Теории развития аутоиммунных болезней. Аутоиммунные заболевания: что это такое? Симптомы аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания поражают 5-7% населения земного шара, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и, как правило, в молодом возрасте. Эти заболевания развиваются, когда антитела взаимодействуют с собственными антигенами, тем самым разрушаются клетки и ткани, несущие данные антигены. Возникает порочный круг: больше аутоантител - большее повреждение нормальных тканей - большее выделение внутренних антигенов - больше аутоантител. В качестве аутоантигенов могут выступать белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, сахара, стероиды и т.д. Механизм аутоиммунного разрушения клеток и тканей такой же, как в норме при адаптивном иммунитете. Возникший аутоиммунный процесс, как правило, носит хронический характер и приводит к долговременному повреждению тканей, поскольку аутоиммунная реакция постоянно поддерживается тканевыми антигенами.

Различают аутоиммунные реакции и аутоиммунные заболевания. Некоторые ученые выделяют и болезни иммунных комплексов.

Аутоиммунные реакции происходят как у здоровых лиц, так и при ряде заболеваний. У здоровых людей такие реакции протекают непрерывно, их действие сводится к устранению отмирающих, стареющих, больных клеток, они являются первым компонентом иммунного ответа на различные антигены. Аутоиммунные реакции полезны и не перерастают в болезнь.

В патогенезе болезней иммунных комплексов главным звеном является образование комплекса антигена с антителом. Этот обычный (нормальный) механизм выведения из организма антигена в некоторых случаях может стать причиной заболевания. Различают несколько видов иммунных комплексов:

• - с малой молекулярной массой: выводятся из организма с мочой;
• - со средней молекулярной массой: могут связываться с комплементом, обусловливая этим повреждение органа;
• -высокомолекулярные: захватываются фагоцитами и разрушаются, иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитов протеолитических ферментов, которые повреждают ткани.

Для ряда заболеваний патогенетическая роль иммунных комплексов абсолютно доказана. Так, при гломерулонефрите иммунные комплексы откладываются в почках вдоль базальных мембран клубочков, при ревматизме - в ткани сердца, при атеросклерозе - на внутренней стенке сосудов и т.д. Однако обнаружение иммунных комплексов не всегда значит, что заболевание имеет в своем патогенезе элементы аутоиммунных реакций.

Аутоиммунные заболевания. В настоящее время существует несколько гипотез о механизмах индукции аутоиммунных заболеваний.

• 1. Гипотеза забарьерных антигенов. В организме имеются так называемые забарьерные антигены, естественная (врожденная) толерантность к которым отсутствует. Такие антигены содержатся в хрусталике, других элементах глаза, половых железах, головном мозге, черепно-мозговых нервах. После травм, при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь, и против них образуются аутоантитела.
• 2. Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов.У некоторых микроорганизмов имеются антигены, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей организма хозяина. При длительном нахождении таких антигенов в организме происходит активация В-лимфоцитов. Это нарушает естественную толерантность и обусловливает появление аутоантител с аутоагрессивными свойствами. Например, наличие таких антигенов у в-гемолитического стрептококка группы А приводит к ревматическому поражению клапанного аппарата сердца и суставов.
• 3. Гипотеза запрещенных клонов. В организме возможно возникновение аутоагрессивных клонов лимфоцитов, которые взаимодействуют с антигенами нормальных тканей и разрушают их. При этом освобождаются ранее скрытые аутоантигены, эндогенные стимуляторы и митогены, усиливающие эти реакции.
• 4. Гипотеза Фюдентерга. Предполагается, что имеется генетически запрограммированная слабость иммунного ответа на конкретный антиген. Такой избирательный иммунитет обусловливает высвобождение различных аутоантигенов, против которых нарабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.
• 5. Гипотеза дефицита Т-супрессоров. Слабость Т-супрессоров (уменьшение содержания или угнетение функции) приводит к тому, что В-клетки выходят из-под контроля обратной связи и начинают реагировать на нормальные тканевые антигены образованием аутоантител.
• 6. Гипотеза «ослепления» лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, которые распознают «свое» и «чужое». Это приводит к срыву естественной толерантности.

В ряде случаев аутоиммунные расстройства развиваются при применении различных медикаментов: вакцин, сывороток, г-глобулинов.

По классификации Е. Л. Насонова и В. В. Суры (1988г.) аутоиммунные заболевания делят на пять классов.

Класс А - первичные АЗ с генетической предрасположенностью и без нее. Эти заболевания делятся на:

• 1. органоспецифические;
• 2. промежуточные;
• 3. органонеспецифические;
• 4. АЗ крови.

При органоспецифических болезняхаутоантитела индуцируются против одного или группы компонентов одного органа. Чаще это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К классу А относят:

• -тиреоидит Хасимото,
• -инсулинзависимый диабет Iа типа,
• - аутоиммунный атрофический гастрит,
• - раннюю менопаузу,
• - мужское бесплодие и др.

При органоспецифических болезнях аутоантитела реагируют с разными тканями, например антинуклеарные антитела (при системной красной волчанке (СКВ), дерматомиозите, ревматоидном артрите (РА)). Аутоантигены в данном случае не изолированы (не забарьерные) от контакта с лимфоидными клетками.

В группу промежуточных АЗ включены:

• - первичный билиарный цирроз,
• - синдром Шегрена,
• - синдром Гудпасчера и т.д.

К АЗ крови относятся:

• - аутоиммунные гемолитические анемии,
• - гранулематозВегенера,
• - тромбоцито- и нейтропении.

Класс В - вторичные АЗ с генетической предрасположенностью и без нее, например:

• - ревматизм,
• - инсулинзависимый диабет Iб типа,
• - лекарственные аутоиммунные заболевания и т.д.

Класс С - генетические дефекты комплемента:

• - ангионевротический отек,
• - волчаночноподобные синдромы.

Класс D - медленная вирусная инфекция:

• - рассеянный склероз,
• - поствакцинальные аутоиммунные реакции.

Класс Е - сочетание болезней классов А -- D.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

ОСНОВНЫЕ УЧЕБНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Иммунопатологические процессы. Определение.

2. Патологические изменения вилочковой железы, возникающие при нарушениях иммуногенеза.

3. Акцидентальная трансформация вилочковой железы. Фазы. Морфологические изменения.

4. Морфологические изменения периферической лимфоидной ткани, возникающие при нарушениях иммуногенеза.

5. Реакции гиперчувствительности. Определение. Механизмы развития. Морфологическая характеристика.

6. Аутоиммунизация. Определение. Понятие об иммунологической толерантности. Этиология и патогенез аутоиммунизации.

7. Аутоиммунные болезни. Группы аутоиммунных заболеваний, заболевания, входящие в каждую из групп.

8. Иммунодефицитные синдромы. Классификация. Основные первичные иммунодефицитные синдромы. Морфологические особенности.

9. Вторичные иммунодефицитные синдромы. Причины развития. Патоморфология.

10. СПИД. Этиология. Патогенез. Стадии развития заболевания. Морфологические изменения в организме.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ПО ТЕМЕ

МИКРОПРЕПАРАТЫ: 1. Зоб Хашимото (№ 23).

2. Акцидентальная трансформация

МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Терминология

Акцидентальный (от лат. accidentis - случайность) - случайный.

Инволюция - обратное развитие.

Гипоплазия - недоразвитие ткани, органа.

Аплазия - врожденное отсутствие органа.

Бурсазависимые (от лат. bursa - сумка).

Тимус зависимые (тимус - вилочковая железа).

Т-клетки-хелперы (от help - помощь) - помощники.

Т-клетки-киллеры (от killer - убийца) - убийцы.

Т-клетки-супрессоры (от suppression - подавление) - блокаторы.

Иммунопатологическими называются процессы, развитие которых связано с нарушением функции иммунокомпетентной (лимфоидной) ткани. Морфология иммунопатологических процессов включает структурное выражение нарушений иммуногенеза (антигенная стимуляция или иммунный дефицит) и местных иммунных реакций, совершающихся в сенсибилизированном организме - реакции гиперчувствительности.

Морфология нарушений иммуногенеза может касаться вилочковой железы и периферической лимфоидной ткани.

Изменения вилочковой железы, возникающие при нарушениях иммуногенеза, представлены следующими процессами:

1. аплазия;

2. гипоплазия;

3. дисплазия;

4. акцидентальная инволюция;

5. атрофия;

6. тимомегалия;

7. гиперплазия с лимфоидными фолликулами.

Аплазия, гипоплазия и дисплазия являются врожденными пороками развития тимуса и характеризуются преимущественно дефицитом клеточного звена иммунитета.

Тимические гормоны отсутствуют или вырабатываются в незначительных количествах. Размеры железы обычно уменьшены (при аплазии отсутствует тимус) нарушено деление на корковое и мозговое вещество, число лимфоцитов уменьшено.

Акцидентальная инволюция характеризуется уменьшением долек вилочковой железы, а соответственно и массы органа за счет потери лимфоцитов корковой зоны с последующим коллапсом органа.

Акцидентальная трансформация возникает при различных стрессовых воздействиях, при голодании, рентгеновском облучении, под влиянием лекарственных, в частности гормональных и цитостатических, препаратов. Однако, чаще всего она наблюдается при инфекционных заболеваниях, при гемобластозах и злокачественных опухолях у детей.

Выделяют 5 основных фаз изменения вилочковой железы (Ивановская Т.Е., 1978).

1-я фаза соответствует неизмененной вилочковой железе здорового ребенка.

2-я фаза характеризуется гнездной убылью лимфоцитов из коркового слоя и налипанием их на макрофаги, что создает впечатление «звездного неба».

3-я фаза характеризуется дальнейшей убылью лимфоцитов из коркового слоя, что приводит к инверсии слоев - мозговое вещество становится более богатым лимфоцитами по сравнению с корковым. Происходит активация ретикулоэпителия, отмечается новообразование многих тимических телец.

В 4-ой фазе происходит нарастающий коллапс долек, слои становятся неразличимыми, тимические тельца крупные, нередко образуют кистозные полости.

При 5-й фазе дольки имеют вид узких тяжей, соединительнотканные прослойки расширены, лимфоцитов и тимических телец мало, многие из них обызвествлены, что может быть расценено как приобретенная атрофия.

МИКРОПРЕПАРАТ «Акцидентальная трансформация тимуса» (окраска гематоксилин-эозином). Деление вилочковой железы на корковый и мозговой слои неразличима из-за убыли лейкоцитов в мозговом слое. Резко выражен коллапс долек. Тимические тельца слившиеся, образуют крупные кистозно расширенные образования, содержащие бледно окрашенный белковый секрет с чешуйчатыми сферическими включениями и ядерный детрит. В отдельных местах наблюдается обызвествление тимических телец. Соединительно-тканные перегородки расширены, отечны.

Атрофия вилочковой железы является частой причиной приобретенных иммунодефицитных состояний. Характеризуется уменьшением в объеме долек паренхимы, обызвествлением телец Гассаля, разрастанием в периваскулярных пространствах соединительной и жировой ткани с последующим коллапсом долек.

Тимомегалия характеризуется увеличением массы и объема паренхимы при сохранении нормального строения. Может быть врожденной и приобретенной. Микроскопически отмечается гиперплазия лимфоидной ткани. Уровень тимических гормонов снижен. Смерть больных с тимомегалией чаще возникает от инфекционных или инфекционно-аллергических заболеваний, у детей возможно развитие синдрома внезапной смерти.

Гиперплазия с лимфоидными фолликулами характеризуется появлением в ткани тимуса лимфоидных фолликулов, которые в норме не встречаются.

Изменения периферической лимфоидной ткани при антигенной стимуляции характеризуются макрофагальной реакцией, гиперплазией лимфоцитов с последующей плазмоцитарной трансформацией.

При наследственной недостаточности периферической лимфоидной ткани в селезенке и лимфатических узлах наблюдается уменьшением или исчезновение фолликулов, отсутствие коркового слоя (В-зависимая зона) лимфоузлов, при сохранении околокоркового слоя (Т-зависимая зона).

Гиперчувствительность – это патологическая чрезмерно сильная иммунная реакция на чужеродный агент, которая приводит к повреждению тканей организма.

Реакции гиперчувствительности - это местные иммунные (аллергические) реакции, совершающиеся в сенсибилизированном организме.

Выделяют следующие механизмы:

1. Анафилактическая реакция немедленного типа (реагиновая), связана с IgЕ. Особенностями являются быстрота развития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение репаративных процессов.

2. Антителозависимая цитотоксичность.

3. Реакция иммунных комплексов.

4. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (связана с действием на ткани сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов, вызывая цитолиз).

5. Антитело-зависимые функциональные изменения(Болезнь Грейвса, myasthenia gravis).

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ I (НЕМЕДЛЕННОГО) ТИПА

Механизм развития: первое поступление антигена (аллергена) активирует иммунную систему, что приводит к синтезу антител – IgE (реагины), которые имеют специфическую реактивность против данного антигена. Затем они фиксируются на поверхностной мембране тканевых базофилов и базофилов крови благодаря высокому сродству IgE к Fc-рецепторам. Синтез антител в достаточном количестве для развития гиперчувствительности длится одну или более недель. При последующем введении того же самого антигена происходит взаимодействие антитела (IgE) и антигена на поверхности тканевых базофилов или базофилов крови, что вызывает их дегрануляцию. Из цитоплазматических гранул тканевых базофилов в ткани выходят вазоактивные вещества (гистамин и разнообразные ферменты, которые участвуют в синтезе брадикинина и лейкотриенов), которые вызывают вазодилятацию, увеличение сосудистой проницаемости и сокращение гладкой мускулатуры. Тканевые базофилы также выделяют факторы, которые являются хемотаксичными для нейтрофилов и эозинофилов; при исследовании препаратов из тканей, где возникла реакция гиперчувствительности I типа, определяется большое количество эозинофилов, а также в крови больных наблюдается повышение количества эозинофилов. Эозинофилы активируют как свертывание крови, так и систему комплемента и способствуют дальнейшей дегрануляции базофилов крови и тканевых базофилов. Однако эозинофилы также выделяют арилсульфатазу B и гистаминазу, которые разрушают лейкотриены и гистамин соответственно; таким образом они ослабляют аллергический ответ.

Нарушения, возникающие при гиперчувствительности I типа:
- местные проявления – атопия - представляет собой врожденную предрасположенность к патологическому ответу против определенных аллергенов. Атопические реакции широко распространены и могут происходить во многих органах.
При попадании аллергена в кожу возникает немедленное покраснение, отек (иногда с появлением волдырей [крапивница]) и зуд; в некоторых случаях развиваются острый дерматит или экзема. Антиген может входить в контакт с кожей непосредственно, при инъекциях (в том числе и при укусах насекомых) или пероральном поступлении в организм (при пищевой и лекарственной аллергии). При вдыхании аллергена (например, пыльцы растений, шерсти животных) в слизистой оболочке носа возникает вазодилятация и гиперсекреция слизи (аллергический ринит). Ингаляция аллергенов (пыльца растений, пыль) ведет к сокращению гладкой мускулатуры бронхов и гиперсекреции слизи, что приводит к острой обструкции дыхательных путей и удушью (аллергическая бронхиальная астма). Пероральное попадание аллергена (например, орехов, моллюсков, крабов) вызывает сокращение мускулатуры кишечника и секрецию жидкости, что проявляется в виде спастических болей в животе и диареи (аллергический гастроэнтерит).
- системные проявления – анафилаксия – редкая, но чрезвычайно опасная для жизни системная реакция гиперчувствительности I типа. Попадание вазоактивных аминов в кровоток вызывает сокращение гладкой мускулатуры, распространенную вазодилятацию и увеличение сосудистой проницаемости с выходом жидкости из сосудов в ткани. Возникающие при этом периферическая сосудистая недостаточность и шок могут привести к смерти в течение нескольких минут (анафилактический шок). В менее тяжелых случаях увеличение сосудистой проницаемости ведет к аллергическому отеку, который имеет наиболее опасное проявление в гортани, т.к. он может вызвать фатальную асфиксию. Системная анафилаксия обычно возникает при инъекции аллергенов (например, пенициллина, чужеродной сыворотки, местных анестетиков, рентгеноконтрастных веществ). Реже анафилаксия может возникать при пероральном поступлении аллергенов (моллюски, крабы, яйца, ягоды) или при попадании аллергенов в кожу (укусы пчел и ос). У сенсибилизированных людей даже небольшое количество аллергена может спровоцировать развитие смертельной анафилаксии (например, введение пенициллина внутрикожно (тест на гиперчувствительность к пенициллину)).

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ II ТИПА

Гиперчувствительность II типа характеризуется реакцией антитела с антигеном на поверхности клетки хозяина, которая вызывает разрушение этой клетки. Вовлеченный антиген может быть собственным, но по каким-то причинам распознанным иммунной системой как чужеродный (при этом возникает аутоиммунное заболевание). Антиген также может быть внешним и может накапливаться на поверхности клетки (например, лекарство может быть гаптеном, при соединении с белком мембраны клетки и, таким образом, оно стимулирует иммунный ответ). В результате поступления первой (“сенсибилизирующей”) дозы антигена происходит синтез обладающих специфической реактивностью антител класса M и G. При повторном попадании антигена реакция антиген-антитело происходит на поверхности клеток, несущих антиген, что приводит к их лизису, в котором могут принимать участие несколько механизмов. Специфическое антитело, обычно IgG или IgM, синтезируемое против антигена, взаимодействует с ним на поверхности клетки и вызывает повреждение клетки несколькими путями:

1. Цитотоксичность, опосредованная комплементом – активация каскада комплемента ведет к формированию “мембраноатакующего” комплекса C5b6789, который вызывает лизис мембраны клетки.

2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность – комплекс антиген-антитело распознается несенсибилизированными “нулевыми” лимфоцитами (NК-клетки), которые уничтожают клетку.

3. Антителозависимое повреждение соединительной ткани – антитело может фиксироваться на антигенах соединительной ткани, вызывая таким образом воспаление.

Проявления реакции гиперчувствительности II типа зависят от типа клетки, несущей антиген. Обратите внимание, что реакции на переливание крови – фактически нормальные иммунные ответы против чужеродных клеток. Они идентичны по механизму реакции гиперчувствительности II типа и также неблагоприятно воздействуют на больного, в связи с чем гемотрансфузионные осложнения часто рассматриваются вместе с нарушениями, возникающими при гиперчувствительности.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ III ТИПА

Взаимодействие антигена и антитела может приводить к формированию иммунных комплексов местно (в участке повреждения) или генерализованно (в кровотоке). Накопление иммунных комплексов в различных участках организма активирует комплемент и вызывает острое воспаление и некроз.При III типе гиперчувствительности происходит накопление иммунных комплексов в тканях. Это ведет к активации комплемента, что сопровождается повреждением тканей и развитием острого воспаления. Иммунокомплексные заболевания могут быть системными, которые вызываются циркулирующими антителами (например, сывороточная болезнь), или местными в результате формирования иммунных комплексов в месте поступления антигена (феномен Артюса).

Различают два типа иммунокомплексного повреждения:

Реакции типа феномена Артюса– при реакциях типа феномена Артюса некроз ткани происходит в участке введения антигена. Повторные введения антигена приводят к накоплению большого количества преципитирующих антител в сыворотке. Последующее введение того же самого антигена ведет к формированию больших антиген-антительных комплексов, которые оседают локально в маленьких кровеносных сосудах, где они активируют комплемент, что сопровождается развитием тяжелой местной острой воспалительной реакции с кровоизлияниями и некрозом. Это явление наблюдается очень редко. Оно бывает в коже после повторного введения антигена (например, при вакцинации от бешенства, когда делаются многократные введения вакцины). Степень выраженности воспаления зависит от дозы антигена. Гиперчувствительность III типа, как полагают, ответственна за возникновение гиперчувствительного пневмонита - заболевания легких, которое проявляется кашлем, диспноэ и лихорадкой через 6-8 часов после вдыхания некоторых антигенов. Если поступления антигена повторяются, то возникает хроническое гранулематозное воспаление. I и IV типы гиперчувствительности могут сосуществовать с III типом.

Реакции типа сывороточной болезни– реакции, вызываемые также иммунокомплексным повреждением, встречаются чаще, чем реакции типа феномена Артюса. Течение реакций зависит от дозы антигена. Повторное поступление большой дозы антигена, например, чужеродных белков сыворотки, лекарств, вирусных и других микробных антигенов, приводит к формированию в крови иммунных комплексов. В присутствии излишка антигена они остаются маленькими, растворимыми и циркулируют в кровотоке. В конечном счете они проходят через эндотелиальные поры мелких сосудов и накапливаются в их стенке, где они активируют комплемент и приводят к опосредованному комплементом некрозу и острому воспалению стенки сосуда (некротизирующий васкулит). Васкулит может быть генерализованным, поражая большое количество органов (например, при сывороточной болезни благодаря введению чужеродной сыворотки или при системной красной волчанке, аутоиммунном заболевании) или может затрагивать отдельный орган (например, при постстрептококковом гломерулонефрите). Иммунокомплексное повреждение может происходить при многих заболеваниях. При некоторых из них, включая сывороточную болезнь, системную красную волчанку и постстрептококковый гломерулонефрит, иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни. При других, типа гепатита B, инфекционного эндокардита, малярии и некоторых типов злокачественных опухолей, иммунокомплексный васкулит возникает как осложнение болезни.

Заболевание	Причина	Источник антигена
Легкие фермера	Сенная пыль	Micropolyspora faeni
Багассоз	Сахарная пыль	Термофильные актиномицеты
Пневмонит от кондиционеров воздуха	Увлажнители и кондиционеры воздуха	Термофильные актиномицеты
Пневмонит от красного дерева, клена, кедра	Пыль коры, древесные опилки	Термофильные актиномицеты, Cryptostroma corticale , древесные опилки
Легкие грибника	Грибы, компост	Термофильные актиномицеты
Легкие сыроделов	Сырная пыль	Penicillium casei
Легкие пивоваров	Пивная пыль (дрожжи)	Aspergillus clavatus
Легкие птицефермера	Выделения птиц и сыворотка	Белки сыворотки птиц
“Ферментные” легкие	Детергенты ферментов	Алкалаза, получаемая из Bacillus subtilis
Лекарственный гиперчувствительный пневмонит	Лекарства, индустриальные материалы	Нитрофурантоин, кромолин, гидрохлоротиазид, др.
Легкие банщика	Загрязненный пар в банях, саунах	Aspergillus pullulans

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ IV (ЗАМЕДЛЕННОГО) ТИПА

В отличие от других реакций гиперчувствительности, в гиперчувствительности замедленного типа участвуют клетки, а не антитела. Этот тип опосредуется сенсибилизированными T-лимфоцитами, которые или непосредственно проявляют цитотоксичность, или путем секреции лимфокинов. Реакции гиперчувствительности IV типа обычно возникают через 24–72 часа после введения антигена сенсибилизированному человеку, что отличает данный тип от I типа гиперчувствительности, который часто развивается в пределах минут. При гистологическом исследовании тканей, в которых протекает реакция гиперчувствительности IV типа, выявляется некроз клеток и выраженная лимфоцитарная инфильтрация. Прямая цитотоксичность T-клеток играет важную роль при контактном дерматите, в ответе против опухолевых клеток, инфицированных вирусом клеток, пересаженных клеток, несущих чужеродные антигены и при некоторых аутоиммунных болезнях.
T-клеточная гиперчувствительность в результате действия различных лимфокинов также играет роль при гранулематозном воспалении , причиной которого является внутриклеточная персистенция антигена, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит к слиянию последних и формированию гигантских клеток. Скорость развития реакции – около 2 недель.

Проявление этого типа гиперчувствительности – основа кожных тестов, используемых в диагностике этих инфекций (туберкулиновая, лепроминовая, гистоплазминовая и кокцидиоидиновая пробы). При этих тестах внутрикожно вводятся инактивированные микробные или грибковые антигены. При положительной реакции через 24–72 часа в месте введения развивается гранулематозное воспаление, которое проявляется в виде образования папулы. Положительный тест указывает на наличие отсроченной гиперчувствительности против введенного антигена и является свидетельством того, что организм ранее встречался с данным антигеном.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ V ТИПА

Антитела способны изменять функциональную активность рецепторов, если рецепторы являются антигенами. При образовании антител (IgG), которые связываются с рецепторами к ТТГ на фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы развивается болезнь Грейвса (первичный гипертиреоидизм). Это взаимодействие ведет к стимуляции фермента аденилатциклазы, что приводит к увеличению уровня цАМФ и к секреции повышенного количества гормонов щитовидной железы. Ингибирующие антитела играют ключевую роль при тяжелой миастении (myasthenia gravis ) – заболевании, которое характеризуется нарушением нервно-мышечной передачи и возникновением мышечной слабости. Болезнь вызывается антителами (IgG), направленными против ацетилхолиновых рецепторов на моторной концевой пластинке. Антитела конкурируют с ацетилхолином за место связывания на рецепторе, блокируя таким образом передачу нервного импульса.
Механизм ингибирования также лежит в основе пернициозной анемии, при которой антитела связываются с внутренним фактором и ингибируют поглощение витамина B 12 .

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНАХ ПРИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Морфологически при антигенной стимуляции (сенсибилизации) организма наиболее выраженные изменения наблюдаются в лимфатических узлах, прежде всего регионарных к месту поступления антигена. Лимфатические узлы увеличены в размерах, полнокровные. При I-III типах гиперчувствительности в светлых центрах фолликулов коркового и в мякотных тяжах мозгового слоев выявляется обилие плазмобластов и плазматических клеток. Количество Т-лимфоцитов уменьшено. В синусах отмечается большое количество макрофагов. Степень макрофагально-плазмоцитарной трансформации лимфоидной ткани отражает напряженность иммуногенеза и прежде всего уровень выработки антител (иммуноглобулинов) клетками плазмоцитарного ряда. Если в ответ на антигенную стимуляцию развиваются преимущественно клеточные иммунные реакции (IV тип гиперчувствительности), то в лимфатических узлах в паракортикальной зоне пролиферируют в основном сенсибилизированные лимфоциты, а не плазмобласты и плазматические клетки. При этом происходит расширение Т-зависимых зон. Селезенка увеличивается, становится полнокровной. При I-III типах гиперчувствительности на разрезе хорошо видны резко увеличенные большие серовато-розоватые фолликулы. Микроскопически отмечается гиперплазия и плазматизация красной пульпы, обилие макрофагов. В белой пульпе, особенно по периферии фолликулов, также много плазмобластов и плазмоцитов. При IV типе гиперчувствительности морфологическая перестройка аналогична изменениям, наблюдаемым в лимфатических узлах в Т-зонах.
Кроме того, в органах и тканях, в которых развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа – ГНТ (I, II, III типы), имеет место острое иммунное воспаление. Оно характеризуется быстротой развития, преобладанием альтеративных и экссудативных изменений. Альтеративные изменения в виде мукоидного, фибриноидного набухания и фибриноидного некроза наблюдаются в основном веществе и волокнистых структурах соединительной ткани. В очаге иммунного воспаления выражена плазморрагия, выявляется фибрин, нейтрофилы, эритроциты. При IV типе гиперчувствительности (реакция гиперчувствительности замедленного типа – ГЗТ) лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация (сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги) в очаге иммунного конфликта являются выражением хронического иммунного воспаления. Для доказательства принадлежности морфологических изменений к иммунной реакции необходимо применение иммуногистохимического метода, в некоторых случаях может помочь электронно-микроскопическое исследование.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Иммунная система распознает собственные антигены организма как “свои” антигены и не реагирует на них (естественная толерантность). Аутоиммунные болезни возникают при нарушении этой естественной толерантности, что ведет к иммунному ответу против собственных антигенов.
Естественная толерантность к антигенам возникает при встрече иммунной системы с антигеном в эмбриональном периоде жизни. Выделяют центральную и периферическую толерантность. Центральная толерантность – отрицательный отбор аутореактивных Т- и В-лимфоуитов в центральных органах иммунной системы, т.е. в тимусе и костном мозге (клональная делеция). Периферическая толерантность – на уровне периферических органов иммуногенеза, осуществляется клональной инактивацией зрелых Т-клеток и супрессорным эффектом Т-хелперов. Аутоиммунизация представляет собой поломку естественной толерантности с последующим возникновением специфического гуморального и/или клеточного ответа против собственных антигенов организма. Повреждение клеток при аутоиммунных болезнях вызвано и гуморальной, и клеточной гиперчувствительностью (типы II, III и IV). Имеется несколько различных механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

Механизмы	Антигены, вовлеченные в патогенез	Причины развития	Аутоиммунные заболевания
Контакт с иммунной системой скрытых антигенов	Тиреоглобулин (?)	В норме тиреоглобулин скрыт в фолликулах щитовидной железы	Тиреоидит Хашимото
Белки хрусталика	Хрусталик не имеет сосудов, в норме белки скрыты от иммунной системы	Симпатический офтальмит
Антигены сперматозоидов	Антигены возникают в постнатальной жизни	Бесплодие (у мужчин)
Повреждение собственных антигенов	Лекарства, вирусные и другие инфекции	Присоединение гаптенов, частичное разрушение	Гемолитические анемии, ? системная красная волчанка, ? ревматические болезни
Снижение концентрации супрессорных антител	Многие типы	Дефицит В-клеток; врожденная агаммаглобулинемия Брутона	Многие типы
Снижение количества Т-супрессоров	Многие типы	Дефицит Т-клеток, поствирусные инфекции	Редко наблюдается
Активация супрессированных клонов лимфоцитов	Вирус Эпштейн-Барра; ? другие вирусы	Стимуляция В-клеток	? Ревматоидный артрит
Появление "запрещенных" клонов	Многие типы	Опухолевая трансформация лимфоцитов; злокачественная лимфома и лимфоцитарная лейкемия	Гемолитическая анемия, тромбоцитопения
Перекрестный иммунитет на внешние и собственные антигены	Антистрептококковые антитела и миокардиальные антигены	Антитела против внешних антигенов действуют на собственные антигены	Ревматические заболевания
Нарушения в генах иммунного ответа (Ir антигенах)	Различные типы	Потеря контроля над иммунным ответом в результате недостатка Ir антигенов	Многие типы 1

1 Гены иммунного ответа (Ir антигены) тесно связаны с HLA антигенами. При аутоиммунных заболеваниях, при которых наблюдается повреждение Ir антигенов, определяется увеличение распространенности некоторых HLA типов

В патогенезе аутоиммунных болезней различают следующие факторы:

1. Предрасполагающие:

Гены системы НLА;

Гормональный фон, связанный с полом;

Генетические обусловленные особенности клеток органов-мишеней.

2. Инициирующие:

Вирусные и бактериальные инфекции;

Физические и химические воздействия.

3. способствующие:

Снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов и антиидиотипических антител.

Похожая информация.

Аутоиммунные заболевания — это болезни организма из-за слишком высокой активности своей же иммунной системы. Свои собственные системы и клетки принимаются за чужеродные, и им наносится вред. Функциональный разлад иммунной системы в организме человека провоцирует ряд тяжелых заболеваний. Когда защитный механизм организма срабатывает анормально, стимулируя в больших количествах антитела, действие которых направлено на ликвидацию собственных тканей, развивается аутоиммунное заболевание в определенном органе или системе. Локализация патогенеза будет сосредотачиваться в избранном иммунной системой отделе организма, структурные единицы тканей которого воспринимаются как чужеродные тела.

Процесс иммунного генеза

Каждый знает, что иммунитет – «щит» и «меч» от множества болезнетворных микроорганизмов. Именно эти два оружия создают препятствие для проникновения инфекций во внутреннюю среду биологической системы, а, если и случилось их вторжение, защитные антитела помогают быстро истребить губительные антигены. За процесс иммуногенеза сначала отвечает костный мозг, в котором происходит продуцирование лейкоцитов. Дальше белые кровяные тела распределяются в два главных отдела, где будет проходить их окончательное созревание: тимус (вилочковая железа) и лимфатические узлы. Так, образуются два вида иммунных клеток – Т- и В-лимфоциты.

В комплексном сочетании эти два вида клеток при вторжении в организм молекулярных структур чужеродных тел производят необходимые к ним антитела. Активизируясь, антитела лимфоцитов уничтожают антигены, при этом главные клетки иммунной системы вырабатывают иммунитет к патогенному агенту, запоминая опасного для организма врага. Именно на этом принципе (запоминания) строится устойчивость организма к определенным вирусам или бактериям, с которыми уже произошло в прошлом «знакомство» иммунитета. Например, перенесенная однажды такая болезнь, как ветрянка, больше не побеспокоит человека, так как к ней организм более невосприимчив. Или же введение антигена в небольших дозах внутрь организма путем вакцинации, с помощью чего иммунная система образует антитела к данной разновидности вируса, и производится тот же эффект.

Но, к сожалению, не ко всем болезнетворным микроорганизмам может выработаться иммунитет. Для примера возьмем респираторные недуги, от которых мы страдаем очень часто, а организм, как реагировал на простудную инфекцию, так и продолжает испытывать чувствительность к ней. Почему же иммунные клетки до сих пор не зафиксировали в «памяти» респираторного антигена? Ответ прост, вирусы, инфекции, бактерии и прочие патогенные микроорганизмы способны мутировать – видоизменять структуру и молекулярный состав генетического материала. И что самое страшное, иммуноглобулины, которые призваны защищать организм от болезней, нередко и сами меняют свои свойства прямого предназначения и начинают функционировать против «законов» здравого смысла. Подобная дезориентация уже способствует активной «чистке» организма от здоровых клеток, входящих в состав тканей определенного органа.

Причины развития аутоиммунного заболевания

Аутоиммунные нарушения причиняют губительное воздействие на избранные органы, вследствие чего происходит их патологическое разрушение. Странно, но факт, болезни возникают из-за агрессии собственного иммунитета. Почему организм «программирует» защитный механизм заниматься ликвидацией собственноличных элементов – тканей, формирующих внутренние органы? Присутствует ли возможность восстановления «поломанной» иммунной системы? Эти вопросы волнуют уже десятки лет отечественных и зарубежных специалистов по иммунологии. Современные ученые до сих пор в поисках настоящих причин появления аутоиммунной реакции и в процессе открытия заветного лекарства от патологического нарушения в защитном механизме.

Если основываться на последние исследовательские данные, то иммунологический разлад наступает в связи со следующими причинами:

• наследственными мутациями генов, что характеризуется преобразованием кодируемого геном белка и формированием определенного вида наследственного заболевания;
• соматическими изменениями клеток, которые провоцируются экзогенными факторами, например, проникновением в организм вредных веществ из атмосферной среды – радиации, ультрафиолета, токсинов и пр.;
• продолжительными тяжелыми инфекционными недугами, из-за чего функции иммунитета предельно нарушаются, а иммуноглобулины лишаются правильной ориентации;
• заражением вирусами, умеющими химически подстраиваться под структурные единицы здоровых тканей, вследствие чего происходит активизация антител против чужеродных и собственных клеток одновременно.

Аутоиммунные заболевания и их симптомы

Аутоиммунные патологии – это болезни, обусловленные неправильной работой иммунной системы с активацией мощного производства антител, агрессивно настроенных против клеток собственных органов. В настоящее время в медицинских источниках описывается большое количество подобных заболеваний с различной локализацией, а также с абсолютно разными характеристиками тяжести течения болезней и описаниями симптоматики. Поэтому единого списка проявлений, свойственных всем аутоиммунным нарушениям просто нет. Так, у каждой патологии существуют свои клинические признаки. Рассмотрим наиболее распространенные заболевания аутоиммунного вида вместе с главными симптомами.

• Ревматоидный артрит (болезнь Стилла) . Очаг концентрируется в хрящевых тканях мелких суставов преимущественно верхних конечностей. Симптоматика: наличие слабости в мышцах, ощущение онемения в больной области, появление отека в синовиальных сумках, болезненный синдром и скованность в движении в месте воспаления, повышение температуры.

• Инсулинозависимый сахарный диабет . Неизлечимое заболевание, обусловленное отказом работы поджелудочной железы, продуцирующей инсулин. Признаки развития болезни: сильная слабость, неукротимая жажда, сильное повышение аппетита, частые позывы к мочеиспусканию, резкая утрата массы тела.

• Рассеянный склероз . Для болезни характерно разрушение отдельных участков спинного и головного мозга, где сосредоточены нервные пучки, покрытые миелиновой оболочкой. Миелин замещается на рубцовую ткань, вследствие чего утрачивается импульсная взаимосвязь между главными нервными структурами. Симптомы при патологии: упадок сил, поражение глаз (понижение остроты зрения), потеря чувствительности на любом участке тела, появление миалгий и невралгий, заторможенность интеллектуальная, раскоординация движения, потеря памяти.

• Болезнь Шенлейна-Геноха . Опасная патология, которая поражает сосуды кровеносной системы, участвующих в кровоснабжении важных отделов организма – кожных покровов, почек, кишечника, легких, костной ткани и пр. Так, происходит тяжелое поражение сосудистых образований с появлением внутренних геморрагий. Для данного заболевания характерны сильная усталость, головные боли, отеки мягких тканей, появление на коже и слизистых оболочках мелких и обширных кровоизлияний, гиперпигментация, наличие болевого синдрома в воспаленном органе.

• Системная красная волчанка . Аутоиммунное заболевание, обусловленное расстройством защитного механизма в организме человека. Так как иммунные клетки имеются в абсолютно каждом отделе, их агрессивное действие может быть сконцентрировано в любом органе. Симптоматика следующая: мышечные боли, поднятие температуры, снижение работоспособности, кожные высыпания одновременно на носу, щеках и переносице, изъязвление ротовой полости и слизистой носа, при тяжелых формах образуются трофические язвы на кожных покровах рук и ног.

• Акантолитическая пузырчатка . По причине возникновения аутоиммунных агрессивных процессов серьезные поражения терпят кожные покровы и слизистые оболочки дермы, которые расслаиваются и покрываются пузырями с серозным экссудатом. В месте поражения пузырями появляются сильно болезненные эрозивные очаги. Патогенез в основном локализируется во рту и на зеве, в пупочном отверстии, паху, под молочными железами, подмышками, между ягодицами, в наружных половых органах.

• Аутоиммунный тиреоидит . При данной патологии аутоиммунными антителами выводится из строя щитовидная железа, что приводит к недостаточной выработке ее гормонов. Проявляется заболевание повышенной утомляемостью, обезвоживанием и огрубением кожи, похолодением ладоней и стоп, зябкостью и сильной чувствительностью к холоду, невротическими расстройствами, повышением веса, проблемами с памятью, потерей волос и пр.

• Анемия гемолитического вида . Патогенез на аутоиммунном уровне характеризуется атакой лейкоцитов против эритроцитов. Потеря красных кровяных телец приводит к таким недомоганиям, как появление сильной усталости, вялости, головокружений обмороков, побледнение кожи и ее пожелтение, возникновение тахикардии. При этом заболевании меняется естественный окрас урины – моча становится темно-насыщенного цвета, наблюдается увеличение селезенки.

• Диффузный токсический зоб . И снова аутоиммунный механизм направлен на поражение функций щитовидной железы. Так, на больном органе образуются узелковые образования, при этом дисфункция щитовидки заключается в чрезмерном синтезе гормонов. Симптоматика полностью противоположная тиреоидитам: появляется непереносимость жары, возникают перебои в сердечном ритме, а также наблюдаются потеря массы тела, тремор конечностей, повышенная нервная нестабильность, приливы жара.

Диагностирование аутоиммунной патологии

При появлении аутоиммунных нарушений организм сигнализирует о патологическом состоянии клиническими симптомами. Человек может понять, что появление непонятных недомоганий и развитие патогенеза в определенном органе связаны именно с аномальными отклонениями в работе иммунной системы, по специальному анализу крови на присутствие агрессивных антител, направленных на уничтожение здоровых клеток организма.

Основной метод диагностики, применяемый в данных целях, называется ИФА – иммуноферментный анализ. Он включает несколько видов лабораторных исследований, например, выявление антител к кардиолипинам, к ДНК, клеткам щитовидной железы, бета-гликопротеину и пр. Специалистом назначается определенный вид анализа на основании анамнеза больного пациента.

Далее, имея на руках заключение аутоиммунной диагностики, которое подтверждает повышенный уровень «киллерных» иммуноглобулинов, человек оформляется под наблюдение профильного врача, специализирующегося в лечении установленного заболевания, им может быть один из специалистов по таким направлениям, как:

• гастроэнтерология;
• ревматология;
• дерматология;
• нефрология;
• кардиология;
• эндокринология;
• урология;
• пульмонология;
• гематология;
• неврология.

Соответствующий доктор разрабатывают схему терапии аутоиммунного заболевания с назначением средств, тормозящих выработку антител, гормональных препаратов или иммуномодулирующих медикаментов. Какой именно тип лекарственного средства будет уместен в применении, зависит от индивидуального случая – особенностей возникшего диссонанса в иммунной системе.

Что такое аутоиммунное заболевание? Это - патология, при которой главный защитник организма - иммунная система - начинает ошибочно уничтожать собственные здоровые клетки вместо чужих - болезнетворных.

Почему иммунная система так фатально ошибается и какова цена этих ошибок? Не кажется ли Вам странным что современная медицина не задает этот вопрос ПОЧЕМУ? В реальной медицинской практике все лечение аутоиммунного заболевания сводится к устранению симптомов. Но натуропатия подходит к этому совсем по иному, пытаясь договориться с сошедшим с ума "иммунитетом" через очищение организма, изменение образа жизни, восстановление процессов детоксикации, нервной регуляции.

Из этой статьи Вы узнаете какие существуют формы аутоиммунных болезней, чтобы при желании далее познакомиться с конкретными шагами, которые можно предпринять, если вы не хотите просто ждать их дальнейшего развития. Прием натуральных средств не отменяет "медицину вообще". На начальном этапе можно совмещать их с лекарствами и только когда врач будет уверен в действительном улучшении состояния, тогда можно принять решение о корректировке лекарственной терапии.

Механизм развития аутоиммунных заболеваний

Понятнее всего суть механизма развития аутоиммунных заболеваний выразил Пауль Эрлих, немецкий врач и иммунолог, охарактеризовав все происходящее в пораженном организме как ужас самоотравления.

Что значит эта яркая метафора? Она означает, что сначала мы угнетаем свой иммунитет, а потом он начинает угнетать нас, постепенно уничтожая абсолютно здоровые и жизнеспособные ткани и органы.

Как иммунитет работает в норме?

Иммунитет, данный нам для защиты от болезней, закладывается еще на внутриутробной стадии, а затем совершенствуется в течение жизни путем отражения атак всевозможных инфекций. Таким образом у каждого человека появляется врожденный и приобретенный иммунитет.

При этом иммунитет - отнюдь не модная абстракция, существующая в понимании людей: это - ответ, который дают органы и ткани, входящие в иммунную систему, на атаку чужеродной флоры.

К иммунной системе относятся костный мозг, тимус (вилочковая железа), селезенка и лимфоузлы, а также носоглоточные миндалины, лимфоидные бляшки кишечника, лимфоидные узелки, содержащиеся в тканях ЖКТ, дыхательных путей, органов мочевыделительной системы.

Типичной ответной реакцией иммунной системы на атаку патогенных и условно-патогенных микроорганизмов является воспаление в тех местах, где инфекция действует наиболее агрессивно. Здесь «сражаются» лимфоциты, фагоциты и гранулоциты - специфические иммунные клетки нескольких разновидностей, которые и формируют иммунный ответ, ведущий в итоге к полному выздоровлению человека, а также создающий пожизненную защиту от повторных «экспансий» некоторых инфекций.

Но - это так, как должно быть в идеале. Наш образ жизни и отношение к собственному здоровью вкупе с происходящими вокруг событиями вносят свои коррективы в систему защиты человеческого организма, складывавшуюся тысячелетиями эволюции.

Питаясь химизированной и однообразной пищей, мы разрушаем ткани собственного желудка и кишечника, вредим печени, почкам. Вдыхая заводской, автомобильный и табачный смрад, мы не оставляем шанса своим бронхам и легким. Напомним еще раз - именно в этих органах сосредоточены лимфоидные ткани, продуцирующие основные защитные клетки. Хронические воспалительные процессы фактически уничтожают ткани в прошлом здоровых органов, а с ними - и возможность полноценной защиты организма.

Хронический стресс запускает сложную цепочку нервных, обменных и эндокринных нарушений: симпатическая нервная система начинает преобладать над парасимпатической, патологически меняется движение крови в организме, наступают грубые изменения в обмене веществ и выработке некоторых видов гормонов. Все это в конечном итоге ведет к угнетению иммунитета и формированию иммунодефицитных состояний.

У одних людей даже серьезно ослабленный иммунитет полностью восстанавливается после коррекции образа жизни и питания, полной санации очагов хронических инфекций, хорошего отдыха. У других иммунная система «слепнет» настолько, что перестает различать своих и чужих, начиная атаковать клетки собственного организма, которые она призвана защищать.

Итогом становится развитие аутоиммунных воспалительных заболеваний. Они имеют уже не инфекционную, а аллергическую природу, поэтому ни противовирусными, ни антибактериальными препаратами не лечатся: их терапия подразумевает торможение излишней активности иммунной системы и ее коррекцию.

Топ самых распространенных аутоиммунных заболеваний

На земном шаре аутоиммунными заболеваниями болеет сравнительно немного людей - около пяти процентов. Хотя в т.н. цивилизованных странах их становится больше с каждым годом. Среди многообразия обнаруженных и изученных патологий выделяют несколько самых распространенных:

Хронический гломерулонефрит (ХГН) - аутоиммунное воспаление клубочкового аппарата почек (гломерул), характеризующееся большой вариативностью симптомов и типов течения. Среди основных симптомов - появление крови и белка в моче, гипертензии, явлений интоксикации - слабости, вялости. Течение может быть доброкачественным с минимально выраженной симптоматикой или злокачественным - при подострых формах заболевания. В любом случае ХГН рано или поздно заканчивается развитием хронической почечной недостаточности из-за массовой гибели нефронов и сморщивания почек.

Системная красная волчанка (СКВ) - системное заболевание соединительной ткани, при котором происходит множественное поражение мелких сосудов. Протекает с рядом специфических и неспецифических симптомов - эритематозной «бабочкой» на лице, дискоидной сыпью, повышением температуры, слабостью. Постепенно СКВ поражает суставы, сердце, почки, вызывает изменения в психике.

Тиреоидит Хашимото - аутоиммунное воспаление щитовидной железы, ведущее к снижению ее функции. У больных наблюдаются все специфические признаки гипотиреоза - слабость, склонность к обморокам, непереносимость холода, снижение интеллекта, прибавка в весе, запоры, сухость кожи, ломкость и значительное поредение волос. Сама щитовидная железа хорошо прощупывается.

Ювенильный сахарный диабет (диабет I типа) - поражение поджелудочной железы, возникающее только у детей и молодых людей. Характеризуется снижением выработки инсулина и повышением количества глюкозы в крови. Симптомы могут долгое время отсутствовать или проявляться усилением аппетита и жажды, резким и быстрым исхуданием, сонливостью, внезапными обмороками.

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное воспаление тканей суставов, ведущее к их деформации и потере больными способности передвигаться. Характеризуется болезненностью в области суставов, припухлостью и повышением температуры вокруг них. Наблюдаются также изменения в работе сердца, легких, почек.

Рассеянный склероз - аутоиммунное поражение оболочек нервных волокон и спинного, и головного мозга. Типичные симптомы - нарушение координации движений, головокружения, дрожание рук, мышечная слабость, нарушения чувствительности конечностей и лица, частичные парезы.

Настоящие причины аутоиммунных заболеваний

Если подытожить все сказанное выше и добавить немного сугубо научной информации, то причины аутоиммунных заболеваний заключаются в следующем:

Длительном иммунодефиците, возникающем из-за вредной экологии, плохого питания, вредных привычек и хронических инфекций
Дисбалансе во взаимодействии иммунной, нервной и эндокринной систем
Врожденных и приобретенных аномалиях стволовых клеток, генов, самих органов иммунной системы, а также других органов и групп клеток
Перекрестных реакциях иммунной системы на фоне иммунодефицита.

Известно, что в "отсталых" странах, где люди питаются скудно и в основном растительной пищей, аутоиммунные болезни развиты мало. В настоящее время точно известно, что избыток химизованной пищи, жирной, белковой вместе с хроническим стрессом порождает чудовищные сбои иммунитета.

Поэтому "Система Соколинского" начинается всегда с очищения организма и поддержки нервной системы, а уже на фоне этого можно пытаться успокаивать иммунитет.

Аутоиммунные заболевания все еще остаются одной из самых важных и до сих пор нерешенных проблем современной иммунологии, микробиологии и медицины, поэтому их лечение пока носит только симптоматический характер. Одно дело, если причиной тяжелой болезни становится ошибка природы, и совсем другое - когда предпосылки к ее развитию создает сам человек, никак не заботящийся о своем здоровье. Берегите себя: ваша иммунная система столь же злопамятна, сколь и терпелива.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Аутоиммунные заболевания развиваются в результате выработки антител, которые могут взаимодействовать с антигенами собственного организма. Это может происходить при: 1)демаскировании антигенов; 2) снятии толерантности: 3) при соматических мутациях; 4) недостаточности антиидиотипических антител; 5) нарушении распознавания "своего" посредством рецепторов, в качестве которых Т-лимфоциты используют антигены главного комплекса гистосовместимости.

Демаскирование антигенов Демаскирование антигенов наблюдается в высокодифференцированных органах при нарушении гистогематических барьеров (в головном мозге, хрусталике, яичке, щитовидной железе и др.). В этих органах имеются вещества, которые являются аутоантигенами, поскольку в период формирования иммунной толерантности и в последующем они были изолированы от иммунной ткани гистогематическими барьерами. При нарушении барьеров происходят демаскирование этих аутоантигенов и выработка против них аутоантител. Демаскирование аутоантигенов, скрытых внутри биологических макромолекул, отмечается и в органах, в которых специализированные барьеры отсутствуют. Под действием физических, химических и биологических факторов возможно появление потенциально аутоантигенных детерминант и возникновение аутоаллергической реакции

Снятие иммунной толерантности Снятие иммунной толерантности к гаптенам своего организма возможно при замене носителя гаптенов. Известно, что к большому числу антигенов своего организма В-лимфоциты не толерантны. Объясняется это различиями в условиях формирования иммунной толерантности у Т- и В-лимфоцитов. Однако в норме В-лимфоциты не вырабатывают аутоантитела к компонентам собственного организма, так как к ним толерантны Т-лимфоциты. При встрече с этими антигенами Т-лимфоциты не вступают в кооперацию с В- лимфоцитами, без чего нетолерантные В-лимфоциты не вовлекаются в иммунный ответ. Если в организм попадают макромолекулярные антигены, к которым присоединяются собственные гаптены, то Т-лимфоциты начинают реагировать на антигенные носители и кооперироваться с В- лимфоцитами, а последние в свою очередь начинают реагировать на гаптены своего организма, вошедшие в антигенный комплекс с чужеродным носителем. Ко многим веществам в организме поддерживается иммунная толерантность, в основе которой лежит активация антигенами Т- супрессоров. Неблагоприятные влияния на организм, а также наследственные нарушения могут вызвать снижение функции Т- супрессоров и развитие иммунного ответа против нормального компонента организма.

Соматические мутации Соматические мутации в различных органах могут привести к появлению клеток, обладающих антигенными свойствами по отношению к своему организму. В большинстве случаев это завершается быстрой элиминацией мутировавшего клона соматических клеток. Мутация иммуноцитов может стать причиной аутоиммунных заболеваний в связи с тем, что приводит к появлению "запретных" клонов, воспринимающих нормальные компоненты организма в качестве антигенов. Появление запретных клонов может происходить и другим путем. Поскольку в нормальном организме у В-лимфоцитов не формируется иммунная толерантность к антигенам своего организма, то мутации первично могут приводить к отмене функции супрессоров или появлению запретного клона хелперов. В результате нетолерантные В- лимфоциты начинают реагировать на нормальные компоненты тканей своего организма. К аутоиммунным заболеваниям, возникающим по этому типу, относят ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию и лейкопению. При ревматоидном артрите наблюдается выработка антител к собственному гамма-глобулину крови. В патогенезе системной красной волчанки ведущее значение имеют противоядерные аутоантитела, реагирующие с компонентами ядер клеток крови и тканей.

Недостаточность антиидиотипических антител Детерминанта антитела, реагирующая только с данным антигеном, имеет уникальное строение и сама является своеобразным антигеном идиотипом (от греч, idios своеобразный). Существование антиидиотипических антител было установлено экспериментально. Существует предположение, что аутоиммунный процесс может развиться из-за недостаточной активности клона, вырабатывающего антиидиотипические антитела к каким-либо аутоантителам. Данное предположение экспериментально подтверждено при аутоиммунном адъювантном артрите, вызываемом находящимися в адъюванте туберкулезными микобактериями, обладающими двумя антигенами, имеющими общность с антигенами протеогликанов хрящей суставов. Введение животным, больным адъювантным артритом, клонов иммуноцитов, несущих антиидиотипические антитела к противохрящевым антителам, предупреждает или прекращает заболевание

Нарушение распознавания свой- чужой Антигены главного комплекса гистосовместимости используются Т- лимфоцитами в качестве рецепторов иммунного распознавания. Это создает возможность ошибки распознавания на основе различной экспрессии антигенов этой системы в клеточных мембранах за счет нарушения селекции клонов иммуноцитов по этим антигенам, которое у Т-лимфоцитов обязательно происходит в вилочковой железе. Эти механизмы аутоиммунной патологии имеют место при аутоиммунных антиген-ассоциированных заболеваниях. В частности, при инсулин- зависимом диабете, когда Т-лимфоциты собственного организма убивают β- клетки островков поджелудочной железы, установлена явная связь с наследованием антигенов группы HLA-DR. Механизм аутоиммунного поражения при инфекции нецитопатогенными вирусами (вирус хориоменингита у мышей и вирус гепатита В у человека). Эти вирусы не вызывают гибели инфицированных клеток, но антигены вирусов экспрессируются зараженными клетками в составе антигенов МНС в своих мембранах, где распознаются Т-лимфоцитами, которые разрушают инфицированные клетки, вызывая тяжелое, иногда смертельное заболевание. Блокада активности Т-лимфоцитов при этих заболеваниях улучшает состояние заболевших, но они становятся вирусоносителями.

Теории возникновения атеросклероза Существует несколько теорий возникновения атеросклероза. Каждая выделяет ведущий фактор воздействия, которые несомненно значимы в комплексе. Принято считать, что атеросклероз возникает как «реакция на повреждение» слоя эндотелия, которое может быть вызвано разными причинами. В ответ на метаболические, механические, химические или инфекционные воздействия возникает местное воспаление и нарушение проницаемости эндотелия. Воспаление могут инициировать высокие гемодинамические нагрузки (которые вызывают разрушение интимы), токсины, иммунные комплексы, вирусы. Нарушение целостности эндотелия приводит к секреции факторов роста, миграции моноцитов и образованию жировых отложений. У пациентов с ИБС в период обострения, выявляется повышенное образование характерных для острой фазы воспаления реактантов и цитокинов с местным накоплением клеток воспаления. При хроническом повреждении стенки артерии в ней наблюдается инфильтрация макрофагами, Т- лимфоцитами, секретирующими интерферон, который подавляет синтез коллагена и пролиферацию ГМК. Подтверждением теории воспаления является повышение в плазме крови больных ИБС маркёров воспаления: С-реактивного белка, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и др. В настоящее время определение в плазме крови повышенного уровня С-реактивного белка в сочетании с уровнем холестерина является маркёром развития атеросклероза и ИБС.

Теории возникновения атеросклероза Повреждение эндотелия сосудов усугубляется взаимодействием компонентов липидного обмена с иммунными факторами. У больных атеросклерозом установлен дисбаланс иммунологических показателей - высокая активность гуморального иммунитета и дефицит Т-клеток в периферической крови. У них обнаружено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов, а также снижение количества Т-лимфоцитов и их активности, хотя количество Т-супрессоров повышено. Сами ЛП обладают иммунорегуляторными свойствами: ЛПНП и ЛПОНП могут ингибировать иммунный ответ. Сочетание иммунного поражения сосудистой стенки с гиперлипидемией является реальным условием развития атеросклероза. Нарушения в антиоксидантной системе: процесс свободно- радикального окисления липидов вызывает ряд патологических проявлений (синдром пероксидации): повреждением мембран клеток и внутриклеточных органелл, нарушением активности антиоксидантных и мембранных ферментов, накоплением первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Это приводит к окислению ЛП и фосфолипидов, распаду эластических волокон, индуцирует старение коллагена. Мембраны клеток эндотелия артерий очень уязвимы, потому что в их составе много легкоокисляемых фосфолипидов и они контактируют с относительно высокими концентрациями кислорода

Теории возникновения атеросклероза Ключевым в атеросклеротическом воспалении считается снижение рецепторного поглощения клетками. Его прямое следствие - накопление в стенке артериальных сосудов ЛПНП с дефицитом эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот. Дефицит возникает потому, что их транспортной системой являются именно ЛПНП. На снижение поступления в клетки эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот в них компенсаторно синтезируются собственная эйкозатриеновая кислота, и, как результат, появляются провоспалительные лейкотриены. Для образования бляшки необходимо поглощение ЛПНП макрофагами. Для этого накапливающиеся ЛПНП должны быть предварительно модифицированы с последующим возможным связыванием иммуноглобулинами. Этот процесс требует участия нейтрофильных лейкоцитов, высвобождается большое число активных радикалов, участвующих в реакциях перекисного окисления липидов. Именно этими реакциями, системой комплемента, изменением числа связанных с рецепторами сиаловых кислот, в конечном итоге, обеспечивается окисление накапливаемых в крови липопротеидов. В лизосомах макрофагов происходит деградация этих структур, но справиться с этим полностью они не могут. Негидролизованные структуры накапливаются вначале в лизосомах, далее занимают цитоплазму моноцитов, образуя "пенистые" клетки,

Требования к лекарственному соединению Химический реагент становится лекарством только в том случае, если: Химический реагент становится лекарством только в том случае, если: он хорошо всасывается достигает тканей-мишеней метаболизируется так, что сохраняется его фармакологическая активность в процессе метаболизации не возникает токсических продуктов

Основные понятия фармакокинетики Фармакокинетика это раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Основные понятия: Скорость элиминации величина, которая определяет скорость удаления препарата из системного кровотока путем биотрансформации (метаболизации) и выведения. Абсорбция величина, описывающая скорость поступления лекарства в системный кровоток из места введения. Площадь под кривой: (AUC – area under the curve) – это интегральный параметр, характеризу ющий общее время нахождения лекарственного препарата в крови и его концентрацию, т.е. величина, характеризующая суммарное количество лекарственного средства в кровеносном русле после его принятия Биодоступность - количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. по отношению к количеству исходной дозы. За биодоступность в 100 % принимают За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении. величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении. AUC концентрация время

Лекарственная форма Лекарство употребляется не в виде активной субстанции, то есть химического вещества, которое обладает определенным физиологическим и биохимическим эффектом, а в виде лекарственной формы, то есть таблеток, капсул, инъекций и т.д. В состав лекарственной формы входит активная субстанция, носитель и дополнительные вещества В состав лекарственной формы входит активная субстанция, носитель и дополнительные вещества Таблетка помимо активной субстанции, может содержать: Таблетка помимо активной субстанции, может содержать: 1. Связующее вещество (целлюлоза) 2. Разжижающее вещество (микроцеллюлоза) 3. Антистатический агент (коллоидный кремнезем) 4. рН забуферивающие агенты 5. Смазочный материал (стеариновая кислота, луброл, полиоксиэтиленгликоль) и т.д. 6. Антиоксиданты 7. Консерванты Дополнительные вещества обеспечивают доставку активной субстанции, например, всасывание в нужном отделе желудочно- кишечного тракта, нормальные условия его сохранения и т.д. Например, наличие соединений, которые обеспечивают медленное растворение активной субстанции, дают возможность обеспечить пролонгированное действие лекарства

Одна и та же активная субстанция может быть представлена в нескольких формах Аморфная форма или различные кристаллические формы (запатентовано около 10 кристаллических форм омепразола), которые различаются по: 1. стабильности, 2. растворимости, 3. химической реакционноспособности, например, по скорости гидролиза или окисления, 4. механическим изменениям, например, таблетки крошатся при хранении (кинетически предпочтительная форма при этом может превращаться в термодинамически более стабильную) 5. различной чувствительности к распаду при высокой влажности) и т.д.

Эквивалентность генериков Фармацевтическая эквивалентность – эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств Фармацевтическая эквивалентность – эквивалентность по качественному и количественному составу лекарственных средств Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность или сходная биодоступность), изученная на добровольцах, на больных или на животных; или сходная биодоступность), изученная на добровольцах, на больных или на животных; Клиническая терапевтическая эквивалентность, изученная по эффективности на больных людях; Клиническая терапевтическая эквивалентность, изученная по эффективности на больных людях; Клиническая терапевтическая эффективность лекарств со специальным вниманием к переносимости и безопасности при применении у пациентов с определенным патологическим состоянием. Клиническая терапевтическая эффективность лекарств со специальным вниманием к переносимости и безопасности при применении у пациентов с определенным патологическим состоянием.

Фармацевтическая эквивалентность Генерики и оригинальные препараты содержат одну и ту же активную субстанцию (содержание лекарственного средства не должно отличаться более чем на 5%) Генерики и оригинальные препараты содержат одну и ту же активную субстанцию (содержание лекарственного средства не должно отличаться более чем на 5%) Препарат А Препарат В Чистота 99,9% Одинаково ли действуют эти препараты? Это зависит от характера примесей.

Генерики и оригинальные препараты Препарат генерик – лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился. Воспроизведенный лекарственный препарат – лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика.

Метаболизация лекарственного соединения: цитохромы Р-450 Метаболизация лекарственного соединения осуществляется системой монооксидаз, содержащих цитохром Р-450, совместно с другими ферментами, в частности моноаминоксидазой (МАО) и УДФ-глюкоронозилтрансферазой. Комплекс восстановленного гемопротеина Р-450 с окисью углерода имеет характерный максимум поглощения при 450 нм, что определило название фермента. Использование слова "цитохром" по отношению к гемопротеинам класса Р450 нельзя считать удачным, так как функция цитохромов - это перенос электронов, а не катализ монооксигеназных реакций. Комплекс восстановленного гемопротеина Р-450 с окисью углерода имеет характерный максимум поглощения при 450 нм, что определило название фермента. Использование слова "цитохром" по отношению к гемопротеинам класса Р450 нельзя считать удачным, так как функция цитохромов - это перенос электронов, а не катализ монооксигеназных реакций. В рекомендациях по номенклатуре семейства Р450, предложенной Д. Небертом, слово "цитохром" упоминается только при расшифровке обозначения CYP (т.е. cytochrome Р450), используемого при обозначении генов Р450. В настоящее время известно около 160 различных Р450, обнаруженных в животных, растениях, грибах, бактериях. Гемопротеин отсутствует только у строго анаэробных бактерий.

Реакции, осуществляемые монооксигеназами печени (цитохромами Р-450) Р450 наряду с монооксигеназной может проявлять и оксидазную активность, генерируя активные формы кислорода в виде супероксидного и гидроксильного радикалов, перекиси водорода. В связи с этим в литературе иногда Р450 называют оксидазой со смешанной функцией. А.И. Арчаков с сотрудниками обнаружили, что Р450 может функционировать и как истинная четырехэлектронная оксидаза, генерируя только воду из молекулы кислорода. Р450 обнаруживает и пероксидазную активность, используя в реакции окисления в качестве косубстратов вместо NAD(P)H органические перекиси или перекись водорода. Имеются данные, что Р450 может катализировать диоксигеназные реакции. Таким образом, характерной особенностью Р450 является множественность функций, но основной является монооксигеназная.

Свойства системы цитохромов Р-450 Прокариоты содержат растворимый Р450. Переход к эукариотическим системам (дрожжи, грибы) сопровождается встраиванием Р450 в мембрану. Все цитохромы Р450 высших организмов - мембранные ферменты. В эволюционном плане наиболее древней является бактериальная монооксигеназа. На промежуточной стадии эволюционной лестницы стоит митохондриальная гидроксилазная система надпочечников. Она имеет все признаки бактериальной растворимой системы и состоит из трех компонентов. Два ее компонента - FAD-содержащий флавопротеин (NADPH- или NADH-зависимая редуктаза) и негеминовый серосодержащий белок (адренодоксин) являются водорастворимыми ферментами и локализованы в матриксе митохондрий, третий - Р450, встроен в мембрану. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды и т.п.), последние называют ксенобиотиками. По типу катализируемых реакций Р450 можно отнести к монооксигеназам внешнего типа. В присутствии доноров электронов (NAD(P)H) Р450 способен активировать молекулярный кислород, один атом которого затем внедряется в молекулу окисляемого субстрата, а другой восстанавливается до воды" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O где R - субстрат, ROH - продукт, AH - донор электронов. где R - субстрат, ROH - продукт, AH - донор электронов.

Реакции, осуществляемые цитохромами Р-450 Оксигеназные реакции, катализируемые цитохромом Р450, разнообразны. Одна из наиболее широко распространенных реакций окисления ксенобиотиков- реакция окислительного деалкилирования, которая сопровождается окислением алкильной группы, присоединенной к N-, O- или S-атомам. Второе место по распространенности принадлежит реакциям гидроксилирования циклических соединений, которые включают гидроксилирование ароматических, предельных и гетероциклических углеводородов. Р450 может также катализировать реакции гидроксилирования алифатических соединений, N- окисление, окислительное дезаминирование, реакции восстановления азо- и нитросоединений. Реакции окисления природных соединений включают w- окисление насыщенных жирных кислот, гидроксилирование стероидных гормонов, желчных кислот и холестерина, биосинтез простагландинов, перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот.

Классификация цитохромов Р-450 Цитохромы Р450 млекопитающих представляют собой структурно и функционально различные изоферменты, кодируемые суперсемейством генов. Классификация Р450 основана на дивергентной эволюции и гомологии нуклеoтид/аминокислотной последовательностей. Суперсемейство разделено на семейства, подсемейства и индивидуальные гены. Цитохромы Р450, имеющие более 40% гомологии аминокислотных последовательностей объединяют в одно семейство, а имеющие более 59% гомологии – в одно подсемейство. При составлении номенклатуры не учитывалась каталитическая активность цитохромов, поэтому члены различных подсемейств могут иметь перекрывающуюся субстратную специфичность.

Классификация и обозначение цитохромов Р-450 Семейства цитохромов Р450 обозначают арабскими цифрами, подсемейства – латинской буквой и римскими цифрами. Отдельные изоферменты обозначают: сначала арабская цифра (семейство), далее латинская буква (подсемейство) и в конце - арабская цифра, соответствующая изоферменту. Например, изофермент цитохрома Р450, обозначающийся как CYP2D6, принадлежит к семейству 2, подсемейству IID, изофермент 6.

Структура цитохромов Р450 Сведения о первичной структуре, субстратной специфичности, индуцибельности, локализации в клетке, строении гена и многих других свойствах смотри в базе данных "Cytochrome P450, Database" (CPD). Сведения о первичной структуре, субстратной специфичности, индуцибельности, локализации в клетке, строении гена и многих других свойствах смотри в базе данных "Cytochrome P450, Database" (CPD). Молекулярная масса различных Р450 колеблется кДа. Мономеры гемопротеина состоят из одной полипептидной цепи, содержащей от 45 до 55% неполярных аминокислотных остатков. В отсутствие детергента они существует в виде агрегатов с молекулярной массой от 300 до 700 кДа. Полная аминокислотная последовательность установлена для более чем 150 цитохромов Р450 Молекулярная масса различных Р450 колеблется кДа. Мономеры гемопротеина состоят из одной полипептидной цепи, содержащей от 45 до 55% неполярных аминокислотных остатков. В отсутствие детергента они существует в виде агрегатов с молекулярной массой от 300 до 700 кДа. Полная аминокислотная последовательность установлена для более чем 150 цитохромов Р450 Единственный Р450, трехмерная структура которого была детально изучена с помощью рентгеновской кристаллографии - это Р450 из P. putida. Белок содержит 414 аминокислотных остатков, молек. масса - 47 кДа. Молекула этой монооксигеназы представляет собой асимметричную призму с основанием 3,0 нм и сторонами по 5,5 и 6,0 нм. Белок содержит 3 вида структур: 4 анти-параллельных спиральных участка, смесь спиралей и неупорядоченных структур, перемежающихся параллельными бета-структурами. Гем расположен между двумя параллельными спиралями; с пропионовыми группами гема взаимодействуют остатки Arg-112, Arg-229 и His-335, другие аминокислоты, окружающие гем, неполярны: гем не выходит на поверх- ность молекулы. Наименьшее расстояние от поверхности до гема составляет около 0,8 нм.

Индуцибельные и конститутивные цитохромы Р-450 Независимо от структуры и хромосомной локализации, цитохромы P450 подразделяют на конститутивные и индуцибельные. Конститутивные изоформы Р450 постоянно продуцируются клеткой, независимо от условий роста. Экспрессия индуцибельных ферментов может контролироваться химическими соединениями. Специфическая индукция отдельных форм Р450 – одно из важнейших свойств этих ферментов, приобретенных в процессе эволюции. Индукторы цитохромов могут уменьшить эффективность лекарств- субстратов. Существует и другая сторона этого явления. Внезапная отмена лекарства-индуктора (или прекращение воздействия индуктора из окружающей среды) может неожиданно привести к сильному повышению концентрации препарата в плазме крови, который ранее интенсивно метаболизировался. Примером может служить ситуация, когда курильщики, привыкшие к постоянному употреблению кофе, решают внезапно бросить курить, в результате чего снижается активность CYP 1А2, а в плазме крови повышается концентрация кофеина. Это может усугублять выраженность синдрома отмены: головную боль и возбуждение.

Метаболизм лекарственных средств Несмотря на разнообразие цитохромов в организме человека, метаболизм лекарственных средств происходит с участием ограниченного количества CYP 450. Наиболее распространенными представителями этой группы являются: CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 (метаболизация более 90% известных лекарственных препаратов). Один цитохром может метаболизировать несколько лекарственных препаратов, имеющих различную химическую структуру; Один и тот же лекарственный препарат может подвергаться воздействию различных CYP 450 в разных органах и системах человеческого организма. Скорость ингибирования зависит от фармакокинетических свойств «конфликтующих» препаратов. Если и ингибитор, и лекарство-субстрат имеют короткий период полураспада (например, циметидин и ингибитор его метаболизма – теофиллин), взаимодействие окажется максимальным на 2–4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия. В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется 1 месяц и более, что связано с длительным периодом полураспада последнего.

Взаимодействие лекарственных препаратов Если два препарата метаболизируются с участием одного цитохрома, это приводит к снижению скорости метаболизации обоих препаратов и повышению их уровня в плазме (взаимодействие лекарственных препаратов). Отрадно, что существует не так много препаратов, обладающих характеристиками выраженного ингибитора. Характерными ингибиторами являются циметидин, эритромицин, кетоконазол и хинидин. Среди более новых препаратов потенциальными ингибиторными свойствами обладают селективные ингибиторы обратного транспорта серотонина и ингибиторы протеаз.

Взаимодействие ингибиторов протонного насоса и других лекарственных препаратов ИПП, диклофенак, фенитоин, варфарин,толбутамид, гликлазид, глибенкламид, глипизид, метформин, клопидогрель ИПП фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, лозартан, натеглинид, розеглитазон, статины (симвастатин и торвастатин) грейпфрутовый сок CYP 2C19 CYP 3А4

Генетическая вариабельность метаболизации лекарственных препаратов Для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста пациента, его пола, состояния здоровья, характера питания, сопутствующей фармакотерапии и т.д. Генетическая вариабельность лекарственного метаболизма была установлена случайно: стандартные дозы лекарств неожиданно вызывали нестандартные реакции у разных индивидуумов. Активность метаболизирующих ферментов бывает двух (иногда трех) основных видов: интенсивная и слабая (иногда и средняя), соответственно метаболизм лекарственных веществ может происходить быстро и медленно.

Влияние генетического полиморфизма на антисекреторный эффект лансопразола и рабопразола БМ = быстрые метаболизаторы ММ = медленные метаболизаторы * P

Эзомепразол (S-энантиомер омепразола) прогрессивно ингибирует CYP2C19 Andersson T et al. Gastroenterology. 2000;118:A ,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 День1День5День1День5День1День5 AUC R-Энантиомер (100% R) Омепразол (50% S; 50% R) Эзомепразол (100% S)

Моноклональные антитела в медицине Моноклональные антитела антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Они могут быть использованы для обнаружения соответствующего антигена или для его очистки. В последнее время их начали использовать для получения лекарственных препаратов. В случае их использования в качестве лекарства его название оканчивается на -mab (от английского «monoclonal antibody»). антитела клонуантитела клону

Моноклональные антитела Процесс получения моноклональных антител изобретён Жоржем Кёлером и Сезаром Мильштейном в 1970 годах, за что в 1984 году они получили Нобелевскую премию по физиологии. Идея состояла в том, чтобы взять линию миеломных клеток, которые не обладают способностью синтезировать свои собственные антитела, и слить такую клетку с нормальным B- лимфоцитом, синтезирующим антитела. После слияния получаются бессмертные клетки, производящие антитела, необходимо лишь отобрать гибридные клетки, синтезирующие нужное антитело. Идея была успешно реализована и уже к началу 1980-х годов началось коммерческое получение различных гибридом и очистка антител против заданных антигенов. Жоржем КёлеромСезаром Мильштейном Жоржем КёлеромСезаром Мильштейном Так как лимфоциты были мышиные и синтезировали мышиный иммуноглобулин, введение таких моноклональных антител человеку вызывает иммунную реакцию отторжения. В 1988 г Грег Винтер разработал специальную методику «очеловечивания» (гуманизации) моноклональных антител, что в основном снимает проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями.

Антитела с адресной доставкой Моноклональные гуманизированные антитела против CD56, CD33, СD44 конъюгированные с метотрексатом, даунорубицином, доксорубицином, винкристином, винбластином, мелфаланом, митомицином C и хлорамбуцилом, используются при лечении рака груди и шейки матки, но они оказались неэффективными против в рака поджелудочной железы.

Терапевтические моноклонпльные антитела Даклизумаб - иммуносупрессорное гуманизированное моноклональное антитело (иммуноглобулин IgG1), производимое с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Даклизумаб специфически связывается с высоким сродством с альфа-субъединицей (р55, CD25 или Tac-субъединица) человеческого рецептора для IL-2, который экспрессируется на поверхности активированных лимфоцитов

Моноклональные антитела Процесс получения моноклональных антител был изобретён Жоржем Кёлером и Сезаром Мильштейном в 1975 годах. За это изобретение в 1984 году они получили Нобелевскую премию по физиологии. Идея состояла в том, чтобы взять линию миеломных клеток, которые потеряли способность синтезировать свои собственные антитела и слить такую клетку с нормальным B-лимфоцитом, синтезирующим антитела, с тем, чтобы после слияния отобрать образованные гибридные клетки, синтезирующие нужное антитело. Эта идея была успешно реализована и уже к началу 1980-х годов началось коммерческое получение различных гибридом и очистка антител против заданных антигенов. Жоржем КёлеромСезаром Мильштейном19751984Нобелевскую премию по физиологииB-лимфоцитом гибридные клетки Жоржем КёлеромСезаром Мильштейном19751984Нобелевскую премию по физиологииB-лимфоцитом гибридные клетки Однако, так как лимфоциты были мышиные и синтезировали мышиный иммуноглобулин, введение таких моноклональных антител человеку вызывали иммунную реакцию отторжения. В 1988 Грег Винтер разработал специальную методику «очеловечивания» моноклональных антител, что в основном снимало проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями. иммуноглобулин 1988иммуноглобулин 1988

Способы диагностики полигенных заболеваний: рак На основании изучения наблюдаемых иммунных ответов на человеческие опухоли было высказано предположение, что сывороточные аутоантитела ("aABs") могут быть полезными при диагностике рака Проводится детектирование aAB в биологических образцах и используются различия в иммунном статусе, определенном по характеристике аутоиммунных антител, для выявления различий в физиологических состояниях или фенотипах (определяемых как классы) для получения прогностической информации Для определения меры связывающих активностей в образцах от больных раком и нераковыми заболеваниями применяется набор синтетических пептидов, кроме того, идентифицированы и применяются наборы информативных эпитопов для характеристики иммунного статуса, ассоциированного с раком