. Zdravlje djeteta bilo koje dobi je poseban zadatak za ljekara, jer organizam koji raste zahtijeva više pažnje i budnost u odnosu na bolesti. Zakazani ljekarski pregledi, identifikacija...
- Uvod u molekularnu dijagnostiku i gensku terapiju nasljednih bolesti, V. N. Gorbunova, V. S. Baranov. Knjiga iznosi savremene ideje o strukturi ljudskog genoma, metodama za njegovo proučavanje, proučavanju gena čije mutacije dovode do teške nasledne patologije: smatra se...
Nasljedne bolesti pedijatri, neurolozi, endokrinolozi
A-Z A B C D E F G H I J J K L M N O P R S T U V X C CH W SCH E Y Z Sve rubrike Nasljedne bolesti Hitna stanja Očne bolesti Dječije bolesti Muške bolesti Venerične bolesti Ženske bolesti Kožne bolesti Infektivne bolesti Nervne bolesti Reumatske bolesti Urološke bolesti Endokrine bolesti Imunološka oboljenja Imunološka oboljenja Alergijske bolesti Bolesti zuba Bolesti krvi Bolesti dojke Bolesti i ozljede ODS Bolesti dišnih organa Bolesti probavnog sistema Bolesti srca i krvnih sudova Bolesti debelog crijeva Bolesti uha, grla, nosa Problemi s lijekovima Psihički poremećaji Poremećaji govora Kozmetički problemi Estetski problemi
Nasljedne bolesti– velika grupa ljudskih bolesti uzrokovanih patološkim promjenama u genetskom aparatu. Trenutno je poznato više od 6 hiljada sindroma sa nasljednim mehanizmom prijenosa, a njihova ukupna učestalost u populaciji kreće se od 0,2 do 4%. Neke genetske bolesti imaju specifičnu etničku i geografsku prevalenciju, dok se druge javljaju s jednakom učestalošću u cijelom svijetu. Proučavanje nasljednih bolesti prvenstveno je u nadležnosti medicinske genetike, ali s takvom patologijom može se susresti gotovo svaki specijalista: pedijatri, neurolozi, endokrinolozi, hematolozi, terapeuti itd.
Nasljedne bolesti treba razlikovati od urođenih i porodičnih patologija. Kongenitalne bolesti mogu biti uzrokovane ne samo genetikom, već i nepovoljnim egzogenim faktorima koji utiču na fetus u razvoju (hemijska i medicinska jedinjenja, jonizujuće zračenje, intrauterine infekcije itd.). Istovremeno, ne pojavljuju se sve nasljedne bolesti odmah nakon rođenja: na primjer, znakovi Huntingtonove koreje obično se prvi put pojavljuju u dobi od preko 40 godina. Razlika između nasljedne i porodične patologije je u tome što ova druga može biti povezana ne s genetskim, već sa društvenim, svakodnevnim ili profesionalnim determinantama.
Pojava nasljednih bolesti uzrokovana je mutacijama - naglim promjenama genetskih svojstava pojedinca, koje dovode do pojave novih, neobičnih karakteristika. Ako mutacije utiču na pojedinačne hromozome, menjajući njihovu strukturu (zbog gubitka, sticanja, varijacije u položaju pojedinih delova) ili njihovog broja, takve bolesti se klasifikuju kao hromozomske. Najčešće hromozomske abnormalnosti su duodenalna i alergijska patologija.
Nasljedne bolesti mogu se pojaviti kako odmah nakon rođenja djeteta, tako iu različitim fazama života. Neki od njih imaju nepovoljnu prognozu i dovode do rane smrti, dok drugi ne utiču značajno na trajanje pa čak ni na kvalitetu života. Najteži oblici nasljedne patologije fetusa uzrokuju spontani pobačaj ili su praćeni mrtvorođenošću.
Zahvaljujući napretku u medicinskom razvoju, danas se oko hiljadu nasljednih bolesti može otkriti i prije rođenja djeteta prenatalnim dijagnostičkim metodama. Potonji uključuju ultrazvučni i biohemijski skrining I (10-14 sedmica) i II (16-20 sedmica) trimestra, koji se provode svim trudnicama bez izuzetka. Osim toga, ako postoje dodatne indikacije, mogu se preporučiti invazivne procedure: biopsija horionskih resica, amniocenteza, kordocenteza. Ako se pouzdano utvrdi činjenica teške nasljedne patologije, ženi se nudi umjetni prekid trudnoće iz medicinskih razloga.
Sva novorođenčad u prvim danima života podliježu i pregledu na nasljedne i kongenitalne metaboličke bolesti (fenilketonurija, adrenogenitalni sindrom, kongenitalna adrenalna hiperplazija, galaktozemija, cistična fibroza). Ostale nasljedne bolesti koje nisu prepoznate prije ili neposredno nakon rođenja djeteta mogu se otkriti citogenetskim, molekularno genetskim i biohemijskim metodama istraživanja.
Nažalost, potpuni lijek za nasljedne bolesti trenutno nije moguć. U međuvremenu, uz neke oblike genetske patologije, može se postići značajno produženje života i osiguranje njegovog prihvatljivog kvaliteta. U liječenju nasljednih bolesti koristi se patogenetska i simptomatska terapija. Patogenetski pristup liječenju uključuje zamjensku terapiju (na primjer, faktorima zgrušavanja krvi kod hemofilije), ograničavanje upotrebe određenih supstrata za fenilketonuriju, galaktozemiju, bolest javorovog sirupa, nadoknadu nedostatka enzima ili hormona, itd. upotreba širokog spektra lijekova, fizioterapije, rehabilitacijskih tečajeva (masaža, terapija vježbanjem). Mnogim pacijentima sa genetskom patologijom od ranog djetinjstva potrebna je korektivno-razvojna nastava kod logopeda i logopeda.
Mogućnosti kirurškog liječenja nasljednih bolesti svode se uglavnom na otklanjanje teških malformacija koje ometaju normalno funkcioniranje organizma (npr. korekcija urođenih srčanih mana, rascjepa usne i nepca, hipospadije itd.). Genska terapija za nasljedne bolesti je još uvijek prilično eksperimentalne prirode i još uvijek je daleko od široke upotrebe u praktičnoj medicini.
Glavni pravac prevencije nasljednih bolesti je medicinsko genetičko savjetovanje. Iskusni genetičari će konsultovati bračni par, predvidjeti rizik od rađanja potomstva s nasljednom patologijom i pružiti stručnu pomoć u donošenju odluke o rađanju.
9.1 Pojam, klasifikacija i karakteristike nasljedne patologije
Patologija je svako odstupanje od normalnog toka bioloških procesa - metabolizma, rasta, razvoja, reprodukcije.
Nasljedna patologija je odstupanje od norme s utvrđenom činjenicom nasljeđivanja, odnosno prijenosa s generacije na generaciju. Potrebno je razlikovati kongenitalnu patologiju – prisutna od rođenja pojedinca – i nasljednu patologiju. Kongenitalna patologija može biti uzrokovana djelovanjem faktora okoline - nedostatkom hranjivih tvari i kisika tokom intrauterinog razvoja, porođajnim ozljedama, infekcijama i tako dalje. Utvrđivanje, u skladu sa zahtjevima genetske analize (poglavlje II), činjenica nasljeđivanja abnormalne osobine je jedini osnov za prepoznavanje nasljedne prirode patologije.
Postoje dvije vrste klasifikacije nasljedne patologije. Prvi (prihvaćen uglavnom u domaćoj literaturi) je klinički tip. Prema ovoj vrsti klasifikacije, razlikuju se četiri grupe bolesti:
Grupa I su zapravo nasljedne bolesti - hromozomske i genske bolesti (Edwards i Patau sindromi, fenilketonurija, cistična fibroza);
II grupa - bolesti sa izraženom nasljednom predispozicijom, u čijoj je patogenezi manifestacija nasljednih faktora određena djelovanjem specifičnih vanjskih okolnosti (arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, giht);
III grupa – bolesti koje su uslovljene prvenstveno faktorima sredine, ali u čijoj patogenezi nasljedni faktori igraju određenu ulogu (glaukom, ateroskleroza, rak dojke);
Grupa IV - bolesti s kojima nasljeđe na prvi pogled nema nikakve veze (trovanje hranom, prijelomi, opekotine).
Treba napomenuti da često korišteni koncepti „porodične“ i „sporadične“ bolesti nisu direktno povezani s naslijeđem. Porodične bolesti se uočavaju kod rođaka, ali mogu biti uzrokovane i istim vanjskim uzrocima, na primjer, prirodom prehrane. Sporadični slučajevi se javljaju kod pojedinačnih pojedinaca, ali mogu biti i zbog rijetke kombinacije alela ili de novo mutacije.
Drugi klasifikacioni sistem – genetski – opšte je prihvaćen u stranoj literaturi i u poslednje vreme nalazi sve češću upotrebu u literaturi na ruskom jeziku. Prema ovom sistemu postoji pet grupa:
Grupa I – bolesti gena uzrokovane mutacijama u određenim genima. To su pretežno monogene osobine sa autosomno dominantnim, autosomno recesivnim, spolno vezanim dominantnim, spolno vezanim recesivnim, holandričnim i mitohondrijalnim načinima nasljeđivanja (Poglavlje II);
II grupa – hromozomske bolesti, odnosno genomske i hromozomske mutacije (poglavlje V);
III grupa – bolesti sa naslednom predispozicijom, u čijoj patogenezi imaju ulogu ekološki i nasledni faktori koji imaju monogeni ili poligeni tip nasleđa (miopija, morbidna gojaznost, čir na želucu).
IV grupa – genetske bolesti somatskih ćelija, često udružene sa malignim neoplazmama (retinoblastom, Wilmsov tumor, neki oblici leukemije);
Grupa V – bolesti genetske nekompatibilnosti majke i fetusa koje nastaju kao rezultat imunološke reakcije majke na fetalne antigene (inkompatibilnost za Rh faktor i neke druge sisteme eritrocitnih antigen-antitijela).
Nasljedne bolesti mogu se početi manifestirati u različitim životnim dobima. Priroda manifestacije (vrijeme pojave prvih simptoma bolesti) specifična je za različite oblike nasljedne patologije. U pravilu, nasljedne bolesti karakterizira kronični (dugotrajni) progresivni (sa povećanjem težine simptoma) tok.
9.2. Hromozomske bolesti
Ova grupa uključuje bolesti uzrokovane abnormalnostima u broju ili strukturi hromozoma. Oko 1% novorođenčadi ima abnormalni kariotip, a među mrtvorođenčadma, incidencija aberacija u broju ili strukturi hromozoma je 20%. Uobičajene karakteristike hromozomskih bolesti su: mala porođajna težina, zaostajanje u razvoju, nizak rast, mikrocefalija, mikrognatija, poremećaji osteogeneze, abnormalni položaj očiju. Detaljniji opis hromozomskih bolesti dat je u odjeljcima 5.8 i 5.9.
9.3 Genske bolesti
Bolesti gena su patološka stanja uzrokovana mutacijama gena. Najčešće se ovaj koncept primjenjuje na monogene bolesti.
Ovu grupu karakterizira heterogenost - iste bolesti mogu biti uzrokovane mutacijama u različitim genima. Opšti principi za razvoj patologije na nivou gena mogu biti:
Proizvodnja abnormalnog proteinskog proizvoda;
Nedostatak normalnog proteina;
Nedovoljna količina normalnog proteina;
Višak normalnog proteinskog proizvoda.
Na osnovu prirode poremećaja homeostaze (konstantnosti unutrašnjeg okruženja tijela), razlikuju se sljedeće grupe genskih bolesti:
1. Bolesti metabolizma aminokiselina.
Najveća grupa nasljednih metaboličkih bolesti. Gotovo svi se nasljeđuju autosomno recesivno. Uzrok bolesti je nedostatak jednog ili drugog enzima odgovornog za sintezu aminokiselina.
Fenilketonurija- poremećena konverzija fenilalanina u tirozin zbog oštrog smanjenja aktivnosti fenilalanin hidroksilaze - autosomno recesivna bolest. Pojavljuje se u dobi od 2-4 mjeseca, prvi simptomi su letargija, grčevi, ekcem, miris „miša“ (miris ketona). Postupno se razvijaju teška oštećenja mozga, što dovodi do oštrog pada inteligencije do idiotizma. Ako od prvih dana života potpuno isključite (ili značajno ograničite količinu) fenilalanin iz prehrane bolesnog djeteta prije puberteta, simptomi se ne razvijaju. Bolest je uzrokovana mutacijama gena PAH, koji kodira fenilalanin 4-hidroksilazu. Gene PAH lokaliziran na HSA12q24.1. Nekoliko desetina mutacija ovog gena je opisano u različitim populacijama. Postoje dijagnostički sistemi zasnovani na PCR-u koji mogu otkriti heterozigotno nošenje. Nedavno su razvijeni novi pristupi liječenju feniletonurije – nadomjesna terapija fenilalanin liazom, biljnim enzimom koji katalizuje razgradnju fenilalanina u bezopasne metabolite, i genska terapija umetanjem normalnog gena fenilalanin hidroksilaze u genom.
Alkaptonurija– autosomno recesivni poremećaj metabolizma tirozina i nakupljanje homogentizinske kiseline u tjelesnim tkivima (zglobna hrskavica, tetive). Manifestacija se javlja u djetinjstvu. Prvi simptom je potamnjenje urina. Često se razvijaju urolitijaza i pijelonefritis. Akumulacija produkata razgradnje homogentizinske kiseline dovodi do oštećenja zglobova (prvenstveno koljena i kuka). Dolazi do potamnjivanja i povećane krhkosti vezivnog tkiva. Karakteristično je potamnjenje bjeloočnice i ušiju. Mutacije u genu HGD Oksidaze homogentinske kiseline uzrok su ove bolesti. Ovaj gen sadrži 14 egzona i lokaliziran je u HSA3q21-23. Opisano je oko 100 različitih mutacija missense, frameshift i mjesta spajanja koje su povezane s ovom bolešću .
Okulokutani albinizam 1– odsustvo ili značajan nedostatak pigmenta u koži, kosi, šarenici i pigmentnim membranama oka (slika IX, 1).
Slika IX, 1. Predstavnik negroidne rase je albino. Na osnovu materijala sa stranice http://upload.wikimedia.org/wikipediacommons/99a/Albinisitic_man_portrait
Bolest sa autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja. Manifestira se različitim stepenom depigmentacije kože, kose, šarenice i pigmentnih membrana oka, smanjenom vidnom oštrinom, fotofobijom, nistagmusom i čestim opekotinama od sunca. Razne missense, frameshift i besmislene mutacije u genu za tirozinazu ( TYR, HSA11q24) su odgovorni za ovu bolest.
2. Poremećaji metabolizma ugljikohidrata
Galaktozemija– odsustvo ili značajno smanjenje aktivnosti enzima galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze i nakupljanje u krvi galaktoze i njenih derivata, koji imaju toksični učinak na centralni nervni sistem, jetru i očno sočivo. U prvim danima i nedeljama života primećuju se žutica, povećanje jetre, nistagmus, hipotonija mišića i povraćanje. Vremenom se razvija katarakta i zaostajanje u fizičkom i mentalnom razvoju. Karakterizira ga intolerancija na mlijeko.
Bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja. Nekoliko oblika ove bolesti uzrokovano je različitim mutiranim alelima gena GALT(galaktoza-1-fosfat uridil transferaza), lokalizovana u regiji HSA9p13. Missense mutacije smanjuju aktivnost enzima u različitom stepenu, što određuje različite stepene ozbiljnosti simptoma bolesti. Na primjer, Durtheova galaktozemija je gotovo asimptomatska, primjećuje se samo sklonost poremećajima jetre.
Gierkeova bolest (glikogenoza tip I, bolest skladištenja glikogena tip I)– nemogućnost pretvaranja glukoza-6-fosfata u glukozu, što dovodi do poremećaja sinteze i razgradnje glikogena. Dolazi do skladištenja glikogena, ali obrnuti proces ne. Razvija se hipoglikemija. Nakupljanje viška glikogena u jetri i bubrezima dovodi do zatajenja jetre i bubrega. Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan. Uzrok bolesti je mutacija gena G6PC, koji kodira enzim glukoza-6-fosfatazu. Opisano je četrnaest mutiranih alela ovog gena koji su povezani sa Gierkeovom bolešću. Postoje molekularni genetski testovi za identifikaciju heterozigotnog nosioca i prenatalna dijagnoza ove bolesti.
3. Poremećaji metabolizma lipida
Niemann-Pickova bolest tipovi A i B- smanjena aktivnost enzima sfingomijelinaze lizosomalne kiseline koju kodira gen SMPD1(HSA11p15.4-p15.1). Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan. Kršenje metabolizma lipida dovodi do nakupljanja lipida u jetri, plućima, slezeni i nervnom tkivu. Karakterizira ga degeneracija nervnih ćelija, poremećaj nervnog sistema, povećanje nivoa holesterola i lipida u krvi. Tip A je smrtonosan u ranom djetinjstvu. Tip B je blaži pacijenti obično prežive do odrasle dobi. Različiti tipovi su uzrokovani različitim mutacijama u genu SMPD1.
Gaucherova bolest (glikozilceramidna lipidoza)- nakupljanje glukocerebrozida u ćelijama nervnog i retikuloendotelnog sistema uzrokovano nedostatkom enzima glukocerebrozidaze koji je kodiran genom GBA(HSA1q21). Spada u grupu lizosomskih bolesti skladištenja. Neki oblici bolesti manifestuju se teškim oštećenjem jetre, slezine, nervnog i koštanog tkiva.
4. Nasljedne bolesti metabolizma purina i pirimidina
Lesch-Nychen sindrom - spolno vezana recesivna bolest u kojoj se sadržaj mokraćne kiseline u svim tjelesnim tekućinama naglo povećava. Posljedica toga je zaostajanje u razvoju, umjerena mentalna retardacija, napadi agresivnog ponašanja sa samopovređivanjem. Insuficijencija enzimske aktivnosti hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze zbog mutacija u genu HPRT1(HSAXq26-q27.2) leži u osnovi ove bolesti. Opisano je nekoliko mutacija u istom genu, što je rezultiralo giht(poremećeni metabolizam purina i taloženje jedinjenja mokraćne kiseline u tkivima).
5. Metabolički poremećaji vezivnog tkiva
Marfanov sindrom (paukovi prsti, arahnodaktilija)- oštećenje vezivnog tkiva zbog mutacije gena FBN1(HSA15q21.1), odgovoran za sintezu fibrilina. Nasljeđuje se autosomno dominantno. Klinički polimorfizam bolesti objašnjava se velikim brojem mutiranih alela, od kojih se svaki može manifestirati u heterozigotnom stanju. Bolesnike karakterizira visok rast, astenična tjelesna građa (neproporcionalno dugi udovi), arahnodaktilija (dugi tanki prsti), slabost ligamentnog aparata, ablacija retine, subluksacija sočiva, prolaps mitralne valvule (slika IX, 2).
Slika IX, 2. Marfanov sindrom. Na osnovu materijala sa stranice http://www.spineinfo.ru/infosources/case/cases_14.html.
Mukopolisaharidoze- grupa bolesti vezivnog tkiva povezana s poremećenim metabolizmom kiselih glikozaminoglikana (mukopolisaharida) uzrokovanih nedostatkom određenih lizozomalnih enzima. Ove bolesti se klasifikuju kao bolesti lizozoma skladištenja. Manifestuju se raznim defektima koštanog i vezivnog tkiva. Mukopolisazaridoza tip I (Hurlerov sindrom) je autosomno recesivna bolest koja je rezultat nedostatka enzima alfa-L-iduronidaze zbog mutacija IDUA gena (HSA4q16.3). To dovodi do nakupljanja proteinsko-ugljikohidratnih kompleksa i masti u stanicama tijela. Kao rezultat toga, pacijenti imaju nizak rast, značajnu mentalnu retardaciju, povećanu jetru i slezinu, srčane defekte, zamućenje rožnjače, deformaciju kostiju i grublje crte lica (Slika IX, 3).
Slika IX, 3. Hurlerov sindrom. Na osnovu materijala sa stranice http://medgen.genetics.utah.edu/photographs/pages/hurler_syndrome.htm.
Mukopolisaharidoza tip II(Hunterov sindrom) je spolno vezana recesivna bolest koja je uzrokovana defektom enzima iduronat sulfotaze zbog mutacije IDS gena (HSAXq28). Supstance za akumulaciju su dermatan i heparan sulfat. Karakteriziraju ga grube crte lica, skafocefalija, bučno disanje, tihi grubi glas, česte akutne respiratorne virusne infekcije (Slika IX, 4 ) . U dobi od 3-4 godine pojavljuju se poremećaji u koordinaciji pokreta - hod postaje nespretan, djeca često padaju pri hodu. Bolesnike karakterizira emocionalna labilnost i agresivnost. Također se primjećuju progresivni gubitak sluha, nodularne lezije kože leđa, osteoartritis i lezije rožnice.
\ 
Slika IX, 4. Hunterov sindrom. Na osnovu materijala sa stranice http://1nsk.ru/news/russia/23335.html.
Mukopolisaharidoza tip III (Sanfilippo sindrom, Sanfilippo bolest) - bolest uzrokovana nakupljanjem heparan sulfata. Karakterizira ga genetska heterogenost – postoje 4 vrste ove bolesti, uzrokovane mutacijama 4 različita gena koji kodiraju enzime uključene u metabolizam nakupljenih supstanci. Prvi simptomi bolesti u vidu poremećaja sna javljaju se kod djece starije od 3 godine. Apatija se postepeno razvija, dolazi do zastoja u psihomotornom razvoju, poremećaja govora, a crte lica postaju grube. Vremenom deca prestaju da prepoznaju druge. Bolesnike karakterizira usporavanje rasta, kontrakture zglobova, hipertrihoza i umjerena hepatosplenomegalija. Za razliku od Hurlerovog i Hunterovog sindroma, kod Sanfilippoove bolesti dominira mentalna retardacija, a nema lezija rožnjače i kardiovaskularnog sistema.
Slika IX, 5. Sanfilippo sindrom. Na osnovu materijala sa stranice http://runkle-science.wikispaces.com/Sanfilippo-syndrome.
Fibrodisplazija (myositis ossificans, paraosalna heterotopna osifikacija, Munheimerova bolest)- bolest vezivnog tkiva povezana sa njegovom progresivnom okoštavanjem kao rezultatom mutacije gena ACVR1(HSA2q23-q24), koji kodira receptor aktivina A. Tip nasljeđivanja je autozomno dominantan. Bolest se manifestuje urođenim razvojnim nedostacima - prvenstveno zakrivljenim nožnim nožnim prstima i poremećajima u vratnoj kičmi na nivou pršljenova c2 - c7. Bolest je progresivne prirode, što dovodi do značajnih oštećenja funkcionalnog stanja mišićno-koštanog sistema, dubokog invaliditeta pacijenata i smrti, uglavnom u djetinjstvu i mlađoj dobi (Slika IX, 6). Bolest se naziva i "bolest drugog skeleta", jer tamo gdje bi u tijelu trebali doći do normalnih protuupalnih procesa, počinje rast kostiju.
Slika IX, 6. Fibrodisplazija. Na osnovu materijala sa stranice http://donbass.ua/news/health/2010/02/15.
6. Poremećaji cirkulacije proteina
Hemoglobinopatije- nasljedni poremećaji sinteze hemoglobina. Postoje dvije grupe hemoglobinopatija. Prvi karakterizira promjena primarne strukture globinskog proteina, što može biti praćeno poremećajima njegove stabilnosti i funkcije (npr. anemija srpastih ćelija). Kod hemoglobinopatija druge grupe, struktura hemoglobina ostaje normalna, samo se smanjuje brzina sinteze globinskih lanaca (npr. β -talasemija).
7. Metabolički poremećaji u crvenim krvnim zrncima
Nasljedna sferocitoza- urođeni nedostatak lipida membrane eritrocita. Bolest se karakteriše autosomno dominantnim ili autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja, ovisno o mutaciji gena SPTA1(HSA1q21), koji kodira α-1 spektrin eritrocita. Anomalija ovog proteina dovodi do povećanja koncentracije natrijevih iona unutar eritrocita, te prodiranja viška vode u njega zbog povećanja osmotskog tlaka. Kao rezultat toga, formiraju se sferične crvene krvne stanice - sferociti, koji, za razliku od bikonkavnih normalnih crvenih krvnih stanica, nemaju sposobnost promjene oblika u uskim područjima krvotoka, na primjer, prilikom prolaska u sinuse slezene. To dovodi do usporavanja kretanja eritrocita u sinusima slezene i odvajanja dijela membrane eritrocita sa stvaranjem mikrosferocita. Makrofagi slezene apsorbuju uništena crvena krvna zrnca. Hemoliza crvenih krvnih zrnaca dovodi do hiperplazije stanica pulpe i povećanja slezene. Jedan od glavnih kliničkih simptoma je žutica. Glavni simptomi nasljedne sferocitoze su povećana slezena (obično strši ispod hipohondrija za 2-3 cm) i žutica. Ponekad se javljaju znaci zakašnjelog razvoja, poremećaji skeleta lica, lubanje-kule, sedlastog nosa, visokog nepca, poremećaja položaja zuba i uskih očnih duplji.
8. Nasljedne bolesti metabolizma metala
Konovalov-Wilsonova bolest (hepatocerebralna distrofija)– autosomno recesivni poremećaj metabolizma bakra koji dovodi do teškog oštećenja centralnog nervnog sistema i unutrašnjih organa. Bolest je uzrokovana niskom ili abnormalnom sintezom ceruloplazmina (transportnog proteina bakra) zbog nedovoljne enzimske aktivnosti ATPaze koja prenosi bakar. Mutacije (opisano ih je oko 200) u genu ATP7B(HSA13q14-q21) dovode do promjena u β-polipeptidu ovog enzima, koji je genetska osnova ove patologije. Glavnu ulogu u patogenezi igra kršenje metabolizma bakra, njegovo nakupljanje u nervnom, bubrežnom, jetrenom tkivu i rožnici, što rezultira toksičnim oštećenjem ovih organa bakrom. U jetri se formira velikonodularna ili mješovita ciroza. U bubrezima su prvenstveno zahvaćeni proksimalni tubuli. U mozgu su najviše zahvaćeni bazalni gangliji, zupčasto jezgro malog mozga i supstancija nigra.
9. Malapsorpcija u digestivnom traktu
Cistična fibroza (cistična fibroza) - autosomno recesivna bolest koju karakterizira oštećenje egzokrinih žlijezda, teška disfunkcija respiratornog sistema i gastrointestinalnog trakta. Uzrok su mutacije gena CFTR(HSA7q31.2), koji kodira transmembranski regulator cistične fibroze. Bolest se odlikuje oštećenjem egzokrinih žlijezda, teškim poremećajem funkcije respiratornog sistema i gastrointestinalnog trakta.
Intolerancija na laktozu (hipolaktazija) - autosomno recesivno patološko stanje loše apsorpcije laktoze (mliječnog šećera), čija su genetska osnova mutacije u regulatornim i kodirajućim regijama gena LCT(HSA2q21), koji kodira laktazu. Ovaj enzim se pretežno eksprimira u cilijarnim stanicama crijeva i odgovoran je za razgradnju laktoze na galaktozu i glukozu. Glavni simptomi nedostatka laktaze su nadutost, bol u trbuhu, dijareja i povraćanje. Kod djece se nedostatak laktaze može manifestirati kao kronična konstipacija, nemir i plač nakon jela. U različitim ljudskim populacijama, frekvencije mutantnih alela variraju od 1 do 100%.
10. Hormonski poremećaji
Feminizacija testisa (Morisov sindrom) – spolno vezana recesivna bolest kada muški kariotip (46, XY) manifestira ženski fenotip. Ekspresivnost varira. Uz nepotpunu feminizaciju, gonade se razvijaju prema muškom tipu, ali neke polne karakteristike odgovaraju ženskom spolu različitog stepena težine - hipertrofirani klitoris, nepotpuno zatvaranje skrotalnog šava, skrotalne usne velike, skraćena vagina (slika IX, 7) . Kod potpune feminizacije, glavni simptom je izostanak menstruacije i spolnog rasta dlačica s dobro razvijenim mliječnim žlijezdama i ženskim fenotipom. Uzrok bolesti su različite mutacije gena AR(HSAXq11-q12), koji kodira androgeni receptor.
Slika IX, 7. Pogled na spoljašnje genitalije tokom nepotpune feminizacije testisa. Na osnovu materijala sa sajta http://www.health-ua.org/img/woman/tabl/8_17.jpg.
Androgenitalni sindrom (ženski pseudohermafroditizam) endokrini poremećaj s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja, u kojem pacijent ima muške vanjske genitalije i žensku hormonsku strukturu. Pacijenti imaju uvećan klitoris, koji postaje sličan muškom penisu sa jednim urogenitalnim otvorom, nema vanjskog ulaza u vaginu, male usne su odsutne, a velike usne izgledaju kao „prerezani“ skrotum. U ovom slučaju, unutrašnji genitalni organi mogu imati normalan izgled. Genetska osnova bolesti su mutacije gena CYP21(HSA6q21.3), koji kodira enzim 21-hidroksilazu iz grupe citokroma P450, uključen u sintezu hormona aldosterona i kortizola.
9.4 Molekularni markeri u proučavanju nasljedne patologije
Značajan dio nasljednih bolesti i bolesti s nasljednom predispozicijom nisu monogene prirode. Mogu se klasificirati kao kvantitativne osobine, odnosno one koje imaju kontinuirani raspon varijabilnosti i mogu se mjeriti - na primjer, visina, težina, dužina udova. Aleli velikog broja gena doprinose ispoljavanju takvih osobina, zbog čega se nazivaju poligenim. Pomoću genetskih markera moguće je pratiti njihovo naslijeđe i identificirati gene čiji su aleli uključeni u patološke procese. Identifikacija povezanog nasljeđivanja (asocijacije) fenotipskih osobina sa genetskim markerima omogućava pronalaženje regiona hromozoma koji imaju odlučujući uticaj na procese koji se proučavaju (pozicijsko kloniranje) i dobijanje pouzdanih sistema za molekularnu dijagnostiku (molekularno obeležavanje). Trenutno, najčešći markeri u ljudskoj genetici su mikrosatelitski lokusi (Slika IX, 8; Odjeljak 8.1) i mononukleotidna polimorfna mjesta - SNP (Slika IX, 9), čija su glavna svojstva prikazana u Tabeli IX, 1.
Analiza ekspresije gena (sve ili grupe) na biočipovima u tkivima vezanim za određenu nasljednu bolest, u normalnim i patološkim stanjima, često omogućava identifikaciju gena kandidata za bolest koja se proučava. Kromosomska lokalizacija DNK sekvenci koje utječu na kvantitativno svojstvo (QTL) može se odrediti na osnovu ko-nasljeđivanja s nekoliko blisko raspoređenih markera. Ako je moguće pronaći markere koji ograničavaju QTL na obje strane, onda se na osnovu podataka o genomskoj sekvenci (odjeljci 7.7 i 8.4) može sastaviti lista gena koji su pozicioni kandidati za QTL bolesti koja se proučava. Kombinacijom analize ekspresije i studija povezanosti bolesti s molekularnim markerima, mogu se identificirati najvjerovatniji geni kandidati - oni koji će se pojaviti na obje liste.
Stepen osjetljivosti na određene lijekove i efikasnost njihove upotrebe uvelike varira. Za istu bolest, lijek pogodan za određenog pojedinca često se bira metodom pokušaja i pogreške. Osim gubljenja vremena, ovakav pristup ponekad uzrokuje nepopravljivu štetu po zdravlje. Trenutno su razvijeni markerski sistemi bazirani na SNP-u za veliki broj lijekova, koji omogućavaju a priori (prije eksperimenta) da se predvidi odgovor pojedinačnog organizma na određenu hemijsku supstancu. Asocijacije pojedinačnih alelnih varijanti DNK markera sa karakteristikama biohemijskih reakcija su osnova individualne terapije (Slika IX, 10).
Slika IX, 8. U mikrosatelitskim lokusima jedinica varijacije je grupa nukleotida.
Slika IX, 9. Na mononukleotidnim polimorfnim mjestima (SNP), jedinica varijacije je jedan nukleotid.
Tabela IX, 1. Poređenje glavnih karakteristika SNP-a i mikrosatelita.
Slika IX, 10. Princip odabira individualne terapije baziran na polimorfizmu mononukleotidnih ponavljanja - SNP.
Test pitanja i zadaci za Poglavlje IX
1. U koju grupu nasljednih bolesti se može svrstati cistična fibroza?
2. Može li heterozigot za mutaciju gena SPTA1 biti nasljedna sferocitoza?
3. Koju nasljednu bolest uzrokuje nakupljanje heparan sulfata?
4. Zašto postoje četiri moguća SNP alela?
Dodatna literatura za Poglavlje IX
N.P. Bochkov. Klinička genetika // M.: Geotar-Med. 2002. – 457 S.
