Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) reguliše krvni pritisak, kao i homeostazu natrijuma i vode.
Renin sintetiziraju specijalizirane glatke mišićne stanice u zidu aferentne arteriole bubrežnog glomerula (jukstaglomerularni aparat). Oslobađanje renina može biti posljedica pada bubrežnog perfuzijskog tlaka i simpatičke aktivacije β-adrenergičkih receptora u jukstaglomerularnim stanicama.
Čim renin uđe u krv, razgrađuje angiotenzinogen sintetiziran u jetri do dekapeptida angiotenzina I. ACE, zauzvrat, pretvara angiotenzin II u biološki aktivan angiotenzin II.
APF, koji cirkulira u plazmi, lokaliziran je na površini endotelnih stanica. To je nespecifična peptidaza sposobna da odvoji C-terminalne dipeptide od raznih peptida (dipeptidil karboksipeptidaza). Stoga, ACE pomaže inaktivirati kinine kao što je bradikinin.
Angiotenzin II može aktivirati dva različita receptora (AT 1 i AT 2) vezana za G proteine. Najznačajniji efekat koji angiotenzin II ima na kardiovaskularni sistem posredovan je AT1 receptorima. Angiotenzin II povećava krvni pritisak na različite načine:
1) sužavanje krvnih sudova arterijskog i venskog korita;
2) stimulacija lučenja aldosterona, što dovodi do povećanja bubrežne reapsorpcije NaCl i vode, a posljedično i do povećanja volumena krvi;
3) centralno povećanje tonusa simpatičkog nervnog sistema, a na periferiji - pojačano oslobađanje i delovanje norepinefrina. Dugotrajno povećanje nivoa angiotenzina II može dovesti do hipertrofije mišićnih ćelija srca i arterija i povećanja količine vezivnog tkiva (fibroze).
A) ACE inhibitori, kao što su kaptopril i enalapril, zauzimaju aktivno mjesto ovog enzima, kompetitivno inhibirajući razgradnju angiotenzina I. Ovi lijekovi se koriste za hipertenziju i kroničnu srčanu insuficijenciju. Smanjenje povišenog krvnog tlaka uglavnom je posljedica smanjenja stvaranja angiotenzina II. Slabljenje razgradnje kinina koji imaju vazodilatatorni efekat također može doprinijeti.
At kongestivnog zatajenja srca nakon upotrebe, minutni volumen srca se povećava, jer se zbog pada perifernog otpora smanjuje naknadno opterećenje ventrikula. Venska kongestija (predopterećenje) je smanjena, lučenje aldosterona i tonus venskih kapacitivnih žila su smanjeni.
Nuspojave. Ako je aktivacija RAAS-a uzrokovana gubitkom elektrolita i vode (kao rezultat liječenja diureticima, zatajenja srca ili stenoze bubrežne arterije), primjena ACE inhibitora u početku može uzrokovati pretjerani pad krvnog tlaka. Vrlo često se uočava nuspojava kao što je suhi kašalj (10%), čiji uzrok može biti smanjenje inaktivacije kinina u bronhijalnoj sluznici.
Kombinacija ACE inhibitori sa diureticima koji štede kalij mogu dovesti do hiperkalijemije. U većini slučajeva, ACE inhibitori se dobro podnose i pružaju dobar terapeutski učinak.
Ka novim analozima podataka droge uključuju lizinopril, ramipril, kinapril, fosinopril i benazepril.
b) Antagonisti AT 1 receptora angiotenzina II (« sartani"). Blokada AT1 receptora od strane antagonista potiskuje aktivnost angiotenzina II. Prvi lijek u grupi “sartan” bio je losartan, a analozi su ubrzo razvijeni. To uključuje kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan i valsartan. Glavni (hipotenzivni) efekti i nuspojave su isti kao kod ACE inhibitora. Međutim, “sartani” ne izazivaju suhi kašalj, jer ne inhibiraju razgradnju kinina.
V) Renin inhibitor. Od 2007. godine, direktni inhibitor renina (aliskiren) je dostupan na tržištu i može se koristiti za liječenje hipertenzije. Ovaj lijek se slabo apsorbira nakon oralne primjene (bioraspoloživost 3%) i vrlo sporo se izlučuje (poluvijek 40 sati). Njegov spektar djelovanja je sličan antagonistima AT1 receptora.
Povijest proučavanja renin-angiotenzinaldosteronskog sistema (RAAS), koji se pokazao najuspješnijim u smislu razvoja pristupa farmakološkoj modulaciji njegove aktivnosti, omogućavajući produženje života pacijenata sa kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima, započela je prije 110 godina. . Kada je renin, prva komponenta, identificiran. Nakon toga, u eksperimentalnim i kliničkim studijama, bilo je moguće razjasniti fiziološku ulogu renina i njegov značaj u regulaciji aktivnosti RAAS u različitim patološkim stanjima, što je postalo osnova za razvoj visoko učinkovite terapijske strategije - direktnih inhibitora renina.
Trenutno je prvi direktni inhibitor renina Rasilez (aliskiren) opravdan čak iu situacijama kada drugi RAAS blokatori - ACE inhibitori i ARB nisu indicirani ili je njihova upotreba otežana zbog razvoja neželjenih događaja.
Još jedna okolnost koja nam omogućava da računamo na dodatne mogućnosti direktnih inhibitora renina u zaštiti ciljnih organa od hipertenzije u odnosu na druge RAAS blokatore je da se pri upotrebi lijekova koji blokiraju RAAS na drugim nivoima, prema zakonu negativne povratne sprege, povećava u koncentraciji prorenina dolazi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Upravo ta okolnost poništava često uočeno smanjenje efikasnosti ACE inhibitora, uključujući i sa stanovišta njihovih sposobnosti u smanjenju visokog krvnog pritiska. Još ranih 1990-ih, kada mnogi organoprotektivni efekti ACE inhibitora nisu bili tako pouzdani kao danas, pokazalo se da kako se njihova doza povećava, aktivnost renina u plazmi i koncentracija angiotenzina u plazmi značajno rastu. Uz ACE inhibitore i ARB, tiazidni i diuretici petlje također mogu izazvati povećanje aktivnosti renina u plazmi.
Prvi direktni inhibitor renina, čija je efikasnost potvrđena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ima dovoljno trajanje delovanja i smanjuje visoki krvni pritisak čak i u monoterapiji, bio je aliskiren, a njegova se upotreba danas može smatrati inovativnim pristupom tretman hipertenzije. Upoređeno je njegovo djelovanje na koncentraciju u plazmi i aktivnost pojedinih komponenti RAAS-a sa ACE inhibitorima i ARB-ovima. Pokazalo se da aliskiren i enalapril skoro podjednako smanjuju koncentraciju angiotenzina II u plazmi, ali za razliku od aliskirena, uzimanje enalaprila dovodi do više od 15-strukog povećanja aktivnosti renina u krvnoj plazmi. Sposobnost aliskirena da spriječi negativne promjene u ravnoteži aktivnosti komponenti RAAS također je dokazana u poređenju sa ARB-ovima.
Objedinjena analiza kliničkih studija koje su uključivale ukupno 8481 pacijenta koji su primali monoterapiju aliskirenom ili placebo pokazala je da pojedinačna doza aliskirena u dozi od 150 mg/dan. ili 300 mg/dan. uzrokovao smanjenje SBP-a za 12,5 i 15,2 mmHg. respektivno, u poređenju sa smanjenjem od 5,9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
Godine 2009. objavljeni su rezultati multicentričnog kontrolisanog kliničkog ispitivanja u kojem je upoređena efikasnost aliskirena i hidroklorotiazida kod 1124 pacijenata sa hipertenzijom. Ako je potrebno, ovim lijekovima je dodan amlodipin. Već na kraju perioda monoterapije postalo je jasno da aliskiren dovodi do izraženijeg smanjenja krvnog pritiska od hidroklorotiazida (-17,4/-12,2 mmHg naspram -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)
03.07.2012
386 Views
Kod arterijske hipertenzije (hipertenzije) povećava se količina enzima renina u krvi. To dovodi do trajnog i dugotrajnog povećanja količine proteina Angiotenzin 2 u krvi i tkivima tijela, ima vazokonstriktorski učinak, potiče zadržavanje natrijuma i vode u tijelu, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. . Visok nivo angiotenzina 2 u krvi i tkivima dugo vremena izaziva uporni porast krvnog pritiska, odnosno arterijsku hipertenziju. Inhibitor renina je ljekovita supstanca koja se kombinuje sa reninom, usled čega se renin neutrališe i gubi enzimsku aktivnost. To međusobno dovodi do smanjenja nivoa angiotenzina 2 u krvi i tkivima – do smanjenja krvnog pritiska.
AT2 ima vazokonstriktorski efekat, potiče zadržavanje natrijuma i vode u organizmu. To dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi. Drugo, dolazi do povećanja snage srčanih kontrakcija. Sve to zajedno uzrokuje porast krvnog tlaka, kako sistoličkog (gornjeg), tako i dijastoličkog (donjeg). Što je viši nivo renina u krvi, što je viši nivo AT2 u krvi, to je viši krvni pritisak.
Redoslijed enzimskih transformacija: Renin + Angiotenzinogen = Angiotenzin 1 + ACE = Angiotenzin 2, tzv. Renin-angiotenzin sistem (RAS) ili Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Pod aktivacijom (povećanom aktivnošću) RAS podrazumijevamo povećanje nivoa renina i AT2 u krvi.
Visoki nivoi renina u krvi dovode do povećanja nivoa AT2 u krvi i tkivima. Visok nivo AT2 u krvi i tkivima dugo vremena izaziva uporni porast krvnog pritiska, odnosno -.
Smanjenje nivoa renina u krvi međusobno dovodi do smanjenja nivoa AT2 u krvi i tkivima - do pada krvnog pritiska.
Renin inhibitor– ljekovita supstanca koja se spaja s reninom, uslijed čega se renin neutralizira, gubi enzimsku aktivnost, a enzimska aktivnost renina u krvi se smanjuje. Renin vezan za inhibitor renina gubi sposobnost da razgradi angiotenzinogen do AT1. Istovremeno, postoji međusobno povezano smanjenje nivoa AT2 u krvi i tkivima - smanjenje krvnog pritiska, smanjenje aktivnosti RAS, poboljšanje protoka krvi, dotok krvi u organe i tkiva tijelo.
Aliskiren je prvi i trenutno jedini inhibitor renina s kojim su provedene sve faze kliničkih ispitivanja i koji se preporučuje za liječenje arterijske hipertenzije od 2007. godine.
Ljekovita supstanca Aliskiren proizvodi farmaceutska industrija pod trgovačkim (komercijalnim) nazivima:
- Rasilez u obliku jednostavnog lijeka koji sadrži samo jednu ljekovitu supstancu - Aliskiren;
- Co-Rasilez u obliku kombinovanog (kompleksnog) lijeka koji sadrži dva lijeka: inhibitor renina Aliskiren i diuretik Hydrochlorothiazide (saluretik, tiazidni diuretik).
U nastavku možete objaviti svoje recenzije i komentare o upotrebi inhibitora renina Aliskiren za liječenje arterijske hipertenzije.
Povratak na broj
Direktni inhibitori renina - nova klasa antihipertenzivnih lijekova: potencijalne mogućnosti i izgledi
Prema klasičnim konceptima, sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i ravnoteže vode i elektrolita. Istraživanja poslednjih decenija su pokazala veliki značaj povećane aktivnosti RAS u nastanku i napredovanju arterijske hipertenzije (AH), zatajenja srca (HF), hronične bolesti bubrega (CKD) i sistemske ateroskleroze. Osim toga, RAS je direktno uključen u procese rasta i diferencijacije tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i potenciranje sinteze i sekrecije niza neurohumoralnih supstanci. Glavni provodnik koji obezbeđuje skoro sve poznate efekte RAS je angiotenzin II. Potonji svoje tonične uticaje ostvaruje kroz stimulaciju specifičnih receptora. Utvrđeno je da aktivacija AT1 i AT2 receptora dovodi do suprotnih rezultata. AT1 receptori izazivaju vazokonstriktorski efekat, stimulišu oslobađanje vazopresina, aldosterona, endotelina, norepinefrina i faktora oslobađanja kortikotropina. I dalje se proučava fiziološka uloga AT 3 -, AT 4 - i AT x receptora.
U istraživanju in vitro I in vivo Utvrđeno je da angiotenzin II podstiče akumulaciju kolagenog matriksa, proizvodnju citokina, adhezionih molekula, aktivaciju intracelularnog signalnog sistema (više intracelularnih signalnih kaskada) kroz stimulaciju protein kinaze aktivirane mitogenom, tirozin kinaze i različitih transkripcionih faktora.
Brojne studije su potvrdile uključenost aktivacije RAS u procese remodeliranja srca. Stoga se veliki značaj pridaje učešću angiotenzina II u nastanku patološke hipertrofije lijeve komore (LV), koja je povezana ne samo s povećanjem mase miokarda, već je povezana i s kvalitativnim promjenama kardiomiocita i nakupljanje ekstracelularnog kolagenog matriksa. Angiotenzin II direktno potiče povećanu ekspresiju gena fenotipa fetusa, kao što su geni za teške lance β-miozina, skeletni α-aktin i atrijalni natriuretski faktor. Povećanje ekspresije fetalnih izoformi kontraktilnih proteina dovodi do povećanja mase LV sa naknadnim smanjenjem relaksacije, a zatim i ukupne pumpne funkcije srca. Osim toga, angiotenzin II podstiče ekspresiju neposredno-ranih ili fetalnih gena, kao što su jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, koji su odgovorni za intenzitet intracelularne sinteze proteina. I iako uloga aktivacije ovih gena nije potpuno jasna, mnogi istraživači povezuju povećanje njihove ekspresije s poremećajem intracelularne signalne kaskade i aktivacijom fetalnog tipa metabolizma.
Utvrđeno je da angiotenzin II može imati centralnu ulogu u procesima arterijskog remodeliranja, intenziviranja oksidativnog stresa i apoptoze. Osim toga, angiotenzin II može biti uključen u nastanak i napredovanje arterijske hipertenzije, zatajenja srca, aterosklerotskog oštećenja krvnih žila, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije, angiopatije kod dijabetes melitusa, eklampsije u trudnoći, Alchajmerove bolesti i mnogih drugih bolesti.
Treba napomenuti da je štetni efekat angiotenzina II na progresiju kardiovaskularnih bolesti nezavisan od njegovog vazopresornog dejstva. Međutim, učešće većine molekularnih i ćelijskih mehanizama RAS u progresiji kardiovaskularnih bolesti potvrđeno je eksperimentalnim studijama, tj. in vitro. U tom smislu, klinički i prognostički značaj mnogih od njih tek treba da se utvrdi.
Stoga se čini da je angiotenzin II centralna karika u složenoj kaskadi aktivacije RAS, koja ima negativan uticaj na strukturne i funkcionalne karakteristike kardiovaskularnog sistema. Međutim, lučenje renina je prvi i najvažniji korak u povećanju sinteze angiotenzina I, angiotenzina II i drugih produkata kaskade RAS općenito. Štaviše, implementacija svih naknadnih efekata RAS je modulisana uticajem renina na specifične receptore. Potonji su prisutni ne samo u mezangijalnom tkivu bubrega, kao što se ranije pretpostavljalo, već iu subendotelu arterija, uključujući bubrežne i koronarne. Renin ima visok afinitet za formiranje specifične veze sa sopstvenim receptorima. Renin vezan za receptor izaziva niz intracelularnih procesa, čiji je rezultat povećanje stvaranja angiotenzina II. Treba napomenuti da opisani tip receptora ima sposobnost da veže prorenin uz naknadnu implementaciju procesa aktivacije sinteze angiotenzina II. Sada je utvrđeno da je prorenin moćan prediktor mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetes melitusa, iako mehanizam koji leži u osnovi ovog procesa nije potpuno jasan. U tom smislu, ograničavanje aktivnosti komponenti RAS smatra se efikasnom metodom intervencije lijekova u progresiji kardiovaskularnih bolesti.
Treba napomenuti da se posljednjih godina provodi farmakološka kontrola aktivnosti RAS u pravcu ograničavanja proizvodnje angiotenzina II inhibicijom enzima koji konvertuje angiotenzin, blokiranjem receptora angiotenzina II i aldosterona, kao i kao ograničavanjem lučenja renina, uglavnom upotrebom beta-blokatora. U isto vrijeme, brojne studije su pokazale da je adekvatno smanjenje aktivnosti RAS postulirano, a ne stvarno postignuto. Utvrđeno je da je upotreba inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEI) ili antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) često povezana sa aktivacijom alternativnih puteva aktivacije RAS. Dakle, za ACE inhibitore to je povezano s povećanjem aktivnosti tkivnih himaza i proteaza, kao i lučenje renina i aldosterona, a za ARA - s povećanjem sinteze angiotenzina II i aldosterona bez odgovarajućeg povećanja skup endogenog bradikinina. U kliničkom smislu, ovaj fenomen se manifestuje takozvanim escape fenomenom antihipertenzivnog i organoprotektivnog dejstva RAS blokatora tokom njihove dugotrajne upotrebe. Pokušaji prevazilaženja ovog fenomena uključuju korištenje kombinacija “ACEI + ARA”, “ACEI + beta-blokator”, “ACEI + spironolakton (eplerenon)”. Pojava direktnih inhibitora renina (DRI), koji pomažu u smanjenju lučenja potonjeg i ograničavanju intenziteta proizvodnje angiotenzina II, počela se smatrati mogućim načinom za postizanje potpunije kontrole nad aktivnošću RAS-a i prevladavanje bijega. fenomen.
Cyrenes - nova klasa antihipertenzivnih lijekova
Prvi PIR (enalkiren, remikiren, zankiren) sintetizovani su sredinom 70-ih godina prošlog veka, a klinički rezultati u vezi sa njihovom primenom kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hipertenzijom dostupni su od kasnih 80-ih. Međutim, istraživači su naišli na brojne poteškoće, uglavnom povezane s izuzetno niskom bioraspoloživošću PIR-a u gastrointestinalnom traktu (manje od 2), kratkim poluživotom i niskom stabilnošću komponenti u obliku tableta, što je značajno ograničilo potencijalni terapijski potencijal cirene uopšte. S tim u vezi, dugo se cireni nisu smatrali perspektivnom klasom antihipertenzivnih lijekova, pogotovo jer su 90-te godine prošlog stoljeća bile procvat ACEI, a kraj milenijuma - ARA. Prvi uspjeh za kirene došao je tek nakon sinteze CGP 60536, nepeptidnog inhibitora renina male molekule pogodnog za oralnu primjenu, nazvanog aliskiren. Do danas je lijek prošao sve faze kliničkih ispitivanja i od aprila 2007. godine se preporučuje za liječenje hipertenzije u SAD-u i zemljama Evropske unije.
Farmakokinetički i farmakodinamički efekti aliskirena
Aliskiren ima povoljna fizičko-hemijska svojstva, uključujući visoku rastvorljivost (> 350 mg/ml pri pH = 7,4) i hidrofilnost, što značajno poboljšava bioraspoloživost leka. U eksperimentalnim uslovima utvrđeno je da se nakon uzimanja prve doze vršna koncentracija u plazmi postiže nakon 1-2 sata, bioraspoloživost je unutar 16,3%, a poluživot je 2,3 sata. Kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetička svojstva lijeka procijenjena su u rasponu doza od 40 do 1800 mg/dan. . Pokazalo se da se koncentracija aliskirena u plazmi progresivno povećava nakon uzimanja različitih doza od 40-640 mg/dan, dostižući maksimum nakon 3-6 sati. Prosječno poluvrijeme je 23,7 sati. Štaviše, stabilnost plazmatskog sadržaja aliskirena se opaža nakon 5-8 dana kontinuirane upotrebe. Osim toga, istraživači su primijetili sposobnost lijeka da se umjereno akumulira kada se koristi u visokim dozama, kao i prisutnost direktne ovisnosti nivoa bioraspoloživosti o unosu hrane. Treba napomenuti da farmakokinetičke karakteristike aliskirena ne zavise od glikemije natašte i koncentracije glikoziliranog hemoglobina u plazmi. Osim toga, lijek ima uporediv kinetički profil kod različitih rasa i etničkih grupa. Aliskiren se umjereno veže za proteine plazme, a intenzitet ove interakcije ne ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Eliminacija lijeka se vrši u nepromijenjenom obliku u žuči, izlučivanje urinom je manje od 1%. Posebnosti lijeka su niska konkurencija s drugim lijekovima za vezivanje na proteine krvne plazme i odsustvo potrebe za razgradnjom na citohromima P450 sistema. Aliskiren u širokom rasponu doza nema klinički značajan učinak na metabolizam varfarina, lovastatina, atenolola, celekoksiba, cimetidina i digoksina. Osim toga, lijek u dnevnoj dozi od 300 mg oralno ne mijenja farmakokinetički profil drugih antihipertenzivnih lijekova, kao što su ramipril (10 mg/dan), amlodipin (10 mg/dan), valsartan (320 mg/dan), hidroklorotiazid (25 mg/dan).
Aliskiren je visoko selektivan nepeptidni inhibitor sinteze renina, superioran u ovom pogledu u odnosu na druge članove svoje klase. Lijek nema dodatne inhibitorne efekte na druge aspartat peptidaze, kao što su katepsin D i pepsin, bilo eksperimentalno ili klinički. Štaviše, aliskiren dovodi do značajne blokade sekrecije renina čak i u relativno malim dozama i sa ograničenom biodostupnošću.
Rane studije faze 1 i 2 pokazale su da lijek osigurava efikasnu blokadu RAS-a i smanjenje sistemskog krvnog tlaka ovisno o dozi. Dakle, kod zdravih dobrovoljaca, lijek, kada se primjenjuje jednom u usporedbi s placebom, dovodi do skoro 80% smanjenja početne koncentracije angiotenzina II, iako se sadržaj renina u plazmi smanjuje više od deset puta. Povećanje vremena posmatranja sa jednog na osam dana uz kontinuiranu stalnu primjenu aliskirena doprinijelo je održavanju duboke blokade RAS zbog smanjenja plazmatskog bazena angiotenzina II za 75% od početnog nivoa. U dozi od 160 mg/dan, aliskiren ima isti depresivni učinak na koncentraciju angiotenzina II u plazmi kao ACE inhibitor enalapril u dozi od 20 mg/dan. Osim toga, u dozi većoj od 80 mg/dan, lijek potiče značajnu regresiju nivoa aldosterona u plazmi (Nussberger et al., 2002).
U grupi pacijenata sa hipertenzijom, tokom četiri nedelje terapije, aliskiren je u dozi od 75 mg/dan doveo do smanjenja aktivnosti renina u plazmi (PAR) za 34 ± 7% od početne vrednosti nakon povećanja doze na 150 mg/dan, lek je doprineo smanjenju PAR za 27 ± 6% do kraja osme nedelje kontinuirane upotrebe. Treba napomenuti da je početno značajno smanjenje aktivnosti renina u plazmi praćeno postupnim povećanjem koje ne dostiže početni nivo. Važno je da ovaj fenomen ne bude praćen gubitkom antihipertenzivnog efekta lijeka. Ipak, mogućnost fenomena „bežanja“ sekrecije renina od uticaja aliskirena dovela je do potrebe da se nastave istraživanja u pravcu procene izgleda efikasnosti kombinacije PIR i ARA, koji takođe mogu da smanje aktivnost renina u plazmi. Tako je u maloj pilot unakrsnoj studiji otkriveno da je aliskiren u dozi od 300 mg/dan superiorniji od valsartana u dozi od 160 mg/dan u smislu smanjenja aktivnosti renina u plazmi. Međutim, pokazalo se da je kombinacija aliskirena i valsartana u pola dnevnih doza poželjnija u odnosu na izoliranu upotrebu svakog lijeka u smislu njegove sposobnosti da blokira aktivnost RAS. Ovo se odrazilo na dublje smanjenje ne samo PAR, već i nivoa angiotenzina II i angiotenzina II. Istraživači su zaključili da oba lijeka imaju sinergistički učinak na aktivnost RAS. Slične podatke su dobili O'Brien et al. (2007) kada koriste aliskiren (150 mg/dan) u kombinaciji sa hidroklorotiazidom, ramiprilom ili irbesartanom kod pacijenata sa blagom i umerenom hipertenzijom. Pokazalo se da je aliskiren doprinio značajnom smanjenju PAR-a za 65% (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
Dakle, aliskiren je sposoban za prilično ozbiljnu blokadu RAS-a, što je praćeno očekivanim kliničkim efektima u obliku smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja sistemskog krvnog tlaka. Međutim, lijek nije bez suštinski negativnih kvaliteta, prvenstveno povezanih sa implementacijom fenomena “evazije” PAR, koji je u principu karakterističan za sve lijekove koji posreduju u svom farmakodinamičkom djelovanju kroz kroničnu blokadu RAS. Utvrđeno je da teorijske zabrinutosti u vezi sa smanjenjem efikasnosti aliskirena zbog obnavljanja sekrecije renina ili prisustva sindroma povlačenja nakon iznenadnog prestanka liječenja nisu podržane kliničkim zapažanjima.
Rezultati velikih kliničkih studija o upotrebi aliskirena kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom
Studije kliničke efikasnosti aliskirena imale su za cilj da se pribave dokazi o postojanju njegovih prednosti u pogledu antihipertenzivnog potencijala i sposobnosti ostvarivanja blagotvornog dejstva na ciljne organe, u poređenju sa placebom, sa drugim predstavnicima antihipertenzivnih lekova, uključujući ACEI i ARB.
Upoređujući terapijski potencijal aliskirena s drugim predstavnicima antihipertenzivnih lijekova, pokazalo se da je lijek u različitim dozama od 75, 150, 300 mg dnevno jednako efikasan kao hidroklorotiazid u dozama od 6,25; 12,5 i 25 mg dnevno. Istovremeno, kod pacijenata sa blagom i umjerenom hipertenzijom, učestalost postizanja ciljnog krvnog tlaka pri primjeni aliskirena u dozi od 75 mg/dan iznosila je 51,9%, a kada je dnevna doza povećana na 300 mg - 63,9%. . Prema Sica i dr. (2006) da bi se postigla adekvatna kontrola hipertenzije kod gotovo 45% pacijenata sa blagim i umjerenim krvnim tlakom koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, postojala je potreba za dodatnim diuretikom. Utvrđeno je da aliskiren u različitim dozama (37,5; 75; 150; 300 mg jednokratno oralno) pokazuje sposobnost da ovisno o dozi snizi sistemski krvni tlak. Istovremeno, jačina antihipertenzivnog efekta aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg/dan bila je ekvivalentna 100 mg/dan losartana. Prema studiji Gradmana et al. (2005), aliskiren u dozi od 150 mg/dan imao je sličnu efikasnost i bio je uporediv po sigurnosti sa irbesartanom u istoj dozi. U randomiziranoj, kontrolisanoj, unakrsnoj, 8-nedeljnoj studiji koja je uključivala 1123 pacijenta sa blagom do umerenom hipertenzijom, pokazalo se da je monoterapija aliskirenom u različitim dozama od 75, 150 i 300 mg dnevno bila podjednako efikasna kao monoterapija valsartanom u dozama od 80, 160 i 320 mg dnevno. Istovremeno, kombinovana upotreba aliskirena i valsartana ima sinergistički efekat na stepen sniženja krvnog pritiska i prevazilazi efikasnost svake komponente ove kombinacije kao monoterapije.
Weir et al. (2006), u meta-analizi osam RCT-a (n = 8570), otkrili su da među pacijentima s blagom i umjerenom hipertenzijom, monoterapija aliskirenom (75-600 mg/dan) dovodi do dozno ovisnog smanjenja krvnog tlaka, bez obzira na dob i pol pacijenata.
Sve u svemu, treba napomenuti da je aliskiren jednako efikasan u snižavanju kancelarijskog i 24-satnog krvnog tlaka kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenzivnih lijekova, te da može biti nešto efikasniji od rutinski korištenih doza ACEI i ARB-a. Posljednja okolnost može biti povezana s dugim poluživotom aliskirena, što osigurava adekvatnu kontrolu krvnog tlaka ujutro. Ova činjenica će vjerovatno imati važne kliničke implikacije u prevenciji kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja.
Organoprotektivna svojstva aliskirena
Utvrđeno je da hronična blokada RAS kod pacijenata sa hipertenzijom poboljšava kliničke ishode ne samo zbog smanjenja krvnog pritiska, već, moguće, i zbog efikasne zaštite organa. U isto vrijeme, široko se raspravlja o doprinosu intrinzičnih kvaliteta antihipertenzivnih lijekova smanjenju globalnog kardiovaskularnog rizika. Smatra se da je kontrola krvnog pritiska glavna determinanta u sprovođenju organoprotektivnih efekata antihipertenzivne terapije. Međutim, PIR-ovi potencijalno mogu imati korisne efekte na krajnje organe i kliničke ishode. Pretpostavlja se da aliskiren može imati organoprotektivni efekat inhibiranjem specifičnih reninskih receptora prisutnih u mezangijalnom tkivu bubrega i u subendotelu bubrežnih i koronarnih arterija. Osim toga, postoje dokazi o blagotvornom učinku aliskirena na aktivnost lokalnog renalnog RAS-a.
Eksperiment je dokazao sposobnost aliskirena da indukuje vazodilataciju bubrežnih arterija i podstiče povećanje minutne diureze, dovodi do preokreta albuminurije, a takođe doprinosi smanjenju hipertrofije LV. Istovremeno, reno- i kardioprotektivni kvaliteti aliskirena bili su uporedivi sa valsartanom.
U kliničkim studijama, aliskiren je pokazao pozitivan učinak u smanjenju albuminurije, sprječavanju smanjenja brzine glomerularne filtracije i povećanju kreatinina u plazmi. Štaviše, nefroprotektivna aktivnost lijeka nije bila inferiorna u odnosu na ARA losartan. Osim toga, aliskiren može smanjiti ozbiljnost proinflamatorne i neurohumoralne aktivacije ne samo u eksperimentima, već iu kliničkim uvjetima. Pokazana je mogućnost poništavanja hipertrofije LV uz dugotrajnu primjenu aliskirena i potenciranje ovog efekta dodatkom losartana.
Podnošljivost i sigurnost aliskirena u monoterapiji i u kombinaciji
Aliskiren je pokazao visoku sigurnost i kod zdravih dobrovoljaca tokom ispitivanja faze 1 i kod pacijenata sa hipertenzijom. Učestalost neželjenih nuspojava ili nuspojava koje su dovele do odbijanja pacijenta da nastavi studiju bila je uporediva sa onom u placebo grupama. Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, glavobolja, vrtoglavica i dijareja. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da aliskiren ne utiče na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, tako da lek ne dovodi do ispoljavanja kašlja i angioedema tako često kao ACE inhibitori. Sve u svemu, podnošljivost aliskirena je uporediva sa podnošljivošću ARB-a i placeba.
Aliskiren ne samo da dobro podnose pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre, već ima i farmakokinetički profil koji je neovisan o težini zatajenja jetre. Postoje podaci o sigurnosti primjene aliskirena kod pacijenata sa zatajenjem bubrega, dijabetesom melitusom, gojaznošću, metaboličkim sindromom i srčanom insuficijencijom, kao i u starijim dobnim grupama. Međutim, postoji potencijalna opasnost od pogoršanja bubrežne funkcije kada se koristi aliskiren u monoterapiji ili kada se kombinuje sa ARA kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije, tokom parenteralne anestezije, kao i kod grupe ljudi koji primaju COX-2 inhibitore.
U zaključku, treba napomenuti da nova klasa antihipertenzivnih lijekova svakako zaslužuje pažnju. Međutim, što se tiče kliničke efikasnosti PIR-a i posebno aliskirena, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se povećao broj dokaza o mogućim korisnim efektima na ciljne organe. Količina postojećih podataka o izgledima za primjenu PIR-a u liječenju ne samo hipertenzije, već i HF i dijabetes melitusa je trenutno ograničena. Međutim, visoka sigurnost, dobra podnošljivost, povoljan terapijski profil i mogućnost široke kombinacije s različitim lijekovima omogućavaju nam da se nadamo da će PIR zauzeti svoje mjesto među antihipertenzivima.
Bibliografija
1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzin II uzrokuje hipertrofiju mezangijalnih stanica // Hipertenzija. 1993; 21: 29-35.
2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzin II aktivira RhoA u srčanim miocitima: kritična uloga RhoA u formiranju premiofibrila indukovanog angiotenzinom II // Circ Res. 1998; 82: 666-676.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Farmakološka demonstracija sinergijskih učinaka kombinacije inhibitora renina aliskirena i antagonista AT1-receptora valsartana na prekid povratne sprege angiotenzina II-renina // J. Am. Soc. Nefrol. 2004; 15: 3126-33.
4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Inhibicija renina aliskirenom: gdje smo sada i kuda idemo? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.
5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzin II stimulacija sinteze proteina i rasta stanica u srčanim stanicama pilića // Am. J. Physio. 1990; 259:H610-H618.
6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1: nova klasa antihipertenzivnih lijekova // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.
7. Berk B.C., Corson M.A. Transdukcija signala angiotenzina II u glatkim mišićima krvnih sudova: Uloga tirozin kinaza // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.
8. Border W.A., Noble N.A. Interakcije transformirajućeg faktora rasta-beta i angiotenzina II u renalnoj fibrozi // -Hipertenzija. 1998; 31: 181-188.
9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformirajući faktor rasta-β u bolesti: tamna strana popravke tkiva // J. Clin. Invest. 1992; 90: 1-7.
10. Brown M.J. Aliskiren // Cirkulacija. 2008; 118(7): 773-784.
11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertenzija kod čovjeka. Izlaganje komponentama renina i natrijuma blokadom angiotenzina II // Circ. Res. 1974; 24 (Dodatak I): I35-I43.
12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Utjecaj inhibitora renin-angiotenzin sistema i drugih antihipertenzivnih lijekova na bubrežne ishode: sistematski pregled i meta-analiza // Lancet. 2005; 366:2026-2033.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u Losartan intervenciji za smanjenje krajnje tačke u studiji o hipertenziji (LIFE): randomizirano ispitivanje atenolola // Lancet. 2002; 359:995-1003.
14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevencija kardiovaskularnih događaja sa antihipertenzivnim režimom amlodipina koji dodaje perindopril po potrebi u odnosu na atenolol koji dodaje bendroflumetiazid po potrebi, u Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): multicentrična randomizirana kontrola // Lance. 2005; 366:895-906.
16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Farmakološka ispitivanja novog inhibitora renina kod normalnih dobrovoljaca bez ograničenja natrijuma // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.
17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, prvi u novoj klasi oralno učinkovitih inhibitora renina, nema klinički značajne interakcije lijekova s digoksinom kod zdravih dobrovoljaca // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.
18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Učinak oralnog inhibitora renina aliskirena na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina kod zdravih osoba // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.
19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinetičke interakcije oralnog inhibitora renina aliskirena s lovastatinom, atenololom, celekoksibom i cimetidinom // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.
20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signalni putevi angiotenzina II u srčanim fibroblastima: Konvencionalni naspram novih mehanizama u posredovanju srčanog rasta i funkcije // Mol. Cell. Biochem. 1996; 157: 15-21.
21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II stimuliše protein kinaze aktivirane pp44 i pp42 u kultivisanim ćelijama glatkih mišića aorte. Biophys. Res. Commun. 1992; 188: 257-264.
22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotenzinski receptor reguliše hipertrofiju srca i ekspresiju transformirajućeg faktora rasta-beta 1 // Hipertenzija. 1994; 23: 587-592.
23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibicija renina: koje su terapeutske mogućnosti? // J. Am. Soc. Nefrol. 2005; 16: 592-529.
24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Dugotrajna terapija ACE inhibitorima kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili disfunkcijom lijeve komore: sistematski pregled podataka pojedinačnih pacijenata. ACE-inhibitor infarkta miokarda Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.
25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Himerni renin-angiotenzin sistem pokazuje trajno povećanje krvnog pritiska transgenih miševa koji nose i humani renin i humani angiotenzinogen gene // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.
26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Specifičnost kinetike renina kod transgenih štakora koji nose gen za humani renin i angiotenzinogen // Proc. Nat. Akad. Sci USA. 1992; 89: 7806-7810.
27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzin II izaziva hipertrofiju, a ne hiperplaziju, kultiviranih ćelija glatkih mišića aorte pacova // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.
28. Gradman A.H., Kad R. Inhibicija renina u hipertenziji // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.
29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, novi, oralno učinkovit inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu efikasnost i podnošljivost sličnu placebu sličnu blokatoru AT1 receptora kod hipertenzivnih pacijenata // Circulation. 2005; 111: 1012-1018.
30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibicija reakcije renin-angiotenzinogen pepstatinom // Nauka. 1971; 175:656.
31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Novi inhibitor renina aliskiren nije povezan s povratnim efektima na krvni tlak ili aktivnost renina u plazmi nakon liječenja odvikavanja // J. Clin. Hipertenzije. 2006; 8 (Dodatak A): A93.
32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Putevi za stvaranje angiotenzina II u intaktnom ljudskom tkivu: dokazi iz komparativnog farmakološkog prekida reninskog sistema // Hipertenzija. 1998; 32: 387-392.
33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direktna inhibicija renina s aliskirenom u pretilih pacijenata s arterijskom hipertenzijom // Hipertenzija. 2007; 49(5): 1047-1055.
34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. za VALUE probnu grupu. Ishodi kod hipertenzivnih pacijenata s visokim kardiovaskularnim rizikom liječenih režimima na bazi valsartana ili amlodipina: VALUE randomizirana studija // Lancet. 2004; 363: 2022-31.
35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutarnji porast krvnog tlaka kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti kod starijih hipertoničara. Prospektivna studija // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.
36. Kim S., Iwao H. Molekularni i stanični mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.
37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, biohemijski efekti i farmakokinetika inhibitora renina remikirena u zdravih ljudi // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.
38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Intrarenalni renin-angiotenzin sistem: od fiziologije do patobiologije hipertenzije i bolesti bubrega // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251.287.
39. McMurray J. Antagonisti AT1 receptora - izvan kontrole krvnog pritiska: moguće mjesto u liječenju srčane insuficijencije // Srce. 2000; 84:I; i42-i45.
40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Učinci ovisni o dozi inhibitora renina zankiren HCI nakon jednokratne oralne doze kod normotenzivnih subjekata s blago osiromašenim natrijem // Cirkulacija. 1995; 91: 330-338.
41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mehanističke razlike različitih blokatora AT1 receptora u izoliranim žilama različitog porijekla // Hipertenzija. 1999; 33: 1406-1413.
42. Muller D.N., Luft F.C. Direktna inhibicija renina s Aliskirenom u hipertenziji i oštećenju ciljnog organa // Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2006; 1: 221-228.
43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Ključna uloga receptora renin/prorenin u proizvodnji angiotenzina II i ćelijskim odgovorima na renin // J. Clin. Invest. 2002; 109: 1417-27.
44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Specifično vezivanje renina na receptore na ljudskim mezangijalnim ćelijama u kulturi povećava plazminogen aktivator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.
45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Supresija angiotenzina II kod ljudi oralno aktivnim inhibitorom renina aliskirenom (SPP100). Usporedba s enalaprilom // Hipertenzija. 2002; 39:E1-8.
46. O’Brien E. Aliskiren: inhibitor renina koji nudi novi pristup liječenju hipertenzije // Stručno mišljenje. Investig. Droge. 2006; 15: 1269-1277.
47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren snižava krvni pritisak i potiskuje aktivnost renina u plazmi u kombinaciji s tiazidnim diuretikom, inhibitorom enzima koji konvertuje angiotenzin ili blokatorom angiotenzinskih receptora // Hipertenzija. 2007; 4(9): 276-284.
48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, humani inhibitor renina, ublažava oštećenje srca i bubrega kod dvostruko transgenih štakora // Hipertenzija. 2005; 46: 569-76.
49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, oralno učinkovit inhibitor renina, osigurava antihipertenzivnu efikasnost sam i u kombinaciji s valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.
50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinička farmakokinetika i djelotvornost inhibitora renina // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29:6-14.
51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotektivna svojstva ACE-inhibicije kod nedijabetičkih nefropatija s ne-nefrotskom proteinurijom // Lancet. 1999; 354: 359-364.
52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Odgovori rasta izazvani angiotenzinom II u izolovanim srcima odraslih pacova: Dokazi za indukciju sinteze srčanih proteina angiotenzinom II, neovisnu o opterećenju // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.
53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekularna biologija zatajenja srca // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22:30A-33A.
54. Segall L., Čović A., Goldsmith D.J.A. Direktni inhibitori renina: zora nove ere ili samo varijacija na temu? //Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(9): 2435-2439.
55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i ima trajne efekte na snižavanje krvnog tlaka sam ili u kombinaciji s HCTZ tokom dugotrajnog (52 sedmice) liječenja hipertenzije // Eur. Heart J. 2006; 27 (Apstrakt Suppl): 121.
56. Simon G., Altman S. Subpresor angiotenzin II je bifunkcionalni faktor rasta vaskularnih mišića kod pacova // J. Hypertension. 1992; 10: 1165-1171.
57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Priprema, pročišćavanje i aminokiselinska sekvenca polipeptidnog reninskog supstrata // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.
58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Učinak direktnog inhibitora renina aliskirena, samostalno ili u kombinaciji s losartanom, u poređenju s losartanom, na masu lijeve komore kod pacijenata sa hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore: ispitivanje hipertrofije lijeve komore Aliskirena (ALLAY). Prezentacija Late Breaker-a na American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.
59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oralni inhibitori renina // Lancet. 2006; 368: 1449-56.
60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Smanjenje krvnog pritiska i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003-2004 // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.
61. Stanton A. Terapeutski potencijal inhibicije renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja // Am. J. Cardiovasc. Droge. 2003; 3: 389-94.
62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Snižavanje krvnog tlaka u esencijalnoj hipertenziji s oralnim inhibitorom renina, aliskirenom // Hipertenzija. 2003; 42: 1137-1143.
63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza srčanih miocita izazvana angiotenzinom II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.
64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotenzin II receptori i antagonisti receptora angiotenzina II // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.
65. Turnbull F. Učinci različitih režima snižavanja krvnog tlaka na glavne kardiovaskularne događaje: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih studija // Lancet. 2003; 362:1527-35.
66. Tuttle K.R. Može li inhibicija renina biti sljedeći korak naprijed u liječenju dijabetesne bolesti bubrega? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Objavljeno online: 7. listopada 2008. | doi:10.1038/ncpendmet0983
67. Unger T. Inhibicija renin-angiotenzina u mozgu: moguće terapeutske implikacije // Krvni pritisak. 2001; 10:12-16.
68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost novog oralnog direktnog inhibitora renina Aliskirena u starijih zdravih subjekata // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.
69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, novi oralno učinkovit inhibitor renina, pokazuje sličnu farmakokinetiku i farmakodinamiku kod japanskih i bijelaca // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.
70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog direktnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom (HCTZ) i ramiprilom kod zdravih dobrovoljaca // Int. J. Clin. Prakt. 2006; 60: 1343-1356.
71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.
72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Novi inhibitor renina -aliskiren omogućava efikasnu kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom kada se koristi sam ili u kombinaciji sa hidroklorotiazidom // J. Clin. Hipertenzije. 2006; 8 (Dodatak A): A100.
73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Snižavanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka kao determinante kardiovaskularnog ishoda // Hipertenzija. 2005; 45: 907-913.
74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endotel: različiti signali i efekti // Hipertenzija. 2005; 45: 163-9.
75. Weber K.T. Remodeliranje ekstracelularnog matriksa kod zatajenja srca: uloga de novo generacije angiotenzina II // Circulation. 1997; 96:4065-4082.
76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna efikasnost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Heart J. 2006; 27 (Apstrakt Suppl.): 299.
77. Williams B. Godina u hipertenziji // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.
78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Dizajn baziran na strukturi aliskirena, novog oralno efikasnog inhibitora renina // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308:698-705.
79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, novi, oralno učinkovit inhibitor renina, snižava krvni tlak kod marmozeta i spontano hipertenzivnih pacova // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.
80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotenzin II tip 2 receptor posreduje programiranu smrt ćelije // Proc. Nat. Akad. Sci USA; 1996; 93: 156-160.
81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren pokazuje sličnu farmakokinetiku kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45: 1125-34.
82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzin specifičan za ćelijski tip Putevi signalne transdukcije izazvane II: kritične uloge G-beta-gama podjedinice, porodice Src i Ras u srčanim fibroblastima // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.
Interes za direktnu farmakološku blokadu aktivnog renina determinisan je potrebom da se eliminišu njegovi hemodinamski i tkivni efekti, koji se najvećim delom ostvaruju interakcijom sa prorenin receptorima. Kontrola aktivnosti renina omogućava nam da računamo na efikasno upravljanje većinom komponenti renin-angitenzin-aldosteron sistema. U tom smislu, direktni inhibitor renina aliskiren, čija je efikasnost dokazana u velikim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, može biti posebno efikasan u prevenciji oštećenja bubrega kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.
Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI) i blokatori receptora angiotenzina II danas su fundamentalno važna komponenta dugoročne strategije liječenja pacijenata s visokim i vrlo visokim rizikom od hipertenzije, kao i dijabetes melitusa tipa 2, kronične srčane insuficijencije i kroničnog bubrega bolest sa proteinurijom. Opseg primjene antagonista aldosterona je nešto uži - oni se koriste za liječenje kronične srčane insuficijencije i posebnih varijanti hipertenzije, posebno koje proizlaze iz primarnog hiperaldosteronizma, a također nisu inferiorne u odnosu na standardne kombinacije antihipertenzivnih lijekova. Trenutno, 110 godina nakon otkrića renina, može se tvrditi da je direktna blokada njegovih efekata dobila status samostalnog pristupa antihipertenzivnoj terapiji, koja ima niz svojstava koja nisu tipična za lijekove koji blokiraju RAAS kod drugih. nivoa.
■ RASILESI (Rasilesi)
Sinonim: Aliskiren.
Farmakološki efekat. Selektivni inhibitor renina nepeptidne strukture sa izraženom aktivnošću. Lučenje renina bubrezima i aktivacija RAAS-a nastaje smanjenjem volumena krvi i bubrežnog krvotoka. Renin djeluje na angiotenzinogen, što rezultira stvaranjem angiotenzina I, koji ACE pretvara u aktivni angiotenzin II. Angiotenzin II je snažan vazokonstriktor, stimulira oslobađanje kateholamina, pojačava lučenje aldosterona i reapsorpciju Na+, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Produženo povećanje angiotenzina II stimulira proizvodnju medijatora upale i fibroze, što dovodi do oštećenja ciljnog organa. Angiotenzin P smanjuje lučenje renina putem mehanizma negativne povratne sprege. Dakle, rasiloza smanjuje aktivnost renina u plazmi, za razliku od antagonista ACE i angiotenzinskih receptora. Aliskiren neutralizira supresiju negativne povratne sprege, što dovodi do smanjenja aktivnosti renina (za 50-80% kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom), kao i koncentracije angiotenzina I i angiotenzina II. Kada se uzimaju u dozi od 150 mg i 300 mg 1 put dnevno, uočeno je smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi unutar 24 sata. Trajni hipotenzivni klinički efekat (smanjenje krvnog pritiska za 85-90% od maksimuma) postiže se 2 nedelje nakon početka terapije u dozi od 150 mg 1 put dnevno. Monoterapija za dijabetes melitus omogućava vam da postignete efikasno i sigurno smanjenje krvnog pritiska; u kombinaciji s ramiprilom dovodi do izraženijeg sniženja krvnog tlaka u odnosu na monoterapiju svakim lijekom posebno.
Indikacije za upotrebu. Arterijska hipertenzija.
Kontraindikacije. Preosjetljivost, angioedem u anamnezi pri upotrebi rasileza, teško zatajenje jetre, teško kronično zatajenje bubrega, nefrotski sindrom, renovaskularna hipertenzija, hemodijaliza, istovremena primjena ciklosporina, trudnoća, dojenje, djeca (do 18 godina).
Pažljivo. Unilateralna ili bilateralna stenoza bubrežnih arterija, stenoza arterije jednog bubrega, dijabetes melitus, smanjen volumen krvi, hiponatremija, hiperkalemija, stanje nakon transplantacije bubrega.
Način primjene i doza. Oralno, bez obzira na unos hrane, početna doza i doza održavanja je 150 mg 1 put dnevno; ako je potrebno, doza se povećava na 300 mg 1 put dnevno.
Nuspojava. Iz probavnog sistema: često - dijareja. Sa kože: rijetko - kožni osip. Ostalo: suvi kašalj (0,9% u poređenju sa 0,6% kod placeba), angioedem.
Obrazac za izdavanje: tablete od 150 mg i 300 mg br.28.
