Литий в медицине и фармации. Побочные действия препаратов лития. К какой группе относятся препараты лития

Карбонат Лития

Химические свойства

Соль образована щелочным металлом литием и угольной кислотой . Вещество – бесцветный порошок или кристаллы, не имеющие запаха. Средство плохо растворяется в воде (особенно в горячей), практически не растворимо в спиртах. Его молекулярная масса = 73,9 грамма на моль. Температура плавления – порядка 618 градусов Цельсия.

Лития Карбонат используют при производстве пластмасс, пиротехники, фарфора, ситаллов , при десульфурации стали, в стекольной промышленности.

В медицинских целях соли лития начали применять еще античные медики. Они использовали щелочные минеральные воды, богатые на соединения лития для лечения больных с ажитацией и прочими психическими расстройствами, сопровождающимися эйфорией.

К 1949 году Австралийский ученый Джон Кейд производит инъекции К арбоната Лития , чтобы лечить , и различные мании . Затем, вследствие высокой токсичности таких соединений был введен запрет на их использование до 1970 года. В наши дни Карбонат Лития активно применяют в медицине в качестве нормотимика и антипсихотического средства.

Фармакологическое действие

Седативное, антипсихотическое, нормотимическое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество выступает в качестве антагониста ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом, развивается мышечная слабость, затрудняется проведение нервного импульса . Литий оказывает влияние на транспорт , и прочих моноаминов , в некоторых областях головного мозга повышается чувствительность к .

Также соли ингибируют активность фермента , киназы 3 гликогенсинтетазы , протеинкиназы С . Вещество стимулирует сдвиг интранейронального метаболизма катехоламинов .

После проникновения в желудок средство быстро и полностью адсорбируется. Максимальной своей концентрации достигает в течение 6-12 часов. Период полувыведения – от суток до 2,5 суток (через год ежедневного приема). Лекарство преодолевает гематоэнцефалический барьер , проникает в грудное молоко.

Выводятся соли лития через почки, в зависимости от уровня натрия и калия, лития или же обратно всасывается в почечных канальцах или сохраняет свою равновесную концентрацию в крови.

Показания к применению

Средство используют:

• для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения;
• в качестве профилактического средства или в качестве лекарства при аффективных психозах ;
• при хроническом ;
• для лечения , синдрома Меньера , сексуальных отклонений;
• при некоторых формах лекарственной зависимости.

Противопоказания

Карбонат Лития нельзя назначать:

• при гиперчувствительности к веществу;
• после серьезных операций;
• пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями;
• при и ;
• кормящим грудью женщинам;
• если у пациента , в том числе в анамнезе;
• при почечной недостаточности;
• лицам с сильным обезвоживание и нарушением баланса электролитов ;
• беременным женщинам.

Побочные действия

После приема лекарства могут наблюдаться:

• , тошнота , сухость слизистой ротовой полости, рвота, ;
• , пониженный мышечный тонус, ;
• лейкоцитоз , нарушение ритма сердца, замедление гемопоэза ;
• почечная недостаточность, полиурия ;
• чувство жажды, повышение массы тела, миастения , ;
• и высыпания аллергического характера, .

Лития Карбонат, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Дозировка определяется лечащим врачом в зависимости от изначальной концентрации лития в плазме крови.

Препараты Карбоната Лития принимают внутрь.

Средняя суточная дозировка для взрослого составляет порядка 900-2400 мг, распределенных на 3-4 приема.

Дозировка должна быть подобрана таким образом, чтобы равновесная концентрация средства в крови была от 0,6 до 1,2 ммоль на литр.

Как правило, при приеме по 1 грамму вещества в день оптимальная равновесная концентрация достигается в течение 10-14 дней.

Если во время проведения лечения наступили выраженные улучшения в состоянии больного, то крайне не рекомендуется прерывать терапию, во избежание рецидива.

Для детей оптимальная концентрация лития =0,5-1 ммоль на литр.

Передозировка

При передозировке лекарством развиваются: гиперрефлексия , нарушения речи, эпилептические приступы и тонические судороги , олигурия , потеря сознания, коллапс . Лечение – согласно проявившимся симптомам.

Взаимодействие

Сочетание лекарственного средства с тиазидными диуретиками , метилдопой , или может привести к быстрому росту плазменной концентрации лития в крови и развитию токсических эффектов.

Ингибиторы АПФ , нестероидные противовоспалительные средства повышают концентрацию лития в крови, повышают риск возникновения побочных реакций.

Сочетанный прием вещества и приводит к повышению уровня лития в крови.

Производные усиливают выведения лития из организма с мочой, это может привести к снижению эффективности препарата.

При сочетании данного соединения с усиливается токсическое действие лекарства.

Лучше не сочетать с препаратом, лекарственное взаимодействие непредсказуемо.

При сочетанном приеме средства и были описаны единичные случаи усиления гиперкинетических симптомов у пациентов, больных хореей Гентингтона ., нарушений в работе мозжечка.

Условия продажи

Нужен рецепт.

Условия хранения

Таблетки хранят в темном сухом месте, вдали от детей.

Срок годности

Особые указания

Некоторые фенотиазины могут замаскировать симптомы токсического воздействия лития.

После месяца непрерывного приема лекарства рекомендуется производить еженедельный контроль концентрации лития в плазме крови. Затем данные показатель можно проверять 1 раз в месяц, далее – раз в 2-3 месяца.

Во время прохождения терапии нельзя управлять автомобилем или выполнять потенциально опасные виды деятельности.

Пожилым

Пожилым лицам и ослабленным больным необходима коррекция дозировки.

С алкоголем

Во время лечения нельзя принимать алкоголь.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Вещество входит в состав лекарств: Контемнол, Карбонат Лития, Лиосан-СР, Покрытые оболочкой таблетки Карбонат Лития .

Фармакотерапевтическая группа N05AN01 - антипсихотические средства.

Основная Фармакологическое действие: блокирует транспорт натрия в нейроны, в свою очередь, подавляет зависящее от деполяризации (т.е. кальций-зависимое) высвобождение норадреналина и дофамина (не влияя при этом на высвобождение серотонина); механизм действия лития до конца не установлен; литий подавляет обратный захват этих катехоламинов, у пациентов с биполярными или униполярными аффективными расстройствами литий способствует исчезновению симптомов мании и предупреждает их развитие, а также предупреждает фазу депрессии или уменьшает ее симптомы при обоих типах аффективных расстройств, стабилизируя настроение больного, у здоровых людей литий не приводит психотропного действия. Соли лития угнетают АДГ (вазопрессина) и влияние тиреотропного гормона (ТТГ) на щитовидную железу, что может приводить к определенным побочных явлений; в почках и щитовидной железе соли лития угнетают АДГ и тиреотропного гормона на аденилатциклазу.

ПОКАЗАНИЯ: лечения маниакальной фазы биполярного аффективного расстройства ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска), БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), профилактика рецидива эпизодов биполярного аффективного расстройства ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска), БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) а также для уменьшения интенсивности и частоты последующих эпизодов мании БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, профилактика фазы депрессии ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска), БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) у пациентов с униполярным аффективным расстройством.

Способ применения и дозы: через узкий терапевтический диапазон концентраций лития дозы должны подбираться индивидуально, основываясь на концентрации лития в сыворотке крови и клиническом эффекте, общая суточная доза, как правило, составляет 0,5 - 1,25 г лития карбоната (за несколько приемов) ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска), лечение нужно начинать с низкой суточной дозы, а затем постепенно ее увеличивать; во время начального периода лечения концентрацию лития в сыворотке следует контролировать не реже одного раза в неделю; оптимальная концентрация лития - от 0,5 до 0,8 ммоль /л БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), после достижения нужной концентрациии контрольные анализы можно проводить реже - раз в месяц БНФ или раз в два месяца, в период ремиссии концентрацию лития в сыворотке можно определять каждые 2-3 месяца БНФ, при тяжелых маниакальных расстройствах рекомендованной дозой является 1,5 БНФ-2, 0 г /сут, при этом концентрация лития в сыворотке должно находиться в пределах 0,6-1,2 ммоль /л, после облегчения тяжелых симптомов дозу лития карбоната следует немедленно уменьшить; суточную дозу лития карбоната нужно принимать не менее чем за три приема, в случае, если одна доза была пропущена, не следует удваивать следующую дозу.

Побочное действие при применении ЛС: псевдотумор мозга, тремор (крупнорозмашистий тремор и фибрилляции), атаксия, атетозом, повышенные сухожильные рефлексы, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи и кала, судороги, сонливость, дезориентации, нарушения памяти, кома, зрительные расстройства, расстройства речи, головная боль аритмии, гипотензия, обморок, брадикардия, нарушения функции синусового узла, сосудистая недостаточность, периферические отеки, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, отек слюнных желез глюкозурия, снижение клиренса креатинина, альбуминурия, олигурия, симптомы СД (сахарный диабет) (полиурия, полидипсия) выпадение волос, угри, псориаз, зуд, сыпь, укрывания язвами, гиперкератоз, фолликулит; сухость во рту, импотенция; базедова болезнь, гипотироидизм, гипертиреоидизм, снижение массы тела, гипергликемия, гиперкальциемия, аллергический васкулит, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, отек, расстройство вкуса, кариес побочные эффекты, вызванные литием, более выражены у пациентов пожилого возраста, чем у молодых, несмотря на одинаковую концентрацию лития в сыворотке.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным ингредиентам, тяжелая почечная недостаточность, недавний ИМ (инфаркт миокарда), органическая патология мозга, лейкозы, беременность (из-за эмбриотоксическое действие в первом триместре) и грудное вскармливание (литий выводится с молоком) препарат противопоказан детям.

Формы выпуска ЛС: капс. (Капсулы) по 300 мг табл. (Таблетки) пролонгованнои действия по 400 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Диуретики, особенно тиазиды и амилорид, диета с низким содержанием натрия и повышенные потери натрия (вследствие чрезмерного потоотделения), задерживают выведения лития и повышают риск его накопления. НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) (индометацин, ибупрофен), тетрациклины, метилдопа и ингибиторы АПФ (АПФ) - угнетение выведетния лития с мочой. С галоперидолом - приводит к энцефалопатии, с лейкоцитозом, повышенным уровнем и активностью ферментов плазмы, повышением уровня мочевины и азота крови и утренней гипергликемией. Аналогичное взаимодействие возможно и с другими нейролептиками. Усиливает и продлевает действие мышечных релаксантов, независимо от их механизма действия, - как недеполяризующих (панкурониум) и деполяризующих (сукцинилхолин) препаратов. Литий усиливает угнетающее действие высоких доз йодида на щитовидную железу. Подавляет действие амфетаминов. Флуоксетин, метилдопа и метронидазол - увеличение концентрации лития в крови - риск побочных и токсических эффектов лития. Хлорпромазин и другие производные фенотиазинов - обострение экстрапирамидных симптомов, потенцирование нейротоксического действия лития. С трициклическими антидепрессантами - провоцирует маниакальные или маниакально-депрессивные состояния. Ксантины (аминофиллин, кофеин, теофиллин) и другие со щелочной реакцией (натрия карбонат) и мочевина - ускоряют выведение лития, уменьшая его концентрацию в сыворотке. Может повышать концентрацию глюкозы, паратгормона и кальция в плазме.

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность Противопоказан.
Лактация: Противопоказан.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Противопоказан при ХСН, нарушении сердечного ритма и проводимости.
Нарушение функции печинкы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции почек Противопоказан при нарушении выделительной функции.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет Противопоказан.
Лица пожилого и старческого возраста: Необходимо пропорциональное уменьшение дозы.

Меры применения

Информация для врача: Осторожно применять у пациентов с болезнью Паркинсона, гипотиреоидизме, нарушением функции синусового узла и AV (атриовентрикулярный) проводимости, эпилепсией, псориазом, врожденной мышечной слабостью, СД (сахарный диабет) и шизофренией. Поскольку литий блокирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах, при лечении обеспечить адекватное поступление в организм натрия и воды. При диарее или чрезмерном потоотделении (при инфекционных заболеваниях) может потребоваться снижение дозы или временном прекращении лечения.
Информация для пациента: Во время лечения тяжелых обострений болезни управления автомобилем и другими механизмами противопоказано.

О побочных действиях солей лития известно с первых лет его применения. Это диспепсические расстройства, особенно в первые недели приема, тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия, снижение функции щитовидной железы, изменения ЭКГ. Реже наблюдаются кожные реакции, увеличение массы тела, выпадение зубов .

За последние 10 лет тщательно изучены нарушения почечной функции. Клинически они выражаются в полиурии и полидипсии. Мы наблюдали нескольких больных, суточное потребление жидкости которыми приближалось к 10 л. В начале применения лития к этим явлениям относились как к факторам, осложняющим жизнь, нарушающим ночной сон (пробуждения от жажды, от позывов на мочеиспускание). Однако низкая плотность мочи у этих больных заставила исследовать концентрационную способность почек. Проводились наблюдения с исследованием суточного количества выделенной мочи, ее микроскопического состава, креатининового клиренса, концентрации электролитов и креатинина крови, функции канальцев. У одних больных нарушений не находили , у других отмечались некоторые патологические сдвиги .

Одной из причин поражения функции почек является понижение чувствительности к антидиуретическому гормону. Функция клубочков страдает мало, хотя имеются данные, что при биопсии обнаруживают гистологические изменения: фиброз, воспаление интерстициальной ткани. Механизм действия лития при этом неясен. К настоящему времени опубликованы данные о 150 биопсиях, но подобные же изменения находили и у больных МДП, не лечившихся литием. Несмотря на эти морфологические изменения, фильтрационная функция клубочков снижается крайне редко . Так, у 180 больных, получавших карбонат лития в течение 17 лет, креатининовый клиренс составлял 100 мл/мин в среднем (исследование проводилось в течение 24 ч); у 19 больных - от 70 до 50 мл/мин, у 4 - от 50 до 30 мл/мин. Другой показатель фильтрационной способности нефрона - концентрация креатинина в плазме крови - меняется по мере продолжительности лечения литием, но незначительно: возрастание на 1 мг/л за 10 лет лечения .

Таким образом, вопрос, который ставили себе психиатры: «Не получают ли больные, лечащиеся литием, психическое здоровье ценой повреждения почек?» - отпал. Однако другая функция почек - способность концентрировать мочу - страдает у многих. Дистальные канальцы нефрона и собирательные трубочки с годами все меньше реагируют на антидиуретический гормон (в механизме этого действия сказывается влияние иона лития на цАМФ клеточных мембран). Реабсорбция воды в этих отделах резко снижается, что приводит к состоянию, подобному несахарному диабету.

Полиурия приводит к жажде, полидипсии, никтурии, повышению массы тела. После отмены лития концентрационная функция почек постепенно восстанавливается, однако нормализация происходит медленно, и в течение многих месяцев она может быть неполноценной.

Мы наблюдали трех больных с особенно жестокой полиурией. Один из них - врач, интересующийся проблемой электролитных сдвигов в организме при лечении литием. После того как острая, тяжело протекавшая сдвоенная фаза его болезни окончилась, он охотно начал профилактическое лечение литием. В те годы еще не было установлено, что является первичным - жажда или полиурия, и мы советовали больным воздерживаться от обильного питья. В результате появлялись мышечная слабость, тремор рук - приходилось снижать дозу лития. Измерения концентрации калия и натрия в плазме крови и эритроцитах у этого больного обнаруживали крайнее непостоянство, кроме того, появились изменения ЭКГ. Все это трактовалось как резкое нарушение водно-солевого обмена. Через два года, несмотря на то, что психическое состояние больного еще оставалось неустойчивым (заболевание продолжало проявляться короткими депрессивными и маниакальными приступами), он, измученный в основном ник-турией, отказался от приема лития. В разгар лечения карбонатом лития он выпивал до 10 л в день, через 2 года после отмены - 5…7 л. Сохранялись полиурия и резкие колебания концентрации калия, натрия, кальция.

Нами предпринимались попытки уменьшить полиурию, особенно никтурию. Некоторое влияние оказывал прием амитриптилина, финлепсина или ноотропила перед сном. Полиурия и полидипсия сами по себе не угрожают жизни. Однако снижение концентрационной способности почек приводит к риску обезвоживания, если восполнение потери жидкости затруднено или происходят дополнительные потери жидкости (например, неоднократная обильная рвота, кровотечение). Дегидратация снижает литиевый клиренс и может привести к отравлению им.

Давно известно, что для безопасного лечения литием необходима нормальная солевая диета; теперь установлено, что также необходимо обычное для человека потребление жидкости. Даже однодневное «сухоядение» опасно. В какие бы условия ни попадал больной, принимающий литий, он должен обеспечить себе возможность питья. Это надо учитывать при длительных поездках в транспорте, при обильном потении, при поносе. У больных с выраженной полиурией дегидратация наступает очень быстро. Это касается также случаев, когда больные подвергаются хирургической операции с наркозом. Не только период бессознательного состояния, но и последующий период, если больному запрещают пить, опасен; в эти дни мы советуем отменять литий и вводить парентерально как можно больше жидкости.

Чтобы не пропустить исподволь развивающегося нарушения концентрационной способности почек, мы требуем, чтобы все больные, независимо от клинических проявлений, два раза в год делали общий анализ мочи и обследовались на содержание мочевины крови (или остаточного азота). За 16 лет у 15 из 350 больных остаточный азот превышал 40 ммоль/л (максимально - 70) - без видимой клинической картины заболевания почек. Этим больным был назначен курс леспинефрила, некоторые принимали 5-НОК. Данные анализов при этом нормализовались. Постоянно регистрировалась низкая относительная плотность (1000…… 1005). Лишь у одной больной, страдавшей сопутствующим сердечным заболеванием, гипертонической болезнью и нефритом, после приема лития было обнаружено усиление гематурии, белок в моче и по настоянию нефрологов прием лития на время был отменен. Практика показывает, что полиурия - полидипсия развиваются чаще при высоких концентрациях лития в плазме крови, поэтому при появлении этого побочного действия дозу лития надо попытаться снизить. По нашим данным, полиурия возникла у 25 человек при концентрации выше 0,7 ммоль/л и у 4 - ниже этой границы (из 250 больных).

Влияние на сердце. Вскоре после широкого внедрения лития в практику стали отмечать у больных бессимптомные изменения ЭКГ. Нами совместно с кардиологом Л. Г. Гепштейн были проанализированы ЭКГ 95 больных, много лет принимающих карбонат лития. Найденные нами нарушения совпадали с теми, что приводятся в литературе: уплощение волны Т до слияния с изолинией, отрицательная волна Т, двухфазная Т. Иногда ЭКГ свидетельствует о нарушении проводимости в предсердно-желудочковом пучке (Гиса), при этом нарушается ритм сердечных сокращений. Описаны также органические, структурные поражения миокарда. Изменения ЭКГ без соответствующей клиники не считают причиной для отмены лечения литием. Возможно, они связаны с гипокалиемией .

Аритмия и нарушение проводимости часто преходящи. Литий тормозит частоту сердечных импульсов в синусе, в связи с чем его использовали для купирования пароксизмальной тахикардии. Затруднение проведения импульса от предсердий к желудочкам может приводить к преходящему атриовентрикулярному блоку. Это вызывает у больных (часто не подозревающих о своей сердечной недостаточности) обморочные состояния или кратковременные периоды помрачения сознания. Прежде эти помрачения сознания объясняли вызываемым литием чувством слабости и усталости. На самом деле - это результат короткого перерыва в снабжении мозга кислородом при аритмии. Если больной жалуется на короткие эпизоды «мути в голове», «затуманивания сознания», необходимо прежде всего сделать ЭКГ. Реже отмечается усиление возбудимости желудочков. Это опасно для больных с атеросклерозом коронарных сосудов.

Описаны инфаркты миокарда у больных, принимающих литий, но строгих доказательств того, что литий сыграл роль в происхождении этих инфарктов, нет. Среди наших 250 больных 6 перенесли инфаркты миокарда, каждый из них принимал литий не менее 5 лет. Возраст: 45, 48, 59, 60, 62, 78 лет. Пятеро - мужчины, одна - женщина. Все по характеру беспокойные, тревожные, с большой ответственностью относящиеся к своей работе, выбравшие трудные профессии, четверо - хорошо справлялись со своим делом, но жили в постоянном беспокойстве за правильность своих действий (хирург, врач-психиатр, преподаватель литературы в старших классах английской школы, полярник) и двое - одаренные инженеры-конструкторы, которым после первых же приступов болезни пришлось отойти от творческой работы, что затем являлось постоянным поводом для переживаний и сожалений. У всех задолго до инфаркта и лечения литием была обнаружена гипертензия той или иной тяжести, у пятерых бывали приступы стенокардии, и только у одного больного инфаркт был обнаружен случайно, при обследовании во время гриппа. Эта характеристика группы больных, заболевших инфарктом миокарда, не выявляет какой-либо этиопатогенетической связи с приемом лития. 3 из 6 больных продолжали принимать карбонат лития и в остром периоде и, так как питье им ограничивалось, концентрацию лития в крови определяли часто, а дозы были понижены.

Описаны и другие изменения в мышце сердца, которые нельзя безоговорочно приписать действию лития. J. Mitchell, Th. Mackenzie (1982) приводят описание биопсии сердца 65-летней женщины, умершей от инфаркта. В период длительного лечения солями лития у нее появились аритмии. После смерти было найдено легкое поражение атеросклерозом, а в левом желудочке - выраженные явления миокардита. В мышце сердца была более высокая концентрация лития, чем в других органах, в том числе в ткани мозга. Этот случай обсуждался в литературе, был проанализирован М. Schou, который доказал, что рассчитанная концентрация была ошибочной. Однако некоторая тропность лития к тканям сердца, по-видимому, имеется, о чем говорит частота сердечных поражений у детей, рожденных матерями, принимавшими во время беременности литий, о чем подробнее будет сообщено ниже.

Вывод зарубежных исследований и итог наших наблюдений: заболевания сердца и появляющиеся в период лечения литием нарушения ритма не являются причиной для прекращения лечения. Однако необходимо соблюдать следующие правила:

Перед началом лечения литием обследовать сердце клинически;

Людям старше 40 лет необходимо делать ЭКГ до лечения;

В период лечения часто определять концентрацию лития в крови и стараться удержать ее на возможно более низких цифрах;

Избегать назначения диуретиков и помнить о необходимости полноценной диеты и достаточном питье;

Прицельно опрашивать больного об ощущениях нарушения сердечного ритма и случаях «помутнения сознания»;

В случае инфаркта обсудить с кардиологами возможность продолжения лечения литием.

Отмена лечения литием опасна из-за возможности рецидива болезни.

Дважды мы наблюдали, у больных МДП развитие тяжелой мании сразу после острого инфаркта и полученного интенсивного лечения. Перед этим, в день инфаркта и еще 1… 2 дня, пока размеры поражения сердца были неясны, эти больные не принимали литий. Затем кардиологи сами консультировались с психиатром и предлагали продолжать лечение литием. Например, один больной был постоянно возбужден, в палате интенсивной терапии инфарктного отделения царило веселье, он покрикивал на врача, упрекал в трусости, требовал, чтобы ему разрешили ходить, перебранивался с другими пациентами реанимационного блока, почти не спал и т. д. Возобновление приема лития в обоих случаях оказалось достаточным для того, чтобы купировать манию. На частоту пульса литий оказал благоприятное действие, уменьшилась тахикардия.

Возможность применения лития во время беременности - еще один вопрос, который за последние годы был изучен более тщательно. Общее правило, что во время созревания плода мать не должна принимать никаких лекарств, в данном случае не подходит, так как мать - больной человек, от ее психического спокойствия зависят нормальное пренатальное развитие плода и необходимый ребенку режим после рождения. Кроме того, хорошо известно, как тяжело протекают послеродовые депрессии и как велик риск их возникновения у больной МДП.

Литий после приема растворяется в объеме жидкости организма, он не связывается с протеинами плазмы, не подвергается метаболизму. Пик концентрации возникает через 2…4 ч после приема и может в 2…3 раза превосходить постоянную концентрацию. 99 % его выводится почками, 1 %-через прямую кишку. Период его 50 % элиминации составляет от 7 до 24; ч и зависит от скорости фильтрации в почках, индивидуальной для каждого человека. Во время беременности скорость фильтрации в клубочках увеличивается, повышается креатининовый клиренс, литий выводится быстрее, что создает угрозу рецидивов болезни. Поэтому определение концентрации лития в плазме у беременных должно проводиться часто. В некоторых центрах лечения литием за рубежом определения проводятся еженедельно. После родов скорость фильтрации быстро приходит к норме, что может резко повысить концентрацию в плазме и привести к интоксикации, если доза лития остается той, что принималась во время беременности. Одни авторы предлагают отменять прием лития за неделю до родов, другие - с началом родов . Литий легко проходит через плаценту, концентрация его в крови плода равна материнской. Поэтому избежание интоксикации у матери - способ избежать интоксикации у плода. Дети, родившиеся с интоксикацией, имеют характерный вид: гипотония мышц, сонливость, цианоз . У них часто прослушиваются шумы в сердце, отсутствует сосательный рефлекс, отмечается аритмичный пульс. Симптомы интоксикации проходят в течение 10 дней.

S. Linden, Ch. Prich (1983) выделяют три стадии воздействия лития на ребенка:

От зачатия до имплантации яйца-17 дней; как правило, токсичность лития при высокой концентрации приводит к гибели эмбриона;

С 18-го по 55-й день - период органогенеза; токсическое действие лития может привести к формированию уродств;

С 56-го дня до родов: влияние интоксикации сказывается на величине и числе клеток развивающихся тканей; к этому времени органы уже сформированы, но в какой-то мере тератогенный эффект может сказаться.

Токсичность зависит от концентрации лития в крови, т. е. и от суточной дозы, и от кратности ее приема. Пики концентрации после приема большой дозы лития токсичны для плода, и если препарат принимается небольшими дозами в течение дня, опасность неизмеримо меньше. Прием препаратов лития пролонгированного действия также не дает высоких подъемов концентрации.

Сведения о врожденных уродствах поступают из организованного группой стран «Международного регистра литиевых младенцев» («International Register of Lithium Babies»), куда вошли Скандинавские страны, США, Канада. Основан он в 1968 г. Центр призывает врачей сообщать все сведения о младенцах, родившихся у матерей, принимавших литий в течение какого-то срока беременности. Конечно, эти сведения не очень четки, они не сопоставляются с контрольной группой в популяции; до сих пор нет данных о пороках развития у детей, матери которых страдают МДП, но не принимают литий. Кроме того, некоторые принимают не только литий, но и еще какие-то лекарства. Сама беременность у части матерей протекает с осложнениями, не имеющими отношения к литию. Регистр публикует информационные сообщения о зарегистрированных детях.

Последняя публикация была в 1978 г. К этому времени под наблюдением было 217 младенцев, из них - 7 родились мертвыми, у 2 была трисомия по 21-й хромосоме (матери были старше 30 лет), 183 были здоровы при рождении и 25 (т. е. 11,5 %) имели пороки развития. Из этих 25 у 18 были аномалии в развитии сердечно-сосудистой системы: извитие аорты, незаращение артериального (боталлова) протока, дефект межжелудочковой перегородки, недостаточность митрального и трехстворчатого клапанов, аномалии пупочной артерии и редко встречающаяся аномалия Эбштейна (дефект трехстворчатого клапана в правом желудочке).

После 1978 г. сообщалось еще о 7 случаях аномалии Эбштейна и 1 случае - декстрокардии. У остальных 7 детей были аномалии строения наружного уха, уретры, ЦНС и эндокринной системы. При сравнении удельного веса аномалий сердца с остальными отмечается их преобладание в большей степени, чем это бывает в популяции. Поэтому единодушен вывод всех, кто изучал этот вопрос: не следует принимать соли лития в период первого триместра беременности.

Из тех детей, что при рождении в «Регистре литиевых детей» были определены как здоровые, в последующие годы развивались нормально 83 %. У остальных нашли недостаточную прибавку массы тела, энурез, заикание, дисграфию, дизлексию, но это симптомы, которые вряд ли связаны с приемом их матерями солей лития.

Среди наших больных шестеро принимали литий во время беременности. Все эти больные (возраст 20… 25 лет) до начала профилактической терапии литием болели от 3 до 5 лет, заболевание у всех протекало как биполярное, с частыми фазами, с суицидными мыслями во время депрессии, с выраженным возбуждением в период мании, дезорганизующим семейную жизнь.

Все они вышли замуж уже после начала приема лития, когда аффективные колебания в значительной степени сгладились. При первом же подозрении о наступлении беременности по нашему требованию больные перестали принимать литий и не принимали до 4-го месяца. У двух за это время возникла нетяжелая депрессия, одна до самых родов пребывала в гипоманиакальном состоянии. Как только возобновлялся прием лития, больным каждые 2…3 нед определяли концентрацию лития в крови. Она у всех была небольшой, ниже той, что была до беременности,- 0,4…… 0,5 ммоль/л.

Роды у одной больной протекали тяжело, ребенок родился в асфиксии с обвитием шеи пуповиной, однако в дальнейшем, уже через полгода не отставал от сверстников. У другой ребенок родился вялым, по-видимому, в состоянии интоксикации. К сожалению, роды наступили несколько преждевременно, больная оказалась вне нашего контроля, и после родов кровь у ребенка на содержание лития исследована не была. Гипотония и недостаточная активность при сосании держались около месяца, затем у самой больной развилась депрессия. Ребенок воспитывался в условиях материнской депривации и неровного отношения остальных членов семьи, развивался неравномерно, но к школьному возрасту эти особенности сгладились. Третий ребенок (девочка) унаследовал от матери выраженную астеническую конституцию и в дальнейшем, при прекрасно развитом интеллекте, обнаруживал неспецифические невротические черты. Трое детей были здоровыми, старшему- 14 лет.

Мы исследовали концентрацию лития в молоке кормящих матерей, она составляла около /з от уровня в плазме крови. Допустимо ли кормление при приеме лития? Поскольку эти дети внутриутробно имели содержания лития в организме такое же, как у матери, вскармливание грудью означает для них более щадящий литиевый режим, чем был до этого. По мнению большинства , лишать ребенка такого важного фактора для его развития, как грудное питание, нет основания.

Накопились данные о несовместимости солей лития с другими препаратами . Давно известно, что нежелательно сочетание лития с диуретиками. Поскольку они являются и салуретиками, они меняют электролитный баланс в организме, литий также приводит к усиленной экскреции кальция, перераспределению внутри-и внеклеточного калия и натрия - все это на фоне диуретиков может принять патологические размеры. На фоне диуретиков усиливается опасность литиевой интоксикации.

В литературе некоторое время обсуждался вопрос об опасности комбинации солей лития с галоперидолом. При обследовании 425 больных было показано, что осложнения встречаются при комбинации лекарств не чаще, чем у больных, принимающих только литий или только галоперидол (цит. по L. van Knorring и соавт., 1982). Обследовано соотношение концентраций лития в эритроцитах и плазме крови у больных, получающих только литий и его комбинации с фенотиазинами, бутирофенонами, тиоксантенами , всего 59 больных. Оказалось, что индекс эритроциты/плазма был выше там, где применялась комбинация лекарств, и особенно при комбинации с фенотиазинами. Высокий индекс, по мнению автора, говорит о пассивном проникновении лития в клетку, что может сопровождаться нефротоксическим и нейротоксическим действием. Несмотря на это, лечебная практика часто не может обойтись без сочетания лекарств, и при соблюдении контроля за концентрацией в плазме и эритроцитах проведение такого лечения оправдано.

Небезопасно сочетание солей лития с нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин, бруфен и т. п.), как и при сочетании с диуретиками; в этих случаях наблюдается рост концентрации лития в плазме . Нежелательно сочетание с потенциально нефротоксическими антибиотиками (тетрациклины). Есть наблюдения, что литий удлиняет действие миорелаксантов, что опасно при проведении ЭСТ. M. Schou советует отменять литий за 2 дня до начала ЭСТ и возобновлять через день-два после окончания курса. Наш опыт лечения ЭСТ с применением сомбревинового наркоза и миорелаксанта листенона (21 человек) не обнаружил ни повышения концентрации лития непосредственно после приступа судорог, ни осложнений в виде задержки восстановления дыхания.

Мы изложили столь подробно ряд нежелательных действий солей лития на физическое здоровье только для правильного их понимания. Дело в том, что в последние три десятилетия литию посвящается множество исследовательских работ, и осложнения при его применении изучены гораздо лучше, чем у других психотропных средств. Они проанализированы, объяснимы, могут быть измерены, есть пути к их преодолению (в отличие, например, от поздней дискинезии при применении нейролептиков). Поэтому, несмотря на то, что мы уделили значительную часть этой главы побочным эффектам лития, мы считаем лечение этим препаратом удобным, доступным для стационаров и амбулаторных условий, достаточно безопасным методом терапии и профилактики.

Отказы некоторых больных от приема лития отчасти зависят от недостаточного контроля врача-психиатра, отчасти - от советов врачей-интернистов, не знающих природы побочных явлений при длительном применении лития. Иногда причиной отказа от лечения бывают мучительная полиурия и жажда, реже - у небольшой группы больных - психические изменения.

Длительное лечение литием больных МДП часто приводит к радикальному изменению жизни этих тяжело больных людей. Мании и депрессии становятся слабее и исчезают полностью. Жизнь становится устойчивой и безопасной, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации. Тем не менее некоторые больные обнаруживают, что не все влияния лития на психику являются положительными. Отмечают некоторое ухудшение памяти, постоянное чувство усталости, снижение жизненной энергии, инициативности. Некоторые больные жалуются на ощущение, что жизнь с приемом лития стала менее красочной и интересной . S. Arnold, описывая субъективные ощущения больных, назвал это «автоматическим существованием». Эти ощущения приводят к тому, что больные начинают самовольно пропускать прием таблеток, лечение проходит хаотично и заканчивается госпитализацией или суицидом.

При проведении объективных обследований психологических функций указанные изменения улавливаются не у всех больных, изменения очень незначительны; кроме того, удалось показать, что их можно и усилить, и ослабить, назначая плацебо . Результаты обследования зависят от мотивировки проведения обследования, от отношения больного к самому факту постоянного приема лекарств. Кроме того, обнаруженные изменения, как и жалобы, могут зависеть не от побочного действия лития на психические функции, а от устранения маниакальных состояний или недостаточного его эффекта в отношении депрессий.

M. Schou (1983a) приводит яркие иллюстрации к тому, как «страдают» некоторые люди от полного устранения аффективных фаз: приводятся высказывания бизнесмена, который самые удачные и рискованные сделки заключал в начале маниакального состояния, и общественного деятеля, который жаловался: «Я - политик, я должен возбуждаться и спорить, а я спокоен». Чаще же жалобы на снижение активности, на то, что жизнь стала более скучной, связаны с неполным эффектом лития, с возникновением очень легких неразвернутых депрессивных фаз, когда истинно депрессивной тоски нет и снижение психической активности может быть хорошо проанализировано и осознано больным.

Опасения вызывает влияние лития на творческую деятельность . Необходимо, рассматривая этот вопрос, помнить, что длительный прием лития назначается больным с тяжелыми формами аффективных психозов, с частыми фазами, т. е. людям, которые, какими бы одаренными они ни были, постоянно выбывают из строя из-за приступов болезни и проводят много месяцев в психиатрических больницах. Когда их болезненные приступы исчезают или ослабевают настолько, что больной продолжает заниматься и в периоды болезни своим делом, он в некоторых случаях забывает свое тяжелое прошлое и предъявляет к себе требования, ориентируясь на свои творческие возможности до начала болезни.

По данным В. Muller-Oerlinghausen (1982), несколько страдает спонтанная творческая активность, но направленное, концентрированное творческое мышление не меняется. По наблюдениям Н. Loo и соавт. (1981), в группе обследованных им больных (21 человек), получавших литий, интеллектуальный уровень по нескольким параметрам был статистически ниже, чем в контрольной. Исследования делались через 1, 2 и 3 года после назначения лития. С течением времени отмеченное снижение интеллекта не углублялось. Н. Loo считает, что необходимо учитывать, что на уровень интеллекта в его группе могло влиять тяжелое течение болезни типа melancholia gravis с эпизодами нарушения сознания; кроме того, многие получали ЭСТ (влияние на память), длительность болезни была значительной, литий не принес полной стабилизации состояния.

М. Schou (1979) сообщил о группе художников (24 человека), которые страдали МДП. При приеме лития аффективные приступы у них исчезли вовсе или значительно сгладились. 6 из них жаловались на снижение творческой продуктивности, 6 - не заметили изменения, 12 - отметили рост творческих успехов. Ухудшение отмечали те, чей творческий подъем, в основном, был в период гипоманиакального состояния. Каковы бы ни были жалобы на изменение, обеднение повседневной жизни у больных, принимающих долгие годы литий, в целом то, что приносит лечение,- великое благо.

Больные с частыми и тяжелыми маниакальными и депрессивными фазами составляют особую социальную группу, в которой сам больной, его семья, друзья и сотрудники - каждый играет свою роль в трудных совместных попытках смягчить, приуменьшить последствия непрерывных изменений настроения больного. При длительном течении заболевания у такой семьи вряд ли бывают периоды, когда в ее жизни не доминирует страх перед нависшим бедствием в форме депрессивной суицидной попытки или маниакального поступка с недооценкой дозволенного. Семья живет в атмосфере постоянной бдительности, планы строятся только предварительные, деятельность ограничивается из-за необходимости подчинять ее капризам повторяющихся приступов болезни. Все это меняется при успешной профилактике солями лития. Рецидивы становятся реже, слабее или исчезают вовсе. «Больной или скорее экс-больной становится личностью, которой он был до болезни» .

Фармакологическая группа: нормотимические средства (препараты лития)
Систематическое (IUPAC) название: Литий (1+)
Торговые названия: Eskalith, Lithobid и др.
Правовой статус: только по рецепту
Применение: перорально, парентерально
Биодоступность: зависит от формулы
Период полураспада: 24 ч
Выделение: > 95% почечное
Формула: Li+
Мол. масса: 6,941 г/моль

Соединения лития обычно используются в качестве психиатрических лекарств. Некоторые соли лития используются в качестве стабилизирующих настроение препаратов, прежде всего для лечения биполярного расстройства; они играют определенную роль в лечении депрессии и особенно мании, как острой, так и длительной. В качестве стабилизатора настроения, литий, вероятно, более эффективен в предотвращении мании, чем депрессии, а также снижает риск самоубийства у больных биполярным расстройством. При депрессии (однополярном расстройстве), литий может применяться для усиления действия других антидепрессантов. Среди препаратов лития наиболее часто назначается карбонат лития (Li2CO3), продающийся под разными торговыми наименованиями. Также часто используется цитрат лития (Li3C6H5O7). В качестве альтернативы этим препаратам применяются сульфат лития (Li2SO4), литий оротат (C5H3LiN2O4) и литий аспартат. В прошлом использовались бромид лития и хлорид лития, однако в 1940-х годах была обнаружена их возможная токсичность, и эти вещества вышли из употребления. Кроме того, существуют многие другие соли и соединения лития, такие как фторид лития и йодид лития, однако они считаются токсичными веществами и никогда не тестировались в качестве фармакологических препаратов. После попадания в пищевод литий широко распространяется в центральной нервной системе и взаимодействует с рядом нейротрансмиттеров и рецепторов, снижая высвобождение норадреналина и увеличивая синтез серотонина.

Медицинское использование Лития

Литий используется для лечения мании при биполярном расстройстве. Первоначально литий часто применяли в сочетании с антипсихотическими препаратами, поскольку для проявления его эффекта иногда может потребоваться целый месяц. Литий также используется для профилактики депрессии и мании при биполярном расстройстве. Иногда литий используется в случае других психиатрических расстройств, таких как циклоидный психоз и большое депрессивное расстройство. Литий обладает очень важным антисуицидальным действием, которым не обладают другие стабилизирующие препараты, например, противосудорожные препараты. Препарат редко используется в непсихиатрических целях, однако, он зарекомендовал себя в профилактике некоторых видов головных болей, связанных с кластерной головной болью, особенно ночных головных болей. В итальянском пилотном исследовании на людях, проводимом в 2005-06 гг., было заявлено, что литий может снижать симптомы нейродегенеративных заболеваний, таких, как боковой амиотрофический склероз (БАС). Тем не менее, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по сравнению безопасности и эффективности лития в сочетании с рилузолом для лечения БАС, не смогло продемонстрировать преимущества комбинированной терапии в сравнении с рилузолом. Литий иногда используется в качестве средства для усиления действия стандартных препаратов, используемых для лечения униполярной депрессии. Ранее литий считался непригодным для детей препаратом, однако более поздние исследования показали его эффективность для лечения раннего биполярного расстройства у детей в возрасте восьми лет. Требуемая доза (15-20 мг на кг массы тела) немного меньше уровня токсичности, поэтому во время лечения следует тщательно контролировать уровни лития в крови. Чтобы назначить правильную дозировку, следует принимать во внимание всю медицинскую историю пациента, как в физическом, так и в психологическом плане. Начальная доза лития должна составлять 400-600 мг в ночное время и еженедельно увеличиваться в зависимости от мониторинга сыворотки. Пациентам, принимающим литий, следует регулярно тестировать уровни сыворотки и следить за функционированием и возможными аномалиями щитовидной железы и почек, поскольку вещество вмешивается в регулирование уровней натрия и воды в организме и может вызывать обезвоживание. Обезвоживание, усугубляемое воздействием тепла, может привести к увеличению уровней лития. Обезвоживание происходит из-за ингибирования литием действия антидиуретического гормона, который обеспечивает почечное поглощение воды из мочи. Это приводит к неспособности концентрировать мочу, что ведет к последующей потере воды в организме и жажде. Сочетание лития с высокими дозами , или может быть опасным; поступали сообщения о необратимой токсической энцефалопатии, вызываемой совместным применением этих препаратов. Соли лития имеют узкое терапевтическое/токсическое соотношение, поэтому их не следует назначать при отсутствии средств для мониторинга концентраций в плазме. Пациентов следует тщательно тестировать. Дозы регулируют до достижении концентраций в плазме от 0.4 до 1,2 ммоль Li+/л (нижняя граница диапазона для поддерживающей терапии и у пациентов пожилого возраста, более высокий уровень – для педиатрических пациентов) в образцах, взятых через 12 часов после приема предыдущей дозы. Передозировка при плазменной концентрации более 1,5 ммоль Li+/л, может быть смертельной; токсичные эффекты включают тремор, атаксию, дизартрию, нистагм, почечную недостаточность, спутанность сознания и судороги. При возникновении этих потенциально опасные симптомов лечение необходимо немедленно прекратить, уточнить плазменные концентрации лития, и предпринять шаги, необходимые для обращения токсичности лития. Токсичность лития усугубляется истощением натрия. Одновременный прием мочегонных средств, ингибирующих поглощение натрия в дистальных канальцах (например, тиазидов), является опасным и его следует избегать, поскольку это может привести к повышенной резорбции лития в проксимальных извитых канальцах, что приводит к повышенным, потенциально токсичным уровням лития в организме. Иногда, при незначительном отравлении, токсичность может обратить при прекращении приема лития и назначении большого количества натрия и жидкости. Плазменные концентрации более 2,5 ммоль Li+/л, как правило, связаны с серьезной токсичностью, требующей неотложной помощи. При токсических концентрациях максимальная токсичность может проявиться через один-два дня. При длительном применении лития в терапевтических концентрациях могут наблюдаться гистологические и функциональные изменения в почках. Значение таких изменений не ясно, длительный прием лития не рекомендуется. При возникновении проблем с почками врачи могут изменить лечение пациента, больного биполярным расстройством и назначить вместо лития другой стабилизирующий настроение препарат, например, вальпроат (Depakote). Важным потенциальным следствием долгосрочного использования лития является развитие почечного несахарного диабета (неспособность концентрировать мочу). Поэтому на протяжении трех-пяти лет литий следует применять только при наличии видимого положительного эффекта. В продаже доступны традиционные таблетки и таблетки с замедленным высвобождением. Препараты различаются по биодоступности, и изменение в используемом составе требует тех же мер предосторожности, как и начало лечения. Можно отдать предпочтение какой-либо одной простой соли лития; карбонат используется более широко, также доступен цитрат. Литий может быть использован в качестве средства для лечения себорейного дерматита (8% гель литий глюконата). Кроме того, литий увеличивает производство белых кровяных клеток в костном мозге и может быть прописан пациентам, страдающим лейкопенией. Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что литий может быть полезен в лечении злоупотребления психоактивными веществами у некоторых пациентов с двойным расстройством. В 2009 году японские исследователи из университета Оита сообщили о том, что низкие уровни естественного лития в питьевой воде кореллируют с низким уровнем самоубийств. В предыдущем докладе аналогичные данные были продемонстрированы в американском штате Техас. В ответ на это, психиатр Питер Крамер поднял вопрос о гипотетической возможности добавления лития в питьевую воду в качестве минеральной добавки, а не в качестве терапевтического средства (терапевтическая доза карбоната лития (таблетки, капсулы) или цитрата (жидкость), «обычно находится в диапазоне от 900-1200 мг/день» и регулируется в соответствии с реакцией пациента и уровнями крови. Это аналогично ниацину, когда низкие дозы поливитаминов в таблетках принимают в качестве витаминной добавки для предотвращения болезни пеллагры, связанной с дефицитом ниацина, в то время как высокую дозу назначают в качестве терапевтической для повышения уровней липопротеинов высокой плотности («хорошего» холестерина).

Побочные эффекты Лития

Наиболее распространенными побочными эффектами Лития являются общая заторможенность и небольшой тремор рук. Эти побочные эффекты обычно присутствуют на всем продолжении лечения, но иногда у некоторых пациентов могут исчезать. Другие распространенные побочные эффекты, такие как тошнота и головная боль, обычно устраняются при более высоком потреблении воды. Литий вызывает дисбаланс электролитов; чтобы избежать этого, рекомендуется увеличить потребления воды. По данным австралийского исследования, «заболеваемость гипотиреозом у пациентов, принимавших литий, в шесть раз выше в сравнении с населением в целом. Гипотиреоз, в свою очередь, увеличивает вероятность развития клинической депрессии». Литий способствует увеличению веса на 1-2 кг. Увеличение веса может быть причиной низкой самооценки при клинической депрессии. Поскольку литий конкурирует с рецепторами за антидиуретический гормон в почках, он увеличивает выход воды в моче, вызывая нефрогенный несахарный диабет. Выведение лития почками обычно проходит успешно при приеме некоторых диуретиков, включая амилорид и триамтерен. Это увеличивает аппетит и жажду (полидипсия) и снижает активность гормонов щитовидной железы (гипотиреоз). Последнее лечится при приеме . Литий непрерывно влияет на функционирование почек, хотя это его свойство проявляется не всегда. Литий может вызывать развитие нистагма, для избавления от которого может потребоваться несколько месяцев воздержания от приема препарата. Большинство побочных эффектов лития зависят от дозы. Для ограничения риска побочных эффектов рекомендуется использовать максимально низкие эффективные дозы.

Тератогенность

Литий также является тератогенным веществом, которое способно вызывать врожденные дефекты у небольшого числа новорожденных. Имеющиеся данные и некоторое количество ретроспективных исследований говорят о том, что при приеме лития во время беременности возможно увеличение риска врожденного порока сердца, известного как аномалия Эбштейна. В связи с этим беременным женщинам, принимающим литий, необходимо регулярно проводить эхокардиография плода, чтобы исключить возможность сердечных аномалий. Ламотриджин представляет собой возможную альтернативу Литию для беременных женщин. Габапентин и Клоназепам также прописывают как препараты против паники в детородном возрасте и во время беременности. Вальпроевая кислота и Карбамазепин также являются тератогенными веществами.

Обезвоживание

У пациентов, принимающих соли лития, может наблюдаться очень опасное обезвоживание, особенно в сочетании с индуцированным литием нефрогенным несахарным диабетом с полиурией. Такие ситуации могут возникать при предоперационном ограничении приема жидкостей или в других случаях недостатка жидкости, теплых погодных условиях, спортивных мероприятиях и при пешем туризме. Другой опасностью является то, что быстрое обезвоживание может очень быстро вызывать гипонатриемию с опасными токсическими концентрациями лития в плазме.

Передозировка Лития

Токсичность лития может наблюдаться у лиц, случайно или преднамеренно принимающих чрезмерное количество лития, одномоментно или же накапливая высокие уровни в ходе текущей хронической терапии. Проявления токсичности включают тошноту, рвоту, понос, слабость, атаксию, спутанность сознания, заторможенность, полиурию, судороги и кому. Другие токсичные эффекты лития включают крупноамплитудный тремор, подергивания мышц, судороги и почечную недостаточность. У людей, переживших отравление, может развиться стойкая нейротоксичность. Некоторые авторы описывают «синдром необратимой литиевой нейротоксичности» (SILENT), связанный с эпизодами острой токсичности лития или длительным лечением в соответствующем диапазоне доз. Симптомы включают мозжечковую дисфункцию.

Измерения в жидкостях организма

Концентрации лития в цельной крови, плазме, сыворотке или моче могут быть измерены с помощью инструментальных методов, в качестве руководства к терапии, для подтверждения диагноза у потенциальных жертв отравления или для оказания помощи в судебно-медицинской экспертизе в случае фатальной передозировки. Концентрации лития в сыровотке, как правило, находятся в диапазоне 0,5-1,3 ммоль/л у контролируемых пациентов, но могут увеличиваться до 1,8-2,5 ммоль/л у пациентов, которые накапливают препарат с течением времени и до 3-10 ммоль/л у жертв острой передозировки.

Механизм действия

В отличие от других психоактивных веществ, прием Li+ в терапевтических концентрациях обычно не производит никаких очевидных психотропных эффектов (например, эйфории) у здоровых людей. Li+ может действовать, вмешиваясь в транспортировку одновалентных или двухвалентных катионов в нейронах. Однако, поскольку вещество является плохим субстратом на натриевом насосе, оно не может поддерживать мембранный потенциал и поддерживает только малый градиент через биологические мембраны. Li+ достаточно похож Na+, поэтому в экспериментальных условиях он может заменять Na+ для производства одного потенциала действия в нейронах. Последние исследования показывают, что эффект этого иона по стабилизации настроения, совместно или по отдельности, проявляют три различных механизма. В действие лития может быть вовлечен возбуждающий нейромедиатор глутамат, а также другие стабилизаторы настроения, такие как вальпроат и ламотриджин, оказывая влияние на глутамат, что может выступать в качестве возможного биологического объяснения такого явления, как мания. Другие механизмы, посредством которых литий может регулировать настроение, включают изменения в экспрессии генов. Литий может также увеличивать высвобождение серотонина нейронами головного мозга. Лабораторные исследования, проведенные на серотонинергических нейронах ядер шва у крыс показали, что при обработке этих нейронов литием усиливается высвобождение серотонина во время деполяризации по сравнению с отсутствием лития и такой же деполяризацией. Был предложен вариант несвязанного механизма действия, в котором литий деактивирует фермент GSK3-бета. Этот фермент обычно фосфорилирует белок фактор транскрипции Rev-Erb-альфа, предотвращая его деградацию. Rev-Erb-альфа, в свою очередь, подавляет BMAL1, компонент циркадных часов. Таким образом, литий, путем ингибирования GSK3бета, вызывает деградацию Rev-Erb-альфа и увеличивает экспрессию BMAL, что гасит циркадные часы. С помощью этого механизма литий способен блокировать сброс «таймера» в мозгу, в результате чего нарушается естественный цикл организма. При нарушении цикла нарушается график многих функций (обмен веществ, сон, температура тела). Литий может, таким образом, восстанавливать нормальное функционирование мозга после нарушений у некоторых людей. Некоторые авторы высказывают предположение, что рАр-фосфатаза может быть одной из терапевтических целей лития. Эту гипотезу поддерживает низкая Ki лития для рАр-фосфатазы человека, совместимой в пределах терапевтической концентрации лития в плазме пациентов (0,8-1 мМ). Важно отметить, что Кi рAр-фосфатазы человека в десять раз ниже, чем у GSK3бета (гликоген синтазы киназы 3бета). Ингибирование рAр-фосфатазы литием приводит к повышению уровня рАр (3"- 5 " фосфоаденизин фосфата), что ингибирует PARP-1. Другая теория, предложенная в 2007 году, состоит в том, что литий может взаимодействовать с сигнальным путем оксида азота (NO) в центральной нервной системе, который играет решающую роль в нейронной пластичности. Система NO, возможно, играет важную роль в антидепрессивном действии лития в тесте Porsolt у мышей. Кроме того, сообщается, что блокада NMDA рецепторов увеличивает антидепрессивное действие лития в тесте Porsolt у мышей (тест «поведение отчаяния», когда животных на 15 минут помещают в закрытую емкость с водой, а затем, через 24 часа, после воздействия антидепрессанта, помещают животное в эту же емкость уже на 5 минут, и измеряют время, когда животное находится в состоянии покоя и даже не пытается выбраться), что указывает на возможное участие рецепторов NMDA/сигнализации NO в действии лития в этой животной модели выученной беспомощности. Литий ингибируют фермент инозит монофосфатазы, что приводит к увеличению уровней инозит трифосфата. Этот эффект усиливается ингибитором обратного захвата синозит трифосфата. Дестабилизация работы инозитола связана с нарушениями памяти и депрессией.

История

Впервые литий стали использовать в 19 веке для лечения подагры, после того, как ученые обнаружили, что литий в лабораторных условиях способен растворять кристаллы мочевой кислоты, изолированные из почек. Однако, уровни лития, необходимые для растворения мочевой кислоты в организме, были токсичными. Из-за распространения теорий, связывающих избыток мочевой кислоты с расстройствами, в том числе депрессивными и маниакальными расстройствами, с 1870-х годов Carl Lange в Дании и William Alexander Hammond в Нью-Йорке начинают использовать литий для лечения мании, хотя об использовании литиевых родниковых вод для лечения мании было известно еще в древней Греции и Риме. На рубеже 20-го века от использования лития отказались, по словам Сьюзан Гринфилд, в связи с нежеланием фармацевтической промышленности инвестировать в препарат, который не может быть запатентован. Накопленные знания свидетельствуют о роли избыточного потребления натрия в развитии гипертонии и сердечных заболеваний. Литиевые соли назначают пациентам в качестве замены диетической поваренной соли (хлорида натрия). Эта практика была прекращена в 1949 году, когда были опубликованы сообщения о побочных эффектах и смертях в результате приема препарата, что привело к запрету продажи лития. Польза солей лития для лечения мании была заново открыта австралийским психиатром Джоном Кейдом в 1949 году. Кейд инъецировал грызунам экстракты мочи, взятой от больных шизофренией, в попытке выделить метаболическое соединение, которое может быть причиной развития психических симптомов. Поскольку было известно, что мочевая кислота является при подагре психоактивным веществом (ею стимулируются рецепторы аденозина на нейронах; их блокирует ), для контроля Кейду понадобились растворимые ураты. Он использовал ураты лития, которые, как уже было известно, являются наиболее растворимыми соединениями уратов, и выяснилось, что эти соединения действовали на грызунов как транквилизаторы. Кейд проследил влияние на ионы лития в отдельности. Вскоре Кейд предложил использовать соли лития в качестве транквилизаторов. При помощи солей лития ему удалось контролировать мании у хронически госпитализированных пациентов. Это было одним из первых успешных применений препарата для лечения психических заболеваний, и это открыло путь для разработки лекарств для лечения других психических проблем на ближайшие десятилетия. Остальной мир не спешил принимать этот метод лечения, в основном из-за смертей, наступающих даже при относительно небольшой передозировке, в том числе при использовании хлорида лития в качестве заменителя поваренной соли. Во многом благодаря исследованиям и усилиям Mogens Schou из Дании, Paul Baastrup в Европе, Samuel Gershon и Baron Shopsin в США, это сопротивление постепенно преодолевается. В 1970 году FDA США одобряет применение лития при маниакальных болезнях. В 1974 году препарат был одобрен для использования в качестве профилактического средства при маниакально-депрессивном психозе. Литий стал частью западной поп культуры. Главные герои фильмов «Pi», «Предчувствие», «Воспоминания о звёздной пыли», «Американский психопат», «Страна садов» «Незамужняя женщина», все принимают литий. У Sirius XM Satellite Radio в Северной Америке в 1990-х годах была альтернативная рок станция под названием Lithium. Кроме того, существуют песни, посвященные препаратам лития. К ним относятся композиции Mac Lethal «Lithium Lips», Koos Kombuis «Equilibrium met Lithium», Evanescence «Lithium», Nirvana «Lithium», Sirenia «Lithium and a Lover», Sting «Lithium Sunset»и Thin White Rope «Lithium».

Использование лития в напитке «7Up»

Известно, что раньше кокаин входил в состав Coca-Cola, а литий – в состав освежающего напитка 7Up. В 1920 году Чарльз Лейпер Григг, основавший в Сент-Луисе компанию «The Howdy Corporation», изобрел формулу безалкогольного напитка со вкусом лимон-лайм. Продукт, который первоначально назывался «Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda», был выпущен на рынок за две недели до биржевого краха 1929 года. В состав напитка входил стабилизатор настроения литий цитрат, и этот напиток был одним из патентованных лекарственных продуктов, популярных в конце 19-го и начале 20-го века. Его название было вскоре изменено на «7Up»; в 1948 году все американские производители напитка были вынуждены изъять литий из его состава.

Доступность:

Препараты лития применяются для лечения маниакальной фазы биполярного психоза, для профилактики обострений маниакально-депрессивного психоза, агрессивности при психопатиях и хроническом алкоголизме, привыкания к психотропным препаратам, сексуальных отклонений, синдрома Меньера, мигрени. Препарат отпускается из аптек по рецепту врача.

Многих из нас намочила волна интереса к “биохакингу” в исполнении предпринимателя Сергея Фаге (критику которого мы ), недавно Сергей выпустил вторую серию о своих похождениях по бытию. Признаемся, некоторые детали “фаге-хакинга” нас заинтересовали и мы решили разобраться, к примеру, в том, что говорит наука о приеме лития.

Чтобы вам не кликать лишнего, вот цитата из колонки Фаге:

Литий . В день мы из воды получаем примерно 1-3 мг лития. Его выписывают больным биполярным расстройством в дозировках от 800 до 2000 мг в день. Я принимаю 100 мг в день - то есть дозу в 10-20 раз меньшую, чем та, которая признана безопасной для лечения людей.

Причины две. Во-первых, доказано, что литий улучшает нейрогенез и во многом положительно влияет на организм - вот список из более 50 исследований, подтверждающих это. Во-вторых, с субъективной точки зрения благодаря литию я становлюсь более стрессоустойчивым.

Просто нет причин не принимать литий в таких небольших дозировках. Все эти рассуждения после прошлой статьи на тему того, что литий вреден, показывают что критики ни хрена не понимают в медицине и не умеют читать.

Мы приводим дополнительные данные о литии, чтобы пытливые умы читателей могли продолжить углублять знания о том, что не все так однозначно и бинарно, как это преподносит авангардист “биохакинга”.

Литий – история открытия и запрета

Литий еще с давних времен применяли для лечения психических расстройств. Античные, древнеримские, средневековые медики применяли воду из особых источников для лечения маний, аффективных расстройств, больных в состоянии «ажитации» и «эйфории». Современными учеными установлено, что эти воды имели высокую концентрацию этого щелочного металла.

В 1949 году австралийский ученый Джон Кейд путем опытов на морских свинках заметил, что соли лития вызывают успокаивающий эффект. После этого протестировав препараты на себе, начал применять их у больных маниями, шизофренией и депрессией.

Применение солей лития у больных маниями оказывало настолько сильный успокаивающий эффект, что Кейд начал связывать мании с недостатком лития в организме.

К сожалению, побочные эффекты дали о себе знать. Соли лития, которые начали использовать как заменитель обычной поваренной соли в диете гипертоников привели к смертельным исходам, и в США FDA запретила использование препаратов лития вплоть до 1970 года.

Виды препаратов лития

В современной медицине препараты лития относятся к группе нормотимиков – лекарственных средств, предназначенных для стабилизации настроения у людей с психическими заболеваниями .

Применяются в виде солей – в основном карбоната. Также используются цитрат, оротат, сукцинат, хлорид, сульфат и другие соединения.

Самыми распространенными препаратами лития являются:

• Лития карбонат . Известен под торговыми названиями: Контемнол, Литарекс, Седалит, Литосан-СР, Лития карбонат и другие.
• Лития Оксибутират – используется в меньших концентрациях, чем препараты карбоната лития, но обладает высокой активностью и менее выраженными побочными эффектами.
• Никотинат (Литонит) – применяется в комплексной терапии хронического алкоголизма.

В России используется в основном только карбонат лития .

Механизм действия лития

Литий оказывает многогранное влияние на нервную систему. Один из основных эффектов – стимуляция обратного захвата адренергическими окончаниями норадреналина и серотонина. Этим угнетается норадренергическая активность, которая и формирует развитие аффективных состояний.

Также литий выступает антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках – этим обусловлено замедление проведения нервных импульсов.

Ионы лития также повышают чувствительность некоторых участков мозга к дофамину.

По некоторым данным, препараты лития блокируют активность ферментов, участвующих в синтезировании инозитола – вещества, участвующего в регуляции чувствительности нейронов.

Литий в терапевтических дозах

В наше время лекарства на основе солей лития применяются для лечения психических заболеваний: маниакальных и гипоманиакальных состояний, для профилактики аффективных биполярных и шизоаффективных расстройств . Также может использоваться при лечении хронического алкоголизма , в составе комплексной терапии при депрессии . Назначается врачом.

Дополнительно можно выделить наружное применение сукцината лития в лечении некоторых заболеваний кожи, таких как себорейный дерматит, микозы и другие.

Дозировка лития

Минимальная терапевтическая концентрация лития в крови – 0,6 ммоль/л , а предельно допустимая - 1,6 ммоль/л . На практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л.

Профилактические концентрации могут быть ниже: 0,2-0,4 ммоль/л , однако и они могут вызывать неприятные побочные эффекты.

При психотических расстройствах обычно начинают с 0,6-0,9 г карбоната лития. При хорошей переносимости на второй день назначают 1,2 г, и ежедневно повышают дозу на 0,3 г до суточной дозы 1,5-2,1 г. При необходимости дозировка может быть увеличена до 2,4 г/сут (с обязательным контролем крови). В дозах свыше 2 г в сутки препарат не рекомендуется применять больше 1-2 недель. Пожилым пациентам литий следует назначать в меньших дозах, чем молодым.

После исчезновения психотической симптоматики дозировку постепенно снижают до 1,2-0,6 г в сутки. В случае повторного появления психотических явлений дозировку снова повышают до эффективного уровня. Через 7-10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта дозу снова постепенно снижают.

Для справки: Сергей Фаге, с которого мы начали этот текст, принимает микродозы лития (о них речь пойдет ниже): он пишет, что принимает дозировку “в 10-20 раз ниже терапевтической: 0,1 г / день”.

Противопоказания и побочные эффекты

Препараты лития очень токсичны, их применение должно проходить под контролем лечащего врача. Обычными побочными эффектами являются тремор рук, обострение болезней желудочно-кишечного тракта, жажда, развитие сердечных аритмий, мышечная слабость и частые позывы к мочеиспусканию, нарушение функции почек .

Повышение концентрации лития в крови свыше 1,5-2.0 ммоль/л может вызвать острое отравление, проявлениями которого могут быть постоянная тошнота, усиление тремора рук, появляются мышечные подергивания, рвота, диарея, сонливость, спутанность сознания.

В дальнейшем возможно усиление симптоматики – проявление судорог, очаговой неврологической симптоматики, снижение артериального давлернияя, олигурии, развитие сопора и комы. Токсические концентрации лития могут привести к необратимым нарушениям центральной нервной системы, вплоть до смерти.

Противопоказания к применению : нарушение выделительной функции почек, беременность и период лактации, нарушения проводимости сердца, диабет 1 и 2 типа, болезни щитовидной железы, возраст до 15 лет или старческий возраст, общее истощение организма, прием во время бессолевой диеты , обострение воспалительных заболеваний ЖКТ, гипонатриемия, прием диуретических препаратов или ингибиторов АПФ, индивидуальная непереносимость препарата, катаракта, остеопороз, лейкозы, хроническая диарея, способная вызвать изменение электролитного баланса, обезвоживание.

Применение солей лития в микродозах

Отдельным пунктом можно выделить интерес ученых к мини-дозам лития. По многочисленным исследованиям, они имеют массу разносторонних эффектов на организм при отсутствии выраженных побочных эффектов, которые могут проявляться при применении солей лития в терапевтических дозах.

Вот некоторые эффекты мини-доз препаратов лития, подтвержденные исследованиями.

Нейропротекторное действие микродоз препаратов лития

По данным многочисленных исследований, препараты лития обладают выраженными нейрорегенеративными свойствами, может использоваться для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний: инсультов, тромбэмболий, травматических повреждений черепно-мозговых нервов. Отмечается снижение риска развития Болезни Альцгеймера, Паркинсона, деменции, улучшается память, увеличивает объем и плотность серого вещества головного мозга.

Исследования и научные статьи:

Микродозы лития увеличивают образование костной ткани и могут стать препаратами для лечения остеопороза

Исследования и статьи:

Микродозы препаратов лития снижают риск возникновения некоторых видов рака , а также тормозят распространения метастазов рака прямой кишки и глиомы (опухоль мозга) в составе комплексной терапии.

Исследования и статьи:

Профилактика меланомы, терапия лейкемии и рака простаты с помощью лития

Также есть исследования, показывающие эффективность солей лития для профилактики меланомы и при терапии лейкемии, раке простаты.

Препараты лития тормозят развитие атеросклероза сосудов, снижают уровень глюкозы в крови и предохраняют от развития 2 типа диабета.

Небольшие дозы препаратов лития тормозят развитие почечной недостаточности, в то время как высокие дозы могут ее вызывать:

Исследования:

Также стоит знать, что заявление о замедлении прогрессирования бокового амиотрофического склероза на фоне терапии препаратами лития было опровергнуто : Clinical Trial Testing Lithium in ALS Terminates Early for Futility . 2010.

Литий и теломеры

Исследования показывают, что микродозы солей лития защищают теломеры – специальные участки на концах хромосом, длинна которых уменьшается при каждом делении клетки.

Когда теломеры заканчиваются – клетка теряет способность к делению. Этим явлением ограничивается максимальная продолжительность жизни человека, которая равняется 110-120 годам.

Препараты лития обладают широким спектром эффектов, от хорошо изученных до предполагаемых. Но из-за большого количества побочных эффектов, противопоказаний и в целом не до конца изученной темы взаимодействия с человеческим организмом не рекомендуется употреблять эти препараты для профилактики того или иного заболевания, улучшения памяти и других эффектов без консультации лечащего врача. Берегите себя.

Текст: Алексей Калик