Группа карбапенемов. Новые антибиотики в клинической практике Карбапенемы фармакология

Чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия

Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis .

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia , устойчивым является S.maltophilia .

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile ) и неспорообразующих (включая B. fragilis ) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa ) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa ) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит.

ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.

ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Показания

Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита .

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г - в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Лекарственные взаимодействия

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами , цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы карбапенемов.
Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

К группе цефалоспоринов относятся препараты, полученные на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Все цефалоспорины, как и другие β-лактамные антибиотики, характеризуются единым механизмом действия. Отдельные представители существенно отличаются по фармакокинетике, выраженности антимикробного действия и стабильности к бета-лактамазам (Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефепим и др.). Цефалоспорины используют в клинической практике с начала 1960 г., в настоящее время их делят на четыре поколения и в зависимости от применения - на препараты для парентерального и перорального введения.

Препараты 1-го поколения наиболее активны в отношении грамположительных бактерий, не обладают устойчивостью к бета-лактамазам - Цефалексин (Кефлекс), Цефазолин (Кефзол), Цефаклор , Цефадроксил (Биодроксил).

Препараты 2-го поколения проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных возбудителей, сохраняют активность к грамположительным бактериям и повышают устойчивость к беталактамазам - Цефамандол, Цефаклор (Цеклор), Цефуроксим (Аксетин, Зинацеф), Цефуроксим аксетил (Зиннат).

Препараты 3-го поколения высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, не инактивируются многими бета-лактамазами (исключая расширенного спектра и хромосомные) - Цефотаксим (Клафоран), Цефоперазон (Цефобид), Цефтриаксон (Азаран, Роцефин), Цефтазидим (Фортум), Цефтибутен (Цедекс), Цефиксим (Супракс).

Препараты 4-го поколения обладают высоким уровнем антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивы к гидролизу хромосомными бета-лактамазами - Цефепим (Максипим, Максицеф), Цефпиром (Кейтен).

Комбинированные цефалоспорины способствуют повышению и поддержанию эффективной концентрации антибиотика и усиливают антимикробную активность препарата: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф).

Цефалоспорины с более выраженной устойчивостью к бета-лактамазам (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и др.). Оральные цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен) активны в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы.

Общие подходы к использованию цефалоспоринов:

• инфекции, вызываемые возбудителями, не чувствительными к пенициллинам, например, клебсиеллы и энтеробактерии;
• в случае проявления аллергических реакций на пенициллин цефалоспорины являются антибиотиками резерва первой очереди, однако у 5-10% больных наблюдается перекрестная аллергическая чувствительность;
• при тяжелых инфекциях используют в комбинации с полусинтетическими пенициллинами, особенно ацилуреидопенициллинами (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
• могут применяться при беременности, не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Показаниями к назначению являются внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних и верхних дыхательных путей и органов малого таза. Цефалоспорины применяют при инфекции, вызванной гонококками, для лечения гонореи применяют цефтриаксон, цефотаксим, цефиксим. В терапии лечения менингита используют препараты, которые проникают гематоэнцефалический барьер (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим). Цефалоспорины 4-го поколения используют для лечения инфекций на фоне иммунодефицитных состояний. Во время применения цефоперазона и в течение двух дней после лечения этим антибиотиком следует избегать употребления алкогольных напитков во избежание развития дисульфирамоподобной реакции. Непереносимость алкоголя возникает вследствие блокады фермента альдегиддегидрогеназы, накапливается токсичный ацетальдегид и возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Карбапенемы

Карбапенемы применяют в клинической практике с 1985 г., препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробной активности, к ним чувствительны «гр+» и «гр-» бактерии, включая и синегнойную палочку. Основными представителями являются Имипенем, Меропенем и комбинированный препарат Тиенам (Имипенем + Циластатин). Имепенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I , поэтому его комбинируют с циластатином, подавляющим активность этого фермента. Препараты устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистенной и смешанной микрофлорой, осложненных инфекциях мочевыделительной системы и органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Меропенем используют для лечения менингита. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма, а также смешивать в одном шприце или инфузионной системе с др. препаратами!

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с другими ЛС

Карбапенемы (имипенем-циластатпин, меропенем) - это сравнительно новый класс антибиотиков, структурно связанный с бета-лактамными антибиотиками, но имеющий наиболее широкий спектр антимикробного действия, включающий многие грамположитель- ные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия карбапенемов основан на связывании их со специфическими бета-лактамотропны- ми белками клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, приводящем к лизису бактерий. Первым препаратом из этой группы был полусинтетиче- ский антибиотик имипенем. Он оказывает бактерицидное действие против грамотрицательных, грамположительных микроорганизмов, анаэробов, enterobacter (энтеробактерий), угнетая синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с РВР2 и РВР1, что приводит к нарушению процессов элонгации. Одновременно он ус-

тойчив к действию бета-лактамаз, но разрушается дегидропептидазами почечных канальцев, что приводит к снижению его концентрации в моче, поэтому его обычно вводят с ингибиторами почечной дегидропептидазы - циластатином в форме коммерческого препарата «притаксин».

Имипенем хорошо проникает в жидкости и ткани, включая и цереброспинальную жидкость. Вводится обычно в дозе 0,5-1,0 г внутривенно каждые 6 часов. Период полувыведения препарата составляет 1 час.

Роль имипенема в терапии до конца не определена. Препарат успешно используется при инфекциях, вызываемых чувствительными микроорганизмами, резистентными к другим препаратам. Особенно эффективен для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций, однако синегнойная палочка может быстро стать резистентной к нему.

В этом случае вводят одновременно антибиотик из группы аминогликозидов и имипенем.

Среди побочных эффектов, вызываемых имипене- мом, отмечается тошнота, рвота, кожные реакции, диарея. Больные с аллергическими реакциями на пенициллин могут давать аллергию на имипенем.

К этой группе относится антибиотик меропенем, который почти не разрушается почечными дегидропептидазами, и поэтому более эффективен против синегнойной палочки и действует на штаммы, резистентные к имипенему.

По механизму, характеру и спектру антимикробного действия аналогичен имипенему. Антимикробная активность проявляется против грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов. По своей антибактериальной активности меропенем почти в 5- 10 раз превосходит имипенем, особенно против грамположительных кокков и стрептококков. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значи-

тельно более активен, чем цефалоспорины 3-го поколения.

Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к бактериостатическим. Стабилен к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих микроорганизмов, резистентных к другим препаратам. Так как он хорошо проникает через тканевые барьеры, его целесообразно применять при тяжелых инфекциях, таких как пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис.

Меропенем является антибиотиком выбора в качестве монотерапии внутрибольничной инфекции.

Роль антибактериальной терапии в современной клинической практике огромна и неоценима. В последнее время на фармацевтическом рынке Украины появились высокоэффективные антибиотики новых фармакологических групп, с которыми большинство врачей знакомо недостаточно или не знакомо вообще. Памятуя, что «Nemo omnia potest scire» («Никто не может знать все», лат.), автор предлагает просвещенному вниманию коллег данную информацию.

Карбапенемы

Общая характеристика. Карбапенемы, к которым относятся имипенемциластатин и меропенем, составляют группу относительно недавно разработанных ®-лактамовых антибиотиков с широким спектром активности против грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов. Имипенемциластатин является первым антибиотиком из этой группы, который стал доступным для использования. В проксимальном почечном канальце препарат метаболизируется ферментом дегидропептидазой-1 (ДГП- 1), следовательно, его можно использовать только в комбинации с циластатином (в соотношении 1:1), специфически тормозящим ДГП-1. Добавление циластатина к имипенему повышает почечную экскрецию имипенема с 5–40 % до 70 %, что позволяет достичь концентраций, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для микроорганизмов, вызывающих инфекции мочевых путей. У взрослых имипенем-циластатин благодаря весьма широкому спектру антимикробного действия и относительной нечувствительности ко многим ®-лактамазам может использоваться при достаточно большом количестве инфекций.

Антимикробная активность . Имипенем-циластатин и меропенем характеризуются весьма высокой активностью против большей части клинически важных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Оба препарата устойчивы к гидролизу почти всеми основными ®-лактамазами. Тем не менее имипенем и в несколько меньшей степени меропенем являются антибиотиками, которые могут вызывать индукцию I‑хромосомных ®-лактамаз Enterobacteriaceae . Безусловно, существуют различия в активности против определенных микроорганизмов, однако оба карбапенема достаточно активны против следующих микроорганизмов: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes (меропенем), стрептококки группы А, S.agalactiae , энтерококки, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa , виды Bacteroides и анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика . Период полураспада имипенема у детей старше 3 мес. и у взрослых составляет приблизительно 1 ч., поэтому можно осуществлять 30‑минутные вливания препарата 4 раза в день. При использовании имипенемациластатина у взрослых с нарушениями функции почек или уже существующими поражениями центральной нервной системы могут появляться судороги. Установлено, что этот эффект является дозозависимым. Пока не ясно, какое из двух веществ ответственно за эти судороги — имипенем или циластатин. Изза этих опасений имипенем-циластатин в педиатрии применялся ограниченно. Тем не менее в настоящее время имипенем циластатин регулярно используется в качестве средства первого выбора при лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, и внутрибрюшных инфекций. О судорогах при лечении меропенемом до настоящего времени сообщений не было.

Показания к использованию карбапенемов:

• внутрибрюшные инфекции, вызванные комбинацией аэробных и анаэробных микроорганизмов;
• осложненные инфекции мягких тканей;
• инфекции у иммунонесостоятельных пациентов, включая новорожденных;
• инфекции, вызванные энтеробактериями.

Клиническая эффективность имипенемациластатина при лечении названных инфекций достаточно высока и составляет более 70 %. Использование, в целом, не сопровождается серьезными побочными явлениями, однако иногда наблюдались тошнота и рвота; данный эффект связан чаще всего со скоростью инфузии.

Представитель группы карбапенемов — меропенем, так же, как имипенем\ циластатин, характеризуется весьма широким спектром антимикробного действия. Испытания с участием более чем 6 тыс. взрослых показали, что он является надежным антибиотиком, причем побочные явления наблюдаются редко, судороги при использовании не возникают. Исследований, посвященных фармакокинетике и эффективности меропенема у детей, страдающих инфекционными заболеваниями, еще недостаточно, однако их результаты, в частности, полученные при лечении менингита, вполне удовлетворительны.

Большим преимуществом обоих карбапенемов является устойчивость к ®-лактамазам широкого спектра действия. Согласно имеющимся данным, используются следующие дозировки: имипенем-циластатин внутривенно по 15–25 мг / кг (детям) и по 0,5–1 г (взрослым) 4 раза в день; меропенем внутривенно по 40 мг / кг (детям) и по 1 г / кг (взрослым) 3 раза в день.

Монобактамы

Общая характеристика. Наиболее широко используемый в настоящее время антибиотик из группы монобактамов азтреонам был зарегистрирован уже в конце 80‑х годов, однако клиническая целесообразность применения этого средства для лечения различных инфекций была оценена лишь в начале 90‑х годов. Препарат обладает несколькими уникальными качествами, благодаря которым занимает особое место среди антибиотиков. При его использовании очень редко возникают побочные явления. Вместе с тем препарат не вступает в перекрестные взаимодействия с другими ®-лактамными антибиотиками, весьма эффективен против грамотрицательных микроорганизмов, включая P.aeruginosa. Механизм действия подобен таковому пенициллинов, которые, как известно, тормозят синтез бактериальной клеточной стенки.

Антимикробная активность . Азтреонам является бактерицидным антибиотиком, особенно активным против грамотрицательных микроорганизмов; грамположительные микроорганизмы и анаэробы к нему нечувствительны. Чувствительны к азтреонаму следующие бактерии: Enterobacteriaceae , включая E.coli, Klebsiella pneumoniae , виды Proteus , включая Proteus mirabilis и Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri и Serratia marescens , проявляет также высокую активность in vitro и in vivo против P.aeruginosa , но не против других видов Pseudomonas . Виды Acinetobacter , в общем, резистентны к азтреонаму. Другими высоко чувствительными грамотрицательными микроорганизмами являются H.influenzae , N.gonorrhoeae , а также виды Salmonella и Shigella .

Фармакокинетика . Период полураспада у взрослых составляет около 2 ч., а у недоношенных новорожденных увеличивается почти до 5 ч. Активность связывания с белками у азтреонама составляет примерно 56 %. После внутримышечного или внутривенного введения происходит длительная диффузия в ткани; азтреонам хорошо проникает в ликворное пространство у пациентов с бактериальным менингитом. Концентрация в моче составляет более 100 мкг / мл через 24 ч. после внутривенного введения, высокие концентрации достигаются также в желчи, перитонеальной, синовиальной и «волдырной» жидкостях. Концентрация в мокроте ниже (2–5 %), а в материнском молоке очень низкая (менее 1 %). Элиминация азтреонама происходит в основном через почки путем активной канальцевой экскреции. Выведение также частично осуществляется посредством метаболизма в печени.

Показания к применению азтреонама:

• тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, резистентными к аминогликозидам или ®-лактамным антибиотикам широкого спектра;
• инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с аллергией к ®-лактамным антибиотикам;
• те же инфекции — у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек;
• вызванный грамотрицательными микроорганизмами сепсис у новорожденных;
• эндобронхиальные инфекции, вызванные P.aeruginosa , у пациентов с муковисцидозом;
• осложненные инфекции мочевых путей, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению аминогликозидами или ®-лактамными антибиотиками);
• бактериальный менингит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами (как альтернатива лечению цефалоспоринами третьего поколения).

Клинические испытания. Эффективность и надежность лечения азтреонамом инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в частности у детей, показана во многих исследованиях. Недавно документирована эффективность азтреонама при лечении сепсиса у новорожденных и бактериального менингита, вызванных грамотрицательными микроорганизмами; побочные явления наблюдались редко.

Азтреонам является прекрасной альтернативой аминогликозидам или ®-лактамным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в частности, у новорожденных.

Рекомендуются следующие дозировки азтреонама: детям младше 1 нед. с массой тела менее 2000 г по 60 мг / кг 2 раза в день; детям младше 1 нед. с массой тела более 2000 г по 90 мг / кг 3 раза в день; детям в возрасте от 1 до 4 нед. по 90 мг / кг (масса при рождении менее 2000 г) или по 120 мг / кг (масса при рождении более 2000 г) 3 раза в день; детям старше 4 нед. по 120 мг / кг 4 раза в день (максимум 8 г 4 раза в день).

Гликопептиды

Общая характеристика . В настоящее время зарегистрированы два антибиотика из группы гликопептидов: ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин был разработан еще в 1956 г., но тогда регистрация была произведена в отсутствие результатов адекватных токсикологических и фармакологических исследований. Изначально на основании клинических наблюдений было принято считать, что ванкомицин обладает высокой нефро- и ототоксичностью, однако позднее в экспериментах на животных и в клинических исследованиях это не было подтверждено. Использование ванкомицина в течение первых дней может сопровождаться анафилактической реакцией, вызванной высвобождением гистамина. Эту реакцию также называют синдромом «красного человека» (от англ. «redman»).

Тейкопланин — сравнительно недавно разработанный гликопептидный антибиотик, который может использоваться в качестве альтернативы ванкомицину при лечении грамположительных инфекций, в частности, вызванных резистентными к метициллину микроорганизмами. В противоположность ванкомицину, он в высокой степени связывается с белками сыворотки (более 70 %) и имеет весьма длительный период полураспада в сыворотке (более 50 ч). Тейкопланин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно 1 раз день; при его использовании побочные явления наблюдаются реже, чем при применении ванкомицина.

Антимикробная активность . Активность обоих препаратов приблизительно одинакова и направлена против S.aureus , коагулазонегативных стафилококков, стрептококков и клостридий. Оба препарата также активны против метициллинрезистентных стафилококков.

Фармакокинетика . Период полураспада варьирует от 33,7 ч. у недоношенных до 2 ч. у старших детей и взрослых. Так же, как и при использовании других антибиотиков, у новорожденных необходимо существенное снижение дозы ванкомицина. Оральная абсорбция тейкопланина недостаточна, поэтому его так же, как ванкомицин, можно вводить только внутривенно. Исключением является оральное лечение псевдомембранозного колита. Тейкопланин, в противоположность ванкомицину, можно вводить также внутримышечно, при этом не возникают жалобы на боль. Период окончательного полураспада тейкопланина варьирует в различных исследованиях от 32 до 130 ч. Эти и другие наблюдения еще раз подтверждают, что тейкопланин медленно диффундирует в ткани, высокие концентрации были обнаружены в легких и костях, печени, почках, надпочечниках, селезенке и мягких тканях. В спинномозговую жидкость проникает медленно и плохо, выведение происходит, главным образом, через почки. Пациентам с почечной недостаточностью необходим индивидуальный подбор дозы.

Клинические испытания . Проведенные исследования показали, что тейкопланин, вводимый 1 раз в день, надежен и эффективен при лечении грамположительных инфекций у новорожденных и более старших детей, в частности, при лечении инфекций мягких тканей и стафилококковых инфекций у новорожденных.

Тейкопланин является хорошей альтернативой ванкомицину при лечении грамположительных инфекций. Хороший профиль надежности и возможность введения 1 раз в день внутримышечно наряду с высокой эффективностью и безопасностью делают это средство весьма удобным для поликлинического использования, например, при лечении инфекций костей и мягких тканей.

Можно рекомендовать следующие дозировки: детям младше 1 нед. тейкопланин по 6 мг / кг, ванкомицин по 15 мг / кг 1 раз в день (масса тела менее 2000 г) или тейкопланин по 8 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 30 мг / кг 2 раза в день (масса тела более 2000 г); детям в возрасте от 1 до 4 нед. тейкопланин по 10 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 20 мг / кг 2 раза в день (масса менее 2000 г) или тейкопланин по 10 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг / кг 3 раза в день (масса тела более 2000 г); детям старше 4 нед. тейкопланин по 12 мг / кг 1 раз в день, ванкомицин по 40 мг / кг 2 4 раза в день; доза насыщения для обоих препаратов во всех случаях составляет 20 мг.

Не так давно был синтезирован и введен в клиническую практику новый полусинтетический гликопептид дальвабанцин. Изучение его антистафилококковой активности показало наличие бактерицидных свойств препарата в отношении метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных штаммов S.аureus . При сравнении различных режимов дозирования дальвабанцина показано, что назначение 2 раза в неделю хорошо переносится больными и имеет высокую клиническую эффективность в лечении грамположительных инфекций. Результаты оказались настолько убедительными, что позволили сделать вывод о целесообразности проведения исследований по изучению эффективности препарата при режиме дозирования всего раз в неделю.

Оксазолидиноны

Линезолид (Зивокс) является первым представителем оксазолидинонов — нового класса синтетических антибактериальных препаратов. Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности. Главное клиническое значение линезолида заключается в действии на грамположительные кокки, устойчивые ко многим другим антибиотикам, в том числе на MRSA (метициллинрезистентные), пенициллинорезистентные пневмококки и ванкомицинорезистентные энтерококки. Наличие внутривенной и пероральной лекарственных форм позволяет использовать линезолид для ступенчатой терапии.

Спектр активности. грамположительные кокки: стафилококки S.аureus (включая MRSA), коагулазонегативные стафилококки; стрептококки, в том числе спорообразующие — клостридии (кроме C.difficile ), неспорообразующие — пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B.fragillis . Грамотрицательная флора к оксазолидинам устойчива.

Фармакокинетика . Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность (около 100 %) не зависит от пищи. Быстро распределяется в тканях, имеющих хорошее кровоснабжение, метаболизируется в печени. Выводится с мочой преимущественно в неактивном состоянии. Период полувыведения составляет 4,5–5,5 ч., причем существенно не изменяется при нарушении функции печени или почек.

Нежелательные реакции . В целом, препарат хорошо переносится. У отдельных пациентов могут отмечаться диспептические явления, нарушения вкуса, головные боли, умеренная гематотоксичность (обратимая анемия, тромбоцитопения), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Лекарственные взаимодействия . Линезолид является слабым ингибитором моноаминооксидазы, поэтому иногда может усиливать прессорный эффект некоторых симпатомиметиков (допамина, псевдоэфедрина и др.).

Показания . Стафилококковые и пневмококковые инфекции — при устойчивости к другим антибиотикам: инфекции нижних дыхательных путей — внебольничная и нозокомиальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, вызванные ванкомицинорезистентными штаммами E.faecalis или E.faecium .

Дозировка . Взрослые: внутрь (независимо от еды) или внутривенно по 0,4–0,6 г каждые 12 ч. Дети: старше 5 лет — внутрь 20 мг / кг / сут. в 2 приема, независимо от еды.

Формы выпуска . Таблетки по 0,4 г и 0,6 г; гранулы для приготовления суспензии 100 мг / 5 мл; раствор для инфузий (2 мг / мл) во флаконах по 100, 200 и 300 мл.

Современная клиническая фармакология сложна и многообразна, арсенал лекарственных препаратов обширен и многолик. Поэтому своевременное пополнение и усовершенствование полученных знаний настоятельно необходимо. Рекомендация Сенеки «Non scholae, sed vitae discimus» («Учимся не для школы, а для жизни», лат.) весьма актуальна и в наше время.

(Л И Т Е Р А Т У Р А)

(1) Барт Чернов. Фармакотерапия неотложных состояний, пер. с англ. — М.: Медицинская литература, 1999. — 368 с.

(2) Белобородова Н. В. Инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами, и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии новорожденных / / Педиатрия. — 1997. — № 3.

(3) Белобородова Н. В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого риска на основе системы микробиологического мониторинга. Автореф. дисс. д. м. н. — 1996. — 47 с.

(4) Богун Л. В. Обзор зарубежной печати по вопросам антибактериальной терапии / / Клиническая антибиотикотерапия. — 2005. — № 3. — С. 32–35.

(5) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей в 2‑х томах. — Изд. 13. — Х.: Торгсинг, 1997.

(6) Таушниц Р. Антибактериальная химиотерапия. Изд. 2, испр. и доп., пер. с нем. — 1994. — 112 с.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobal agents. N Engl. J. Med. — 1991; 324: 601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiology of drug resistance: Implications for a post — antimicrobal era. Science1992; 257: 1050.

(9) Neu H. C. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992; 257: 1064–73.

В России применяются ИМПЕНЕМ и ПЕРОПЕНЕМ (МЕРОНЕМ) , в Японии – также биапенем и панипенем. Изучаются карбапенемы для приема внутрь – санфетринем и фаропенем.

Первый препарат группы карбопенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. Он продуцируется микроорганизмами Streptomyces cattleya . Меропенем представляет собой стабильное производное имипенема. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических представителей карбапенемов.

Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию бактериальных b-лактамаз по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации. Чаще они используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Имипенем вызывает эрадиакцию преимущественно грамположительных бактерий, меропенем в большей степени подавляет грамотрицательные бактерии, включая синегнойную палочку, ацинетобактер, бактероиды, возбудителей сапа и мелиоидоза.

Карбапенемы аналогично другим антибиотика группы β-лактамов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Они легче других β-лактамов проникают через порины клеточной стенки, так как имеют в молекуле положительный и отрицательный заряды, измененное положение атома серы и разветвленную боковую цепь.

Терапевтический эффект карбопенемов зависит не от максимальной концентрации, а от времени поддержания ее выше минимальной постоянной концентрации (МПК) для данного возбудителя. Необходимо поддерживать постоянную концентрацию антибиотиков в крови на уровне 2 – 4-кратных значений МПК. В связи с этим основное значение имеет не величина разовой дозы, а периодичность инъекций. Для карбапенемов типично длительное постантибиотическое действие в отношении грамотрицательных бактерий. Они препятствуют выделению бактериальных эндотоксинов, вызывающих инфекционно-токсический шок и другие гемодинамические нарушения.

Преимуществом меропенема является способность проникать в макрофаги и усиливать их фагоцитарную активность. Под влиянием меропенема ускоряется уничтожение фагоцитированных микроорганизмов.

Природная резистентность к карбапенемам характерна для флавобактерий, приобретенная резистентность возникает редко (выявена только у 7 штаммов синегнойной палочки).

Спектр активности. Карбапенемы активны в отношении грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, гонококки, менингококки, пневмококки (по активности в отношении пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину).

Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III - IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации.

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов.

Однако карбапенемы инактивируются под влиянием карбапенемаз. Карбапенемазы продуцируют шигеллы, ацинебактер, синегнойная палочка и другие бактерии. Известны вспышки гопитальных инфекций, вызванных граморицательными микроорганизмами, выделяющими карбапенемазы.

Вторичная устойчивость микроорганизмов к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых микроорганизмов характерна перекрестная резистентность ко всем препаратам.

Комбинированный препарат ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН (ТИЕ-НАМ) вводят в вену капельно, так как при инъекции болюса возникают тошнота и рвота.

Карбапенемы в минимальной степени (2%) связываются с белками крови, проникают во все ткани и среды организма, включая спинномозговую жидкость и некротизированную ткань поджелудочной железы. 70% их дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Антибиотики удаляются из организма при гемодиализе.

Карбапенемы необходимы для эмпирической терапии тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой. В большинстве случаев монотерапия карбапенемами заменяет комбинированное применение 3 препаратов – цефалоспорина III генерации, аминогликозида и метронидазола. Эффективность лечения с помощью карбапенемов составляет 70 – 90%.

Показания к назначению следующие:

Госпитальная пневмония (в том числе у больных с искусственной вентиляцией легких);

Легочный сепсис при муковисцидозе;

Осложненные инфекции мочевыводящих путей;

Внебольничные и госпитальные интраабдоминальные инфекции (80% случаев – деструктивные поражения органов брюшной полости, 20% - оперативные вмешательства и травмы);

Гинекологические и акушерские инфекции;

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Диабетическая стопа;

Нейтропеническая лихорадка;

Эндокардит, сепсис;

Менингит и абсцесс мозга (назначают только меропенем);

Профилактика инфекционных осложнений наркоза и периоперационных инфекций.

У 20% больных инъекции имипенема сопровождаются побочными эффектами – тошнотой, рвотой, диареей, аллергическими реакциями (в 50% случаев они являются перекрестными с другими β-лактамами). При заболеваниях центральной нервной системы и почечной недостаточности появляется риск тремора и судорог вследствие антагонизма с ГАМк. Меропенем переносится значительно лучше – не вызывает диспепсические нарущения и судороги.

Карбапенемы противопоказаны при гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам, беременности, младенцам до 3 мес. На период лечения отказываются от грудного вскармливания.