Холинергические средства представляют собой лекарственные вещества, влияющие на передачу возбуждения в холинергических синапсах. Основным медиатором в холинергических синапсах является ацетилхолин, который синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Высвободившийся в синаптическую щель под влиянием нервного импульса ацетилхолин взаимодействует с холинорецепторами. В зависимости от избирательной чувствительности к определенным химическим веществам различают м - холинорецепторы (мускариночувствительные, мускарин - алкалоид гриба мухомора) и н-холинорецепторы (никотин - чувствительные, никотин - алкалоид табака).
Взаимодействуя с холинорецепторами, ацетилхолин вызывает соответствующий фармакологический эффект, после чего быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой.
Холинергические средства могут воспроизводить эффект медиатора ацетилхолина, либо непосредственно стимулируя холинорецепторы, либо путем торможения ацетилхолинэстеразы, что сопровождается увеличением содержания ацетилхолина в синапсе и, следовательно, повышением его действия. Холинергические средства могут прямо блокировать определенные холинорецепторы.
В соответствии с характером оказываемого действия и типом рецепторов, с которыми они взаимодействуют, холинергические средства подразделяются на следующие группы.
1.М-холиномиметики (ацеклидин, пилокарпин).
2.Н-холиномиметики (никотин, цититон, лобелин).
3.М-, н- холиномиметики прямого действия (ацетилхолин, карбахолин).
4.М-, н-холиномиметики непрямого действия, или антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин, калимин).
5.М-холинолитики (атропин, скополамин, платифиллин, метацин).
6.Н - холинолитики: а) ганглиоблокирующие средства (гигроний, бензогексоний, пирилен); б) курареподобные средства (тубокурарин, дитилин).
7.М-, н- холинолитики (циклодол).
Холиномиметики
М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин) стимулируют многочисленные м - холинорецепторы. Они воспроизводят эффект возбуждения всей парасимпатической системы, что проявляется сужением зрачка, спазмом аккомодации, снижением внутриглазного давления, замедлением частоты сокращений сердца, кратковременным снижением артериального давления; спазмом мышц бронхов; усилением перистальтики и секреции желудочно-кишечного тракта, а также секреции потовых, слюнных и слезных желез.
| …………………………………………………………………………………………… |
Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) - алкалоид, получаемый из растения, произрастающего в Бразилии. Возбуждает периферические м - холинорецепторы, суживает зрачок, понижает внутриглазное давление, улучшает трофику тканей глаза. Повышает тонус гладких мышц кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки, бронхов. Усиливает секрецию пищеварительных, бронхиальных и потовых желез. Применяется для лечения глаукомы (повышение внутриглазного давления), улучшения трофики глаза и др. Антагонистами пилокарпина являются атропин и другие м - холиноблокаторы.
Форма выпуска: порошок; 1 и 2 % растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1 % раствор в тюбиках-капельницах; 1 % раствор с метилцеллюлозой во флаконах по 5 и 10 мл; 1 и 2 % глазная мазь; пленки глазные (растворы закапывают в конъюнктивальный мешок, мазь и пленки закладывают за нижнее веко).
Ацеклидин (Aceclidinum) - синтетический препарат, хорошо растворимый в воде и легко проникающий через тканевые барьеры. При местном применении вызывает резкое сужение зрачка и снижение внутриглазного давления. Общее действие проявляется повышением тонуса и усилением сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки. В высоких дозах вызывает брадикардию, понижение артериального давления, усиление слюнотечения, бронхоспазм. Ранее его широко применяли для лечения атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки, а также для понижения внутриглазного давления при глаукоме.
Противопоказаниями являются бронхиальная астма, стенокардия, желудочно-кишечные кровотечения, эпилепсия, беременность.
Форма выпуска: порошок для приготовления глазных капель - 2, 3 и 5 % водные растворы; 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл для парентерального введения (под кожу).
Хранение: список А, в защищенном от света месте.
Н-холиномиметики (лобелии, цититон), стимулируя в основном н-холинорецепторы синокаротидной зоны, рефлекторно возбуждают центр дыхания. Влияя на н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников, они обусловливают высвобождение адреналина, что сопровождается повышением артериального давления.
Цититон (Cytitonum), цитизин - 0,15 % раствор алкалоида цитизина, содержащегося в семенах термопсиса и ракитника. Оказывает активирующее влияние на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и надпочечников. Возбуждает дыхание, повышает артериальное давление. Применяется при рефлекторной остановке дыхания (хирургические операции, травмы и др.), угнетении дыхания и кровообращения у больных инфекционными заболеваниями, при шоковых и коллаптоидных состояниях. Наиболее эффективно внутривенное введение.
Противопоказаниями являются повышенное артериальное давление, отек легких, выраженный артериосклероз.
Форма выпуска: в ампулах по 1 мл.
Лобелина гидрохлорид (Lobelinum hydrochloridum) - алкалоид, содержащийся в растении лобелия. Оказывает стимулирующее влияние на периферические н-холинорецепторы. Возбуждает дыхание и повышает артериальное давление, хотя первоначально (во время или сразу после введения) возможны кратковременное понижение артериального давления и брадикардия. Применяется при рефлекторной остановке дыхания, возникающей при вдыхании раздражающих веществ, отравлении углерода оксидом и др. Вводится внутривенно медленно (наиболее эффективно) или внутримышечно.
Противопоказаниями для назначения лобелина гидрохлорида являются органические заболевания сердечно-сосудистой системы, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Форма выпуска:1% раствор в ампулах или шприц - тюбиках по 1 мл.
Хранение: список Б, в защищенном от света месте.
К н - холиномиметикам относится алкалоид табака никотин. Как лекарственное средство он не используется, но проникает в организм при курении табака. При вдыхании сигаретного дыма в организм человека попадают, помимо никотина, многие другие токсические вещества. Длительное табакокурение приводит к ряду заболеваний дыхательной системы (пневмония, хронический бронхит, эмфизема, рак легкого), сердечно-сосудистой системы (стенокардия, инфаркт миокарда, атеросклероз) и пищеварительной системы (гастрит, язвенная болезнь, рак желудка).
Табакокурение вызывает определенную зависимость от никотина. Для облегчения отвыкания от курения табака используют таблетки «Табекс», «Лобесил», содержащие цитизин и лобелин, а также жевательную резинку с алкалоидом, анабазином и малыми дозами никотина.
М-, н-холиномиметики подразделяются на две группы: прямого и непрямого действия. Км-, н- холиномиметикам прямого действия относятся ацетилхолин и карбахолин. Они стимулируют м- и н- холинорецепторы, однако при системном действии преобладают м- холиномиметические эффекты, т. е. эффекты раздражения парасимпатических нервов (см. «Действие м- холиномиметиков»). В клинической практике ацетилхолин и карбахолин не применяются из-за многочисленности и разнообразия вызываемых эффектов. Их используют только в экспериментальной фармакологии.
М-, н- холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные средства). Облегчения передачи возбуждения в холинергических синапсах можно достичь путем торможения активности ацетилхолинэстеразы - фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин. Накопление медиатора в синаптическом образовании сопровождается более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы. Вещества, обладающие такими свойствами, называются антихолинэстеразными средствами. К ним относятся прозерин, галантамин, калимин, физостигмин.
Фармакологические эффекты их подобны тем, которые вызываются м-, н- холиномиметиками прямого действия (ацетилхолин, карбахолин). Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления, повышение тонуса гладких мышц кишечника, мочевого пузыря, желчных путей, замедление частоты сокращений сердца и распространения возбуждения по проводящим путям сердца, снижение артериального давления, усиление секреции желез (потовых, бронхиальных и пищеварительных и др.), развитие бронхоспазма и затруднение дыхания, облегчение передачи в нервно-мышечных синапсах и в вегетативных ганглиях.
Прозерин (Proserinum), неостигмин - синтетический препарат с выраженной обратимой антихолинэстеразной активностью. Оказывает преимущественное влияние на холинэстеразу в периферических тканях, так как плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при лечении миастении (мышечной слабости), двигательных нарушений после травм и инфекционных заболеваний головного и спинного мозга, атонии кишечника и мочевого пузыря. Прозерин является антагонистом курареподобных средств с антидеполяризующим типом действия.
Противопоказаниями для применения являются эпилепсия, бронхиальная астма, стенокардия. В качестве антагонистов прозерина используют атропин и другие м - холиноблокаторы, а также реактиваторы холинэстеразы (дипироксим и изонитрозин).
Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,015 г; 0,05% раствор в ампулах по 1 мл; гранулы во флаконах емкостью 150 мл (для детей). Перед употреблением содержимое флакона растворяют в 100 мл теплой кипяченой воды и получают 0,02 % раствор прозерина, чайная ложка которого содержит 1 мг (0,001 г) прозерина.
Хранение: список А, в защищенном от света месте.
Галантамина гидробромид (Galanthamini hydrobromidum), ниволин - алкалоид, содержащийся в клубнях подснежников. Сильный ингибитор холинэстеразы. Проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому действует и на холинэстеразу мозга. Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах, повышает тонус гладких мышц, усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез, суживает зрачки, понижает внутриглазное давление, однако при введении в конъюнктивальный мешок вызывает переменный отек конъюнктивы. Применяется при миастении, двигательных и чувствительных нарушениях, возникающих при полиневритах, радикулитах, нарушении мозгового кровообращения, полиомиелите, детских церебральных параличах. Используется также при атонии кишечника и мочевого пузыря. Вводят подкожно.
Противопоказаниями для применения являются бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия, эпилепсия, гиперкинезы. Антагонистами галантамина гидробромида являются атропин и другие м- холиноблокирующие средства, а также реактиваторы холинэстеразы.
Форма выпуска: 0,1-1% растворы в ампулах по 1 мл.
Хранение: список А.
Калимин (Caliminum), пиридостигмин - антихолинэстеразное средство, менее активное, чем прозерин, но действующее более продолжительно. Применяется в основном для лечения миастении, двигательных нарушений, возникающих после травм головного и спинного мозга, либо при заболевании полиомиелитом или энцефалитом. Принимают внутрь 1-3 раза в день. Вводят подкожно или внутримышечно. Противопоказания такие же, как и для прозерина, галантамина.
Форма выпуска: таблетки или драже по 0,06 г; 0,5 % раствор в ампулах по 1 мл.
Хранение: список А.
Физостигмин (Physostigminum) в больших дозах наряду с влиянием на холинэстеразу может оказывать непосредственное действие на холинорецепторы. Применяется в глазной практике для понижения внутриглазного давления при глаукоме. Вводят в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли 0,25 % раствора 1-6 раз в день. Эффект наступает через 5-15 мин и длится 2-3 ч и более.
К антихолинэстеразным средствам относятся и так называемые фосфорорганические соединения (ФОС), среди которых есть лекарственные препараты (армин, пирофос), инсектициды (хлорофос, карбофос) и боевые отравляющие вещества (табун, зорин, зоман). Особенность этих препаратов - длительное торможение холинэстеразы, поэтому их часто называют антихолинэстеразными средствами необратимого действия.
При отравлении ФОС необходимо немедленно удалить вещество с места введения. Кожные покровы в местах попадания ФОС промыть 3-5 % раствором натрия гидрокарбоната. При приеме ФОС внутрь промывают желудок, назначают адсорбирующие и слабительные средства, делают сифонные клизмы. Для удаления всосавшихся ФОС из крови обеспечивают форсированный диурез, очищение крови с помощью гемосорбции, гемодиализа и др.
Из лекарственных препаратов используют фармакологические антагонисты антихолинэстеразных веществ - м- холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные вещества), а также специфические средства - реактиваторы холинэстеразы , способствующие восстановлению угнетенного фермента. К ним относятся дипироксим и изонитрозин, которые назначают одновременно с м- холиноблокаторами.
Дипироксим (Dipiroximum), тримедоксин в сочетании с атропином вводят под кожу.
Форма выпуска: порошок; 15% раствор в ампулах по 1мл.
Хранение: список Б.
Изонитрозин (Izonitrosinum) вводят внутримышечно по 8-10 мл.
Форма выпуска: 40% раствор в ампулах по 3 мл.
Хранение: список Б.
Параллельно проводят симптоматическое лечение: обеспечивают адекватное дыхание, удаляют слюну и секрет из полости рта, трахеи, бронхов, назначают психоседативные средства, так как у больных отмечаются бронхоспазм, гиперсекреция желез и психомоторное возбуждение.
Холиноблокаторы
М- холиноблокаторы (атропин, скополамин, платифиллин, метацин) блокируют м- холинорецепторы, расположенные в области окончаний парасимпатических нервов. Они препятствуют взаимодействию медиатора ацетилхолина с рецепторами и устраняют эффекты возбуждения парасимпатической иннервации. После м- холиноблокаторов антихолинэстеразные средства и м- холиномиметики также не проявляют своего фармакологического действия. Атропин, платифиллин, скополамин являются алкалоидами растений семейства пасленовых (красавка, белена, дурман). Метацин получен путем химического синтеза.
Основные фармакологические эффекты м- холиноблокаторов обусловлены выключением парасимпатической системы и преобладанием на этом фоне тонуса симпатической иннервации. При введении м- холиноблокаторов наблюдаются расширение зрачка, паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления; учащение сокращений сердца, улучшение атриовентрикулярной проводимости, при этом артериальное давление существенно не изменяется; снижение секреции желез (потовых, слюнных, слезных, бронхиальных, пищеварительных); расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей. В больших дозах оказывает стимулирующее влияние на головной мозг, проявляющееся двигательным и речевым возбуждением.
Основными показаниями для назначения м- холиноблокаторов являются спазмы гладкомышечных органов (кишечника, желчных протоков, бронхов). Назначают для премедикации перед хирургическими операциями (тормозят излишнюю секрецию желез, предупреждают рефлекторную остановку сердца во время проведения наркоза); при атриовентрикулярной блокаде; лечении отравлений м- холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. В глазной практике используют местно (глазные капли) для расширения зрачка.
Наиболее частыми побочными эффектами м- холиноблокаторов являются сухость в полости рта, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, тахикардия, нарушение мочеотделения.
При лечении отравлений м- холиноблокаторами или растениями, содержащими их, необходимо удалить принятые вещества из желудочно-кишечного тракта. Для этого делают промывание желудка, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. С целью ускорения выведения всосавшегося яда из организма прибегают к форсированному диурезу и гемосорбции. Одновременно вводят физиологические антагонисты - антихолинэстеразные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (физостигмин). При общем возбуждении назначают психоседативные средства; при тахикардии - β- адреноблокаторы; при высокой температуре обеспечивают наружное охлаждение больного (помещают его в прохладное помещение, прикладывают пузыри со льдом и др.); при нарушении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких.
Атропина сульфат (Atropini sulfas) - алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых (красавка, белена, дурман). Блокирует периферические и центральные м- холинорецепторы. Вызываемые эффекты являются следствием преобладающих влияний симпатической системы: расширение зрачка, тахикардия, замедление двигательной и секреторной активности желудочно-кишечного тракта, расслабление гладких мышц бронхов, желчных и мочевыводящих путей, понижение бронхиальной секреции и потоотделения. При передозировке возникают двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинации, паралич дыхания. В качестве антагонистов атропина используют м- холиномиметики и антихолинэстеразные средства. Применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, отравлении м- холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами.
Противопоказаниями для применения атропина являются глаукома, органические заболевания сердца, атония кишечника и мочевого пузыря, психическое возбуждение.
Форма выпуска: порошок; 0,1% раствор в ампулах и шприц - тюбиках по 1 мл; таблетки по 0,5 мг; 1 % глазная мазь; глазные пленки.
Хранение: список А.
Скополамина гидробромид (Scopolamini hydrobromidum), гиосцин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Блокирует периферические и центральные м- холинорецепторы. В отличие от атропина оказывает седативный эффект, уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие и вызвать амнезию (потерю памяти на происходившие до и во время действия препарата события). Применяется для расширения зрачка с диагностической целью, лечения паркинсонизма, как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях в составе комбинированного препарата «Аэрон», для премедикации перед хирургическими вмешательствами. Назначают внутрь, под кожу и в виде глазных капель и мазей (0,25 %).
Противопоказания для применения такие же, как и для атропина.
Форма выпуска: порошок; 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл.
Хранение: список А, в защищенном от света месте.
Платифиллина гидротартрат (Plathyphyllini hydrotartras) - алкалоид, содержащийся в растении крестовник. Блокирует м- холинорецепторы, оказывает выраженное спазмолитическое действие. Менее активен, чем атропин, но лучше переносится и на ЦНС оказывает успокаивающее действие. Применяется главным образом при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни, бронхиальной астме. Уменьшает также спазм кровеносных сосудов, в том числе сосудов головного мозга. Расширяет зрачки, слабо влияя на аккомодацию. Действие на глаза значительно короче, чем у атропина (в глазной практике используются 1 и 2 % растворы).
Противопоказаниями являются органические заболевания печени и почек.
Форма выпуска: порошок; таблетки по 5 мг (0,005 г); 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл.
Хранение: список А.
Метацин (Methacinum) - синтетическое м- холиноблокирующее средство. Действует в основном на периферические рецепторы, так как плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. По большинству фармакологических эффектов сильнее атропина, но слабее действует на мышцы глаз, так как плохо проникает через гематоофтальмический барьер. Применяется как спазмолитическое средство при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкомышечных органов. Эффективен для купирования почечной и желчной колики. Используется с целью премедикации перед хирургическими вмешательствами для уменьшения саливации и секреции бронхиальных желез, а также для уменьшения бронхоспазма и нарушений кровообращения, которые могут возникнуть в результате наркоза и раздражения блуждающего нерва; для снятия повышенной возбудимости матки при угрозе преждевременных родов. Применяют внутрь и для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения.
Противопоказаниями для применения являются глаукома и аденома предстательной железы.
Форма выпуска: таблетки по 2 мг; 0,1 % раствор в ампулах по 1 мл.
Хранение: список А, в защищенном от света месте.
Хлорозил (Chlorosilum) - синтетический м- холиноблокатор, по строению и свойствам близок к метацину. Чаще применяется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Форма выпуска: таблетки по 2 мг.
Хранение: список А.
Спазмолитин (Spasmolytinum), адифенин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов, вызывает также местную анестезию. Применяется как при пилороспазме, спастических коликах, желчнокаменной болезни, почечной колике, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Назначают внутрь после еды по 0,05-1,0 г 3-4 раза в день. Из побочных эффектов отмечаются: головокружение, головная боль, сухость во рту, нарушение аккомодации.
Противопоказан при глаукоме.
Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,05 и 0,1 г.
Хранение: список Б.
Ипратропий (Ipratropium), атровент - по действию близок к метацину. Широко применяется в виде аэрозоля при бронхоспастических состояниях.
Н- холиноблокаторы. В связи с тем, что н- холинорецепторы, локализованные в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах, проявляют избирательную чувствительность к фармакологическим средствам, выделяют две группы н- холиноблокаторов: а) ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний, пирилен); б) миорелаксанты периферического действия (тубокурарина хлорид, дитилин).
Ганглиоблокирующие средства (гигроний, пахикарпин, пентамин, бензогексоний, пирилен) блокируют преимущественно н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях как симпатических, так и парасимпатических. При их применении ослабевает не только поток тонизирующих влияний к внутренним органам и сосудам, но и уменьшается быстрота вегетативных ответов.
В результате угнетения передачи в ганглиях тормозится влияние того отдела вегетативной нервной системы, тонус которого является преобладающим для данного органа. Так, для кровеносных сосудов и потовых желез это симпатический отдел, а для сердца, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря - парасимпатический. Поэтому ганглиоблокирующие средства понижают артериальное давление и уменьшают потоотделение (следствие блокады проведения в симпатических ганглиях) и учащают сокращение сердца, понижают моторику кишечника и мочевого пузыря (следствие блокады проведения в парасимпатических ганглиях). После введения ганглиоблокаторов из-за запаздывания развития компенсаторных сосудистых реакций со стороны нижних конечностей и органов, расположенных в нижней половине брюшной полости, при изменении положения тела (переход из горизонтального положения в вертикальное) может развиться обморочное состояние (ортостатический коллапс) вследствие оттока крови от головного мозга. Для предупреждения этого осложнения больным рекомендуется в течение 1-2 ч после введения ганглиоблокаторов находиться в постели в горизонтальном положении. С терапевтической целью используется способность ганглиоблокаторов понижать артериальное давление. Влияние их на функцию желудочно-кишечного тракта в настоящее время не используется из-за вызываемых ими одновременно изменений функций сердечно-сосудистой системы.
Ганглиоблокаторы подразделяют на 3 группы: короткого действия - гигроний, среднего действия - бензогексоний, пахикарпин и длительного действия - пирилен.
Гигроний (Hygronium), трепирия йодид - синтетический препарат, оказывает кратковременное ганглиоблокирующее действие. Применяется в анестезиологии для вызывания управляемой гипотонии. При внутривенном введении 0,1% раствора гигрония в изотоническом 0,9 % растворе натрия хлорида гипотензивное действие наступает через 2-3 мин, а после окончания введения препарата исходный уровень давления восстанавливается через 10-15 мин. Его используют и для купирования гипертонических кризов.
Форма выпуска: флаконы емкостью 10 мл с содержанием 0,1 г гигрония в виде сухого вещества. Растворяется непосредственно перед применением.
Хранение: список Б, в защищенном от света месте.
Бензогексоний (Bensohexonium), гвксаметоний - обладает ганглиоблокирующим действием средней продолжительности. Применяется при спазмах периферических сосудов, для купирования гипертонических кризов, для управляемой гипотензии. Вводится бензогексоний под кожу, внутримышечно и внутрь, а для контролируемой гипотонии внутривенно.
Форма выпуска: таблетки по 0,1 г; 0,25 и 2,5 % растворы в ампулах по 1 мл.
Хранение: список Б.
Пахикарпин (Pachicarpinum) - алкалоид, содержащийся в растении софора толстоплодная. Обладает слабой ганглиоблокирующей активностью, но в отличие от синтетических ганглиоблокаторов легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Применяется при спазмах кровеносных сосудов и ганглиолитах (воспаление спинномозговых узлов). Более редко используют для усиления родовой деятельности при слабости родовых схваток.
Противопоказаниями являются стенокардия, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек, беременность.
Форма выпуска: таблетки по 0,1 г; 3 % раствор в ампулах по 2 мл (подкожно и внутримышечно).
Хранение: список Б, в защищенном от света месте.
Пирилен (Pirilenum), пемпидин - оказывает длительное ганглиоблокирующее действие. Хорошо проникает через биологические барьеры и предназначен только для приема внутрь. Применяется при спазмах периферических сосудов и гипертонической болезни, часто в комбинации с другими гипотензивными средствами. Из побочных эффектов можно отметить запор и вздутие живота, поэтому рекомендуется одновременно назначать слабительные средства.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г.
Хранение: список Б.
Пентамин (Pentaminum), азаметоний бромид. Применяют при гипертонических кризах, отеке легких и мозга, спазмах периферических сосудов, кишечника и желчных путей, почечной колике, для управляемой гипотонии. Вводят пентамин внутривенно или внутримышечно.
Форма выпуска: 5% раствор в ампулах по 1 и 2 мл.
Хранение: список Б.
Холинорецепторами называют молекулы клетки, которые реагируют на медиатор ацетилхолин. Холинорецепторы по своей природе являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов клетки являются молчащими (избыточными): в скелетных мышцах количество избыточных рецепторов колеблется от 40 до 99%, а в гладкомышечных клетках от 90 до 99%.
В 1914 г. сэр HenryDaleустановил, что в тканях имеются 2 типа холинорецепторов. Рецепторы, которые стимулировались мускарином (ядом мухомораAmanita muscaria ) получили название мускариновых (М-холинорецепторов). Рецепторы, которые стимулировал никотин (яд табакаNicotiana tabacum ) получили название никотиновых (Н-холинорецепторов).
Никотиновые холинорецепторы. Являются пентамерными белками, т.е. состоят из 5 субъединиц и относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных с ионными каналами.-субъединица рецептора содержит активный центр для связывания ацетилхолина и воротные механизмы, которые открывают и закрывают ионный канал. Субъединицы,,иформируют сам ионный канал в мембране, который пропускает ионы натрия. В состав рецептора всегда входят 2-субъединицы и 3 канальных субъдиницы белка. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 2 активных центра Н-холинорецепторов (поэтому активация рецептора происходит только после того, как с ним свяжется 2 молекулы ацетилхолина):
Н Н -холинорецепторы – располагаются в мембранах нейронов, состоят из 2и 3субъединиц.
Н М -холинорецепторы – располагаются в скелетных мышцах, состоят из 2-субъединиц и канального комплекса,,.
Мускариновые холинорецепторы. Относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных сG-белками. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 5 типов М-холинорецепторов, которые могут быть объединены в 2 группы:
Семейство М 1 , М 3 , М 5 -холинорецепторов – связано сG q -белком и передает сигнал на фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP 2) до инозитол трифосфата (IP 3) и диацилглицерола (DAG). В дальнейшемIP 3 обеспечивает мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных депо и активацию кальций-зависимых ферментов, аDAGактивирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, изменяя их активность.
Семейство М 2 и М 4 -рецепторов связано сG i -белками, которые снижают активность аденилатциклазы, а через-субъединицы эти белки активируют К + -каналы и блокируют работу Са 2+ -каналов клетки.
Подробная характеристика холинорецепторов, а также специфических эффекты их активации представлены в таблице 2.
Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция
1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.
Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.
|
Агонист |
Антагонист |
Локализация |
Функция |
Механизм |
|
|
d-тубокурарин -бунгаротоксин |
Скелетные мышцы |
Деполяризация концевой пластинки, сокращение мышцы |
Открытие Na + -канала |
||
|
Эпибатидин |
Триметафан |
Вегетативные Мозговое вещество надпочечников Каротидные клубочки |
Деполяризация и возбуждение постганглионарного нейрона Секреция адреналина и норадреналина Рефлекторная стимуляция дыхательного центра |
Открытие Na + , K + и Са 2+ -каналов |
|
|
Мускарин Оксотреморин |
Пирензепин |
Вегетативные ганглии (пресинаптически) |
Деполяризация, усиление секреции медиатора (поздний постсинаптический потенциал) Контроль психических и моторных функций, когнитивные процессы. |
Активация фосфолипазы С через G q белок и синтез IP 3 (выход Са 2+ из депо), DAG (активация Са 2+ -каналов, протеинкиназы С). |
|
|
Мускарин Метахолин |
Метоктрамин Трипитрамин |
САУ: снижение автоматизма; АВУ: снижение проводимости; Рабочий миокард: незначительное снижение сократимости. |
Через -единицу G i -белка торможение аденилатциклазы (цАМФ). Через -единицы G i -белка активация К + -каналов и блокада L-типа Са 2+ -каналов. |
||
|
Бетанехол |
Дарифенацин |
Гладкие мышцы Эндотелий сосудов (внесинаптически) |
Сокращение, тонуса Повышение секреции Секреция NO и дилятация сосуда |
Подобен М 1 |
|
|
Альвеолы |
Подобен М 2 |
||||
|
Слюнные железы Радужка глаза Моноциты |
Подобен М 1 |
Примечание: -бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки Bungaris multicintus и кобры Naja naja .
PTMA – фенилтриметиламмоний
DMPP – диметилфенилпиперазин
HHSDP – гексагидросиладифенол
АВУ – атриовентрикулярный узел
САУ – синоаурикулярный узел
Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.
2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.
Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са 2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки –SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.
Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В 1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М 1 -Хр – М 1 -холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP 2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP 3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО 4 – фосфорилированная форма белка-фермента.
Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum ). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин).-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белкомSNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.
3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.
В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К + и Са 2+ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.
Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М 1 и М 2). При активации ацетилхолином М 1 -пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М 2 -холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.
Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:
Токсин коклюшной палочки может активировать G i -белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;
Токсин холерного вибриона может активировать G s -белок и повышать активность аденилатциклазы;
Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов иG-белков.
4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.
Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:
Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.
Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.
Сравнительная характеристика этих ферментов представлена в таблице 3.
Таблица 3. Сравнительная характеристика холинэстераз.
|
Параметр |
Ацетилхолинэстераза |
Бутирилхолинэстераза |
|
Источник Распространение |
Холинергические нейроны Все холинергические нейроны, эритроциты, серое вещество мозга |
Гепатоциты Плазма, печень, кишечник, белое вещество |
|
Субстраты гидролиза Ацетилхолин Метахолин Бутирилхолин |
Очень быстро Не гидролизуется |
Медленно Не гидролизуется Медленно |
|
Антагонисты |
Более чувствительна к физостигмину |
Более чувствительна к ФОС |
|
Окончание действия ацетилхолина |
Гидролиз эфиров пищи |
Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.
В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локализованы M 1 -холинорецепторы; в сердце - М 2 -холинорецепторы, в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов - М 3 -холинорецепторы (табл. 1).
При возбуждении М,-холинорецепторов и М 3 -холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+
Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов
1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.
из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудительные эффекты.
При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.
М 2 -холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.
Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.
Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.
В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками.
В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.
В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:
1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);
2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мышцы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения);
3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;
4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслабляет гладкие мышцы сосудов).
В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.
В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.
При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).
Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).
Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличением кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).
В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и может вести к нарушениям зрения.
При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внутриглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Через крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижается. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пилокарпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.
При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.
Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который применяют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Рис. 12. Строение глаза.
ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм 3 .
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G -белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М 1 -холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
2. М 2 -холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М 3 -холинорецепторы:
· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
Таблица 20. Холинорецепторы
| Рецепторы | Агонисты | Антагонисты | Локализация | Функции | Эффекторный механизм |
| Мускариночувствительные | |||||
| м 1 | Оксотреморин | Пиренцепин | ЦНС | Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения | Активация фосфолипазы С посредством G q/11 -белка |
| Вегетативные ганглии | Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал) | ||||
| M 2 | Метоктрамин | Сердце: синусный узел | Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация | Ингибирование аденилатциклазы посредством G i -белка, активация К + -каналов | |
| предсердия | Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости | ||||
| атриовентрикулярный узел | Уменьшение проводимости | ||||
| желудочки | Незначительное уменьшение сократимости | ||||
| М 3 | Гексагидросила дифенидол | Гладкие мышцы | Сокращение | Аналогичен М 1 | |
| Экзокринные железы | Повышение секреторной функции | ||||
| М 4 | Тропикамид Химбацин | Альвеолы легких | - | Аналогичен М 2 | |
| М 5 | - | - | ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп) | - | Аналогичен М 1 |
| Никотиночувствительные | |||||
| н H | Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин | Арфонад | ЦНС | Аналогичны функциям М, | Открытие каналов для Na + , K + , Са 2+ |
| Вегетативные ганглии | Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов | ||||
| Мозговой слой надпочечников | Секреция адреналина и норадреналина | ||||
| Каротидные клубочки | Рефлекторное тонизирование дыхательного центра | ||||
| Н м | Фенилтримети ламмоний | Тубокурарин-хлорид a-Бунгаротоксин | Скелетные мышцы | Деполяризация концевой пластинки, сокращение |
Внесинаптические М 3 -холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NО).
4. М 4 - и М 5 -холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.
М 1 -, М 3 - и М 5 -холинорецепторы, активируя посредством G q /11 -белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
М 2 - и М 4 -холинорецепторы при участии G i - и G 0 -белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na + , K + и Са 2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 10 7 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)
| Холиномиметики | |
| М, Н-холиномиметики | ацетилхолин-хлорид, карбахолин |
| М-холиномиметики | пилокарпин, ацеклидин |
| Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы) | цитизин, лобелин |
| Средства, повышающие выделение ацетилхолина | |
| цисаприд | |
| Антихолинэстеразные средства | |
| Обратимые блокаторы | физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин |
| Необратимые блокаторы | армин |
| Холиноблокаторы | |
| М-холиноблокаторы | атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид |
| Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы) | бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен |
| Миорелаксанты | |
| Антидеполяризующие | тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин |
| Деполяризующие | дитилин |
Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (Н н) и мышечного (Н м) типов.
Нейрональные Н н -холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a 2 - a 9 , и β 2 - β 4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:
· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).
Мышечные Н м -холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a 1 - a 2 , β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.
К холинергическим средствам относятся холиномиметики и холиноблокаторы.
Вегетативная нервная система состоит из симпатической и парасимпатической систем. Схема строения вегетативной нервной системы представлена на рис. 3.2.
Рис. 3.2.
1 – к глазу: 2 – к лицу; 3 – к руке; 4 – к сердцу, 5 – к легким; 6 – к желудку; 7 – к кишечнику; 8 – к мочевому пузырю; 9 – к прямой кишке
Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев, расположены обычно в толще иннервируемых органов.
В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов.
Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии находятся вне иннервируемых органов). Преганглионарные симпатические волокна контактируют с нервными клетками (ганглионарными клетками), аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные симпатические волокна) выходят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируемых органов. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем представлена на рис. 3.3.
Рис. 3.3.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются. Такие контакты называют термином "синапс" – соединение. Во всех синапсах возбуждение передается с помощью специальных веществ – медиаторов .
Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток. Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.
Постганглионарные симпатические волокна в качестве медиатора выделяют норадреналин, с помощью которого возбуждение передается с симпатических нервных волокон на клетки органов и тканей. В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервных систем, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.
Нервные волокна, выделяющие норадреналин, называются адренергическими , а выделяющие ацетилхолин – холинергическими .
Как уже указывалось в гл. 2, рецепторы мембраны клетки, возбуждаемые соответственно ацетилхолином и норадреналином, также называются холинергическими и адренергическими. Схема локализации холино- и адренорецепторов представлена на рис. 3.4.
Рис. 3.4.
Функции симпатической и парасимпатической нервных систем представлены на рис. 3.5.
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления, парасимпатической – к снижению.
Рис. 3.3
парасимпатическая система: 1, 5 – сужение сосудов; 2 – сужение зрачка, 4 – сужение бронхов; 3 – усиление секреции желез; 6 – замедление сердечных сокращений; 7, 13 – расслабление; 8 – уменьшение; 9, 11 – усиление моторики желудка и кишечника; 10 – уменьшение секреции; 12 – сокращение мочевого пузыря; симпатическая система: 14 – расширение сосудов, 15 – расширение зрачка, 18 – расширение бронхов; 16 – снижение секреции желез; 19 – ускорение и усиление сокращения сердца; 20 – сокращение мышцы, поднимающей волос; 21 – усиление; 22, 24 – ослабление моторики желудка и кишечника; 23 – усиление секреции; 25 – расслабление мочевого пузыря; 26 – возбуждение; А – сосуды головного мозга; В – зрачок; С – слюнные железы; D – периферийные сосуды; Е – бронхи; F – сердце; G – мышца, поднимающая волос; H – потоотделение; I – желудок; J – печень; К – почка; L – надпочечник; М – кишечник; N – мочевой пузырь; О – половые органы
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к расширению бронхов, парасимпатической – к сужению.
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к учащению частоты сердечных сокращений (ЧСС) (тахикардия), парасимпатической – урежению (брадикардия).
При возбуждении симпатической нервной системы ослабляется перистальтика ЖКТ, парасимпатической – усиливается.
Повышение тонуса симпатической нервной системы приводит к расширению зрачка, парасимпатической – к сужению зрачка и снижению внутриглазного давления.
Симпатическая нервная система повышает секрецию желез незначительно, парасимпатическая – значительно.
Строение парасимпатической нервной системы представлено на рис. 3.6.
Рис. 3.6.
При взаимодействии ацетилхолина (АХ) с холинорецепторами изменяется состояние клеточной мембраны в области синапса (постсинаптической мембраны). В состоянии покоя синаптическая мембрана поляризована: по обе стороны мембраны расположены частицы, несущие противоположные электрические заряды. Наружная поверхность мембраны заряжена положительно, внутренняя – отрицательно. Разница между зарядами составляет мембранный потенциал (потенциал покоя). При взаимодействии АХ с холинорецепторами постсинаптическая мембрана становится проницаемой для ионов натрия, концентрация которых во внеклеточной жидкости значительно больше, чем внутри клетки. Проникновение внеклеточного натрия через клеточную мембрану ведет к уменьшению мембранного потенциала. Такое изменение поляризации мембраны называют деполяризацией . Падение мембранного потенциала (электрический ток) вызывает возбуждение клетки. Возбуждение вначале возникает в области синапса (потенциал действия).
Действие АХ очень кратковременно, так как он разрушается специальным ферментом – ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление поляризации постсинаптической мембраны – реполяризация. Электрические процессы на постсинаптической мембране изображены на рис. 3.7.
Рис. 3.7.
Схематическое изображение холинергического синапса представлено на рис. 3.8.
Рис. 3.8.
1 – ацетилхолин; 2 – ацетилхолинэстераза
Вследствие кратковременного действия ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии "подражающие" ацетилхолину – возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют холиномиметиками . Кроме того, используют антихолинэстеразные вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам.
Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы (мускарииочувствительиые). М-холинорецепторы (М-ХР) включают четыре подтипа.
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н-холинорецепторы (никотиночувствительные). Различают два типа Н-холинорецепторов (Н-ХР): к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервных систем (НН), ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (НМ).
Подтипы холинорецепторов представлены в табл. 3.1.
Таблица 3.1
Подтипы холинорецепторов
|
Подтипы холинорецепторов |
Локализация рецепторов |
|
|
М-холинорецепторы |
||
|
ЦНС, энтерохромаффиноподобные клетки желудка |
Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка |
|
|
Сердце, пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон |
Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий. Снижение высвобождения ацетилхолина |
|
|
М3 (иннервируемые) |
Круговая мышца радужной оболочки, цилиарная (ресничная) мышца глаза, гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы) |
Сокращение, сужение зрачков. Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря. Повышение секреции |
|
холиноре- цепторов |
Локализация рецепторов |
Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов |
|
М3 (неиннервируемые) |
Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов |
Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), вызывающего расслабление гладких мышц сосудов |
|
Н-холинорецепторы |
||
|
Скелетные мышцы |
Сокращение |
|
|
Вегетативные ганглии, энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, каротидные клубочки |
Возбуждение ганглионарных нейронов. Секреция адреналина и норадреналина. Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров |
|
Холиномиметики делят на три группы:
- 1) вещества, возбуждающие преимущественно М-холинорецепторы (М-холиномиметики, М-ХМ): пилокарпин;
- 2) вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики, Н-ХМ): цитизин;
- 3) вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы (М, Н-холиномиметики): ацетилхолин, карбахол.
Основные эффекты М-холиномиметиков, связанные с возбуждением М-холинорецепторов, представлены в табл. 3.2.
Таблица 3.2
Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков
При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение артериального давления, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР, например атропин.
При внутривенном введении П-ХМ возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым.
Антихолинэстеразные вещества оказывают непрямое М, Н-холиномиметическое действие.
Пилокарпин – алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Токсичен, применяется только местно в глазной практике – суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие – спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.
Цитизин – алкалоид травы термопсиса. В составе таблеток "Табекс" применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака – ослабляет явления абстиненции при прекращении курения, на его фоне курение становится неприятным. Аналогично используется препарат варениклин ("Наминке").
Никотин в связи с его высокой токсичностью представляет интерес из-за распространенности курения табака. В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших дозах оказывает угнетающее действие. Сосудосуживающее действие способствует возникновению стенокардии, гипертонической болезни, острому инфаркту миокарда, облитерирующему эндартерииту, заканчивающемуся гангреной конечностей. Препараты никотинозаместительной терапии для лечения зависимости от никотина представлены в табл. 3.3.
Таблица 3.3
Препараты никотинозаместительной терапии
|
Лекарственная форма |
Препарат |
Действующее вещество |
Способ применения |
|
Пленки для наклеивания на десну |
"Гамибазин", "Анабазин" |
Анабазина гидрохлорид |
С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения (полностью отказаться от курения не позднее 8–10 дня лечения). Пленку приклеивают на слизистую оболочку десны или защечной области, дозу ежедневно уменьшают |
|
Трансдер-мальная терапевтическая система |
"Цитизин", "Циперкутен ТТС" |
Наклеивают на участок кожи без волосяного покрова. Длительность разовой аппликации – 2–3 сут. Продолжительность терапии – 1–3 нед. |
|
|
"Никотинелл", "Никвигин", "Никоретте" |
|||
|
Таблетки, покрытые оболочкой |
Внутрь при соответствующем уменьшении числа таблеток и выкуриваемых сигарет. Полное прекращение курения должно наступить не позднее пятого дня от начала лечения |
||
|
"Чампикс" |
Варениклин |
||
|
Раствор для ингаляций в комплекте с мундштуком |
"Никоретте", "Никотинелл" |
Следует применять в тот момент, когда возникает непреодолимое желание закурить |
|
|
Пастилки жевательные |
"Никотинелл" |
Жевать нужно до ощущения горечи и покалывания во рту до 10 пастилок в день |
|
|
Жевательная |
"Гамибазин" |
Анабазина гидрохлорид |
Предназначена для длительного жевания: ежедневно по 1 резинке 4 раза в сутки с уменьшением дозы |
|
"Никоретте" |
Нежелательный эффект курения связан также с тем, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способствуют возникновению бронхита и рака легких. Никотин в составе жевательной резинки "Никоретте" также применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака. Сокращая количество выкуриваемых сигарет, курильщик восполняет дефицит привычного допинга приемом никотина в различных лекарственных формах. Постепенное снижение дозы не вызывает тягостных последствий синдрома отмены. Но самым важным в борьбе с табакокурением является желание никотинозависимого бросить курить.
М, Н-холиномиметик прямого действия – карбахол ("МИО-ХОЛ"), полученный после изменения структуры ацетилхолина, действует до 1,5–2 ч. В виде глазных капель используется для лечения глаукомы.
Такие препараты, как неостигмин ("Прозерин"), пиридостигмина бромид ("Калимин"), дистигмина бромид ("Убретид"), галантамин ("Нивалин", "Реминил"), донепезил ("Арисепт"), недлительно блокируют ацетил-холинэстеразу.
Антихолинэстеразные препараты применяются для лечения глаукомы (неостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость, – прозерин, калимин). Прозерин применяют как антидот при передозировке миорелаксантов. Убретид используют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря. Галантамин, арисепт применяют при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.
Побочные действия антихолинэстеразных препаратов связаны с местными изменениями при лечении глаукомы – гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения). Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления передозировки антихолинэстеразных средств – головная боль, обмороки. Отмечаются тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм. Для отравления характерны кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор. При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин.
Холина альфосцерат ("Глиатилин") – предшественник АΧ, используется при острой церебральной ишемии. Возбуждает холинорецепторы, преимущественно центральные (оказывает холиномиметическое действие). В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Субстратно обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран. Стимулирует холинергическую нейропередачу, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС и ретикулярную формацию. Повышает настроение, улучшает умственную деятельность, концентрацию внимания, запоминание и способность к воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет эмоциональную неустойчивость, апатию при деменции (альцгеймеровского типа, сенильная, старческое слабоумие). В остром периоде черепно-мозговых травм способствует нормализации кровотока и биоэлектрической активности мозга на стороне поражения, способствует регрессу неврологической симптоматики.
М-холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. Атропин – алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых: красавке (Atropa Belladonna /..), белене (Hyoscyamus niger L.), разных видах дурмана (Datura stramonium L .) и др., структурно похож на ацетилхолин, однако ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.
Показания для использования атропина и других М-холинолитиков следующие.
- 1. Уменьшение спазмов Ж КТ и тем самым болей в животе. Атропин, платифиллин, метацин, гиосцина бутилбромид ("Бускопан") применяют при спазмах органов брюшной полости (спастические колиты, холецистит, почечная и печеночная колики).
- 2. Уменьшение секреции желез желудка используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (метацин , селективный препарат пирензепин ("Гастроцепин")).
- 3. Лечение бронхоспазма – селективный препарат тиотропия бромид ("Спирива").
- 4. Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов используется в анестезиологии, особенно в случае применения препаратов для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез (атропин).
- 5. Учащение сердцебиений при редком сердечном ритме (атропин).
- 6. В качестве мидриатических средств (мидриаз – расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, гоматропин). Тропикамид ("Мидриацил") отличается от других холиноблокирующих средств (атропина и др.) быстрым развитием мидриаза и относительно кратковременным действием. Применяется в офтальмологии в диагностических целях, когда необходимо вызвать мидриаз, в том числе при исследовании глазного дна. Используют также при воспалительных процессах и спайках глаза.
- 7. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).
- 8. При учащенном мочеиспускании, недержании мочи, энурезе применяют оксибутинин ("Дринтан") – М-холиноблокатор, который проявляет также миотропные спазмолитические свойства. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки и в большей степени – мочевого пузыря (расслабляет детрузор). Толтеродии ("Уротол", "Детрузитол", "Ролитен") также применяют при учащенном мочеиспускании, недержании мочи и дизурии.
Побочное действие М-ХЛ – дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.
Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-холиноблокаторов (Н-ХБ). Основные вегетативные ганглии представлены на рис. 3.9.
Н-ХБ делятся на две группы.
- 1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов .
- 2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия.
Ганглиоблокатор азаметония бромид ("Пентамин") применяют при гипертонических кризах. При внутривенном капельном введении достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например для предупреждения отека мозга.
Рис. 3.9.
1 – ресничный ганглий; 2 – крылонебный ганглий; 3 – ушной ганглий; 4 – подчелюстной ганглий; 5 – тазовый нерв; 6 – подчревное сплетение; 7 – сердце; 8 – легкие; 9 – печень; 10 – желудок; 11 – поджелудочная железа; 12 – кишечник 13 – почка; римскими цифрами обозначены пары черепных нервов
Побочные действия ганглиоблокаторов: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при переходе больного в вертикальное положение). Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.
Курареподобные средства, или миорелаксанты, вызывают расслабление скелетной мускулатуры. Иннервация скелетной мускулатуры представлена на рис. 3.10.
Антидеполяризующие средства – рокурония бромид ("Эсмерон"), векурония бромид ("Норкурон"), пипекурония бромид ("Ардуан"), атракурия безилат – вводятся внутривенно. При этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке – шея, конечности, туловище, последние – дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание. Продолжительность действия – 30–40 мин.
Антагонисты – антихолинэстеразные средства, повышающие содержание АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.
Деполяризующие миорелаксанты: суксаметония йодид ("Дитилин") и суксаметония хлорид ("Листенон") – представляют собой как бы две молекулы ацетилхолина. Вначале действуют как АХ – вызывают мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). Разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ.
Рис. 3.10.
1 – головной мозг; 2 – мозжечок; 3 – спинной мозг; 4 – межреберные нервы; 5 – локтевой нерв; 6 – лучевой нерв; 7 – бедренный нерв; 8 – седалищный нерв
Обычно длительность действия составляет 5–15 мин (в зависимости от дозы препарата), однако в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови дитилин может действовать 5–8 ч. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.
М, Н-холиноблокаторы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР. В связи со способностью блокировать центральные ХР препараты данной группы названы центральными холиноблокаторами . Препараты тригексифенидил ("Циклодол") и бипериден ("Акинетон") являются одними из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма. При применении препаратов могут возникнуть побочные явления, связанные с их холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или при отмене приема побочные явления проходят. При передозировке возможны нарушения функции ЦНС (психическое и двигательное возбуждение, галлюцинаторные явления и др.), свойственные действию больших доз холинолитических препаратов. Препараты противопоказаны при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме), задержке мочеиспускания, фибрилляции предсердий. Осторожность следует соблюдать при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, заболеваниях сердца, печени и почек.
