Как наследственность влияет на долголетие. Ген человеческого долголетия. Факторы влияющие на продолжительность жизни будующего ребёнка

Для танго нужны двое

Human longevity: Genetics or Lifestyle? It takes two to tango

Giuseppe Passarino et al., Immunity & Ageing, 2016

Перевод Евгении Рябцевой

Здоровое старение и долголетие людей определяются удачной комбинацией генетических и негенетических факторов. Семейные исследования продемонстрировали, что вариабельность продолжительности жизни человека примерно на 25% зависит от генетических факторов. Поиск генетической и молекулярной основ старения привел к идентификации генов, коррелирующих с поддержанием жизнедеятельности клетки и ее базового метаболизма, как основных генетических факторов, оказывающих влияние на индивидуальную вариабельность фенотипа старения. Помимо этого, исследования, посвященные изучению эффектов низкокалорийной диеты и генов, ассоциированных с регистрирующими питательные вещества сигнальными путями, показали, что низкокалорийная диета и/или генетически эффективный метаболизм питательных веществ могут корректировать продолжительность жизни посредством обеспечения эффективного поддержания жизнедеятельности клеток и организма. Проведенные недавно эпигенетические исследования продемонстрировали, что эпигенетические модификации, модулируемые как генетическим профилем, так и образом жизни, очень чувствительны к процессу старения и могут как выступать в роли биомаркеров качества старения, так и оказывать влияние на скорость и качество старения.

В целом результаты современных исследований свидетельствуют о том, что вмешательства, изменяющие взаимодействие между генетическим профилем и окружающей средой, необходимы для определения шансов индивидуума на долголетие.

Предпосылки

Количество исследований, посвященных изучению старения и в особенности поиску факторов, определяющих успешное старение и активное долголетие, в течение последних десятилетий непрерывно увеличивалось, в том числе из-за растущей нагрузки на социальную и медицинскую сферы, коррелирующей с постепенно возрастающей продолжительностью жизни людей в развитых странах и, соответственно, ростом популяции пожилых людей. Одним из основных вопросов в данной области является корреляция между генетическим профилем и образом жизни в определении шанса человека на отсрочку старения (возможно без возрастных болезней и инвалидности) и долголетие. Полученные биогеронтологами за эти годы результаты, освещающие большинство биологических и биохимических механизмов, вовлеченных в процесс старения, обеспечили лучшее понимание данной корреляции. Это привело к появлению сложных важных стратегий, целью которых является разработка возможных вмешательств, направленных на улучшение образа жизни с целью увеличения шансов на долголетие путем модулирования базовых молекулярных механизмов старения.

Генетика старения

До 1990-х годов широкое распространением имела гипотеза, согласно которой старение неотвратимо и не регулируется генетическими факторами. С этой точки зрения важной была идея, согласно которой старение происходит по окончании репродукции, когда уже нет не только необходимости, но и возможности для отбора, действующего на гены, экспрессируемые на поздних этапах жизни .

Первым исследователем, посвятившим свою работу изучению генетики старения и долголетия, был Том Джонсон (Tom Johnson), работавший с популяциями круглых червей C.elegans, в которых он мог отделять долгоживущих особей от короткоживущих. На основании результатов изучения гибридных организмов, полученных при скрещивании разных линий червей, он установил, что продолжительность жизни на 20-50% обусловлена наследственностью . После этого он начал изучать особенности различных мутантов и, совместно с М.Классом (M. Klass), идентифицировал несколько мутантов, обладающих заведомо увеличенной продолжительностью жизни. Дальнейшие исследования показали, что большинство долгоживущих мутантов имели мутации гена age1 . Оказалось, что этот ген кодирует каталитическую субъединицу фермента фосфатидилинозитол-3-киназы I класса (PI3K).

Проведенные Джонсоном исследования четко продемонстрировали, что генетическая вариабельность действительно может оказывать влияние на продолжительность жизни. Это стимулировало проведение множества исследований на модельных организмах, целью которых была расшифровка различных биохимических механизмов, способных оказывать влияние на продолжительность жизни, а также идентификация генов, кодирующих белки, вовлеченные в эти механизмы. В качестве моделей преимущественно использовались дрожжи, круглые черви C.elegans, плодовые мухи-дрозофилы и мыши (с последней версией списка таких генов можно ознакомиться на сайте GenAge http://genomics.senescence.info/genes/models.html). Бόльшая часть этих генов имеет отношение к поддержанию целостности клетки (в особенности целостности ДНК). Однако у C.elegans некоторые из основных модулирующих продолжительность жизни генов (daf2, daf16) ассоциированы со способностью входить в состояние дауэра – это состояние покоя или «сна» (обычно характерное для условий дефицита питательных веществ) с минимальными энергетическими затратами, приводящее к прекращению репродуктивного процесса и позволяющее организму прожить дольше «в ожидании» появления питательных веществ. На основании этого логично предположить, что долголетие может достигаться путем эффективного поддержания жизнедеятельности клетки, а также посредством перераспределения ресурсов с процесса размножения на поддержание жизнедеятельности, что согласуется с более ранними результатами, согласно которым низкокалорийная диета может увеличивать продолжительность жизни. После описания этих генов у C.elegans было установлено, что у мышей ортолог гена daf16 (FOXO) также может оказывать влияние на продолжительность жизни. У млекопитающих FOXO коррелирует с сигнальной осью инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1, стимулируемой доступностью питательных веществ и, посредством FOXO активизирует процесс синтез белков .

Следует отметить, что, по предположениям некоторых авторов, эти модулирующие продолжительность жизни молекулярные механизмы могут быть обусловлены плейотропным эффектом генов, появившихся в ходе эволюции для решения различных задач (таких как гены сигнального пути, опосредуемого инсулинподобным фактором роста-1, появившимся в ходе эволюции в качестве механизма, реагирующего на доступность/отсутствие питательных веществ), однако в конечном итоге способных оказывать влияние на продолжительность жизни. Другие высказали предложение, что некоторые гены могли появиться в ходе эволюции для реализации программы старения и исключения «бессмертия», так как оно препятствовало бы непрерывной замене старых особей новыми, более молодыми представителями вида .

Очевидно, что фокус исследований, посвященных изучению генетических основ долголетия, неизбежно сместился на человека и выяснение способности распространенных в человеческих популяциях генетических вариантов влиять на межиндуивидуальные различия продолжительности жизни, а также выявление потенциальной корреляции между генами, увеличивающими продолжительность жизни модельных организмов, и продолжительностью жизни человека.

Что касается первого вопроса (Влияют ли распространенные генетически варианты на продолжительность жизни и, в особенности, определяют ли они долголетие?), он изучался с помощью двух подходов. Первый заключался в реконструкции семейного древа долгоживущих людей и сопоставлении кривых выживаемости его членов с кривыми выживаемости контингентов лиц, родившихся в одном и том же году в тех же регионах. Этот подход продемонстрировал, что братья и сестры долгоживущих людей имели четкое преимущество в плане выживания (в любом возрасте) относительно общей популяции. Второй подход, с использованием внутрисемейных контролей, начал применяться Montesanto et al. для разграничения между генетическим и «семейным» эффектами и заключался в сопоставлении функции выживаемости братьев долгожителей с соответствующими параметрами для их шуринов, то есть мужчин, женатых на их сестрах. Предполагалось, что эти мужчины жили в условиях, схожих с условиями жизни братьев долгожителей. С помощью этого подхода было установлено, что братья долгожителей не полностью разделяли свои преимущества в выживании с мужьями своих сестер, несмотря на то, что на протяжении большей части жизни жили в аналогичных условиях. Эти результаты свидетельствовали о том, что помимо семейного окружения на выживание и, соответственно, продолжительность жизни оказывают влияние генетические факторы. Интересен тот факт, что в данном исследовании кривая выживаемости для сестер долгожителей не отличалась от кривой долгожителей для жен их братьев, что свидетельствует о более выраженной роли генетического компонента в выживаемости мужчин, чем в выживаемости женщин. Генетический компонент продолжительности жизни человека также анализировался путем сопоставления возраста на момент смерти однояйцовых и двуяйцовых близнецов. На основании полученных результатов было установлено, что вариабельность долголетия человека примерно на 25% обусловлена генетическими факторами, а также то, что этот компонент более выражен на поздних этапах жизни и более важен для мужчин, чем для женщин .

Параллельно с описанными выше работами многие исследователи занялись поиском генетических вариантов, ответственных за модулирование долголетия человека. Такие работы проводились преимущественно с использованием метода «случай-контроль», заключавшегося в сопоставлении частоты встречаемости определенных полиморфизов у долгоживущих людей и более молодых членов группы контроля, живущих в той же географической зоне. Логическое обоснование подобного дизайна исследований заключается в том, что по мере старения популяции благоприятные для выживания аллели у долгоживущих людей будут встречаться с более высокой частотой, тогда как неблагоприятные аллели будут отсеиваться . Проанализированные с помощью этого подхода гены-кандидаты относились либо к генам, вовлеченным в развитие возрастных болезней (таким как ген аполипопротеина Е (APOE), вовлеченный в формирование предрасположенности к развитию болезни Альцгеймера и других возрастных патологий), или к генам, задействованным в сигнальных путях, ассоциированных с долголетием при проведении исследований на модельных организмах (инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), FOXO, сиртуины) . Такие исследования действительно привели к обнаружению многочисленных полиморфных генов, вариабельность которых оказывает влияние на долголетие. Однако, как оказалось, каждый из таких полиморфизмов объяснял лишь незначительную часть вариабельности долголетия. И действительно, недавно проведенные высокопроизводительные полногеномные анализы выявили множество генов, имеющих положительную связь с долголетием, однако лишь очень немногие из них выдержали множественные тесты на проверку статистической значимости и воспроизвели свои результаты в различных исследованиях, проведенных для разных популяций . Расслоение популяций и неадекватные размеры выборок оказались наиболее правдоподобными объяснениями этого . Внедрение инновационного дизайна исследований и разработка новых статистических и вычислительных инструментов для эффективной обработки генетических данных, получаемых при применении высокопроизводительных ДНК-технологий, помогут лучше разобраться в сложной генетической архитектуре, лежащей в основе долголетия человека .

Новый подход к изучению генетических данных был предложен Raule et al. , анализировавшими полные последовательности митохондриальной ДНК долгоживущих людей родом из разных регионов Европы. Наличие в распоряжении авторов полных последовательностей впервые позволило оценить кумулятивные (накопительные) эффекты специфичных сопутствующих мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), в том числе тех, которые по-отдельности оказывают малое или очень малое влияние. Результаты проведенного анализа показали, что наличие единичных мутаций в комплексе I мтДНК может быть полезно с точки зрения долголетия, тогда как наличие сопутствующих мутаций сразу на двух комплексах I и III или I и V может снижать шансы человека на долголетие. Ранее проведенные анализы единичных мутаций на комплексе I (специфичных мутаций или мутаций, определяющих группы гаплотипов) принесли противоречивые результаты, в одних случаях демонстрируя ассоциацию с долголетием, а в других – ее отсутствие. Вероятно положительные результаты были получены для популяций, в которых мутации комплекса I не были ассоциированы с мутациями комплексов III или V, тогда как отрицательные результаты были получены для популяций с высокой частотой встречаемости гаплотипов мтДНК, несущих мутации комплекса I в ассоциации с мутациями комплексов III и V. Полученные с помощью этого подхода результаты подтвердили, что бόльшая часть генетических вариантов оказывает очень ограниченный эффект на долголетие, и что только их кумулятивный эффект может лечь в основу стабильных значимых проявлений. Помимо этого они свидетельствуют о том, что пределом возможности применяемых ранее методов анализа было выявление отдельных мутаций, а не кумулятивных эффектов. С другой стороны, очень сложно рассуждать об использовании данного подхода, применявшегося для изучения митохондриальной ДНК, к геномной ДНК, за исключением анализа небольших фракций (или специфичных регионов, содержащих гены, вовлеченные в соответствующие сигнальные пути).

В целом результаты исследований генетических ассоциаций свидетельствуют о том, что в случае человека мутации генов, ассоциированных с поддержанием жизнеспособности клетки и ее базового метаболизма, также являются основополагающими в модулировании продолжительности жизни. И действительно, было установлено, что гены, вовлеченные в восстановление повреждений ДНК , поддержание длины теломер , реакцию теплового шока , а также регулирование уровней свободных радикалов , способствуют долголетию или, в случае сниженной функциональности, ускоренному вхождению в фазу физиологического старения (клеточного старения) и последующему старению организма. Помимо этого, как показали результаты исследований на мышах, сигнальные пути, вовлеченные в регистрацию питательных веществ и регулирование транскрипции, такие как ось инсулиноподобный фактор роста-1/инсулин и белок-мишень рапамицина (TOR), принимают участие в модулировании долголетия человека. Согласно результатам параллельно проводимых работ, в особенности клинических исследований, кроме этих генов, вовлеченных в поддержание жизнедеятельности/метаболизма клеток и физиологическое старение, большой вклад в старение и долголетие могут вносить гены, задействованные в важных организменных процессах. Например, было установлено, что гены, вовлеченные в метаболизм липопротеинов (в особенности аполипопротеина Е), гомеостаз сердечно-сосудистой системы, иммунитет и воспаление, играют важную роль в старении, развитии возрастных болезней и долголетии организма .

Долголетие человека и образ жизни

В западных странах ожидаемая продолжительность жизни при рождении на протяжении почти всего последнего тысячелетия увеличивалась благодаря непрерывному улучшению качества медицинского обслуживания, условий жизни (в особенности доступа к чистым безопасным воде и пище), а также продуктов питания. Например, в Италии ожидаемая продолжительность жизни увеличилась с 29 лет в 1861 году до 82 лет в 2011 году (изменения этого показателя для женщин и мужчин представлены в таблице 1). Аналогичным образом за эти годы возрасли и показатели исключительного долголетия. Количество переваливших 100-летний рубеж долгожителей (также в Италии) значительно увеличилось с 165 в 1951 году до более чем 15 000 в 2011 году. Эти результаты преимущественно были достигнуты за счет снижения заболеваемости инфекционными болезнями, что, в свою очередь, сильно снизило как младенческую смертность, так и смертность среди взрослых людей. Фактически в 2011 году менее 10% смертей пришлось на людей младше 60 лет, тогда как в 1872, 1901 и

Почему мы еще не нашли средство продлить жизнь до 100–150 лет, хотя очень хотим? В чем секрет долгожителей, и есть ли он вообще?

«В 1951 году на Кавказские Минеральные Воды приехал отдыхать колхозник артели имени Андреева Александровского района Ставропольского края Василий Сергеевич Тишкин. Это был не совсем обычный курортник. В списке отдыхающих в графе "год рождения" против его фамилии значилось "1806 год". Этот колхозник в 1950 году в возрасте 144 лет выработал 256 трудодней».

«Здоровье» № 3, 1955 год

Честно говоря, верится с трудом. Тем более что официальные документы не подтвердили, что такой человек существовал. Пока официальный рекорд за Жанной Кальман - француженкой, которая умерла в возрасте 122 лет. Из ныне живущих на Земле людей нет никого старше 116 полных лет.

Чем от простых смертных отличаются те, кто смог преодолеть вековой рубеж ? Вопрос неоднозначный. Жанна Кальман, по ее словам, не прибегала ни к каким специальным средствам, чтобы продлить жизнь. Например, ей не были чужды алкоголь и сигареты (бросить курить ей пришлось только в 117 лет после операции). Это, конечно, не значит, что вредные привычки укрепляют здоровье. Однако случай с Кальман показывает, что в долгожительстве не все так однозначно.

«Здоровье» нашло несколько возможных причин, почему некоторые живут 90 лет и более. Конечно, если вы экстраверт, это абсолютно не значит, что вы проживете больше своих малообщительных сверстников. Но то что долголетие связано с некоторыми особенностями генетики, окружающих условий и поведения, отрицать нельзя.

Секрет долгожительства 1: открытость и оптимизм

«Человек - существо социальное, и условия жизни человеческого общества определяют всю его жизнь. Проблема долголетия - проблема биологическая и социальная одновременно».

«Здоровье» № 3, 1955 год

Из похожей предпосылки исходили авторы исследования, опубликованного в журнале Frontiers in Genetics в 2013 году. Они изучили 583 американские и датские семьи, в которых были долгожители. Помимо ряда генетических исследований, они провели подробное анкетирование и самих долгожителей, и их супругов. Выяснилось, что среди людей старше 90 лет велика доля экстравертов. Те, кому не нравилось общаться, реже доживали до этого возраста.

Похожие данные получили в 2006 году, когда исследовали черты характера 285 долгожителей из штата Джорджия в возрасте 98 и более лет. Помимо того что долгожители сами отвечали на вопросы анкет, 273 из них давали дополнительную информацию об участниках. Практически все долгожители имели сниженные по сравнению с обычными людьми уровни нейротизма и враждебности, зато чаще проявляли доверие и были экстравертами, открытыми ко всему новому.

Секрет долгожительства 2: хорошая наследственность

«Оказались несостоятельными теории, пытающиеся найти причины преждевременной старости в изменениях одного какого-либо органа или ткани. Такой подход неверен. Живой организм является единой системой, определенным образом реагирующей на изменения внешней среды».

«Здоровье» № 3, 1955 год

Важен и характер, и состояние организма. Дать немало важной информации могут исследования геномов долгожителей. Одна из таких работ посвящена японцам, живущим на острове Окинава. Это место славится наибольшей концентрацией долгожителей и самой высокой в мире средней продолжительностью жизни: 92 года у женщин и 88 - у мужчин. В экономическом плане этот изолированный остров далеко не самый благоприятный - и никогда таким не был. А это значит, что максимальный возраст окинавцев определяет по большей части наследственность, а не благоприятные внешние условия.

Судя по результатам исследования, жителям Окинавы есть за что почитать своих предков. Большинство долгожителей этого острова происходят от некой небольшой группы японцев, в которой часто встречались «полезные» варианты некоторых генов. Гены, о которых идет речь, усиливают восприятие сигналов от гормона инсулина, а также снижают количество интерлейкина 1 - «молекулы воспаления». Это позволяет дольше поддерживать правильный обмен веществ и не болеть. Ученые подсчитали, что для брата или сестры долгожителя с Окинавы вероятность самому прожить больше 90 лет в 3-5 раз больше, чем для их ровесников без долгожителей в роду.

Секрет долгожительства 3: правильная реакция на стресс

«Собаки, подвергшиеся нервным травмам, резко худели, доходили до полного истощения. Иногда шерсть выпадала, собаки плешивели. У них появлялись кожные болезни. Возникала мышечная слабость, животные не могли сами взбираться на стол для опытов, резко падал тонус мускулатуры. Собаки начинали быстро дряхлеть».

«Здоровье» № 3, 1955 год

Тот, кто слишком много беспокоится, долго не проживет. Но и чрезмерно беспечные подвергают себя повышенной опасности и поэтому быстро умирают. Поэтому залог долгой и счастливой жизни - умеренная реакция на стресс, позволяющая избегать опасных воздействий, но не изводить себя из-за мелочей. Это подтверждается не только экспериментами в лаборатории Павлова, о которых писал журнал «Здорвоье» в 1955-м, но и исследованиями последних лет. Оказалось, что и у круглых червей, и у плодовых мушек, и у грызунов реакции нервной системы влияют на то, насколько активно в их организме выделяется инсулин и ряд других гормонов, связанных с обменом веществ. Это, в свою очередь, определяет, что мы усваиваем из пищи и насколько хорошо.

Вызвать сильный стресс, губительный для здоровья, можно несколькими путями: и чисто психологическими воздействиями, и отравлениями, длительным голодом, переохлаждением и перегревом... Чтобы долгое время быть устойчивым ко всем этим воздействиям, нужно иметь «правильные» гены. Это мы тоже наблюдаем у окинавских долгожителей.

Секрет долгожительства 4: в меру неблагоприятные условия

«Необходимо, особенно для старых людей, уметь ограничивать себя, избегать всяких излишеств».

«Здоровье» № 3, 1955 год

Острый стресс, при котором организм едва справляется с навалившимися на него невзгодами, не прибавит долголетия. А вот умеренно неблагоприятные условия, напротив, могут быть полезны. Например, исследования на животных показывают, что возможность питаться досыта не только приводит к лишнему весу, но и повышает частоту дыхания и скорость метаболизма. А вот при ограничении рациона на 10% от стандартного, наоборот, эти показатели снижаются. Получается, что умеренный недостаток пищи вынуждает организм расходовать энергию более экономно - а эту черту связывают с долгожительством.

Понижение температуры тоже продлевает жизнь, по крайней мере у круглых червей. Разумеется, они не должны находиться в холоде, но если температура вокруг стабильно ниже оптимальной на 2-3 градуса, черви живут дольше. Исследователи, которые обнаружили этот эффект в 2013 году, связывают его со сниженной скоростью метаболизма. Выходит, чем быстрее происходит обмен веществ, тем скорее он (а вместе с ним и жизнь животного) прекратится. Обратное тоже верно.

Лекарства от старости

Пока не существует препаратов, которые бы достоверно продлевали жизнь всем и каждому. Однако есть много лекарств, которые борются с отдельными проявлениями старости - ухудшением памяти или состояния костей, потерей мышечной массы и т. д. Также популярны нутрицевтики - биологически активные добавки к пище, содержащие витамины, минералы, и другие вещества, которых часто не хватает в повседневном рационе (при правильном подборе они и в самом деле помогают чувствовать себя лучше и стареть медленнее).

Изобрести же универсальную таблетку от старости , конечно, очень хочется, и такие работы ведутся. Но пока в основном на самых примитивных организмах. Например, два года назад ученые попытались удлинить жизнь дрожжам. Для этого они использовали два уже известных лекарства. Каждое из них по отдельности подавляет реакции иммунной системы и часто помогает пациентам с пересаженными органами. Оказалось, что если жидкость с разведенными в ней в определенной пропорции лекарствами добавлять к колониям дрожжей, последние живут дольше, более устойчивы к стрессу и дольше остаются молодыми (у ученых есть свои способы оценивать возраст дрожжей). По отдельности препараты такого эффекта не вызывают. Объявлять иммуносупрессоры панацеей от старости рано, ведь исследование проведено на дрожжах, которые очень и очень далеки по своему строению от человека. Ни на млекопитающих, ни даже на мушках и червях эффективность метода еще не тестировали.

4115 0

Основные положения

1) продолжительность жизни (ПЖ) (или возраст смерти),
2) функциональные, обменные и морфологические проявления старения и старости ,
3) болезни старших возрастов.

Имеющиеся в литературе данные относятся почти исключительно к пунктам 1 и 3. Генетический анализ сопутствующих старению структурных и функциональных сдвигов не имеет прочных традиций.

Основными методами геронтологической генетики человека являются:

А) генеалогический метод,
б) близнецовый метод,
в) метод генетических маркеров.

Генеалогический метод заключается в сопоставлении процессов старения и ПЖ у людей, состоящих в кровном родстве. Так, генетические влияния на продолжительность жизни тем больше, чем больше корреляция между возрастом, до которого доживают кровные родственники.

Следует помнить, что семейные средовые факторы (условия жизни, бытовые привычки, выбор профессии и т. д.) могут симулировать наследственные влияния и приводить к завышенной оценке последних. Близнецовый метод состоит в сопоставлении отдельных показателей старения у монозиготных (однояйцевых) и дизиготных (двуяйцевых) близнецов.

Различия между близнецами из монозиготной пары обусловлены влиянием среды, в то время как на внутрипарные различия у дизиготных близнецов влияют как наследственные, так и средовые факторы. Метод генетических маркеров заключается в изучении частоты отдельных наследственных признаков (маркеров) в группах людей, различающихся по возрасту, наличию или отсутствию какого-либо заболевания и т. д. В качестве генетических маркеров чаще всего используются группы крови.

Генеалогические и близнецовые исследования позволяют оценить влияние на старение и ПЖ всей совокупности генетических факторов. Метод генетических маркеров дает оценку роли одного или нескольких генов. Ни один из методов не может считаться «главным»; каждый из них является дополнительным по отношению к другим.

Наследственность и продолжительность жизни

А. По современным оценкам, от 50 тыс. до 100 тыс. генов влияют на ПЖ человека.

Простые менделевские закономерности, хотя они и лежат в основе наследования отдельных компонентов жизнеспособности, не могут быть использованы при анализе всей совокупности генетических влияний.

В этой связи приходится прибегать к наиболее сложным методам генетического анализа, предназначенным для изучения количественных признаков. В литературе имеются данные о попытках изучения наследственных влияний не на продолжительность жизни, а на долгожительство (достижение условного, достаточно высокого возраста).

В частности, на материале генеалогий вюртембергской общины (до 10 поколений в отдельных случаях) показано якобы аутосомно-доминантное наследование долгожительства (Buxel, 1942). В свете современных данных такой подход нельзя считать оправданным.

С другой стороны, нет оснований исключать значительную роль одного «большого» гена в отдельных случаях. Так, моногенно наследуемая гипобеталипопротеидемия сопровождается увеличением ПЖ в среднем на 9-12 лет; причина столь значительного увеличения - снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (Glueck et al., 1976). Прямо противоположное влияние на сердечно-сосудистую патологию и продолжительность жизни оказывают моногенно наследуемые гиперлипопротеидемии.

Однако и гиперлипопротеидемии, и сердечно-сосудистые заболевания у людей старших возрастов могут возникать и при отсутствии моногенного метаболического дефекта, т. е. на полигенной основе. Значительную роль в таких случаях играют неблагоприятные факторы внешней среды.

Б. Факторы внешней среды (условия жизни в широком понимании) модифицируют наследственные влияния на ПЖ, нередко затемняют или симулируют генетические эффекты.

Тем не менее любой организм столь неразрывно связан со средой, что ее действие на продолжительность жизни следует рассматривать не как методическую «помеху», а как один из главных аспектов биологии старения. В этой связи методологически единственно правильной является постановка вопроса о соотносительной роли генетических и негенетических факторов.

Опубликованы обстоятельные обзоры литературы о наследственных влияниях на ПЖ (Cohen, 1964; Henschel, 1973), и мы остановимся на ключевых вопросах. По имеющимся данным, возраст смерти лиц, имеющих и не имеющих долгожителей среди ближайших родственников, различается на (в среднем) 5-20 лет; наиболее реальными являются различия в пределах 7-10 лет.

С увеличением возраста частота пробандов, имеющих долгожителей в родословном древе, повышается, что отражает преимущественное доживание до глубокой старости лиц с благоприятным семейным анамнезом. Анализ материалов, относящихся к жителям Украины, показал, что от возраста 80-89 лет до возраста 105 лет и старше частота семейного долголетия возрастает почти в 1.5 раза (соответственно 52 и 71%) (Войтенко и др., 1977).

Наибольшая средняя продолжительность жизни отмечена у людей, оба родителя которых были долгожителями. Потомки короткожителей характеризуются повышенной смертностью во всех возрастах, не связанной с какой-либо одной преимущественной причиной смерти.

Существенным аспектом генетики долгожительства является сравнительная оценка наследственных влияний по линиям отца и матери. Данные литературы по этому вопросу противоречивы (Jalavisto, 1951). Материалы лаборатории генетики НИИ геронтологии АМН свидетельствуют о том, что у долголетних мужчин чаще встречается долголетний отец, а у долголетних женщин частота долголетних родителей одинакова. Не исключено, что гены, оказывающие влияние на ПЖ, частично различаются у людей разного пола.

Каков суммарный вклад наследственных факторов в индивидуальные различия продолжительности жизни?

При обсуждении этого вопроса следует помнить, что этот вклад не является постоянной величиной, поскольку нельзя считать постоянной степень межиндивидуальных и межпопуляционных средовых различий. Так, частота семейного долголетия у долгожителей Абхазии ниже, чем у долгожителей Украины (Войтенко, 1973).

Поскольку высокая частота долгожительства в Абхазии в значительной мере обусловлена благоприятными климатогеографическими факторами (высокогорье, близость моря), то для достижения долголетия жители этого региона нуждаются в меньшей степени «наследственного обеспечения», чем жители Украины. В этом плане весьма демонстративны результаты; близнецовых исследований, согласно которым наследуемость ПЖ для городских жителей больше, чем для сельских (Hauge et al., 1964).

По данным этих же авторов, относительный вклад наследственности в межиндивидуальную вариабельность продолжительности жизни значительно различается для близнецов, умерших в возрасте 6-29, 30-59 и 60 лет и старше: наибольшая степень генетической детерминации возраста смерти имеет место в той группе, в которой старость и возрастная патология явились ее причиной.

Следует отметить, что отдельные авторы значительно расходятся в оценке относительного вклада наследственных факторов в индивидуальные различия ПЖ. Если одни из них генетический компонент долголетия считают весьма существенным (Abbott et al., 1978), то другие полностью отрицают его существование (Philippe, 1976).

По-видимому, наибольший интерес представляют данные о строгой количественной оценке роли наследственных факторов. Обширный генеалогический материал, включающий более 20 000 наблюдений, позволил Вишаку (Wyshak, 1978) отнести 20-40 % индивидуальных колебаний возраста смерти на счет генетических факторов и, соответственно, 80-60% индивидуальных колебаний - на счет факторов средовых.

Какие именно наследственные особенности определяют предрасположенность к долгожительству или ранней смерти?

Исследования, проведенные по методу генетических маркеров, в какой-то мере приближают нас к ответу на этот вопрос. Так, например, известна неодинаковая предрасположенность людей с различными группами крови по системе АВО к таким инфекционным заболеваниям, как чума, оспа, пневмококковая бронхопневмония, брюшной тиф.

В основе этого лежит большее или меньшее сходство между антигенными детерминантами соответствующего возбудителя и изоантигенами АВО. Не столь очевидны механизмы, связывающие систему АВО с некоторыми неинфекционными заболеваниями (язвенная болезнь и рак желудка, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, шизофрения).

Применительно к большинству из них установлена повышенная заболеваемость индивидуумов с группой крови А по сравнению с лицами с группой крови О, что позволяет говорить о большей жизнеспособности последних в условиях современной цивилизации.

Получены данные о взаимосвязи между продолжительностью жизни и группами крови по системам MN и Р (Sturgeon et al., 1969; Колодченко, 1977). Как известно, многие антигены, определяющие группы крови, расположены на поверхности всех клеток организма. Очевидно, участие в осуществлении мембранных функций и межклеточных взаимодействий является основой их влияния на ПЖ. Так, возрастное снижение активности мембранной аденозинтрифосфатазы (АТФ-азы) эритроцитов имеет различную выраженность у людей с группами крови А и О (Piatt, Norwig, 1979).

Продолжительность жизни индивидуума является функцией исходного уровня жизнеспособности (диапазона адаптации) и скорости ее падения (темпа старения). В том случае, если исходная жизнеспособность зависит от наследственных факторов (а это не вызывает сомнений), зависимость ПЖ от наследственных влияний будет иметь место даже при отсутствии генетической регламентации темпа старения.

Иными словами, наследственные влияния на продолжительность жизни сами по себе не указывают на генетическую детерминацию старения. Изучение последней требует анализа данных, относящихся к морфологическим и функциональным проявлениям старения и старости.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль

Голландские ученые обнаружили набор генов, которые отвечают за долголетие, и выяснили, что долгожители имеют ряд физиологических отличий.

Ранее ученые сообщали о том, что им удалось найти участок ДНК, который "обеспечивает" долголетие, даже если человек ведет нездоровый образ жизни.

Счастливые обладатели так называемого "гена Мафусаила" , по мнению специалистов, были застрахованы от последствий курения и других вредных привычек на несколько десятилетий.

Однако последние исследования показали, что одного гена в "борьбе" за долголетие не достаточно.

Для того чтобы хотя бы немного приблизиться к возрасту библейского пророка Мафусаила, дожившего до 969 лет, необходим определенный набор генов.

Правда, такая комбинация генов встречается крайне редко: только один человек из 10 тысяч достигает ста лет.

"У долгожителей не меньше генов, запускающих механизмы старения или болезни , - говорит Элин Слэгбум (Eline Slagboom) из Университета Лейдена (Leiden University), возглавляющая группу ученых, проводивших данное исследование и изучивших 3 500 тысячи голландских долгожителей. - Однако у них есть и другие гены, которые препятствуют работе генов из первой группы. Безусловно, долгожительство является генетическим и наследственным явлением" .

В ранних работах Слэгбум и ее коллег говорилось о том, что долгожители и их родственники отличаются от "обычных" людей по ряду физиологический параметров.

Так, например, "возрастные рекордсмены" иначе усваивают жиры и глюкозу, их кожа стареет гораздо медленнее, также они в меньшей степени предрасположены к сердечно-сосудистым заболеваниям и диабету.

"Все эти признаки находятся под строгим генетическим контролем, таким образом, с большой вероятностью можно ожидать, что дети и внуки долгожителей могут унаследовать их" , - говорит Слэгбум.

По мнению ученых, "ген Мафусаила" включает в себя особый ген ADIPOQ, среди молодых людей в число его обладателей вошли всего 10%, а вот среди пожилых людей он был выявлен в 30% случаев.

Еще два гена (CETP, ApoC3) были найдены у 20% долгожителей, на долю молодых людей пришлось в два раза меньше - 10%.

Некоторые из этих генов были обнаружены группой исследователей из Медицинского Колледжа имени Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке (Albert Einstein College of Medicine) под руководством профессора Нира Барзилэя (Nir Barzilai).

Ученые проанализировали геном около 500 долгожителей и их детей.

Открытие этих генов, по мнению самого Барзилэя, дает мощную платформу для разработки лекарств, которые помогут предотвратить многие возрастные болезни, удлиняя тем самым жизнь людей.

"Если мы определим точный набор генов, отвечающих за долголетие, то затем сможем узнать, какие белки нам необходимо применять в качестве терапии. Это позволит нам замедлить старение. Мы должны рассматривать процесс старения как болезнь, а не как естественный" , - говорит доктор Дэвид Джемс (David Gems) из Университетского Колледжа Лондона (University College London).

Создание "эликсира молодости" , по мнению специалистов, станет настоящим "хитом" фармацевтической промышленности, позволив взглянуть на проблему старения совсем с другой стороны.

Передается ли долголетие по наследству

Даже наличие хорошего здоровья у одного человека не гарантирует ему большую продолжительность жизни, чем у человека с более слабым здоровьем.

Многие учёные проводят исследования для того, чтобы выявить факторы, способствующие долголетию. С древних времен, начиная с мифа о фонтане Юности, здоровье и долголетие являются двумя ключевыми и все еще непостижимыми объектами для медицинских исследований.

Современная медицина вошла в молекулярную эпоху. Главным объектом исследования при изучении болезней и вопроса долголетия стали клетки и удивительные 46 хромосом, составляющие человеческий геном. Причина этого в том, что в течение долгого времени геном считался определяющим фактором во всех аспектах: предрасположенность к заболеваниям, характер, предпочтения и даже долголетие.

Между тем, увеличивается число исследований, которые говорят о том, что хотя геном определяет задатки человека, на его развитие оказывает влияние среда. Взаимодействие генов и среды теперь в полной мере стало областью для научного изучения с целью определить соотношения между врождённостью и приобретёнными качествами.

Так какое же влияние на долголетие оказывает геном? Статья в «New York Times» от 31 августа 2006 г. отражает трудности, возникающие при предсказании продолжительности жизни с точки зрения генетики: «86-летняя Жозефина Тизауро живет в пригороде Питтсбурга, Пенсильвания. Несмотря на свой возраст, у неё хорошее здоровье, она встречается со своими друзьями, ходит в церковь и по-прежнему водит машину. Её сестра-близнец, напротив, страдает от недержания мочи, слепа и перенесла операцию на суставах. Этот пример поразил даже специалистов по гериатрии. В самом деле, у этих двух женщин один и тот же генетический набор, они из одной семьи, живут в одном месте, но состояние их здоровья противоположно».

После периода гегемонии теории «все заложено генетикой», согласно которой некоторые люди благодаря своей генетике могут есть, что хотят, пить, курить и жить так же долго, как и остальные, частично возвращается концепция прошлых лет, с точки зрения которой долголетие определяется средой, питанием, физической активностью и медицинским обслуживанием.

Однако некоторая врожденная предрасположенность к долголетию всё же существует - члены отдельных семей отличаются впечатляющим долголетием, но это малая часть. Джеймс Вопел, ответственный работник института Макса Планка в Германии также говорит: «Наследственность определяет комплекцию человека, но не его продолжительность жизни».

Мы столкнулись с феноменом. Даже наличие хорошего здоровья у одного человека не гарантирует ему большую продолжительность жизни, чем у человека с более слабым здоровьем.

Профессор Кааре Кристенсен из Дании занимается изучением передачи заболеваний. По его мнению, мы можем определить, что тучность и курение укорачивают жизнь человека, однако его долголетие невозможно предугадать. Некоторые генетические изменения повышают риск заболевания раком или болезнью Альцгеймера, однако единственный генетический фактор, который, возможно, имеет связь со средней продолжительностью жизни - это длина теломеров, концевых участков хромосомы, которые укорачиваются при каждом увеличении числа клеток.

Кааре Кристенсен и её коллеги изучили геномы 20 000 близнецов, рождённых в период с 1966 по 2006 гг. в Финляндии, Норвегии и Швеции. Статистика их исследований показала, что геном имеет ещё меньшее влияние, чем это было принято считать раньше, и не является определяющим фактором долголетия.

В ходе другого исследования, посвященного предрасположенности к раковым заболеваниям, было изучено 4 500 близнецов в скандинавских странах. В результате выяснилось, что лишь рак груди, простаты и колоректальный рак являются наследственными.

Роберт Гувер из национального института по изучению рака в США написал: «До этих исследований ученые были вправе думать, что геном оказывает влияния на заболевания, но теперь эта теория должна быть под вопросом».

Для понимания факторов, определяющих продолжительность жизни, ещё предстоит проделать длинную дорогу. Генетика, среда… В Древнем Китае считали, что добродетельные люди могут даровать длинную жизнь своим детям, а мудрецы долго живут. Это не может удовлетворить ни одного современного специалиста, по крайней мере, это соответствует эпидемиологическим данным о взаимосвязи между стрессом и раком. Остальное ещё предстоит открыть.