U ovu grupu spadaju lijekovi kromoglička kiselina, nedokromil, ketotifen.
Cromoglicic acid stabilizira membrane mastocita, sprječavajući ulazak jona kalcija u njih. S tim u vezi, smanjuje se degranulacija senzibiliziranih mastocita (prestaje oslobađanje leukotriena, faktora aktivacije trombocita, histamina i drugih medijatora upale i alergije). Zbog ovakvog mehanizma djelovanja preparati kromogličke kiseline su izuzetno efikasni kao sredstvo prevencije(ali ne pristajanje) bronhospazam. Uz sistematsku upotrebu, efekat se postepeno povećava, dostižući maksimum nakon 2-4 nedelje.
Najveća efikasnost uočena je kod djece sa atopijskim sindromom, što ga čini lijekom prvog izbora u pedijatrijskoj praksi.
Kod odraslih, efikasnost upotrebe kromolin natrijuma za prevenciju napada je oko 50%, što može biti posljedica kasnog početka osnovne terapije.
Kromoglicična kiselina je praktično nerastvorljiva u lipidima i slabo se apsorbira kada se uzima oralno, pa se koristi inhalacijom (prašak i tekući dozirani aerosoli) - 4 puta dnevno
Za bronhijalnu astmu koriste se sljedeći lijekovi kromoglične kiseline: Cromolyn, Intal, Kropoz, Thaleum itd. Zbog niske sposobnosti kromoglične kiseline da se apsorbira u sistemski krvotok, lijekovi praktično nemaju sistemske nuspojave. Lokalne nuspojave manifestiraju se u obliku iritacije sluznice respiratornog trakta: peckanje i bol u grlu, kašalj, moguć je kratkotrajni bronhospazam.
Osim toga, preparati kromoglične kiseline mogu se koristiti za alergijski rinitis u obliku kapi za nos ili intranazalni sprej (Vividrin, Cromoglin, Cromosol) i alergijski konjuktivitis u obliku kapi za oči (Vividrin, Cromohexal, Hi-Krom, Lecrolin).
Nedocromil(Tyled, Tyled mint) je dostupan u obliku soli kalcija i dinatrijuma (nedocromil sodium). Po djelovanju i upotrebi sličan kromoglicijskoj kiselini, ali aktivniji . Kada se koristi inhalacijom, 8-17% supstance se apsorbuje u sistemsku cirkulaciju. Koristi se kao sredstva prevencije(ali ne pristajanje) bronhospazam. Efekat se postepeno povećava, dostižući maksimum do kraja 1. nedelje redovne upotrebe. Prepisati 4 mg 2-4 puta dnevno.
Ketotifen(Zaditen, Zetifen) ima svojstva stabilizatora membrana mastocita i blokatora histaminskih H1 receptora. Gotovo u potpunosti se apsorbira iz crijeva. Ne baš visoka bioraspoloživost (oko 50%) objašnjava se efektom prvog prolaska kroz jetru. Uzima se oralno 1 mg 2 puta dnevno (uz obrok).
Terapeutski učinak se u potpunosti manifestira nakon 1,5-2 mjeseca od početka terapije.
Dugo vremena se lijek koristio za liječenje astme protiv relapsa. Međutim, 90-ih godina provedeno je niz studija u skladu sa zahtjevima GCP, u kojima se pokazalo da je ketotifen značajno inferioran u kliničkoj djelotvornosti u odnosu na natrijum kromoglikat, a njegove prednosti u odnosu na placebo nisu očigledne. S tim u vezi, revidiran je odnos prema lijeku - danas se smatra da on nema samostalan značaj u liječenju astme. Češće se propisuje za prevenciju alergijskih kožnih reakcija, peludne groznice, alergijskog rinitisa, konjuktivitisa, te u liječenju alergija na hranu.
Nuspojave: sedativno dejstvo, usporene psihomotorne reakcije, pospanost, suha usta, povećanje telesne težine, trombocitopenija.
Lijek je kontraindiciran tokom trudnoće.
Kategorija lijekova-stabilizatora membrana mastocita uključuje lijekove lokalnog djelovanja - kromone, kao i sistemske lijekove s pomoćnim antihistaminskim svojstvom, odnosno ketotifen.
Mehanizam djelovanja ovih lijekova je da su u stanju blokirati ulazak jona kalcija i hlorida u ćelije, usled čega se stabilizuje medijator alergije (histamin) i membrana gubi sposobnost da napusti ovu ćeliju. Osim toga, stabilizatori membrane mogu spriječiti oslobađanje drugih supstanci koje su uključene u razvoj alergijskih pojava.
Šta je to?
Stabilizatori membrane mastocita su lijekovi koji sprječavaju otvaranje kalcijevih kanala i ulazak kalcija u mastocite. Oni blokiraju degranulaciju ćelija ovisnu o kalciju i oslobađanje histamina iz njih, faktora koji aktivira trombocite i leukotriene. Također smanjuju manifestacije anafilaksije i drugih biološki aktivnih tvari koje mogu izazvati upalne i alergijske reakcije. Stabilizacija membrana mastocita uzrokovana je blokadom akumulacije cAMP u njima i inhibicijom fosfodiesteraze.
Glavni aspekt antialergijskog učinka lijekova koji stabiliziraju membrane mastocita je povećana percepcija kateholamina od strane adrenergičkih receptora. Osim toga, takvi lijekovi imaju svojstvo blokiranja kloridnih kanala i na taj način sprječavaju depolarizaciju parasimpatičkih završetaka u bronhima. Sprječavaju staničnu infiltraciju bronhijalne sluznice i inhibiraju odgođene reakcije preosjetljivosti. Neki od lijekova iz ove grupe imaju sposobnost da inhibiraju H1 receptore.
Lijekovi uklanjaju oticanje bronhijalne sluznice i sprječavaju povećanje tonusa glatkih mišića. Glavna indikacija za njihovu upotrebu je prevencija bronhijalne opstrukcije.
Efekti
Efekti lijekova za stabilizaciju membrane mastocita su:
- smanjenje prekomjerne reaktivnosti sluznice (inhibicijom oslobađanja medijatora alergijskih ćelijskih reakcija);
- smanjena aktivnost stanica koje su uključene u razvoj alergijskih reakcija (eozinofili, makrofagi, neutrofili i drugi);
- smanjen stepen propusnosti sluzokože - zbog smanjenog otoka;
- smanjenje osjetljivosti nervnih receptora i naknadno blokiranje refleksnog sužavanja lumena bronha - bronhokonstrikcija.
Koji je mehanizam djelovanja stabilizatora membrane mastocita?
Farmakološka svojstva
Upotreba lijekova ove farmakološke grupe sprječava razvoj alergijskih pojava (bronhospazam, oteklina) kada potencijalni alergeni prodiru u tijelo, kao i kada na njega utiču različiti provocirajući faktori - fizička aktivnost, hladan zrak i dr.
Ketotifen je stabilizator membrana mastocita. On, kao i kromoni, smanjuje povećanu aktivnost respiratornog trakta u obliku odgovora na alergen koji ulazi u tijelo. Osim toga, blokator je H1-histaminskih vlakana, odnosno inhibira napredovanje alergijskih procesa.
Ovo je glavni mehanizam stabilizatora membrane mastocita.
Općenito, membranski stabilizatori, kada se koriste redovno kroz duži vremenski period, smanjuju učestalost egzacerbacija alergijskih bolesti koje se javljaju u kroničnom obliku.
Kromoni se koriste za prevenciju alergijskog rinitisa i konjuktivitisa, bronhijalne astme i razvoja bronhospazama uzrokovanih uticajem provocirajućih faktora (fizičke aktivnosti, hladan vazduh i dr.), kao i pre očekivanog kontakta sa potencijalnim alergenima. Između ostalog, lijekovi ove farmakološke kategorije koriste se u kompleksnom liječenju bronhijalne astme - u obliku jednog od osnovnih terapijskih lijekova. Za uklanjanje bronhospazma, ovi medicinski lijekovi se ne koriste u ovoj klasifikaciji.
Stabilizatori membrane mastocita uključuju ketotifen. Koristi se za prevenciju atopijskog oblika bronhijalne astme, liječenje atopijskog dermatitisa, konjuktivitisa i rinitisa alergijske prirode, te kronične urtikarije. Rasprostranjenost ovog lijeka značajno je ograničena relativno niskim antialergijskim i protuupalnim djelovanjem, kao i izraženim sporednim simptomima antihistaminika 1. generacije, koji su također karakteristični za ovaj lijek.
Maksimalna efikasnost kromona se javlja otprilike 14 dana nakon njihove sistematske primjene. Trajanje takve terapije treba biti 4 mjeseca ili više. Lijek se postepeno ukida tokom jedne sedmice.
Nema zavisnosti od njegove upotrebe, takođe nema smanjenja efikasnosti drugih lekova kada se uzimaju duže vreme (simptomi tahifilaksije). Postoje li kontraindikacije za stabilizatore membrane mastocita?
Kontraindikacije
Ovi lijekovi su kontraindicirani kod razvoja napada bronhijalne astme. Također ih ne treba koristiti ako imate astmatični status ili preosjetljivost na njih.
Izvođenje inhalacija
Kod inhalacijskih metoda liječenja kromonima, u nekim slučajevima se opaža kašalj i kratkotrajni simptomi bronhospazma, a vrlo rijetko se razvija teški bronhospazam. Takve reakcije su povezane s iritacijom sluznice gornjih dišnih organa ljekovitim tvarima.
Ne znaju svi kakva je klinička farmakologija stabilizatora membrane mastocita.
Druge upotrebe
Koristeći ove lijekove u obliku kapi za nos koji sadrže kromone, pacijenti u nekim slučajevima primjećuju pojavu simptoma kašlja, glavobolje, poremećaja okusa i iritacije nazofaringealne sluznice.
Nakon ukapavanja (kapanja u oči) ovih lijekova ponekad se javlja peckanje, osjećaj stranog tijela u očima, otok i hiperemija konjunktive (crvenilo).
Negativne manifestacije
Nuspojave od upotrebe ketotifena jednake su blokatorima H1 histamina prve generacije. U tom slučaju mogu se javiti pospanost, suha usta, inhibicija brzine reakcije i drugo.
"natrijum kromoglikat"
Ovaj lijek također ima neke analoge, uključujući:
- "Kromoglicična kiselina";
- "Ifiral";
- "Cromoglin";
- "Intal";
- "Cromohexal".
Ovi stabilizatori membrane trenutnom akcijom sprječavaju alergijske manifestacije, ali ih ne eliminiraju.
Prilikom udisanja u organizam, samo 10% prvobitne doze se apsorbira iz lumena respiratornog trakta pluća, kada se uzima oralno - još manje - samo 1%, kada se koristi intranazalno, 8% prodire u krv, a kada se ukapa u oči - 0,04% lijeka.
Maksimalna koncentracija glavnih tvari tvari u krvi se opaža nakon 15-20 minuta. Efekat kada se ukapa u oči javlja se nakon 2-14 dana, kada se daje inhalacijom - nakon 2-4 nedelje, kada se uzima oralno - nakon 2-5 nedelja.
Indikacije za upotrebu ovog lijeka ili njegovih analoga su bronhijalna astma (kao jedan od glavnih tretmana), alergijske bolesti probavnog sistema, alergije na hranu, ulcerozni kolitis (kao element kombiniranog liječenja), peludna groznica, alergijski rinitis i konjuktivitis .
Za inhalaciju ove grupe lijekova koriste se:
- "Intal";
- "Cromohexal";
- "Ifiral."
Za intranazalnu upotrebu propisano je:
- "Ifiral";
- "CromoHexal";
- "Cromoglin";
- "Kromosol."
Kao kap za oči:
- "Ifiral";
- "CromoHexal";
- "Cromoglin";
- "Stadaglycine";
- "High Chrome."
Šta se još nalazi na listi lijekova za stabilizaciju membrane mastocita?
"nedokromil natrijum"
Ovaj lijek, kao stimulator membrana mastocita, po djelovanju je sličan natrijevom kromoglikatu. Ima bronhodilatatorno i protuupalno djelovanje i koristi se inhalacijom za prevenciju i liječenje patologija kao što je bronhijalna astma. U tom slučaju se koristi 4-8 puta dnevno 4 mg za 2 udisaja. Doza održavanja jednaka je terapijskoj, međutim, učestalost inhalacija je 2 puta dnevno. Do kraja prve sedmice liječenja već se može primijetiti terapijski učinak.
Mogu se javiti neželjeni efekti: cefalalgija, kašalj, dispepsija, bronhospazam. Međusobno pojačava efekte β-adrenergičkih stimulansa, glukokortikoida, ipratropijuma i teofilin bromida.
"lodoksamid"
Ovaj farmakološki lijek inhibira oslobađanje histamina i drugih tvari koje doprinose alergijskim reakcijama. Dostupan je u obliku kapi za oči. Apsorbirano u malim količinama, poluvrijeme eliminacije je oko 8 sati. Ovaj lijek se koristi za alergijski konjuktivitis i keratitis.
Tokom terapije ovim lijekom moguć je razvoj nuspojava sa strane organa vida (iritacija konjunktive, zamagljen vid, ulceracija rožnjače), organa mirisa (suvoća nosne sluznice), kao i opštih pojava ( vrtoglavica, mučnina itd.).
Tokom terapije, nošenje kontaktnih sočiva je kontraindikovano.
Najpopularniji stabilizator membrane mastocita u farmakologiji je ketotifen.
"ketotifen"
Ovaj lijek, kao i njegovi analozi (Airifen, Zaditen, Staffen) imaju membranski stabilizirajući učinak, koji se kombinuje sa blokadom H1-histamina. Kada se daje oralno, dobro se apsorbira - bioraspoloživost lijeka je 55%. Maksimalna koncentracija se postiže 3-4 sata nakon primjene, poluvrijeme eliminacije je 21 sat.
Za šta se koristi?
Ovaj lijek i njegovi analozi se koriste u preventivne svrhe kod napadaja astme, alergijskog rinitisa i dermatoza. Preporučuje se uzimanje 1-2 mg (u obliku kapsula i tableta) ili 1-2 tsp. sirup 0,02% dva puta dnevno uz hranu.
Tijekom liječenja takvim lijekovima moguće je razviti nuspojave, na primjer, suha usta, povećan apetit i povezano povećanje tjelesne težine, pretjeranu pospanost i inhibiciju brzine reakcije. Lijek pojačava djelovanje tableta za spavanje i sedativa, kao i alkohola.
Trudnoća i stabilizatori membrane
Upotreba sistemskih membranskih stabilizatora tokom trudnoće je kontraindikovana. Lokalne supstance - kromoni - kontraindicirane su za primjenu samo u prvom tromjesečju i koriste se s oprezom u narednim periodima. Ako postoje indikacije, na primjer, kod alergijskog rinitisa i konjuktivitisa iste prirode u kroničnom obliku, nakon 15 tjedana trudnoće dopušteno je koristiti 2% otopinu kromoheksala u obliku kapi za oči ili spreja za nazalnu primjenu - u standardnim dozama.
Tokom procesa laktacije, upotreba kromona se provodi samo ako postoje stroge indikacije.
Ispitivali smo mehanizam djelovanja stabilizatora membrane mastocita.
Stabilizatori membrane mastocita imaju široku primjenu u liječenju pacijenata sa blagom ili umjerenom bronhijalnom astmom, kao i alergijskim rinitisom.
Grupa stabilizatora membrane mastocita uključuje ketotifen i derivate kromona - kromogličnu kiselinu i nedokromil.
Mehanizam djelovanja i farmakološki efekti
Mehanizam djelovanja stabilizatora membrane mastocita posljedica je inhibicije oslobađanja iz ciljnih stanica, posebno iz mastocita, medijatora alergije - histamina i drugih biološki aktivnih supstanci. Oslobađanje ovih supstanci iz granula mastocita događa se kada antigen stupi u interakciju s antitijelom na površini ćelije. Pretpostavlja se da ketotifen i kromoni indirektno inhibiraju ulazak u ćeliju jona Ca2+ neophodnih za degranulaciju, blokirajući provodljivost membranskih kanala za Cl- ione, a također inhibiraju fosfodiesterazu i proces oksidativne fosforilacije.
Inhibicija funkcije ciljnih ćelija alergije omogućava korišćenje ovih lekova za prevenciju napada bronhijalne astme izazvane alergenima, fizičkom aktivnošću i hladnim vazduhom. Njihovom redovnom primjenom dolazi do smanjenja učestalosti i težine egzacerbacija bronhijalne astme, smanjenja potrebe za bronhospazmoliticima i prevencije pojave simptoma bolesti uzrokovanih fizičkom aktivnošću.
Rice. 1. Mehanizam djelovanja stabilizatora membrane mastocita
Ketotifen ima antianafilaktičko i antihistaminsko djelovanje, inhibira oslobađanje inflamatornih medijatora (histamina, leukotriena) mastocitima i bazofilima, antagonist je kalcija i eliminira tahifilaksiju β-adrenergičkih receptora. Smanjuje hiperreaktivnost disajnih puteva povezanu sa faktorom koji aktivira trombocite ili izloženošću alergenu; potiskuje nakupljanje eozinofila u respiratornom traktu. Lijek također blokira H1-histaminske receptore.
Cromoglycate natrijum sprečava razvoj ranih i kasnih faza bronhijalne opstrukcije izazvane alergenom, smanjuje bronhijalnu hiperreaktivnost i sprečava bronhospazam izazvan fizičkom aktivnošću, hladnim vazduhom i udisanjem alergena. Međutim, nema bronhodilatatorna i antihistaminska svojstva. Glavni mehanizam njegovog djelovanja je inhibicija oslobađanja alergijskih medijatora iz ciljnih stanica, sprječavanje ranih i kasnih stadijuma alergijske reakcije kao odgovora na imunološke i druge podražaje u plućima. Poznato je da natrijum kromoglikat djeluje na bronhijalni receptorski aparat, povećava osjetljivost i koncentraciju β-adrenergičkih receptora. Lijek blokira refleksnu bronhokonstrikciju tako što inhibira aktivnost C-vlakana senzornih završetaka vagusnog živca u bronhima, što dovodi do oslobađanja supstance P i drugih neurokinina. Potonji su posrednici neurogene upale i uzrokuju bronhokonstrikciju. Profilaktička upotreba natrijum kromoglikata inhibira refleksni bronhospazam uzrokovan stimulacijom osjetljivih nervnih C-vlakna.
Nedocromil sodium sličan po hemijskoj strukturi i mehanizmu delovanja natrijum kromoglikata, međutim, kako su eksperimentalne i kliničke studije pokazale, nedokromil natrijum je 4-10 puta efikasniji od natrijum kromoglikata u prevenciji razvoja bronhijalne opstrukcije i alergijskih reakcija. Nedocromil sodium je u stanju da suzbije aktivaciju i oslobađanje medijatora alergije iz većeg broja imunokompetentnih ćelija (eozinofili, mastociti, bazofili, makrofagi, trombociti), što je povezano sa dejstvom leka na hloridne kanale ćelijskih membrana. Inhibira IgE-ovisno lučenje histamina i prostaglandina D2 iz ljudskih mastocita, sprječava migraciju eozinofila iz vaskularnog korita i inhibira njihovu aktivnost. Lijek obnavlja funkcionalnu aktivnost ciliranih stanica i blokira oslobađanje eozinofilnog kationskog proteina od strane eozinofila.
Grupa lijekova koji sprječavaju degranulaciju mastocita. Najefikasniji su kada se koriste unapred, proaktivno, jer nisu u stanju da blokiraju delovanje oslobođenih biološki aktivnih supstanci. Maksimalni efekat se javlja u roku od 2-14 dana od početka upotrebe. Stoga se, a i zbog dobre podnošljivosti, mogu preporučiti za dugotrajnu upotrebu.
Natrijum kromoglikat (kromoheksal, lekrolin, lomuzol, opticrom, vividrin) ima široku primenu u obliku 2% kapi za oči za lečenje i prevenciju očnih simptoma alergijskih bolesti, kao i samog alergijskog konjunktivitisa, uključujući sezonski alergijski konjuktivitis, višegodišnji alergični konjuktivitis i proljetni keratokonjunktivitis. Odraslima i djeci propisuje se 2% otopina kromoglikata, po 1 kap u svako oko 2-6 puta dnevno. Prilikom primjene lijeka moguća je bol koja brzo prolazi ili lokalna iritacija. Kontraindikacije: individualna netolerancija.
Trenutno nema dokaza o štetnom učinku kromoglikata na fetus. Međutim, upotreba lijeka tijekom trudnoće zahtijeva ozbiljne kliničke indikacije. Može se izlučiti u majčino mlijeko, ali su neželjeni efekti na dijete malo vjerovatni zbog neznatne sistemske apsorpcije lijeka. Nedocromil inhibira aktivaciju i oslobađanje medijatora iz velikog broja inflamatornih stanica: eozinofila, neutrofila, mastocita, monocita, makrofaga i trombocita. Kapi za oči u obliku 2% otopine nedokromila (Tilavist) pomažu u suzbijanju aktivacije stanične reakcije u konjuktivi. Opseg i doziranje su isti kao i za kromoglikat. Nuspojave (oticanje nosne sluznice i iritacija) su prilično rijetke. Lijek nema sedativni učinak i ne reagira s alkoholom. alergijski očni antihistaminski imunosupresiv
Alomide kapi za oči sadrže 0,1% rastvor lodoksamida. Lodoksamid stabilizuje mastocite i takođe inhibira migraciju eozinofila i oslobađanje medijatora iz njih u tkivo rožnjače, čineći ga efikasnim protiv alergijskih i autoimunih lezija rožnjače. Alomid se dobro podnosi i koristi se u istim slučajevima kao i kromoglikat. Propisivanje lodoksamida preporučljivo je kod kroničnog i subakutnog polinoznog konjunktivitisa, marginalnog keratitisa, alergijskog konjunktivitisa uzrokovanog kozmetikom, kućnom hemijom, prehrambenim proizvodima, lijekovima i nošenjem kontaktnih sočiva. Alomide se primenjuje kod odraslih i dece starije od 4 godine, po 1 kap u svako oko 4 puta dnevno. Nakon ukapavanja može se javiti prolazno peckanje, svrab i suzenje. Kontraindikacije: individualna netolerancija.
Kao što je 1878. godine opisao Paul Ehrlich, mastociti su prvenstveno posmatrani kao efektori alergija. Ali u posljednje dvije decenije stekli su široko priznanje zbog svoje uključenosti u mnoge fiziološke i patološke procese. Univerzalne efektorske ćelije imunog sistema doprinose i urođenom i adaptivnom imunitetu na patogene, ali imaju i štetne efekte u kontekstu upalnih bolesti.
Mastociti: osnovni koncept u imunologiji, struktura i gdje se nalaze?
Iako su mastociti prvi put opisani prije više od jednog stoljeća, njihovo porijeklo je ostalo kontroverzno nekoliko decenija. Zbog njihove povezanosti s vezivnim tkivom, prvobitno se pretpostavljalo da potječu od nediferenciranih mezenhimskih stanica. Limfociti, multipotentni progenitori i mijeloične ćelije su predloženi kao progenitori. Zbog morfoloških i fizioloških sličnosti, bazofili su također naznačeni kao prekursori. Ali ova dva tipa se razvijaju iz različitih hematopoetskih linija.
Filogeneza
Filogenetske studije ukazuju na mogući primitivni analog mastocita u Ciona intestinalis - larvalni hordat, koji se smatra modelnim pretkom cefalohordata i kralježnjaka. Ova primitivna ćelija je slična mastocitu: sadrži metahromatske, elektronski guste granule, a takođe je sposobna da oslobađa histamin i prostaglandine nakon aktivacije. Prema tome, mastociti bi se mogli pojaviti mnogo prije razvoja adaptivnog imunološkog odgovora.
Struktura
Morfološka karakteristika mastocita je visok sadržaj granula u citoplazmi ispunjenoj brojnim sekretornim spojevima, uključujući heparin (negativno nabijeni polisaharid) ili proteoglikane hondroitin sulfata kao što je serglicin. Funkcionalno, proteoglikani mastocita olakšavaju skladištenje drugih jedinjenja u granulama, uključujući bioaktivne monoamine i različite proteaze specifične za ćelije. Osim toga, pokazalo se da proteoglikani u granulama regulišu enzimsku aktivnost proteaze i potiču apoptozu. Mastociti pokazuju upečatljivo metakromatsko bojenje različitim kationskim bojama (poput toluidin plavog bojenja).
Porijeklo
Hematopoetsko porijeklo mastocita potvrđeno je nakon alogene transplantacije koštane srži kod bolesnika s leukemijom. 198 dana nakon transplantacije, mastociti izolovani iz koštane srži primaoca odražavali su genotip donora.
- Klasifikacija: hematogeni diferencijal; ćelije imunog sistema.
- Potječu iz pluripotentnih progenitorskih stanica koštane srži i sazrijevaju pod utjecajem c-kit liganda (protein tirozin kinaze CD11 receptora, koji je kod ljudi kodiran KIT genom) i faktora matičnih stanica u prisustvu drugih različitih faktora rasta koje obezbjeđuje mikrookruženje tkiva na kojem se nalaze.
- U normalnim uslovima, zreli mastociti ne cirkulišu u krvotoku.
- Međutim, prekursori mastocita migriraju u tkiva i diferenciraju se pod utjecajem faktora matičnih stanica i različitih citokina.
Distribucija
Gdje se nalaze mastociti? Prisutni u mukoznim i epitelnim tkivima u organizmu, sa izuzetkom centralnog nervnog sistema i retine (oni čine 10% ćelija rastresitog vlaknastog vezivnog tkiva). Locirani na mjestima gdje antigen ulazi u područja ispod epitela u vezivnom tkivu koje okružuje krvne ćelije, glatke mišiće, sluzokože i folikule dlake (gastrointestinalni trakt, koža, respiratorni epitel) - drugim riječima, u bliskom su kontaktu sa vanjskim okoline, na mjestima potencijalnog prodora patogena. Stoga su idealno prikladni za sudjelovanje u ranom prepoznavanju patogena.
Koje funkcije mastociti obavljaju u tijelu?
Aktivacija i degranulacija mastocita modulira mnoge aspekte fizioloških i patoloških stanja. U odnosu na normalne fiziološke funkcije, poznato je da reguliraju vazodilataciju (dilataciju krvnih žila), vaskularnu homeostazu, urođene i adaptivne imunološke odgovore, angiogenezu i detoksikaciju. S druge strane, imaju ulogu u patofiziologiji mnogih bolesti: alergija, bronhijalne astme, anafilaksije, gastrointestinalnih poremećaja, mnogih vrsta malignih neoplazmi, kardiovaskularnih bolesti, sindroma peckanja u ustima (poremećaj aktivacije mastocita u tkivu usnu šupljinu, jezik).
- Učestvuju u povećanju angiogeneze (rast krvnih sudova). Oni luče proangiogene faktore, luče proteaze i heparin (oslobađaju se proangiogeni faktori koji se vezuju za heparin). Histamin koji oslobađaju mastociti inducira propusnost mikrocirkulacije, što također izaziva razvoj krvnih žila.
- Promovišite homeostazu u imunološkom sistemu. Oni služe kao prva linija odbrane od ulaska antigena u tijelo zbog svoje lokacije u koži i sluznicama. Posebno je važna njihova uloga u homeostazi komenzalnih crijevnih bakterija. Probavni sistem je stalno izložen raznim antigenima, poput bakterija (komenzalnih i patoloških) i antigena hrane.
- Igra važnu ulogu u urođenom i adaptivnom imunitetu. Oni prepoznaju štetne antigene direktnim vezanjem za patogene ili za molekularni fragment povezan s patogenom.
Oni također reguliraju funkcije mnogih tipova stanica (dendriti, makrofagi, T ćelije, B limfociti, fibroblasti, eozinofili, endotelni, epitelni). Oni igraju važnu ulogu u regulaciji rasta koštanog tkiva, remodeliranju i mineralnoj homeostazi.
Šta su stabilizatori membrane mastocita?
Lijekovi koji se nazivaju "stabilizatori membrane mastocita" uključuju kromone (natrijum kromoglikat i nedokromil) i ketotifen. Oni inhibiraju degranulaciju mastocita kroz efekt stabilizacije membrane (sprečavaju oslobađanje medijatora mastocita (kao što je histamin) stabilizirajućim membranama). Sredstva su najefikasnija kada se koriste prije izlaganja antigenu.
Natrijum kromoglikat (cromolyn sodium) dostupan je u intralezijskom obliku i smatra se lijekom prve linije za liječenje blagih alergijskih reakcija uz druge formulacije. Koristi se do 4 puta dnevno i relativno je bez nuspojava. Cromolyn sodium se također koristi kao oralni lijek za liječenje rijetke bolesti mastocitoze (leukemije mastocita), koju karakterizira proliferacija (pretjerano nakupljanje) mastocita u zahvaćenom tkivu, te za alergije na hranu.
Nedocromil sodium, snažniji lijek, koristi se kao sredstvo za inhalaciju za liječenje astme.
Drugi stabilizator, ketotifen, razlikuje se od kromona po svom kombinovanom antihistaminskom dejstvu. Lijek je namijenjen za preventivno liječenje alergijske astme, rinitisa i alergijskog konjunktivitisa, manifestacija alergija na hranu.
Mehanizam djelovanja blokatora u ljudskom tijelu i nazivi komercijalnih lijekova
Stabilizatori mastocita – kromonski lijekovi. Potencijalni farmakodinamički mehanizam je blokada IgE reguliranih kalcijumskih kanala. Bez intracelularnog kalcija, histaminske vezikule se ne mogu spojiti sa ćelijskom membranom i degranulirati. Koriste se kao inhalatori za liječenje astme, kao sprejevi za nos za peludnu groznicu (alergijski rinitis) i kao kapi za oči kod alergijskog konjunktivitisa. U oralnom obliku - u liječenju mastocitoze.
Lista (farmakologija: inhibitori degranulacije mastocita) – primjeri:
- Cromoglycic acid.
- kvercetin.
- Beta adrenergički agonisti.
- Metilksantini.
- Pemirolast.
- Olopatadine.
- Mepolizumab.
- Omalizumab.
- Undercut.
- Azelastin.
- Tranilast.
- vitamin D
Tokom protekle decenije identifikovan je širok spektar jedinjenja stabilizatora mastocita—prirodni, biološki i sintetički izvori lekova koji se već koriste klinički i za indikacije koje nisu alergije. U mnogim slučajevima, tačan način djelovanja molekula je nejasan, ali sve tvari pokazuju aktivnost na način koji podrazumijeva stabilizaciju i stoga mogu imati potencijalne terapijske indikacije za liječenje alergijskih i sličnih bolesti u kojima su mastociti u velikoj mjeri uključeni. . Međutim, zbog njihove heterogenosti i molekularnih ciljeva, potencijal svakog novog stabilizatora može se ostvariti tek nakon procjene njegovih svojstava u proširenom rasponu pretkliničkih in vitro, ex vivo i in vivo modela: efikasnost i toksičnost, nuspojave i kontraindikacije.
Mastociti i histamin. Uloga hormona u bronhijalnoj upali
Mastociti (i bazofili) su najvažniji izvor histamina u imunološkom sistemu. Histamin se pohranjuje u citoplazmatskim granulama zajedno s drugim aminima (npr. serotonin), proteazama, proteoglikanima, citokinima/hemokinima i angiogenim faktorima i brzo se oslobađa kada ga pokreću različiti stimulansi. Štaviše, nekoliko aktivirajućih i inhibitornih receptora igra regulatornu ulogu u oslobađanju histamina: "angažman" različitih receptora može uzrokovati različite načine oslobađanja i degranulacije histamina.
Histamin aktivira četiri G proteina (vezujući imunoglobulin) receptora, odnosno H1, H2, H3 (izraženi uglavnom u mozgu) i nedavno identificirani H4. Dok je aktivacija H1 i H2 prvenstveno povezana s određenim alergijskim poremećajima posredovanim mastocitima i bazofilima, selektivna ekspresija H4 na imunološkim stanicama otkriva nove uloge histamina (vjerovatno dobivenog iz mastocita i bazofila) u alergijskim, upalnim i autoimunim poremećajima. Dakle, dubinska analiza oslobađanja histamina od mastocita i bazofila i njegovih bioloških efekata omogućava nam da identifikujemo nove terapijske puteve za širok spektar poremećaja.
Proizvedeni histamin važan je posrednik u patogenezi bronhijalne astme i alergijskog rinitisa. Predloženo je da se astma i alergijski rinitis smatraju jednom bolešću disajnih puteva: komorbiditet astme i alergijskog rinitisa je vrlo visok u procentu (70-80%) i imaju sličnu alergijsku upalu. Blaga aktivacija biogenog aminskog receptora dovodi do bronhospazma i opstrukcije disajnih puteva.
U zavisnosti od stepena, nivoi histamina u plazmi koreliraju sa težinom astme, pri čemu aktivacija histaminskih receptora uzrokuje nestabilnost ili povećanu vaskularnu permeabilnost, proizvodnju sluzi i kontrakciju glatkih mišićnih ćelija. H1-blokatori preporučuju se kao prva linija za liječenje bronhijalne astme i alergijskog rinitisa (najpopularniji i najprodavaniji H1-blokator treće generacije u svijetu je feksofenadin). Ali histamin može igrati različite uloge u alergijskoj upali dišnih puteva kroz H1, H2 i H4 receptore na imunološkim stanicama, uključujući T ćelije i dendritske ćelije. Stoga je potrebno više istraživanja u ovoj oblasti.
Šta je degranulacija mastocita i kako se ovaj proces odvija?
Degranulacija je ćelijski proces koji oslobađa antimikrobne citotoksične ili druge molekule iz sekretornih vezikula (granula). Koriste ga različite ćelije uključene u imunološki sistem, čija je glavna svrha uništavanje invazivnih mikroorganizama.
Metoda degranulacije mastocita:
- U roku od nekoliko minuta od stimulacije, mastociti oslobađaju prethodno formirane medijatore prisutne u citoplazmatskim granulama (histamin, triptaza i himaza), preformirani faktor nekroze tumora-alfa.
- Nakon toga mogu proizvoditi lipide.
- Povećanje transkripcije citokina i hemokina može se uočiti u roku od nekoliko sati.
- Svaki od odgovora se javlja nezavisno ili se proizvodi u kombinaciji u zavisnosti od stimulusa.
Koji se medijatori oslobađaju tokom zaštitnog fenomena mastocita?
Jedinstveni, stimulirajući specifični skup mastocita oslobađa se degranulacijom nakon aktivacije receptora na površini ćelije. Medijatori mastocita koji se oslobađaju u ekstracelularno okruženje tokom degranulacije mastocita uključuju serotonin, serinske proteaze, histamin (2-5 pikograma po mastocitu), proteoglikane, uglavnom heparin (aktivan kao antikoagulant) i neke proteoglikane hondroitin sulfata, enzime, citokini...
Mnogi medijatori kojima su mastociti bogati privlače leukocite (eozinofile, bazofile, T-helper 2, neutrofile) na mjesto upale i pojačavaju upalni odgovor. Medijatori upozorenja pokazuju povećanje propusnosti krvnih sudova tako da se imunološke ćelije mogu kretati iz krvotoka u zahvaćeno tkivo. Nakon degranulacije, oni ponovo sintetiziraju medijatore i ponovno pune granule.
Mastociti su potencijalni izvori histamina u jajnicima. Nekoliko studija je otkrilo promjene u količini i degranulaciju u jajniku tokom ciklusa.
U kom slučaju se propisuje analiza krvi metodom degranulacije mastocita kod djece i odraslih?
Aktivacija mastocita u imunološkom sistemu izaziva alergijske reakcije, ponekad sa izraženim sistemskim simptomima, kako kod djece tako i kod odraslih. Istraživači su razvili dijagnostički test aktivacije mastocita na bazi krvi koji može procijeniti nivoe funkcionalne aktivnosti in vitro u primarno kultivisanim mastocitima dobijenim od prekursora iz periferne krvi pojedinačnih pacijenata.
Hipoteza je da se metoda može koristiti za predviđanje potencijalnog in vitro stanja aktivacije mastocita kod bilo kojeg pojedinca na osnovu funkcionalnih aktivacijskih profila koje pokazuju njihove kultivirane mastocite. Test, koji zahtijeva davanje krvi, relevantan je za proučavanje grupe bolesti kod kojih se očekuje aktivacija mastocita. To uključuje alergije, kroničnu idiopatsku urtikariju, mastocitozu; sindrom aktivacije mastocita.
Objašnjenje rezultata istraživanja
Primarno uzgojene mastocite, izvedene iz progenitora periferne krvi, senzibiliziraju se serumom alergičnih pacijenata i zatim inkubiraju s alergenom. Procjena i dešifriranje degranulacije mastocita vrši se pomoću protočne citometrije i oslobađanja medijatora. Oni pokazuju degranulaciju specifičnu za alergen i dozu zavisnu na osnovu ekspresije markera površinske aktivacije (CD63, CD107a) i funkcionalnih testova (klirens prostaglandina D2 i beta-heksozaminidaze).
Biomarkeri aktivnosti bolesti se široko koriste u proučavanju mehanizama ljudskih bolesti u kliničkoj medicini, kako za dijagnostiku tako i za predviđanje toka bolesti; također za praćenje odgovora na terapijske intervencije. Uključeni su površinski markeri ćelijske aktivacije, kao i specifični inflamatorni ćelijski proizvodi koji utiču na specifične tipove ćelija u inflamatornom procesu i mogu imati implikacije u kliničkim istraživanjima, kao iu odlukama koje praksa alergijske imunologije uključuje.
Referentni indikatori
Ćelije ljudske krvi, senzibilizirane serumima pacijenata s alergijama na kikiriki, polen trave i insekte, pokazale su degranulaciju specifičnu za alergen i dozu zavisnu. Rezultati testova za grupu pacijenata sa preosjetljivošću na kikiriki otkrili su da mastociti imaju veću efikasnost prepoznavanja u odnosu na druge metode testiranja. Koristeći funkcionalnu analizu principa, identifikovano je 5 obrazaca reaktivnosti u rezultirajućim krivuljama doza-odgovor, koji su u preliminarnoj analizi odgovarali fenotipovima odgovora.
Stepen osjetljivosti
U nekim slučajevima, biomarkeri jasno odražavaju njihovu uključenost u patogenezu bolesti. Na primjer, histamin kod alergijskog rinitisa i leukotrien cystenal kod bronhijalne astme su povezani s patologijom i reagiraju na intervenciju lijekova. Triptaza se smatra korisnim dijagnostičkim alatom za mjerenje mastocita u mastocitozi.
Analog mastocita
Postoje sličnosti u izgledu i funkciji između mastocita i bazofila. Obje vrste pohranjuju histamin, koji se oslobađa kada su stimulirani. Međutim, iako je slika slična, nastaju iz različitih grana hematopoeze, a mastociti ne kruže krvotokom, već se nalaze u vezivnom tkivu. Bazofili, kao i svi cirkulirajući granulociti, mogu se po potrebi regrutirati iz krvi u tkivo. Bazofili, koje je definisao Paul Ehrlich 1879. godine, su najmanje česti granulociti (i najveći tip), čineći 0,5 do 1 posto cirkulirajućih bijelih krvnih stanica.
Zbog njihove relativne rijetkosti i fenotipske i funkcionalne sličnosti sa mastocitima, dugo su se smatrali, do 1970-1980. godine, populacijom granulocita bez jedinstvenih funkcija. Osim toga, prisustvo bazofila u perifernoj krvi omogućilo im je da se dobiju lakše od mastocita, i kao rezultat toga, bazofili su se počeli koristiti kao surogati za mastocite u funkcionalnim testovima za bolje razumijevanje biologije granulocita. Međutim, kasnije studije koje su direktno upoređivale populacije mastocita i bazofila počele su otkrivati da bazofili pokazuju jedinstvene razvojne fenomene, fenotipske i funkcionalne karakteristike.
Zbog svoje sveprisutnosti, mastociti pokazuju visok stepen heterogenosti i plastičnosti. Jasno je da njihovo sazrijevanje, fenotip i funkciju diktira lokalno mikrookruženje, koje ima značajan utjecaj na sposobnost prepoznavanja i reagiranja na podražaje. Tokom života, brojni faktori mogu promijeniti fenotip. Kombinacija ovih promjena određuje homeostatske ili patofiziološke odgovore mastocita.
