Книга: Конспект лекций Фармакология

7.2. Средства, влияющие на свертывание крови.

Средства этой группы применяют при нарушениях свертывания крови - снижении или повышении активности коагуляционных процессов.

7.2.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ (КОАГУЛЯНТЫ).

При кровотечениях, обусловленных нарушением целости кровеносных сосудов, повышенной проницаемостью стенки капилляров, недостаточной активностью свертывающей системы крови, применяют гемостатические средства различного механизма действия. Они могут быть обычными составными частями системы свертывания крови, антагонистами гепарина и фібринолізину, могут повышать вязкость крови и уменьшать проницаемость стенки капилляров.

Натуральными антигеморагічними факторами являются вит. Kt (филлохинон) и вит. К2. Это группа производных 2-метил-1,4-нафтохінону. В организм филлохинон (вит. К,) поступает с растительной пищей, а вит. К2 м*с" титься в животных продуктах и синтезируется кишечной флорой. Жирорастворимые витамины К, и К2 активнее синтетического водорастворимого вит. К3 (викасола -2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохінон-2-сульфонат натрия), который синтезировал в викасол.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Жирорастворимые витамины (К, и К2) - нафтохиноны абсорбируются в тонкой кишке при наличии желчи и поступают в лимфу, а водорастворимый (К3) - в кровь. В крови они сочетаются с белками плазмы. Натуральный филлохинон и синтетический витамин К, (фітоме-тадіон) в органах и тканях превращаются в витамин К2. Метаболиты (около 70 % введенной дозы) выводятся почками.

Фармакодинамика. Вит. К увеличивает свертываемость крови повышением синтеза протромбина и других факторов свертывания крови (VI, VII, IX, X) преимущественно в печени. Влияет на синтез фибриногена, принимает участие в оксидном фосфоруванні. Эффект развивается медленно - через 12-18 ч после введения. Викасол назначают внутрь в таблетках по 0,015 г и в дет-ньом"язово по 1 мл 1 % раствора.

Как источник вит. К используют растительные препараты. Они содержат другие витамины, биофлавоноиды, различные вещества, которые могут способствовать свертыванию крови.

Крапивы двудомной листья. Содержит вит. К, кислоты аскорбиновую и пантотеновую, каротиноиды, хлорофилл, дубильные вещества, соли железа, органические кислоты и др.

Водяного перца трава. Содержит витамины (филлохинон, аскорбиновую кислоту, вит. Г, ретинол, токоферол, кальциферол) и флавоноиды, дубильные вещества и т.д.

Показания. Вит. К наиболее эффективен в случаях гипотромбинемии (желудочная, кишечная, гемороїдна, гинекологическая, легочное кровотечение, а также из капилляров вследствие травм и хирургических операций, лучевых поражений). Его назначают профилактически перед операцией, родами, при заболевании печени, длительном лечении сульфаниламидными препаратами и антибиотиками (угнетающими кишечную флору, которая синтезирует вит. К2)-

Противопоказания: тромбоэмболия, повышенная свертываемость крови.

Как активаторы системы свертывания крови определенный интерес вызывают препараты кальция. Они хорошо абсорбируются. В крови находятся в соединениях и в йонізу-ющем состоянии (активный и йонізований кальций). Депонируются в костной ткани, выводятся кишками и частично почками.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Ионы кальция стимулируют образование тромбопластина, превращение протромбина в тромбин, полимеризацию фибрина. Уменьшают проницаемость стенки кровеносных сосудов.

Показания: желудочное, кишечное, легочное, маточное кровотечение, обусловленная тромбоцитопенией, повышенной проницаемостью стенки сосудов. Стоит вводить препараты кальция во время переливания крови (свіжоцитратної и консервированной). В таких случаях анионы цитрата связывают не только ионы кальция крови, которую переливают, но и могут связывать часть ионов кальция реципиента.

Кальция хлорид вводят внутривенно медленно (5-15 мл 10 % раствора) и внутрь (по 1 ст. ложке 10 % раствора 3-4 раза в день).

Кальция глюкопат вводят внутривенно, внутримышечно (по 10 мл 10 % раствора) и внутрь (по 1-5 г).

Тромбин применяют местно для остановки кровотечений из мелких кровеносных сосудов во время операций и травм. Раствором тромбина пропитывают марлевые тампоны и прикладывают их к кровоточащих поверхностей. Можно вводить в ингаляциях, в виде аэрозоля.

Фибриноген - белок плазмы крови человека. Эффективен в случаях гіпофіб-риногенемії, большой кровопотере, лучевых поражений, заболеваний печени.

Свежеприготовленный раствор вводят внутривенно капельно. Противопоказан больным инфарктом миокарда.

Пастушьей сумки трава - содержит аскорбиновую кислоту, дубильные вещества, органические кислоты, инозит, гликозиды, фитонциды и др.

Назначают больным с легочной, желудочной, кишечной, почечной, маточным кровотечением, особенно в случае недостаточного образования фибрина.

Етамзилат - снижает проницаемость стенки кровеносных сосудов, способствует образованию тромбопластина. Применяют для профилактики и остановки паренхиматозных кровотечений.

Назначают местно, внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Протамина сульфат - белковый препарат, получаемый из спермы лосося. Имеет свойство сочетаться с гепарином, иначе-тивуючи его.

Назначают преимущественно для нейтрализации гепарина в случаях чрезмерного введения его в качестве антикоагулянта.

Вводят 1 % раствор внутривенно струйно и капельно. Может наблюдаться снижение артериального давления, брадикардия, аллергические реакции.

Противопоказания: тромбоцитопения, артериальная гипотензия, недостаточность функции коры надпочечников.

7.2.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ).

Антикоагулянты используют для профилактики и прекращение тромбообразования, что уже началось. Широко применяют в кардиологии, поскольку повышенная свертываемость крови наблюдается у больных гипертензивное болезнь, атеросклероз и другие заболевания.

В зависимости от механизма действия, скорости и длительности эффекта, эти средства разделяют на

антикоагулянты прямого действия и непрямого. К ним можно отнести фибринолитические средства, которые способствуют лизису тромбов, и те, что препятствуют их образованию.

7.2.2.1. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ.

Этой группе антикоагулянтов свойственна быстрая действие. Они инактивируют факторы свертывания крови.

Гепарин - это гликозаминогликан (м-кополісахарид), который производят базо-профильным гранулоциты соединительной ткани (тучні клетки). Состоит из остатков D-глюкуроновой кислоты и глікозаміну, этерифицированные серной кислотой, которая придает ему отрицательного заряда. Молекулярная масса гепарина почти 16 000 D.

Гепарин содержится в печени, легких, селезенке, мышцах и др. Его получают из легких крупного рогатого скота и слизистой оболочки кишок свиней. Впервые в чистом виде гепарин было изъято в 1922 г. из печени (hepar - отсюда получил свое название).

Фармакокинетика. После введения под кожу максимальный уровень в плазме крови наступает через 40-60 мин, внутри-мышечно - через 15-30, внутривенно - через 2-3 мин. Соединяется с белками плазмы крови на 95 %, обратимо соединяется также с разнообразными протеазами, принимающими участие в процессе коагуляции крови. Его захватывают клетки системы мононуклеарных фагоцитов, в которых он может частично распадаться. Частично ме-таболізується в печени. Период напівви-ведения из крови после введения в вену зависит от дозы и составляет 60-150 мин. Почти 20 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде, а также в виде урогепарину. В случае недостаточности печени гепарин кумулируется.

Фармакодинамика. Как антикоагулянт подавляет агрегацию и агглютинацию тромбоцитов, фазу образования тромбоплас-плетня, тромбина и фибрина. Действует также фиб-ринолітично путем активации факторов, которые осуществляют фибринолиз. Гепарин влияет на главные звенья системы свертывания крови, и его можно считать универсальным антикоагулянтом.

Кроме влияния на коагуляцию гепарин имеет другие важные биологические свойства. Активирует ліпопротеїдліпази, снижая в крови концентрацию холестерина и липопротеидов, подавляет гиалуронидазу, снижая проницаемость стенки сосудов, реакцию антиген - антитело. Улучшает микроциркуляцию, повышает диурез (антагонизм с альдостероном).

Принимает участие в тканевом обмене веществ - снижает уровень глюкозы, повышает содержание Р-глобулина в крови, повышает устойчивость к гипоксии, некоторым экзотоксинам.

Показания: тромбоз и эмболия различной локализации, профилактика и ограничение тромбообразования при повышенной свертываемости крови, предотвращения коагуляции крови в случаях кровообращения во время операций на сердце, крупных сосудах, искусственной почки, переливание крови.

Гепарин также применяют как средство, которое способствует уменьшению в крови содержания холестерина и Р-липопротеидов, улучшению микроциркуляции и венечного кровообращения, как иммуносупрессивным и противовоспалительное средство при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит).

Гепарин вводят по показаниям внутривенно, внутримышечно, под кожу от 5000 до 20 000 ЕД в сутки, на курс - до 40 000-80 000 ЕД. Одна единица действия (ЕД) - это наименьшее количество гепарина, которое предотвращает свертывание 1 мл крови в течение суток. После введения в вену эффект продолжается 4-5 ч, внутри-мышечно - около 6, подкожно - 8-12 ч. Местно в случаях тромбофлебита, трофических язв конечностей назначают в виде мазей.

Дозы гепарина определяют индивидуально, в зависимости от чувствительности к нему больных. Люди полные, больные гипертензивное болезнь, атеросклероз менее чувствительны к гепарину, чем худощавые, с нарушением функции печени, почек.

Для определения переносимости гепарина следует проводить пробу на чувствительность. Под кожу вводят 0,1 мл раствора гепарина и через каждых полчаса в крови подсчитывают количество тромбоцитов. Уменьшение их количества ниже 50 000 свидетельствует о анафилактический состояние. Гепарин при этом вводить не стоит.

Побочное действие. Кровотечение почечная, носова, гематомы при внутрішньом"язо-ных инъекциях и введении под кожу, аллергические реакции. При кровотечении внутривенно вводят 3-5 мл 1 % раствора протамина сульфата.

Противопоказания: снижение СОЭ, язвенные и опухолевые поражения пищеварительного канала, лейкоз, гипопластическая анемия, тяжелые заболевания печени, почек, эндокардит, активный туберкулез, беременность, лактация.

В последнее время чаще применяют низкомолекулярный гепарин - фраксипарин (надропарин кальций), фрагмін (дальгепарин кальций), клексан (эпокси-парин кальций) и др., которые получают из стандартного гепарина путем деполимеризации в специальных условиях. Этот препарат имеет большую антитромботическую активность, действие его по продолжительности превышает действие гепарина.

Гирудин - полипептид, который вырабатывается слюнными железами пиявок. С тромбіном образует неактивные соединения. Как препарат не выпускается, поэтому используют пиявок, которых прикладывают к коже. Они, присосавшись к коже, вводят в кровь гирудин, оказывает антикоагулянтное действие. Эффект длится почти 2 часа.

Применяют в случаях поверхностного тромбофлебита, иногда во время гипертензивного криза, сопровождающегося головной болью. В таких случаях пиявки прикладывают к коже затылка.

Многочисленные попытки создать и применить в клинике синтетические заменители гирудина - гірудиноїди (разнообразные протеины) не имели успеха. Созданные продукты оказались более токсичными и менее активными, чем антикоагулянты, по сравнению с гірудином.

Натрия цитрат - связывает свободные ионы кальция, вытесняя его из реакций коагуляции, подавляет адгезию тромбоцитов. Как антикоагулянт применяют во время переливания и консервирования крови, приготовление препаратов из крови, для различных гематологических исследований.

7.2.2.2. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ.

Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами вит. К, которые, возможно, вытесняют его из ферментных систем, которые принимают участие в образовании протромбина и других факторов коагуляції. их действие развивается медленно и только в организме. Это производные кумарина и индандиона, которые по структуре подобны активной части вит. К - 2-метил-1,4-нафтохінону:

Кумарин был открыт в 1922-1924 гг. при выяснении причин снижения свертываемости крови и кровотечениям у крупного рогатого скота в Канаде и США во время кормления клевером, что начинала загнивать. Позже из испорченного клевера изъяли дикумарин, образующийся из кумарина под влиянием грибов. После определения химической структуры дикумарина он был получен синтетически (затем также другие производные кумарина, некоторые из них применяются в клинике).

Производные индандиона как антикоагулянты начали изучать после того как в эксперименте на животных было выявлено их антикоагулянтное действие. Большую работу по синтезу и изучению производных индандиона совершили ученые Института органической химии Латвии.

Из многочисленных производных кумарина и индандиона в клинике применяют только достаточно активные и безопасные препараты: неодикумарин, сынок мар, фенилин.

Фармакокинетика производных кумарина и индандиона мало чем отличается. Они абсорбируются в пищевом канале, из крови поступают в разные органы, преимущественно в печень, выводятся почками. Производные индандиона могут окрашивать мочу в розовый цвет.

Антикоагуляційна действие неодикумарина наступает через 2-3 ч после введения, максимальный эффект - через 16-18 ч, длительность действия - почти 48 ч. Максимальный эффект синкумару наступает через 36-48 ч, длится 2-4 дня. Длительно действует, подобно синкумару, фепромарон. Оба препараты кумулюють.

Антикоагуляційна действие феніліну наступает через 8-10 ч после введения и достигает максимального эффекта через 24-30 ч.

Фармакодинамика. Являясь конкурентными антагонистами вит. К, непрямые антикоагулянты нарушают синтез факторов коагуляции крови, постепенно снижая ее свертываемость. Непрямые антикоагулянты повышают проницаемость стенки кровеносных сосудов, снижают тонус бронхов, кишок. Тормозят реакцию взаимодействия антигена с антителом, обратимо угнетают активность некоторых ферментов (трипсин, рибонуклеаза, фумараза), стимулируют выведение мочевой кислоты.

Показания: тромбофлебит, тромбоз, тромбоэмболия, облитерирующий эндартерит, ишемическая болезнь сердца, сопровождающейся коронаросклерозом, в хирургии - в послеоперационный период для предотвращения тромбообразованию.

Назначая непрямые антикоагулянты, следует учитывать индивидуальную чувствительность больных.

Побочное действие: кровотечения желудочные, кишечные, носовые и другие кровоизлияния в случаях передозировки. Редко - аллергические реакции, головная боль, диспепсические явления.

При геморрагии препарат отменяют, дают викасол, аскорбиновую кислоту, рутин, препараты кальция.

Противопоказания: пониженная свертываемость крови, повышенная проницаемость стенки сосудов, эндокардит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественные опухоли, нарушения функций печени, почек, беременность.

7.2.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ.

7.2.3.1. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Фибринолитическая система крови обеспечивает растворение внутрисосудистых тромбов и отложений фибрина в тканях и полостях организма.

Повышение фибринолитической активности крови наблюдается у больных лучевой болезнью, с септическими состояниями, тяжелыми повреждениями внутренних органов. Считают, что в таких случаях из микробных тел и поврежденных клеток органов выделяются ферменты, которые активизируют фибринолиз. Повышению фибринолитической активности крови способствуют также повышенная физическая нагрузка, психическое возбуждение.

Вещества, повышающие фибринолитическую активность крови, могут действовать непосредственно на фібринний сгусток. К ним относятся фибринолизин, трипсин, которые непосредственно лізують тромб, и препараты - стрептоліазу, стрептодеказу, которые содержат стрептокіназу и другие вещества, способствующие превращению неактивного профибринолизина (плазминогена) в активный фибринолизин (плазмин).

Другая группа веществ, которые повышают фибринолиз, действует только в условиях живого организма. Они представлены пірогенними препаратами, например, бактериальными ліпополісахаридами (пирогенал, продигиозан), некоторыми средствами, которые расширяют сосуды и др. Механизм их действия изучен недостаточно.

Стимуляторы фибринолиза назначают в случаях тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, тромбоза сосудов мозга, тромбофлебита, операций на кровеносных сосудах и при других состояниях с угрозой тромбообразования.

При применении стимуляторов фибринолиза нужно определить время свертывания крови, протромбиновый индекс, концентрацию фибриногена, тромбіновий время и др.

Побочное действие: аллергические реакции, озноб, лихорадка, головная боль, боль за грудиной, в животе. При передозировке возможно кровотечение. В таких случаях внутривенно капельно вводят 100 мл 5 % раствора кислоты аминокапроновой.

Противопоказания: кровотечения, открытые раны, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, фібриногенопенія, нарушение функции печени, почек, активный туберкулез, сепсис, артериальная гипертензия, аллергия.

Фибринолизин получают из плазмы крови человека путем активации профіб-ринолізину ферментами, в частности - трипсином. Оказывает прямое лізуючу действие на фибрин тромба, может активизировать систему свертывания крови. Перед введением растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида с таким расчетом, чтобы в 1 мл было 100-160 ЕД. Для снижения активности свертывающей системы крови добавляют гепарин из расчета 0,5 ЕД на 1 ЕД фи-бринолізину. Вводят внутривенно капельно (10-20 крап, на 1 мин). Суточная доза 60 000-100 000 ЕД, можно вводить по два раза.

Стрептолиаза содержит фермент стреп-токіназу, изготовленный из гемолитического стрептококка.

После введения в вену через 20-30 мин в крови содержится более 50 % введенной дозы. Вероятно, часть стрептоліази иначе-тивується антителами. Оказывается в лимфе и интерстициальной жидкости. Выводится почками: за первые 4 ч с мочой выводится 13 % дозы, в течение суток - 40 %, остальное количество метаболизируется и может выводиться в виде пептидов и аминокислот.

Действует на проактиватор фібринолізину, переводя его в активное состояние, а он способствует превращению профибринолизина на фиб-ринолізин. Лизирует свежий тромб извне и проникает внутрь, ускоряя лизис.

Растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы из расчета 250 000 ЕД в 50 мл растворителя. Вводят внутривенно капельно (СО крап, на 1 мин). Суточная доза составляет 500 000-1 000 000 ЕД.

Стрептодеказа для инъекций - препарат стрептокиназы продленного действия. Стрептокиназа, иммобилизованная на водорастворимой матрице поліцукристої природы, долгое время циркулирует в крови, что обеспечивает повышение фибринолитической способности крови в течение 48-72 ч. Действие стреп-тодекази подобно действию стрептоліази.

Перед применением стрептодеказу, которая содержится во флаконе по 1 000 000 ФО (фибринолитических единиц), растворяют в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят внутривенно струйно, сначала пробную дозу (300 000 ФЛ), а потом, через час, если нет нежелательных реакций, продолжают введение, доводя общую дозу до 3 000 000 ФЛ.

Альтеплаза (актилізе) - препарат человеческого тканевого активатора плазминогена. Есть глікопротеїдом, который непосредственно активирует плазминоген, превращая его в плазмин. При внутривенном введении препарат неактивен. Активируется только при взаимодействии с фибрином, что приводит к растворению фибринового згуст-ка. Поскольку влияние препарата на свертываемость крови является незначительным, его применение, в отличие от других фібринолітиків, не повышает риск развития кровотечений.

Фибринолитические препараты растворяют тромбы, в том числе в венечных сосудах. Вместе с восстановлением кровоснабжения в ише-мізованих участках миокарда часто развиваются различные нарушения ритма сердца, даже фибрилляция желудочков. Это наиболее опасное осложнение фибринолитической терапии при инфаркте миокарда. Для предотвращения и устранения его вводят кардіотропні средства с учетом общего состояния больного.

7.2.3.2. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ФИБРИНОЛИЗ.

Повышенный фибринолиз, гипофибриногенемия могут стать причиной опасных кровотечений. Причины: передозировка фибринолитических средств, септическое состояние, тяжелые травмы внутренних органов. Кровотечение вследствие повышенного фибринолиза плохо поддается коррекции стимуляторами коагуляции. Патогенетически ее останавливают ингибиторами фибринолиза. Это вещества, которые по химической структуре близки к аминокислоты лизина - контрикал, аминокапроновая кислота, кислота пара-амінометилбензойна и др.

Механизм их действия связывают с конкурентным антагонизмом в отношении лизина, поскольку между ними имеется структурное сходство: лизина-карбоксил и аминогруппа расположены на расстоянии друг от друга 0,7 нм. Это расстояние соответствует примерно пяти метиленовым группам, которые расположены между аминогруппой и карбоксилом в кислоты аминокапроновой кислоты и иара-амінометилбензойної.

Считают, что фермент - активатор профибринолизина взаимодействует с ним в месте расположения лизина. Поскольку ингибиторы фібринолізину имеют сходство с лизином, они начинают химическую реакцию с ферментом - активатором профібрино-лизина и препятствуют его взаимодействию с нрофібринолізином.

Кислота аминокапроновая - хорошо абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в крови - через 2-3 ч. Почти 60 % введенной дозы выводится за сутки, а при введении в вену почти 80 % выводится за 12 ч с мочой в неизмененном виде.

Фармакодинамика. Угнетает активацию профибринолизина и в некоторой степени действие фібринолізину, что образовался, снижает действие трипсина и урокиназы, повышает адгезивные свойства тромбоцитов, уменьшает проницаемость стенки капилляров.

Показания: кровотечение, связанное с повышенным фібринолізом, болезнь Верль-гофа, гепатит, цирроз печени, панкреатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сепсис.

Вводят внутривенно капельно до 100 мл 5 % раствора в изотоническом растворе натрия хлорида. Повторно можно вводить через 4 ч. Внутрь назначают по 3-5 г на прием, до 15 г в сутки.

Побочное действие: головокружение, диспепсические явления, катаральное воспаление дыхательных путей. В случае быстрого введения в вену может возникнуть артериальная гипотензия, брадикардия, экстрасистолия.

Противопоказания: тромбоз, нарушение выделительной функции почек, беременность.

Зайцегуба опьяняющего трава - содержит аскорбиновую кислоту, каротин, эфирное масло, спирт лагохилин. Способствует тромбообразованию, имеет антифібринолітичну действие, снижает проницаемость стенки сосудов.

Назначают внутрь в таблетках или настойку каплями в случаях кровотечения из внутренних органов, гемофилии А.

Калины обыкновенной кора содержит гликозид вибурнин, ефіроподібні, смолистые, дубильные вещества, органические кислоты и др. Угнетает фибринолиз путем блокады активаторов плазминогена и частично инактивирует плазмин; уплотняет клеточные мембраны.

Назначают внутрь жидкий экстракт при кровотечениях из внутренних органов.

7.2.4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ.

Агрегацию тромбоцитов вызывают некоторые биологически активные вещества, которые образуются в организме во время повреждений, неблагоприятных воздействий: тромбоксап, коллаген, серотонин, адреналин, норадрена-лин, комплекс антиген - антитело и др.

Широко применяют етамзилат, кальция добезинат, которые нормализуют агрегацию тромбоцитов, образование тромбо-пластина, фактора III свертывания крови. Как лекарственное средство используют эндогенный амин серотонин.

Серотонина адипинат активирует серо-тонін-2-рецепторы тромбоцитов и вызывает их агрегацию и адгезию, способствует также спазму кровеносных сосудов.

Показания: геморрагический синдром, тромбоцитопения, болезнь Верльгофа и др.

Назначают внутримышечно по 0,5-1 мл 1 % раствора в 5 мл 0,5 % раствора новокаина. Вводят внутривенно капельно 0,5-1 мл 1 % раствора серотонина адипінату в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Побочное действие: нарушение дыхания, повышение артериального давления, головная боль, боль в животе, рвота, понос.

Противопоказания: гипертензивная болезнь, заболевания почек, тромбоз, бронхиальная астма.

Важное значение имеют лекарственные средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов и предотвращает тромбообразование. Они используются при атеросклерозе, после перенесенного инфаркта миокарда.

Кислота ацетилсалициловая - проявляет антагонистический влияние относительно витамина К, ацетилирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2, который является активным агре-гантом и вазоконстриктором.

Синтез тромбоксана А2 тормозится также натрия саліцилатом и другими нестероидными противовоспалительными средствами.

Тиклід (тиклотидин) проявляет антагонизм в отношении АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов, снижает вязкость крови, способствует дезагрегации.

Противопоказания: заболевания печени, беременность, лактация.

Дипиридамол (курантил)- угнетает фосфодиэстеразу, способствует накоплению в тромбоцитах цАМФ, что приводит к уменьшению выхода из них активаторов агрегации тромбоксана А2, серотонина, АДФ. Удручает также аденозиндезаміназу, способствует накоплению аденозина в эритроцитах и тромбоцитах, что сопровождается расширением сосудов и угнетением агрегации тромбоцитов.

Пентоксифиллин (трентал) - угнетает фосфодиэстеразу, уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, имеет дезагре-гаційні свойства, повышает фибринолиз, понижает вязкость крови, улучшает микро-циркуляцию.

Антиагрегаитні свойства имеют также другие производные ксанти ну - теофиллин, теобромин, эуфиллин, которые угнетают фосфодиэстеразу.

1.	Конспект лекций Фармакология
2.	История лікознавства и фармакологии
3.	1.2. Факторы, обусловленные лекарственным веществом.
4.	1.3. Факторы, обусловленные организмом
5.	1.4. Влияние окружающей среды на взаимодействие организма и лекарственного вещества.
6.	1.5. Фармакокинетика.
7.	1.5.1. Главные понятия фармакокинетики.
8.	1.5.2. Пути введения лекарственного вещества в организм.
9.	1.5.3. Высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы.
10.	1.5.4. Абсорбция лекарственного вещества в организме.
11.	1.5.5. Распределение лекарственного вещества в органах и тканях.
12.	1.5.6. Биотрансформация лекарственного вещества в организме.
13.	1.5.6.1. Мікросомне окисления.
14.	1.5.6.2. Немікросомне окисления.
15.	1.5.6.3. Реакции конъюгации.
16.	1.5.7. Выведение лекарственного вещества из организма.
17.	1.6. Фармакодинамика.
18.	1.6.1. Виды действия лекарственного вещества.
19.	1.6.2. Побочное действие лекарственных средств.
20.	1.6.3. Молекулярные механизмы первичной фармакологической реакции.
21.	1.6.4. Зависимость фармакологического эффекта от дозы лекарственного вещества.
22.	1.7. Зависимость фармакологического эффекта от лекарственной формы.
23.	1.8. Комбинированное действие лекарственных веществ.
24.	1.9. Несовместимость лекарственных веществ.
25.	1.10. Виды фармакотерапии и выбор лекарственного препарата.
26.	1.11. Средства, влияющие на аферентну иннервацию.
27.	1.11.1. Адсорбирующие средства.
28.	1.11.2. Обволакивающие средства.
29.	1.11.3. Смягчающие средства.
30.	1.11.4. Вяжущие средства.
31.	1.11.5. Средства для местной анестезии.
32.	1.12. Сложные эфиры бензойной кислоты и аминоспиртов.
33.	1.12.1. Сложные эфиры ядрд-аминобензоиновой кислоты.
34.	1.12.2. Замещенные амиды ацетаніліду.
35.	1.12.3. Раздражающие средства.
36.	1.13. Средства, влияющие на еферентну иннервацию (преимущественно на периферические медиаторные системы).
37.	1.2.1. Средства, влияющие на функцию холинергических нервов. 1.2.1. Средства, влияющие на функцию холинергических нервов. 1.2.1.1. Холиномиметические средства прямого действия.
38.	1.2.1.2. Н-холиномиметические средства прямого действия.
39.	Оліноміметичні средства непрямого действия.
40.	1.2.1.4. Антихолинергические средства.
41.	1.2.1.4.2. Н-холиноблокирующие средства гангліоблокуючі средства.
42.	1.2.2. Средства, влияющие на адренергічну иннервацию.
43.	1.2.2.1. Симпатомиметическими средства.
44.	1.2.2.1.1. Симпатомиметическими средства прямого действия.
45.	1.2.2.1.2. Симпатомиметическими средства непрямого действия.
46.	1.2.2.2. Антиадренергическим средства.
47.	1.2.2.2.1. Симпатолїтичні средства.
48.	1.2.2.2.2. Адреноблокирующие средства.
49.	1.3. Средства, влияющие на функцию центральной нервной системы.
50.	1.3.1. Средства, угнетающие функцию центральной нервной системы.
51.	1.3.1.2. Снотворные средства.
52.	1.3.1.2.1. Барбитураты и родственные им соединения.
53.	1.3.1.2.2. Производные бензодиазепина.
54.	1.3.1.2.3. Снотворные алифатического ряда.
55.	1.3.1.2.4. Ноотропные средства.
56.	1.3.1.2.5. Снотворные средства разных химических групп.
57.	1.3.1.3. Спирт этиловый.
58.	1.3.1.4. Противосудорожные средства.
59.	1.3.1.5. Анальгетичні средства.
60.	1.3.1.5.1. Наркотические анальгетики.
61.	1.3.1.5.2. Ненаркотические анальгетики.
62.	1.3.1.6. Психотропные лекарственные средства.
63.	1.3.1.6.1. Невролептичні средства.
64.	1.3.1.6.2. Транквилизаторы.
65.	1.3.1.6.3. Седативные средства.
66.	1.3.2. Средства, которые стимулируют функцию центральной нервной системы.
67.	1.3.2.1. Психотропные средства збуджувальної действия.
68.	2.1. Стимуляторы дыхания.
69.	2.2. Противокашлевые средства.
70.	2.3. Отхаркивающие средства.
71.	2.4. Средства, применяемые в случаях бронхиальной обструкции.
72.	2.4.1. Бронхорасширяющие средства
73.	2.4.2.Протиалергічні, десенсибилизирующие средства.
74.	2.5. Средства, применяемые при отеке легких.
75.	3.1. Кардиотонические средства
76.	3.1.1. Сердечные гликозиды.
77.	3.1.2. Неглікозидні (нестероидные) кардиотонические средства.
78.	3.2. Антигипертензивные средства.
79.	3.2.1. Невротропні средства.
80.	3.2.2. Периферические сосудорасширяющие средства.
81.	3.2.3. Антагонисты кальция.
82.	3.2.4. Средства, влияющие на водно-солевой обмен.
83.	3.2.5. Средства, влияющие на ренин-анпотензинову систему
84.	3.2.6. Комбинированные антигипертензивные средства.
85.	3.3. Гипертензивные средства.
86.	3.3.1 Средства, стимулирующие сосудодвигательный центр.
87.	3.3.2. Средства, которые тонизируют центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
88.	3.3.3. Средства периферического сосудосуживающего и кардиотонического действия.
89.	3.4. Гиполипидемические средства.
90.	3.4.1. Ангиопротекторы непрямого действия.
91.	3.4.2 Ангиопротекторы прямого действия.
92.	3.5 Противоаритмические средства.
93.	3.5.1. Мембраностабілізатори.
94.	3.5.2. Р-адреноблокаторы.
95.	3.5.3. Блокаторы калиевых каналов.
96.	3.5.4. Блокаторы кальциевых каналов.
97.	3.6. Средства, применяемые для лечения больных ишемической болезнью сердца (антиангинальные средства).
98.	3.6.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение.
99.

1. ЛП, повышающие свертывание крови и уменьшающие кровотечение

Гемостатики;

Коагулянты растительного происхождения;

Ингибиторы фибринолиза

2. ДЛС, уменьшающие свертывание крови и препятствующие образованию тромбов

Антикоагулянты;

Фибринолитические средства;

Антиагреганты.

Гемостатики – это средства, повышающие свертываемость крови, их относят к гемостатическим или антигеморрагических средствам. Применяют при гемофилии, для остановки кровотечений. Сюда относят ЛС, необходимые для образования факторов свертывания крови и препараты самих факторов свертывания крови.

Препараты резорбтивного действия (в/в, в/м, п/к, перорально):

*препараты кальция (кальция хлорид, кальция глюконат),

*фибриноген,

* викасол (способствует синтезу протромбина в печени, поэтому может применятся и перорально, гемостатический эффект оказывает через 6-8 часов),

* дицинон (этамзилат) - стимулирует превращение протромбина в тромбин, а также увеличивает образование тромбоцитов. Применяют при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, тромбоци-топении. Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно. Повышает тонус кровеносных сосудов, является актопротектором,

*желатиноль - коллоидный 8 % раствор частично расщепленного пищевого желатина в изотоническом растворе натрия хлорида,

*аскорутин (аскорбиновая кислота и рутин) применяется при повышенной проницаемости стенки сосудов.

Препараты местного действия:

* тромбин;

* Гемостатическая коллагеновая губкаприменяется местно при капиллярных кровотечениях (носовые, стоматологические кровотечения и др.)

Коагулянты растительного происхождения (содержат витамин К):

* трава водяного перца – в состав водяного перца входит гликозид, способствующий ускорению свертывания крови, эфирное масло, дубильные вещества. Уменьшению проницаемости и хрупкости кровеносных сосудов способствуют органические кислоты, флавоновый гликозид рутин, рамназин, изорамнети, кверцетин, гиерозид, кемпферол, которые также входят в состав препаратов из этого растения. Кровоостанавливающим действием трава обладает благодаря витамину К и гликозиду полигоперину. применяется для лечения геморроя и при маточном кровотечении.

*трава пастушьей сумки - Показания к применению пастушьей сумки: легочные, почечные, кишечные, геморроидальные, маточные кровотечения, атония матки, поносы, эрозивные гастриты, язвенная болезнь со склонностью к кровотечениям.

Кровоостанавливающее действие обусловлено наличием в растении витаминов К и С, поэтому пастушья сумка противопоказана при тромбофлебите и склонности к тромбообразованию.

*листья крапивы - средство, позволяющее достаточно быстро и эффективно остановить маточные, кишечные, а также геморроидальные кровотечения.

Ингибиторы фибринолиза – это средства, блокирующие процесс фибринолиза, снижающие активность естественного фермента свертывания.

*кислота аминокапроновая - обладает специфическим кровоостанавливающим действием при кровотечениях, имеющих отношение к повышению фибринолиза (процесса растворения сгустков крови). Данный препарат способствует уменьшению проницаемости капилляров, а также угнетению фибринолиза в целом. Аминокапроновая кислота повышает антитоксические способности печени, проявляет умеренную противошоковую и противоаллергическую активность.
Аминокапроновая кислота эффективна при кровотечениях после операций на поджелудочной железе, легких, простате, щитовидной железе, а также при преждевременной отслойке плаценты, острых панкреатитах, заболеваниях печени.

*аминометилбензойная кислота - Ингибирует активаторы плазминогена и плазмина, тормозит фибринолиз. Способствует стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцирует агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.

*транексамовая кислота (транексам),
* препараты животного происхождения – Гордокс, Контрикал, Пантрипин.

Антикоагулянты – это средства, уменьшающие свертывание крови, способствуют рассасыванию свежих тромбов.

Различают:

1) антикоагулянты прямого действия (действуют на факторы свер тывания в крови),

2) антикоагулянты непрямого действия (нарушают образование протромбина в печени).

К антикоагулянтам прямого действия относятся гепарин, низкомолекулярные гепарины, гепариноиды, антитромбин III, препарат гирудина лепирудин, натрия цитрат.

Гепарин - естественный антикоагулянт, который получают из тканей животных; дозируют в ЕД.

Гепарин в комплексе с антитромбином III ингибирует факторы свертывания крови Па (тромбин). Таким образом, при действии гепарина снижается активность тромбина и нарушается образование тромбина из протромбина.

Лекарственный препарат гепарина вводят обычно внутривенно капельно, реже - под кожу (при внутримышечном введении могут быть гематомы). Длительность действия после однократного введения 4-12 ч (в зависимости от дозы и пути введения). После прекращения действия гепарина свертываемость крови повышается. Под кожу гепарин следует вводить каждые 8-12 ч.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, для предупреждения тромбозов периферических артерий.

Побочные эффекты гепарина: геморрагии, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия), тромбоцитопения, гиперкалиемия (не следует применять совместно с ингибиторами АПФ); при длительном применении - остеопороз.

Гепарин противопоказан при нарушениях свертывания крови, геморрагических диатезах, язвенной болезни, мочекаменной болезни, маточных и геморроидальных кровотечениях, после оперативных вмешательств.

Низкомолекулярные гепарины (низкомолекулярные фрагмен-тыгепарина) - надропарин (фраксипарин), дальтепарин, эноксапарин (клексан) снижают активность фактора Ха (нарушают превращение протромбина в тромбин) и мало влияют на активность тромбина. По сравнению с гепарином действуют более продолжительно и в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и геморрагии.

Препараты вводят под кожу 1-2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, тромбозах вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов в качестве их антагониста внутривенно вводят протамина сульфат (1мг протамина сульфата нейтрализует 80-100 ЕД гепарина).

Гепариноиды (сульфатированные глюкозаминогликаны) данапароид, сулодексид сходны по действию с гепарином (активируют действие антитромбина III). Препараты вводят под кожу для профилактики послеоперационного тромбоза глубоких вен.

Антитромбин III ингибирует тромбин и в меньшей степени факторы IXa, Xa, XIa, ХИа. Лекарственный препарат антитромбин III дозируют в ME и вводят внутривенно для лечения и профилактики тромбоэмболии, связанных с недостатком антитромбина III.

Гирудин выделен из секрета желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis). Оказывает прямое ингибирующее действие на тромбин. Не вызывает тромбоцитопении. Рекомбинантный препарат гирудина лепирудин (рефлюдан) назначают для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболии, в частности, пациентам, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению. Вводят внутривенно или под кожу.

Натрия цитрат связывает ионы Са 2+ (образуется кальция цитрат). Применяют для предупреждения свертывания крови при ее консервации.

Антикоагулянты непрямого действия . Выделяют производные кумарина - аценокумарол (синкумар), этил бискумацетат (неодикумарин), варфарин и производные индандиона - фениндион (фенилин). Эти препараты действуют как антагонисты витамина К и в связи с этим нарушают образование в печени факторов свертывания крови - II (протромбин), VII, IX, X. Препараты назначают внутрь; действие развивается через 24-48 ч. При резком прекращении лечения возможно повышение свертываемости крови.

Применяют указанные препараты для длительной профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий.

Побочные эффекты непрямых антикоагулянтов: кровотечения, нарушения функции печени, аллергические реакции. В качестве антагониста применяют фитоменадион.

Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, беременности, нарушениях функции почек, печени.

Фибринолитические средства

Естественным фибринолитиком является фибринолизин (плазмин) - фермент, разрушающий нити фибрина. В качестве фибринолитических средств используются вещества, стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин - алтеплаза, стрептокиназа, анистреплаза, урокиназа. Вводятся внутривенно.

Алтеплаза (активаза, актилизе) - рекомбинантный препарат тканевого активатора профибринолизина. Действует только в области тромба (в присутствии фибрина); способствует растворению тромба.

Алтеплазу вводят внутривенно в первые часы при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, при острой тромбоэмболии легочной артерии.

При применении препарата возможны кровотечения, связанные с растворением физиологических тромбов.

Стрептокиназа - фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Фибринолизин, образованный в плазме крови, разрушает фибриноген, поэтому уменьшается агрегация тромбоцитов. Продукты превращения фибриногена снижают свертываемость крови.

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.

Побочные эффекты: кровотечения, реакции гиперчувствительности (крапивница; иногда анафилактический шок), брадикардия, снижение артериального давления, нейропатия.

Анистреплаза - комплекс стрептокиназы с профибринолизином. Вводят внутривенно. Длительность действия 4-6 ч.

Урокиназа - препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Вводят внутривенно капельно при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда (при инфаркте миокарда более эффективно внутрикоронарное введение), тромбозе периферических артерий.

Основные побочные эффекты фибринолитических средств - кровотечения. Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, опухолях мозга, тяжелых заболеваниях печени, при недавних травмах, в течение 10 дней после хирургических операций.

Антиагреганты
Агрегация тромбоцитов - начальный этап образования тромба. При поверхностном повреждении эндотелия артериальных сосудов происходит адгезия тромбоцитов, которые в виде монослоя защищают место повреждения. При более глубоком повреждении интимы сосудов коллаген стенки сосудов и тромбин начинают агрегацию тромбоцитов.

Антиагреганты предупреждают агрегацию тромбоцитов, т.е. начальный этап образования тромба. Используются для профилактики тромбообразования, в частности, у больных с коронарной недостаточностью (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), при ишемическом инсульте.
Их применяют для профилактики тромбообразования и снижения риска инфаркта миокарда. Принимают их постоянно, 1 раз в день, преимущественно в первой половине дня, после еды. Они действуют на этапе свертывания крови, во время которого происходит слипание тромбоцитов. Они угнетают (ингибируют) процесс склеивания кровяных пластинок, и свертывания не происходит.

Препараты:

- Ацетилсалициловая кислота и ее производные (Аспирин Кардио, Кардиомагнил, Ацекардол, Аспикор, Кардиаск, Тромбопол, Тромбо АСС,)

Блокаторы АДФ-рецепторов: Клопидогрел (Плагрил, Плагрил А, Зилт, Плавикс)

Ингибиторы фосфодиэстразы: Дипиридамол (Курантил), пентоксифиллин(агапурин, трентал) - обладающий также сосудорасширяющими свойствами.

Д/з: лекция, матрица: гепарин, фибриноген, викасол, губка гемостатическая, кислота аминокапроновая, кальция хлорид. Схема-классификация: лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови.

Тема 1.12. Лекарственные средства, влияющие на функции органов кроветворения. Занятие №4. Плазмозамещающие и дезинтоксикационные растворы. Средства парентерального питания. Классификация, их значение в экстренных ситуациях. Характеристика препаратов, синонимы и аналоги, показания и способ применения, противопоказания, побочные действия, особенности назначении и реализации.

При больших кровопотерях (сложные операции), ожогах и отравлениях, травмах и некоторых инфекционных заболеваниях (холера), шоке и других тяжелых состояниях возникает необходимость в переливании крови.

Однако переливание крови не всегда возможно и доступно. Высокий уровень инфицирования населения вирусами (в том числе гепатотропными), стремительное распространение ВИЧ и недостаточный уровень диагностики инфицирования вирусом иммунодефицита человека привели к повышению риска заражения больных при применении донорской крови и ее компонентов в инфузионной терапии. При массовых поражениях населения в условиях мирного или военного времени, а также во время природных или техногенных катастроф применение консервированной крови и ее компонентов весьма проблематично.

В ряде случаев, помимо донорской крови, используют плазмозамещающие растворы.

Плазмозамещающие растворы - лечебные средства, восполняющие дефицит плазмы крови или отдельных ее компонентов.

Плазмозамещающие растворы, близкие по составу к плазме крови и вводимые в больших количествах, называют инфузионными. Эти растворы способны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма или изолированных органов, не вызывая развития патологических сдвигов гомеостаза.

Показания к применению: кровопотери, шок, интоксикации, нарушение белкового обмена, кислотно-щелочного равновесия, электролитного и водного баланса.

Чаще всего плазмозамещающие растворы делят на 6 групп, согласно основным функциям крови, осуществляющим направленность их действия.

Жидкое состояние крови и замкнутость (целостность) кровеносного русла являются необходимыми условиями жизнедеятельности. Эти условия создают:

1. тромбообразующая система (свертывание крови и агрегация тромбоцитов)

2. тромболитическая (фибринолитическая) система.

Эти две системы находятся в организме в динамическом равновесии. Они обеспечивают жидкое состояние циркулирующей крови и восстанавливают целостность путей ее циркуляции, посредством образования кровяных тромбов (пробок) в поврежденных сосудах.

Тромбообразующая система или система гемокоагуляции включает в себя кровь и ткани, которые продуцируют необходимые для свертывания вещества.

В плазме крови содержатся факторы свертывания, которые обозначаются римскими цифрами в порядке их хронологического открытия:

Фактор I - фибриноген - самый крупномолекулярный белок плазмы. Образуется в печени.

Фактор П - протромбин - гликопротеид, образуется в печени при участии витамина К.

Фактор III - тканевой тромбопластин - фосфолипид.

Фактор IV -кальций.

Фактор V, VI - проакцелерин и акцелерин.

Фактор VII - конвертин, синтезируется в печени под влиянием витамина К.

Фактор VIII - антигемофильный глобулин А.

Фактор IX - фактор Кристмаса или антигемофильный глобулин В, образуется в печени в присутствии витамина К.

Фактор X - фактор Стюарта-Прауэра, образуется в печени в присутствии витамина К.

Фактор XI - плазменный предшественник тромбопластина, образуется в печени в присут-ствии витамина К.

Фактор ХП - фактор Хагемана.

Фактор ХШ - фибринстабилизирующий фактор - гликопротеид, образуется в печени.

В гемостазе участвуют все клетки крови и особенно тромбоциты. В тромбоцитах содер-жится много веществ, участвующих в свертывании крови. Их называют тромбоцитарными фак-торами и нумеруют арабскими цифрами. Например:

Фактор 3 - тромбопитарный тромбопластин.

Фактор 4 - антигепариновый.

Фактор 5 - свертывающий фактор или фибриноген, и т.д..

Плазменные и тромбопитарные факторы принимают участие в коагуляционном гемостазе, потекающем в три фазы.

1 фаза - формирование протромбиназы, процесс запускается тканевым тромбопластином, кото-рый выделяется из стенок поврежденного сосуда. Эта фаза продолжается 5-7 минут.

2 фаза - образование тромбина, продолжительность 2-5 секунд.

3 фаза - образование фибрина.

После образования фибринового тромба происходит процесс ретракции - уплотне-ние и закрепление тромба в поврежденном сосуде. А затем, с медленной скоростью начинается фибринолиз - расщепление фибрина с целью восстановления просвета закупоренного сгустком сосуда. Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином.

Схема коагуляционного гемостаза

При нарушении равновесия между тромбообразованием к фибринолизом может возни-кать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

Классификация препаратов, влияющих на свертывание крови.

I Вещества, тормозящие свертываемость крови

1. Антикоагулянты.

а). Антикоагулянты прямого действия.

Гепарин, натрия гидроцитрат.

б). Антикоагулянты непрямого действия.

Производные кумарина: неодикумарин, синкумар.

Производные индандиона: феннлин.

2. Антиагрегантные средства: ацетилсалициловая кислота, дигшридамол, пентоксифиллин. тиклопидин.

3. Фибринолитические средства,

а). Фибринолитики прямого действия: фибринолизвн.

б). Фибринолитики непрямого действия: стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа.

II Гемостатические средства.

1. Коагулянты

а). Коагулянты прямого действия, тромбин, фибриноген.

б). Коагулянты непрямого действия: препараты витамина К - фитоменаднои, викасол (см. витамины).

2. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (агреганты): соли кальция, адроксон.

3. Ингибиторы фибринолиза.

а). Синтетические ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая

кислота, амбен.

б). Ингибиторы фибринолиза (протеолиза) животного происхождения: пантрипин, контрикал, гордокс (см. лекцию ферменты и антиферментные препараты)

Атикоагулянты прямого действия - вещества влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови. Они активны не только в условиях целого организма, но и in vitro.

Гепарин - мукополисахарид, вырабатываемый в организме тучными клетками. Содержит в молеку-ле остатки серной кислоты. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови. Гепарин считается ко-фактором антитромбина и принимает участие в инактивации ХП, XI. X, IX, VII факторов свертывания крови. Он блокирует переход протромбина в тромбин и инажтивирует тром-бин (И). Гепарин эффеинвен при парентеральном введении, чаще всего его применяют внутривенно. Действие начинается быстро и продолжается 2-6 часов. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой. Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием он угнета-ет активность гиалуронидазы, улучшает коронарный кровоток. Введение гепарина в организм со-провождается понижением содержания холестерина, но из-за опасности кровотечений он не при-меняется в качестве гипохолестеринемического средства. Препарат оказывает иммунодепрессивное действие, за счет подавления кооперации Т и В клеток. Гепарин применяют для профи-лактики и терапии различных тромбоэмболических процессов при инфаркте миокарда, тромбо-эмболии магистральных вен и артерий, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения. Побочное действие - кровотечения. Антагонистом гепарина яв-ляется протамина сульфат. Активность гепарина определяют биологическим методом по способ-ности удлинять время свертывания крови (выражается в ЕД). Препарат выпускают во флаконах по 5 мл с активностью 5000,10000 и 20000 ЕД/мл.

Цитрат натрия - прямой антикоагулянт. Механизм действия - связывает ионы кальция не-обходимые для превращения протромбина в тромбин. Препарат используется для стабилизации крови при ее консервации.

Антикоагулянты непрямого действия - вещества, угнетающие синтез факторов свертыва-ния крови в печени (протромбин и др.). Препараты: производные кумарина: неодикумарин, синкумар;

производные индандиола: фенилин.

Все препараты являются антагонистами витамина К. Они препятствуют восстановлению К 1 - оксида в активную форму К 1 , что блокирует синтез П, VII, IX, X факторов свертывания. В отли-чие от гепарина эти препараты эффективны только в условиях целого организма, их вводят через рот. Латентный период - 2-3 часа, максимум действия через 24-30 часов, продолжительность дей-ствия 2-3 дня. Препараты могут кумулировать. Показания - профилактика и лечение тромбозов, тромбофлебитов, эмболических инсультов. При передозировке и длительном использовании пре-параты могут вызвать серьезные кровотечения, связанные не только с изменением свертываемо-сти крови, но и с повышением проницаемости капилляров. При кровотечениях следует отменить препараты и назначить витамины К, Р, С. Антикоагулянты не назначают при гемморагических диатезах, повышенной проницаемости сосудов, беременности, во время менструаций, при нару-шении функции печени и почек, язвах ЖКТ.

Антиагрегантные средства - средства уменьшающие опасность тромбообразования. Агре-гация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан - простациклин. Эти соединения образу-ются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты. Тромбоксан А2 повитает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженное су-жение сосудов. Синтезируется он в тромбоцитах. Тромбоксан - соединение очень нестойкое, tl/2 - 30 секунд. Противооположную роль играет простациклин (простагландин 1 2). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. Это наиболее активный эндогенный ин-гибитор агрегации тромбоцитов. Синтезируется простациклин эндотелием сосудов. Механизм его действия - стимуляция аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в тромбоците и стенке сосудов.

Ацетилсалициловая кислота - ингибитор циклооксигеназы. Ивтибирование приводит к на-рушению синтеза циклических эндоперожсидов и их метаболитов тромбоксана и простциклина. Циклооксигеназа тромбоцитов более чуствительна, чем тот же фермент сосудистой стенки. По-этому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем синтез простациклина. Развив-шийся антиагрегантный эффект продолжается несколько дней. Длительность эффекта объясняет-ся необратимостью ингибирующего действия ацетилсалициловой кислоты на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность жизни тромбоцитов 7-10 дней).

Циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течении нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем у простациклина.

Дипиридамол - усиливает коронарное кровообращение, тормозит агрегацию тромбоцитов Антиагрегантные свойства связывают с угнетением фосфодиэстеразы, повышением содержания в тромбоцитах ЦАМФ и потенцированием действия аденозина, который сам тормозит агрегации тромбоцитов.

Тиклопидин - угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, вызывает увеличение дезагрегации, снижает в крови концентрацию фактора ГУ. Действует активнее ацетилсалицило-вой кислоты.

Показания для назначения антиагрегантов: профилактика тромбозов при ишемических наруше-ниях, вызванных атеросклеротическим процессом сосудов мозга, сердца, конечностей; постин-фарктный период. Побочные эффекты: кровотечения.

Фибринолнтические средства - вещества способные растворять уже образовавшиеся тромбы. От либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин.

Фибринолитики прямого действия. Фибринолизин (плазмнн) - фермент, образующийся при активации содержащегося в крови плазминогена (профибринолизина). Фибринолизин явля-ется физиологическим компонентом естественной прапгвосвертывающей системы организма. В основе его действия лежит способность растворять нити фибрина in vitro и in vivo. Наиболее вы-раженное действие фибринолизина на свежие тромбы.

Фибринолитки нёпрямото действия. Стрептокиназа - ферментный ферментный получаемый из культуры бета-гемолитического стрептококка. Препарат взаимодействует с профибринолизином, и образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и активирует переход профибринолизина в фибринолизин. Препарат вызывает лизис тромбов, действуя на них не толь, ко с поверхности, но и проникая внутрь тромба.

Стрептодеказа - препарат, оказывающий продленное действие. Однократное введение средней терапевтической дозы обеспечивает повышение фибринолитической активности крови в течешь 48-72 часов.

Применяют фибринолитики для восстановления проходимости тромбированных сосудов (эмбо-лия легочной артерии, острый инфаркт миокарда, тромбоз поверхностных и глубоких вен и т.д.). Противопоказания - кровотечения. Побочные эффекты - аллергические расстройства, особенно. стрептокиназы и стретодеказы. Вводятся препараты внутривенно, дозируются в единицах дей-ствия.

Гемостатические средства.

Коагулянты прямого действия. Тромбин - естественный компонент свертывающей системы крови, получают из плазмы доноров. Раствор тромбина применяют только место дня оста-новки кровотечений.

Фибриноген тоже получают из плазмы доноров. Применяют при гипо- и афибриногенемии, кровотечениях в травматологической, хирургической, онкологической пракгике. Вводят в/венж>.

Коагулянты непрямого действия: препараты витамина К - фитоменадион, викасол (см. витамины).

Стимуляторы агрегации тромбоцитов (агрегаиты): соли кальция, адроксон. Ингибиторы фибринолиза.

Синтетические ингибиторы фибринолиза. Аминокапроновая кислота - тормозит превра-щение профибринолизина в фибринолизин и оказывает прямое угнетающее действие на фибринолизин. Назначают препарат для остановки кровотечений при которых повышена фибринолитическая активностъ крови и тканей (травмы, операция, цирроз печени, маточных кровотечениях). Назначают в/венно и внутрь. Препарат малотоксичен. Амбен - действует подобно аминокапроновой кислоте, но более активен.

Ингибиторы фибринолиза (протеолиза) животного происхождения: пантрипин, контрикал, гордокс. Все препараты - ингибиторы протеиназ (плазмина, трипсина, химотрипсина) (см. лекцию ферменты и антиферментные препараты).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ Препараты, влияющие на кроветворение можно разделить на:

I Средства, влияющие на эритропоэз:

1. стимулирующие эритропоэз.

2. угнетающие эритропоэз.

П. Средства, влияющие на лейкопоэз:

1. стимулирующие лейкопоэз.

2. тормозящие лейкопоэз.

Средства, стимулирующие эритропозз применяются при анемиях.

Анемии - это патологические процессы, которые характеризуются уменьшением количест-ва эритроцитов или гемоглобина в единице объема крови. В зависимости от конкретных патоге-нетических механизмов, лежащих в основе развития анемических синдромов различают.

1. железо дефицитные анемии (гипохромные). Причины этих анемий - хронические кровопотери. патология со стороны желудочно-кишечного тракта, беременность, врожденный дефицит же-леза, алиментарная (пищевая) недостаточность железа. Железо дефицитные анемии являются наиболее распространенными и составляют около 80% всех анемий.

2. B12- и фолиеводефицитные анемии (гиперхромные). Развитие этих анемий связано с нарушением всасывания, увеличением расхода или алиментарной недостаточностью витамина B12 и фолиевой кислоты при атрофии слизистой желудку резекции желудка, поражении печени, глистных инвазиях и т. д..

3. гемолитические анемии Причины их - воздействие различных факторов, способствующих разрушению эритроцитов (образование антител, гемолитические яды).

4. апластические анемии. Они возникают при угнетении функции костного мозга ионизирующей радиацией, химическими соединениями, вирусными инфекциями и т.д.

Железодефицитные анемии (Гипохромные)

Железо поступает в организм с пищей, подвергается ионизации и образует низкомолеку-лярные комплексы с аминокислотами, фруктозой, аскорбиновой кислотой. Затем происходит вос-становление железа до двухвалентного и всасывание его, преимущественно в двенадцатиперст-ной кишке. Наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизиро-ванную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалент-ное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. При всасывании сначала происходит активный захват водорастворимых комплексов железа щеточной каемкой слизистой оболочки кишечника (для ее нормальной активности необходима фолиевая кислота). Затем в клетках эпителия железо освобождается из комплекса и транспортируется путем простой диффу-зии (по градиенту концентрации), либо в комплексе со специальным белком-носителем (апоферритин), синтез которого повышается во время анемии. Активность этого белка-носителя зависит от энергии, поставляемой гемсодержащими ферментами и белком, содержащим медь. При пере-насыщении организма железом транспорт его через эпителий кишечника замедляется, а потом прекращается совсем. Невсосавшаяся часть железа, связанная с апоферритином, выводится из организма с эпителием слизистой оболочки при его десквамации (слупщвании). Железо, всасы-вающееся из эпителия кишечника, попадает в кровеносное русло, где окисляется до трехвалент-ного состояния и соединяется с трансферрином (сидерофилином), транспортирующим его в орга-ны кроветворения (костный мозг) или органы депонирования (печень,селезенка).

Железо является компонентом ряда ферментов как геминовой структуры (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, пероксидазы), так и негеминовой структуры (суцинатдегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа и т.д.). Геминовые ферменты участвуют в транспорте кислорода, удале-нии перекисей, а негеминовые ферменты - в дыхании тканей, образовании в них креатинфосфата, АТФ. Поэтому при недостаточности железа в организме снижается не только содержание гемо-глобина в эритроцитах (гипохромная анемия), но и активность дыхательных ферментов в тканях, развивается гипотрофия.

Средства для лечения железодефицитных анемий

Для лечения железодефицитных анемий используются препараты железа.

Препараты железа вводят энтералъно и парентерально. Внутрь применяют преимущест-венно препараты двухвалентного железа, так как трехвалентное железо хуже всасывается из ки-шечника и вызывает сильное раздражение его слизистой оболочки.

Принимаемые внутрь препараты делят на органические (железа лактат. гемостимулин, феррокаль, ферроплекс) и неорганические (железа закисного сульфат).

Для инъекции применяют препараты, содержащие трехвалентное железо в комплексе с органи-ческими компонентами (фербитол. феррум лек). Большинство препаратов кроме самою железа содержит дополнительные вещества, увеличивающие биодоступность железа. Например: Гемостимулин содержит сульфат меди, Ферроплекс - аскорбиновую кислоту, Ферковен - кобальт, Феррум лек - мальтозу.

Побочные эффекты: при приеме препаратов железа внутрь могут возникать диспептические эффекты (тошнота, рвота), запор, так как железо связывает в кишечнике сероводород, яв-ляющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Железо активирует свободнорадикальные процессы, поэтому, большое количество свободного железа может повреждать клеточные мембраны, вызывать гемолиз эритроцитов. При передозировке препаратов снижается периферическое сопротивление сосудов, падает артериальное давление. Для оказания помощи при остром отравлении железом используют вещества, образующие с ним комплексные соединения, выво-димые из организма через почки или кишечник. Наиболее эффективным противоядием является дефероксамин (десферал), его назначают внутрь, в/мышечно, в/венно.

Лечение гиперхромных анемий

Для лечения гиперхромных анемий используют витамин В 12 (цианкобаламин) и фолиевую кислоту.

Витамин В12 (цианкобаламин) поступает в организм с молочной и мясной пищей, син-тезируется микрофлорой кишечника. Всасывается цианкобаламин в тонком кишечнике. Для его всасывания необходим специальный мукопротеин слизистой оболочки желудка - «внутренний фактор Касла»; образующийся с ним комплекс поступает в тонкую кишку, присоединяется к по-верхности клеток эпителия, после чего с помощью специального белкового рецептора и происхо-дит всасывание витамина. В крови он связывается с транскобаламинами I и П, транспортирую-щими его в ткани. Накапливается цианокобаламин в печени. С желчью он может выводился в кишечник и снова из него всасываться.

Цианокобаламин в организме прекращаемая в кофакторы - дезоксиаденозилкобаламин и метилкобаламин. Кофакторы входят в состав различных редуктаз: в редуктазы переводящие фолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, этим цианокобаламин способствует кроветворению: в редуктазы поддерживающие сульфгидрильные группы в различных белках и ферментах, в том чис-ле в КоА, глутатионе, последний поддерживает целостность клеточных мембран, в том числе и эритроцитов, препятствуя их преждевременному гемолизу, наблюдаемому при мегалобластной анемии. Дезоксиаденозинкобаламин необходим для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную, входящую в состав липидной част миелина. Метилкобаламин обеспечиваег перенос подвижных метильных групп необходимых для синтеза холила, ацетилхолина, метионина. Надостаток витамина В12 проявляетея в виде мегалобластной анемии, гипотрофии, повреждении желудочно-кишечного тракта, нарушений функций центральной и периферической нервной системы (сказывается недостаточность митионина и ацетиллхолина).

Применяют витамин В12 прежде всего при мегалобластной анемии Адисона-Бирмера (пернициозной злокачественной анемии). Это заболевание является результатом атрофии желез фундального отдела желудка, продуцирующих необходимый для усвоения витамина B12 гастромукопротеин. Его прием восстанавливает нормобластическое кроветворение, нормализует продолжительность жизни эритроцитов, ликвидирует неврологические расстройства, нарушения сек-реции желудочного сока. Примешают его и при других анемиях - гипохромных (вместе с препара-тами железа, фолиевой кислоты). Кроме того, его применяют при гипотрофиях, при заболеваниях печени, так как образующийся при его участии холин предотвращает ее ожирение; при различ-ных радикулитах, детском церебральном параличе, т.к. он нормализует структуру нервных про-водников (их миелиновых оболочек). Витамин противопоказан при повышенном свертывании крови, тромбоэмболиях, эритремии. Выпускают раствор витамина В12 в ампулах. К препаратам витамина B12 относятся витогепат и сирепар, которые получают из печени живот-ных.

Фолиевая кислота (витамин В С) синтезируется микрофлорой кишечника, содержится в свежих овощах, печени, почках. Фолиевая кислота состоит из ксантоптерина, параминобензойной и глютаминовой кислоты. Фолиевая кислота в печени под влиянием редуктазы подвергается восстановлению и превращается сначала в дигидро-, а затем в теграгидрофолиевую кислоту -ТГФК. Присоединение к последней формальной группы превращает ТГФК в фолиновую кислоту. Активность редуктазы зависит от наличия витамина В12 аскорбиновой кислоты, биотина. Фолиновая кислота входит в ферментные системы, участвующие в транспорте одноуглеродных ос-татков, идущих на построение пуриновых и пиримиднновых оснований, отдельных аминокислот. В связи с этим фолиновая кислота необходима для синтеза нуклеиновых кислот - как РНК, так и ДНК, т.е. в конечном итоге для деления клеток. Особенно выражено ее влияние на деление кле-ток быстро регенерирующих тканей: кроветворной и слизистой оболочки ЖКТ.

Кроме того, фолиновая кислота необходима для синтеза гемоглобина. Она, способствует задержке и исполмо»яшпг> в организме пуриновых оснований, усиливает утилизацию глутаминовой кислоты в процессе внутриклеточного синтеза белка. Все это приводит к стимуляции эритро-, лейко- и тромбоцитопоэза, а также к стимуляции пластических и регенераторных процессов к организме.

Фолиновая кислота участвует в регуляции синтеза, транспорта метильных групп, переме-тилирования. Вместе с цианокобаламином она уменьшает потребность в холине, метионине, сбе-регает их и в связи с этим относится к числу липотропных факторов.

При острой недостаточности фолиевой кислоты развиваются алейкия и агранулоцитоз, при хронической - макроцитарная анемия. Синтез нуклеопротеинов тормозится сильнее, чем ге-моглобина, поэтому эритроциты содержат увеличенное количество гемоглобина (гиперхромная анемия). Недостаточность фолиевой кислоты может привести к резкому нарушению функции ЖКТ (тошнота, рвота, понос).

Показания к применению: макрогцитарная анемия, мегалобластическая анемия, но обяза-тельно вместе с цианокобаламином. Одну фолиевую кислоту при этой патологии применять нель-зя, так как ее прием преимущественно увеличивает использование витамина В12 для активации редуктаз и усугубляет неврологические проявления. Фолиевую кислоту с успехом применяют при лечении железодефицитных анемий, поскольку она необходима для нормального всасывания же-леза, эритропоэза, и включению железа в гемоглобин. Фолиевую кислоту применяют при лейко-пениях, тромбоцитопениях, болезнях ЖКТ, гипотрофиях. Побочные явления встречаются редко, но при использовании больших доз может возникнуть повышение возбудимости ЦНС, бессонни-ца, судорога.

Средства, угнетающие эритропоэз

Эта группа препаратов применяется для лечения эритремии. Эритремия - заболевание, от носящееся к группе доброкачественных опухолей системы крови, при котором возрастает проли-ферация всех ростков кроветворения, а особенно эритройдного. Основной препарат - имифос.

Имифос это препарат из группы алкилирующих веществ (см. лекцию по противоопухо-левым средствам). Вводят его в/венно или в/мышечно. При применении имифоса может развить-ся лейкопения и тромбоцитопенш. При отсутствии эффекта назначают другой цмтостатик - миелосан.

Средства, стимулирующие лейкопоэз

К стимуляторам лейкопоэза относятся - метилурацил, петноксил, лейкоген. натрия нуклеинат, молфамостин. Препараты применяются при лейкопении и агранулоцитоз; (алиментар-но-токсической алейкии, при отравлении химическими веществами, при лучевой болезни, но препараты эффективны только при легких формах лейкопений.

Метилурацил - производное пиримидина. Препарат стимулирует лейкопоэз, обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряет процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты. Метилурацил применяется при угнетении лейкопоэза, при вялозаживающих ранах, ожогах, переломах костей, язвенной болезни желудка. Метилуращш обычно хорошо переносится. Противонозсазання - ост-рые и хронические формы лейкоза. Формы выпуска - таблетки, свечи, мазь

Пентоксил - производное пиримидина, сходное по фармакологическим свойствам с метилурацилом. В отличие от последнего его не применяют место, т.к. обладает раздражающим, действием. При приеме внутрь может вызвать диспептические явлений.

Молграмостин (лейкомакс) - человеческий гранулоцитно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, полученный методом генной инженерии. Таким образом, молфамостин явля-ется эндогенным фактором, участвующим в регуляции кроветворения, функциональной активно-сти лейкоцитов. Он стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников крове-творных клеток, а также рост гранулопитов и моноцитов. Препарат применяют при лейкопении. СПИДе. Выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах.

Натрия нуклеинат - натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей. Препарат усиливает регенераторные процессы, стимулирует деятельность костного мозга, повышает иимунитет (стимулирует кооперацию Т и В лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов).

Средства, тормозящие лейкопоэз

(см. лекцию «Противоопхолевые средства» «Глюкокортикоиды»)

К средствам, применяющимся при различных формах лейкозов, относятся многие противоопухолевые препараты: Циклофосфан, Хлорбутин, Миелосан (алкилирующие агегнты). Меготрексат и Меркаптопурин (антиметаболиты), Преднизолон, Дексаметаизон (гормоны), L-аспаргиназа (фермент). Большинство из перечисленных препаратов обладают малой избирательностью, поэтому кроме угнетения лейкопоэза они подавляют пролиферацию слизистой оболочки кишечника, угнетают половые железы, могут оказатъ мутантное и тератогенное действие, высока их общая токсичность..

Средства, влияющие на свертывание крови.

Средства, влияющие на гемопоэз.

Кровезамещающие жидкости.

(лекция № 30-31)

Дисциплина: Фармакология

Казань 2010 год

План лекционного занятия

Предмет: фармакология

Отделение: фармация

Курс: III

Тема 5.1. Средства, влияющие на свертывание крови. Тема 5.2. Средства, влияющие на гемопоэз. Тема 5.3. Кровозамещающие жидкости.

Занятие №30-31

Тип занятия: урок сообщения и усвоения новых знаний.

Вид занятия: лекция.

Количество часов: 4

Цели занятия:

Учебные:

· Добиться формирования знаний и применять знания в решении новых задач.

· Закрепить изучаемый материал.

· Проверить понимание материала студентами.

Воспитательные:

· Воспитание трудолюбия, аккуратности, дисциплинированности.

· Воспитание чувства ответственности и самостоятельности.

· Воспитание познавательных интересов.

· Воспитание любви к будущей профессии.

Развивающие:

· Развитие логического и самостоятельного мышления, познавательных умений.

· Развитие привычек запоминания – смысловая группировка материала, выделение опорных пунктов.

· Развитие инициативы, уверенности в своих силах, настойчивости, умения преодолевать трудности для достижения цели.

Межпредметные связи:

· Анатомия и физиология (Внутренняя среда организма. Кровь);

· Организация экономики фармации (рецептурный отпуск);

· Фармакогнозия (Лекарственные средства кровоостанавливающего действия).

Внутрипредметные связи:

Обеспечиваемые темы: Лекарственные средства, регулирующие функцию крови. Лекарственные средства, улучшающие кровообращение.

Обеспечивающие темы: Общая рецептура. Общая фармакология. Витамины.

Время занятия: 90 х 2 мин.

Место занятия: каб. 310 (109).

Оснащение занятия:

· Компьютер для изучения предлагаемой презентации по теме занятия.

· Презентация

· Методическое указание для преподавателя.

· Сборник лекций по фармакологии для студентов

Хронологическая карта лекционного занятия:

I. Организационный момент – 5 минут.

· Проверка отсутствующих

· Выявление неясных вопросов

· Изложение плана и целей занятия

· Мотивация учебной деятельности

II. Актуализация опорных знаний студентов – 5 минут.

III. Основная часть лекции – 65 минут.

IV. Закрепление – 5 минут.

V. Подведение итогов – 5 минут.

VI. Задание на дом – 5 минут.

Характеристика этапов лекции:

I. Организационный момент.

Цель занятия:

1. Сообщить новые и усовершенствовать имеющиеся знания студентов.

2. Проверить знания и понимание материала.

Мотивация: Согласно современным представлениям в механизме возникновения тромбозов, острых и хронических кровотечений важную роль играют изменения стенки сосудов, агрегационных свойств тромбоцитов, гемодинамики, активности факторов свертывания крови, процессов фибринолиза. Эффективная профилактика и терапия тромбозов и геморрагии возможны лишь при направленном воздействии на различные стадии гемостаза. С этой целью используются антикоагулянты, актиагреганты, фибринолитические средства, препараты, повышающие свертывание крови, ингибиторы фибринолиза. Фармацевт должен знать механизм действия препаратов этих групп, общую характеристику наиболее типичных эффектов, особенности действия отдельных препаратов, показания к их применению, побочные эффекты. Фармацевт должен уметь исследовать рецепты на препараты этих групп и при необходимости вносить соответствующие коррективы.

II. Актуализация опорных знаний студентов:

1. Общая рецептура.

2. Общая фармакология.

3. Витамины.

4. Лекарственные средства, улучшающие кровообращение.

III. Изучение нового материала :

1. Система свертывания крови.

2. Средства, применяемые при нарушении свертываемости крови.

3. Средства, влияющие на гемопоэз.

4. Средства, стимулирующие лейкопоэз.

5. Кровезамещающие жидкости.

Система свертывания крови.

Жидкое состояние крови и целостность кровеносного русла являются необходимыми условиями жизнедеятельности организма. Эти условия создает система свертывания крови, сохраняющая циркулирующую кровь в жидком состоянии.

Система свертывания крови входит в состав более обширной системы – системы регуляции агрегатного состояния крови и коллоидов (система РАСК), которая поддерживает агрегатное состояние внутренней среды организма на таком уровне, который необходим для нормальной жизнедеятельности. Система РАСК обеспечивает поддерживание жидкого состояния крови и восстановления свойств стенок сосудов, изменяющихся даже при нормальном их функционировании. Таким образом, в организме имеется особая биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны – сохранение жидкого состояния крови, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и быстрого тромбирования последних при повреждениях. Эта система получила название системы гемостаза .

Выделяют сосудисто-тромбоцитарный гемостаз , обеспечивающий прекращение кровотечений из микроциркуляторных сосудов путем образования тромбоцитарных тромбов (первичный гемостаз), а также коагуляционный ферментативный гемостаз , который обеспечивает остановку кровотечений путем образования фибринового тромба (остановка кровотечений в крупных сосудах).

Жидкое состояние крови обеспечивает противосвертывающая система . Пусковым механизмом свертывания крови является повреждение кровеносных сосудов. Сущность свертывания крови заключается в переходе растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фибрин, в результате чего образуется прочный фибриновый тромб.

Коагуляционный ферментативный гемостаз протекает в три фазы:

Сущность свертывания крови заключается в переходе растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фибрин, в результате чего образуется прочный фибриновый тромб.

Процесс свертывания крови осуществляется в 3 последовательные фазы.

Первая фаза является самой сложной и продолжительной. Во время этой фазы происходит образование активного ферментативного комплекса - протромбиназы , являющейся активатором протромбина.

Образование тканевой протромбиназы начинается с активации тканевого тромбопластина, образующегося при повреждении стенок сосуда и окружающих тканей. Вместе с VII фактором и ионами кальция он активирует X фактор. В результате взаимодействия активированного X фактора с V фактором и с фосфолипидами тканей или плазмы образуется тканевая протромбиназа . Этот процесс длится 5-10 секунд.

Образование кровяной протромбиназы начинается с активации XII фактора при его контакте с волокнами коллагена поврежденных сосудов. Затем XII фактор активирует XI фактор, образуя с ним комплекс. Активный XI фактор совместно с IV фактором активирует IX фактор, который, в свою очередь, активирует VIII фактор. Затем происходит активация X фактора, который образует комплекс с V фактором и ионами кальция, чем и заканчивается образование кровяной протромбиназы. В этом также участвует тромбоцитарный фактор 3. Этот процесс длится 5-10 минут.

Вторая фаза. Во время этой фазы под влиянием протромбиназы происходит переход протромбина в активный фермент тромбин. В этом процессе принимают участие факторы IV, V, X.

Третья фаза. В эту фазу растворимый белок крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, образующий основу тромба. Вначале под влиянием тромбина происходит образование фибрин-мономера. Затем с участием ионов кальция образуется растворимый фибрин-полимер. Под влиянием фибринстабилизирующего фактора XIII происходит образование нерастворимого фибрин-полимера, устойчивого к фибринолизу. В фибриновых нитях оседают форменные элементы крови, в частности эритроциты, и формируется кровяной сгусток, или тромб, который закупоривает рану.

После образования сгустка начинается процесс ретракции , т.е. уплотнения и закрепления тромба в поврежденном сосуде. Это происходит с помощью сократительного белка тромбоцитов тромбостенина и ионов кальция. Через 2 - 3 часа сгусток сжимается до 25 - 50% от своего первоначального объема и идет отжатие сыворотки, т.е. плазмы, лишенной фибриногена. За счет ретракции тромб становится более плотным и стягивает края раны. Агрегатное (жидкое) состояние крови обеспечивается динамическим равновесием потенциалов свертывающей и противосвертывающей систем. Жидкое состояние крови, прежде всего, поддерживается имеющимися в ней естественными антикоагулянтами (противосвертывающая система). Прежде всего, это группа антитромбопластинов, тормозящих действие протромбиназы (антитромбин III, альфа-2-макроглобулин, или антитромбин IV). Кроме того - гепарин, продуцируемый тучными клетками и базофилами.

Имеется и третья составляющая – система фибринолиза, которая начинает действовать одновременно с ретракцией сгустка.

Фибринолиз – процесс расщепления фибрина, составляющего основу тромба. Главная функция фибринолиза – восстановление просвета (реканализация) закупоренного сгустком сосуда.

Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде плазминогена.

Патология свертываемости крови в клинике проявляется либо в виде геморрагий, либо в виде повышения тромбообразования, возможно также сочетание того и другого явления (при ДВС синдроме – диссоциированного внутрисосудистого свертывания).

I. ГЕМОСТАТИКИ

1. Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибринных тромбов):

а) прямого действия (ТРОМБИН, ФИБРИНОГЕН);

б) непрямого действия (ВИКАСОЛ, ФИТОМЕНАДИОН).

2. Ингибиторы фибринолиза:

а) синтетического происхождения (АМИНОКАПРОНОВАЯ И ТРАНЕКСАМОВАЯ КИСЛОТЫ, АМБЕН);

б) животного происхождения (ПАНТРИПИН, АПРОТИНИН);

3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (СЕРОТОНИНА АДИПИНАТ, ХЛОРИСТЫЙ КАЛЬЦИЙ).

4. Средства, понижающие проницаемость сосудов:

а) синтетические (АДРОКСОН, ЭТАМЗИЛАТ, ИПРАЗОХРОМ)

б) препараты витаминов (АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА, РУТИН, КВЕРЦЕТИН).

в) препараты растительного происхождения (КРАПИВЫ, ТЫСЯЧЕЛИСТНИКА, КАЛИНЫ, ВОДЯНОГО ПЕРЦА, АРНИКИ и др.)

Коагулянты

Согласно классификации, эту группу препаратов делят на коагулянты прямого и непрямого действия, однако иногда их делят и по другому принципу:

1) для местного применения (тромбин, губка гемостатическая, пленка фибринная и др.)

2) для системного применения (фибриноген, викасол).

ТРОМБИН – коагулянт прямого действия для местного применения. Является естественным компонентом свертывающей системы крови.

Перед использованием порошок растворяют в физрастворе. Обычно порошок в ампуле представляет собой смесь тромбопластина, кальция и протромбина.

Применяют только местно. Назначают больным с кровотечениями из мелких сосудов и паренхиматозных органов (операции на печени, почках, легких, мозге), кровотечениями из десен. Используют местно в виде пропитанной раствором тромбина гемостатической губки, губки гемостатической коллагеновой, или просто прикладывая тампон, пропитанный раствором тромбина.

Иногда, особенно в педиатрии, тромбин применяют внутрь (содержимое ампулы растворяют в 50 мл хлорида натрия или 50 мл 5% раствора амбена, назначают по 1 столовой ложке 2-3 раза в день) при желудочных кровотечениях или путем ингаляции при кровотечениях из дыхательных путей.

ФИБРИНОГЕН используется для системного воздействия. Получают также из плазмы крови доноров. Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, образующий тромбы.

Фибриноген используют как средство скорой помощи. Особенно эффективен он тогда, когда наблюдается его дефицит при массивных кровотечениях (отслойка плаценты, гипо- и афибриногенемия, в хирургической, акушерской, гинекологической и онкологической практике).

Назначают обычно в вену, иногда местно в виде пленки, наносимой на кровоточащую поверхность.

Перед применением препарат растворяют в 250 или 500 мл подогретой воды для инъекций. Внутривенно вводят капельно или медленно струйно.

ВИКАСОЛ – непрямой коагулянт, синтетический водорастворимый аналог витамина К, который активизирует процесс образования фибринных тромбов. Обозначают как витамин К 3 . Фармакологический эффект вызывает не сам викасол, а образующиеся из него витамины К 1 и К 2 , поэтому эффект развивается через 12-24 часа, при внутривенном введении – через 30 минут, при внутримышечном – через 2-3 часа.

Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина (II фактор), проконвертина (VII фактор), а также IX и X факторов.

Применяется при:

· чрезмерном снижении протромбинового индекса (отношение времени свертывания контрольной («нормальной») плазмы к времени свертывания плазмы пациента, выраженное в процентах),

· выраженной К-витаминной недостаточности, обусловленной: кровотечением из паренхиматозных органов; процедурой заменного переливания крови, если переливали (ребенку) консервированную кровь;

· длительном применении антагонистов витамина К – аспирина и НПВС (нарушающих агрегацию тромбоцитов);

· длительном применении антибиотиков широкого спектра действия (левомицетина, ампициллина, тетрациклина, аминогликозидов, фторхинолонов);

· применении сульфаниламидов;

· профилактике геморрагической болезни новорожденных;

· длительной диарее у детей;

· муковисцидозе;

· у беременных женщин, особенно страдающих туберкулезом и эпилепсией и получающих соответствующее лечение;

· передозировке антикоагулянтов непрямого действия;

· желтухах, гепатитах, а также после ранений, кровотечений (геморрой, язва, лучевая болезнь);

· подготовке к хирургической операции и в постоперационном периоде.

Эффекты могут быть ослаблены при одновременном назначении антагонистов викасола: аспирин, НПВС, ПАСК, непрямые антикоагулянты группы неодикумарина.

Побочные эффекты: гемолиз эритроцитов при внутривенном введении.

ФИТОМЕНАДИОН в отличие от природного витамина К 1 является синтетическим препаратом. Быстро всасывается и поддерживает пик концентрации до восьми часов.

Показания к применению:

· геморрагический синдром с гипопротромбинемией, вызванной снижением функций печени (гепатиты, циррозы печени),

· при язвенных колитах,

· при передозировке антикоагулянтов,

· при длительном использовании высоких доз антибиотиков широкого спектра действия и сульфаниламидов;

· перед тяжелыми операциями для снижения кровоточивости.

Побочные эффекты: явления гиперкоагуляции при несоблюдении режима дозирования.

Из средств, относящихся к коагулянтам прямого действия, в клинике также используются препараты:

1) протромбиновый комплекс (VI, VII, IX, X факторы);

2) антигемофильный глобулин (VIII фактор).

Ингибиторы фибринолиза

КИСЛОТА АМИНОКАПРОНОВАЯ (АКК) – порошкообразный синтетический препарат, тормозит превращение плазминогена в фибринолизин (плазмин) путем воздействия на активатор плазминогена, и этим способствует сохранению фибринных тромбов.

Обладает противошоковой активностью (ингибирует протеолитические ферменты, а также стимулирует обезвреживающую функцию печени).

Препарат малотоксичен, быстро выводится из организма с мочой (через 4 часа).

Применяют в клинике скорой помощи, при хирургических вмешательствах и при различных патологических состояниях, когда повышена фибринолитическая активность крови и тканей:

1) при операциях на легких, простате, поджелудочной и щитовидной железах и после них;

2) при преждевременной отслойке плаценты, длительной задержке в матке мертвого плода;

3) при гепатитах, циррозах печени, при портальной гипертензии, при использовании аппарата искусственного кровообращения;

4) при II и III стадиях ДВС синдрома, при язвенных, носовых, легочных кровотечениях.

АКК вводят при массивных переливаниях консервированной крови, назначают внутривенно или внутрь.

Побочные эффекты: возможно головокружение, тошнота, диарея.

АМБЕН (аминометилбензойная кислота) – также синтетический препарат, по химической структуре похож на парааминобензойную кислоту. Амбен ингибирует фибринолиз, по механизму действия схож с АКК.

Показания к применению те же. Назначают внутривенно, внутримышечно и внутрь. При введении в вену действует быстро, но кратковременно (3 часа).

Иногда показаны антиферментные препараты, в частности, контрикал. Он ингибирует ферменты плазмин, коллагеназы, трипсин, химотрипсин, играющие важную роль в развитии многих патофизиологических процессов. Препараты этой группы замедляют взаимодействие отдельных факторов фибринолиза.

Показания к применению: локальный гиперфибринолиз – постоперационные и постпортальные кровотечения; гиперменорея; генерализованный первичный и вторичный гиперфибринолиз в акушерстве и хирургии; начальная стадия ДВС-синдрома и др.

Побочное действие: редко аллергии; эмбриотоксическое действие; При быстром введении – недомогание, тошнота.

Антикоагулянты

ГЕПАРИН – естественный противосвертывающий фактор, вырабатываемый тучными клетками. Гепарин – объединенное название для группы линейных анионных полиэлектролитов, отличающихся числом остатков серной кислоты. Существуют высоко- и низкомолекулярные гепарины.

Гепарин – новогаленовый лекарственный препарат, получаемый из легких и печени крупного рогатого скота. Он является сильнейшей органической кислотой из-за остатков входящей в его состав серной кислоты и наличия карбоксильной групп, что придает ему очень сильный отрицательный заряд. Поэтому он, собственно, и относится к анионным полиэлектролитам. Благодаря отрицательному заряду, в крови гепарин соединяется с положительно заряженными комплексами, сорбируется на поверхности мембран эндотелиальных клеток, макрофагов, ограничивая, тем самым, агрегацию и адгезию тромбоцитов. Действие гепарина во многом зависит от концентрации в плазме антитромбина III.

Фармакологические эффекты гепарина:

1) гепарин обладает антикоагуляционным эффектом, так как он активирует антитромбин III и необратимо угнетает IXa, Xa, XIa и XIIa факторы свертывающей системы;

2) умеренно снижает агрегацию тромбоцитов;

3) гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию);

4) снижает содержание сахара и липидов в крови, обладает антисклеротическим эффектом, угнетает синтез иммуноглобулинов, АКТГ, альдостерона, а также связывает гистамин, серотонин, проявляя, тем самым, противоаллергический эффект;

5) гепарин обладает калийсберегающим, противовоспалительным, анальгезирующим эффектами. Кроме того, гепарин способствует повышению диуреза, устраняет спазм коронарных артерий.

Показания к применению:

1) при острых тромбозах, тромбоэмболиях (острый инфаркт миокарда, тромбоз легочной артерии, почечных вен), тромбоэмболия у беременных;

2) при работе с аппаратами искусственного кровообращения, искусственной почки и сердца;

3) в лабораторной практике;

4) при ожогах и обморожениях (улучшение микроциркуляции);

5) при лечении больных в начальных стадиях ДВС-синдрома (при молниеносной пурпуре, тяжелом гастроэнтерите);

6) при лечении больных бронхиальной астмой, ревматизмом, а также в комплексной терапии больных гломерулонефритом;

7) при проведении экстракорпорального гемодиализа, гемосорбции и форсированного диуреза;

8) как противоаллергическое средство (бронхиальная астма);

9) в комплексе лечебных мероприятий у больных атеросклерозом.

Побочные эффекты:

1) развитие геморрагий, тромбоцитопения (30%);

2) головокружение, тошнота, рвота, анорексия, диарея;

3) аллергические реакции, гипертермия.

Для ликвидации осложнений (геморрагий) в вену вводят антидоты гепарина – ПРОТАМИНА СУЛЬФАТв виде 5% раствора или ПОЛИБРЕН. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 85 ЕД гепарина; вводить медленно).

За один раз больному при остром тромбозе, в среднем, вводится 10000 ЕД внутривенно. Можно вводить внутримышечно и подкожно (в область наименьшей васкуляризации). В последние годы для профилактики тромбозов рекомендуется вводить 5000 ЕД гепарина подкожно, либо внутрикожно, каждые 6-8 часов. Выпускается также гепариновая мазь в тубах по 2500 ЕД. Ингаляционно в виде аэрозоля, как противоаллергическое средство, препарат вводят с помощью ультразвукового ингалятора по 500 ЕД/кг в сутки.

ГИРУДИН и его препараты (гирудонт и др.) представляет собой продукт пиявок. Используются противосвертывающее и противовоспалительное действие этих средств. Назначаются местно (мази и гели) при поверхностном воспалении вен, тромбозах вен, трофических язвах голени, при фурункулезах, воспалении лимфоузлов, для улучшения заживления швов после травм и ожогов.

Побочное действие – аллергические реакции (сыпь, зуд, отек Квинке).

НАТРИЯ ГИДРОЦИТРАТ используют только для консервирования крови. Анион лимонной кислоты соединяется с ионом кальция, что связывает активность последнего. Вещество добавляют с избытком. Больному применять нельзя, так как гидроцитрат натрия будет блокировать ионы кальция и у больного начнется аритмия, возможно развитие сердечной недостаточности и остановки сердца.

Иногда назначают внутрь для ликвидации гиперкальциемии и лечения отравления сердечными гликозидами.

Если больному переливают до 500 мл консервированной крови, то это не требует никаких дополнительных мер. Если же переливается кровь в объеме более 500 мл, то необходимо на каждые 50 мл сверх 500 мл объема переливаемой крови добавлять 5 мл 10% раствора хлорида кальция.

Из большого количества антикоагулянтов наиболее распространены препараты группы кумарина.

НЕОДИКУМАРИН, СИНКУМАР, ВАРФАРИН, ДИКУМАРИН, ФЕПРОМАРОН, ФЕНИЛИН очень схожи по фармакодинамике. Механизм их действия связан с тем, что они являются антивитаминами К, то есть выступают как антагонисты витамина К.

Подавляя его активность, эти средства угнетают синтез проконвертина (VII фактор), протромбина (II фактор), а также IX и X факторов свертывания крови, необходимых для коагуляционного гомеостаза, то есть для образования фибринных тромбов. Эти препараты действуют не сразу, а через 8-24 часов, то есть это средства медленного действия, обладающие кумулятивными свойствами. При этом разные препараты этой группы имеют различные скорость и силу действия, различную степень кумуляции. Другой особенностью является высокая продолжительность действия.

Данные препараты используются только внутрь, так как хорошо всасываются, затем с током крови вновь приносятся к кишечнику, выделяются в его просвет и снова всасываются (рециркуляция). Все препараты вступают в непрочную связь с белками плазмы и легко вытесняются из нее другими лекарствами.

Показания к применению:

1) для снижения свертываемости крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов и тромбоэмболий (инфаркт миокарда), эмболических инсультов;

2) в хирургии для предупреждения тромбообразования в послеоперационный период.

Побочные эффекты регистрируются редко в виде диспепсического синдрома (тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита). В ходе фармакотерапии препаратами типа неодикумарина бывают осложнения в виде кровотечений, вследствие передозировки, при правильно подобранной дозе, но без учета взаимодействия лекарств. Например, при одновременном назначении неодикумарина и бутадиона или салицилатов. В этом случае возможно кровотечение и через неповрежденную стенку сосудов, например, у больных с язвенной болезнью. Лечение должно проводится под постоянным контролем за уровнем протромбина в крови. При кровотечениях вводят раствор викасола, витамин Р, рутин, хлорид кальция, а также осуществляют переливание 70-100 мл крови донора.

Лечение антикоагулянтами является сложной задачей для врача. Необходимо следить за протромбиновым индексом, который должен быть 40-50. Лечение строго индивидуально.

Существует ряд противопоказаний к использованию данной группы средств:

1) открытые раны, язва желудка;

2) эндокардит;

3) гепатиты, циррозы печени;

4) угрожающий аборт;

5) заболевания почек.

Фибринолитики

ФИБРИНОЛИЗИН получают его из плазмы крови донора. Как протеолитический фермент он расщепляет фибрин, действуя на поверхности тромба. Он ликвидирует лишь фибринные тромбы в течение первых дней их образования, растворяет лишь свежие нити фибрина в венах, приводя к реканализации сосудов.

Фибринолизин – препарат экстренной помощи, назначаемый при тромбоэмболических состояниях:

Тромбоз сосудов мозга, глаз;

ИБС (инфаркт миокарда);

При устранении тромба из сосудистого шунта.

У этого препарата есть существенные недостатки:

Он очень дорогой (производится из донорской крови);

Не очень активен, плохо проникает внутрь тромба.

Побочные эффекты при введении фибринолизина, чужеродного белка, могут реализоваться в виде аллергических реакций, а также в виде неспецифических реакций на белок (гиперемия лица, боль по ходу вены, а также за грудиной и в животе) или же в виде лихорадки, крапивницы.

Перед употреблением препарат растворяют в изотоническом растворе из расчета 100-160 ЕД фибринолизина на 1 мл растворителя.

СТРЕПТОКИНАЗА (стрептаза, авелизин) более современный препарат, непрямой фибринолитик. Его получают из бета-гемолитического стрептококка. Это более активный и дешевый препарат. Он стимулирует переход проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген в фибринолизин (плазмин). Препарат способен проникать внутрь тромба (активируя в нем фибринолиз), что выгодно отличает его от фибринолизина. Стрептокиназа наиболее эффективна при действии на тромб, который образовался не более семи дней назад. При этом данный фибринолитик способен восстанавливать проходимость кровеносных сосудов, распад тромбов.

Показания к применению:

1) при лечении больных с поверхностными и глубокими тромбофлебитами;

2) при тромбоэмболиях легочных сосудов и сосудов глаза;

3) при септических тромбозах;

4) при свежем (остром) инфаркте миокарда.

Побочные эффекты: 1) аллергические реакции (антитела к стрептококкам); 2) геморрагии; 3) падение уровня гемоглобина, гемолиз эритроцитов (прямое токсическое действие).

В нашей стране на базе стрептокиназы синтезирована СТРЕПТОДЕКАЗА, аналогичный препарат, более продолжительно действующий. На этот препарат также возможны аллергические реакции.

УРОКИНАЗА – препарат, синтезируемый из мочи. Считается более современным средством, в меньшей степени дает аллергические реакции, чем стрептокиназа.

Общее замечание: при применении большого количества фибринолитиков в организме компенсаторно развиваются процессы свертывания крови. Поэтому все эти препараты необходимо вводить вместе с гепарином. Кроме того, используя данную группу средств, постоянно контролируют уровень фибриногена и тромбиновое время.

Антиагреганты

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА способна необратимо блокировать циклооксигеназу тромбоцитов. За счет чего в них быстро снижается образование тромбоксана А, который является самым мощным эндогенным агрегантом и сосудосуживающим веществом.

Помимо ингибиции склеивания тромбоцитов, АСК в больших дозах нарушает образование фибринных тромбов.

Необходимо отметить ряд весьма важных для клиники моментов:

1. Предотвращение слипания тромбоцитов АСК при использовании очень малых доз. Оптимальная для этого эффекта доза от 20 до 40 мг в сутки. Прием 30-40 мг аспирина блокирует агрегацию пластинок в течение 96 часов. Доза, равная 180 мг в сутки необратимо угнетает фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов. Большие же дозы, равные 1000 – 1500 мг АСК в сутки, могут подавить ЦОГ и в сосудистой стенке, что может спровоцировать тромбообразование.

2. АСК как НПВС действует несколько часов после приема. В то же время антиагрегационный эффект длителен, пока живут тромбоциты, то есть 7 дней, так как ингибиция в них ЦОГ – явление необратимое, вновь фермент пластинкой не синтезируется. Примерно через неделю восстанавливается новая популяция тромбоцитов, обладающая соответствующим запасом ЦОГ.

Приняв к сведению эти факты, можно понять, почему при приеме малых доз АСК свертываемость снижается, а кровотечений не возникает.

Показания к применению АСК (как антиагреганта):

1) профилактика возникновения артериальных тромбов;

2) при стенокардии;

3) при гипертонической болезни;

4) при атеросклерозе.

Как антиагрегант препарат назначают по схеме: первые сутки по 0,5 – 2 раза, затем по 0,25 в сутки в течение нескольких месяцев, а иногда и лет. Для снижения риска ульцерогенеза выпущен МИКРИСТИН – гранулированный микрокристаллический препарат АСК, заключенный в оболочку из поливинилацетата.

По подобным показаниям также назначают индобуфен.

ДИПИРИДАМОЛ (курантил, персантил) – антиангинальное средство. Конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы. Дипиридамол предотвращает агрегацию тромбоцитов за счет ограничения в них агрегирующих факторов (в тромбоцитах накапливается цАМФ). В целом препарат считается слабым антиагрегантом.

Показания к применению:

1) для предотвращения тромбообразования;

2) при лечении больных с ДВС-синдромом (в комбинации с гепарином);

3) для профилактики ДВС-синдрома при инфекционных токсикозах;

4) при обезвоживании;

5) у больных с протезами клапанов сердца;

6) при гемодиализе;

7) при стенокардии и инфаркте миокарда.

Побочные эффекты: кратковременное покраснение лица, тахикардия, аллергические реакции.

Современным антиагрегантом является препарат ТИКЛОПИДИН (тиклид) – новый избирательный антиагрегант, превосходящий по силе действия АСК.

Тиклид ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов. Препарат стимулирует образование простагландинов, улучшает микроциркуляцию.

Показания к применению:

1) ишемические и цереброваскулярные заболевания;

3) ишемия конечностей;

4) ретинопатии (сахарный диабет и др.);

5) при шунтировании сосудов.

Побочные эффекты: боль в желудке, диарея, сыпь, головокружение, желтуха, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.

КЛОПИДОГРЕЛ (плавикс) селективно и необратимо блокирует связывание агрегирующих факторов с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Показан: профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт; предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом.

Тромбоцитарными антиагрегантами являются препараты из группы метилксантинов: эуфиллин, а также теоникол (ксантинола никотинат, комплавин, ксавин) и др.

ТЕОНИКОЛ (ксантинола никотинат) оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает мозговое кровообращение, снижает агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению:

1) спазмы сосудов конечностей (эндоартериит, болезнь Рейно);

2) трофические язвы конечностей.

Побочные эффекты: ощущение тепла, покраснение лица, шеи, общая слабость, головокружение, давление в голове, диспепсии.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН или трентал. Основной эффект препарата – улучшение реологических свойств крови (вязкость). Он способствует изгибаемости эритроцитов, что улучшает их прохождение через капилляры (диаметр эритроцитов 7 мкм, а капилляров – 5 мкм).

Так как трентал способствует повышению изгибаемости эритроцитов, ограничивает агрегацию клеток крови, снижает уровень фибриногена, то в итоге он уменьшает вязкость крови и делает ее более текучей, снижая резистентность току крови. Улучшение реологических свойств крови происходит медленно. Эффект наступает через 2-4 недели.

Показания к применению:

1) при нарушениях периферического кровообращения:

Болезнь Рейно;

Диабетические ангиопатии;

Сосудистая патология глаза;

2) при нарушениях мозгового и коронарного кровообращения;

3) при циркуляторном шоке.

Трентал противопоказан при беременности, больным с геморрагиями и при инфаркте миокарда. Нежелательные эффекты: тошнота, анорексия, диарея, головокружение, покраснение лица.

В качестве антиагрегантов также используют плазмозамещающие препараты – низкомолекулярные декстраны (полимеры глюкозы). Это, прежде всего, растворы среднемолекулярной фракции декстрана: 6% раствор полиглюкина, 10% раствор реополиглюкина (особенно этот препарат), а также реоглюман, рондекс. Эти средства «разводят» кровь, снижают ее вязкость, обволакивают тромбоциты и эритроциты, что способствует их антиагрегантному эффекту, улучшают перемещение жидкости из тканей в сосуды, повышают АД, оказывают дезинтоксикационный эффект.

Показания к применению: шок, тромбоз, тромбофлебит, эндартериит, перитонит и пр. (с целью улучшения капиллярного кровотока).

Побочные эффекты: аллергические реакции.

Антианемические средства

Антианемические средства применяют для усиления гемопоэза и устранения качественных нарушений эритропоэза.

Анемии могут развиваться в результате недостаточности различных гемопоэтических факторов:

Железа (железодефицитные анемии);

Некоторых витаминов (В 12 -дефицитная, фолиеводефицитная, Е-дефицитная);

Белков (белководефицитная).

Помимо этого очень значительна роль наследственных нарушений эритропоэза, недостаточности меди и магния. Различают гипохромные и гиперхромные анемии. Гиперхромные анемии возникают при дефиците витаминов группы В (фолиевой кислоты – Вс и цианокобаламина - В 12). Все остальные анемии - гипохромные. Частота анемий высока, особенно среди беременных.

Антианемические средства, применяемые при гипохромных анемиях

Чаще всего гипохромные анемии – железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:

· недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка;

· плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции (недостаточность всасывания в тонкой кишке), воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);

· избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);

· повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).

Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов.

При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).

Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг).

Железо всасывается в два этапа.

Агапова Ольга Михайловна, преподаватель фармакологии и клин.фармакологии, с 1 квалиф.категорией, Гайский медицинский колледж, 2013г.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ.

Система крови выполняет важнейшие функции:

Обеспечивает транспортировку кислорода из легких в другие органы и ткани, углекислоты из тканей в легкие через эритроциты.

Обеспечивает гомеостаз---постоянство внутренней среды в жидких средах организма.

Выполняет трофическую функцию: в доставке питательных субстратов к органам и тканям.

Защитную функцию от ксенобиотиков, антигенов, инфекционных агентов.

Белки плазмы крови, лейкоциты, антитела защищают организм от «пришельцев».

Классификация лекарственных средств, влияющих на систему крови.

Средства, влияющие на кроветворение:

1.Лекарств.средства, стимулирующие эритропопоэз.

2. Лекарств.средства, стимулирующие лейкопоэз.

Средства, влияющие на процессы свертывания крови :

1.Средства, понижающие свертываемость крови:

Антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Фибринолитики (тромболитики).

Антиагреганты.

2. Средства, повышающие свертываемость крови:

Коагулянты прямого и непрямого действия.

Средства, тормозящие фибринолиз. Ингибиторы фибринолиза.

Стимуляторы агрегации тромбоцитов.

Ангиопротекторы. Средства, понижающие проницаемость сосудов.

Лекарственные растения с кровоостанавливающим действием.

Плазмозамещающие средства по функциональному назначению:

-- Дезинтоксикационные растворы.

Растворы с гемодинамическим действием.

Растворы, регулирующие водно-солевой баланис.

Растворы для парентерального питания.

Классификация лекарственных средств, влияющих на систему крови.

Средства, влия- ющие на систему кроветворение.	Средства, влияющие на свертываемость крови.	Плазмозамещающие Растворы(по происхождению)
1.ЛС, влияющие на эритропоэз: --препараты железа: сорбифер дурулес, феррофольгамма, тардиферон. --препараты витаминов: цианокобаламин, фолиевая кислота. --препараты витаминов и железа. 2.ЛС, влияющие на лейкопоэз: --лейкомакс, граноцит.	1 ЛС, понижающие сверты- ваемость крови: --Антикоагулянты прямого действия : гепарин, нандропарин, эноксапарин. --Антикоагулянты непрямого действия: варфарин. - -Антиагреганты: ацетилсали-циловая кислота (Тромбо-АСС, кардиомагнил),клопидогрель, курантил, пентоксифиллин. Фибринолитики (тромболитики): Альтеплаза, пуролаза. 2. ЛС, повышающие свертываемость крови: Коагулянты прямого действия: протамина сульфат, гемостатическая губка, фибриноген. Коагулянты непрямого действия: викасол, фитоменадионе. Ингибиторы фибринолиза : Аминокапроновая кислота. --Стимуляторы агрегации тромбоцитов: Кальция хлорид, Кальция глюконат. -- ЛС, понижающие проницаемость сосудов (ангиопротекторы): этамзилат натрия. --Лек.растит.сырье и их пре-параты с кровоостанавлива-ющим действием: крапива, пастушья сумка, водяной перец.	1.Солевые растворы: -изотонический раствор и натрия хлорида, раствор Рингера, стерофундин изотонический. 2. Сахара: -глюкоза изотонической и гипертонической концентрации. 3. Декстраны: -реополиглюкин. 4. Желатины (коллоиды): гелофузин, желатин. 5.Гидроксиэтилкрахмалы: волювен, гипер Хаес. 6. Поливинилпирролидоны: Гемодез, нео-гемодез. 7.Препараты плазмы: сухая и свежезамороженная плазма.

Лекарственные средства, влияющие на эритропоэз:

Снижение уровня гемоглобина и уменьшение числа циркулирующих эритроцитов являются признаками анемии. В состав гемоглобина входит железо двухвалентное, обладающее акцептивными свойствами---связываться с кислородом в легких и углекислым газом в тканях. Эритроциты, красные клетки крови, являются переносчиками кислорода в ткани и органы и транспортируют углекислоту из тканей в легкие. При недостатке железа и витаминов, участвующих в кроветворе-нии, развивается железодефицитная анемия (гипохромная анемия). При недостатке фолиевой кислоты (витамина В9) , витамина В12 развивается В12-фолиеводефи-цитная анемия (гиперхромная анемия). Пациенты, страдающие анемией, испытывают хроническую гипоксию. Лечение анемий---это заместительная терапия: применяют препараты железа и витамины. Факторы, предрасполагающие развитие анемий:

Кровопотеря, алиментарная беременностиь, прием контрацептивных, противо-судорожных средств; препаратов, угнетающих кроветворениеязвеннная болезнь желудка и 12-перстной кишки, истощение, упадок сил, вегетарианство.

Лечение железодефицитной анемии проводится препаратами железа, витамин-ными средствами и другими биологическими активными веществами.

Комбинированные препараты железа и витаминов:

Ферроплекс, сорбифер Дурулес, феррофольгаммма,тардиферон.

Ферроплекс. Список Б (Сильнодейст.) Ferroplex .

Форма выпуска:1).драже, содержит 50мг железа сульфата и 30мг аскорбиновой кислоты. Внутрь не разжевывая по1-2 др.в сутки после еды. Детям от 4 до 12 лет по 1 драже 3 раза в сутки. Курс лечения месяц и более.

Витамин С способствует лучшему усваиванию железа в организме.

Сорбифер Дурулес. Список Б. Sorbifer Durules .

Форма выпуска:1).таблетки в оболочке, содержат 320мг железа сульфата, соответствует 100мг Fe (ІІ) и 60мг аскорбиновой кислоты.Внутрь по 1табл.1-2раза в сутки, иногда повышая дозу до 3-4таблеток, запивая 1/2стаканом воды, не разжевывая в течение 3-4месяцев до восполнения депо железа в организме. Для профилактики анемии по 1 табл.1 раз в день.

Феррофольгамма. Список Б. Ferrofolgamma .

Форма выпуска:1).капсулы.применяют внутрь2-3 раза в сутки. Составт: Железа сульфат 37мг, фолиевая кислота 5мг, витамин В12--100мг, витамин С--100мг черный и красный оксид железа.

Все компоненты участвуют в созревании эритроцитов. Применяется также для лечения вит.В12-фолиево-дефицитной анемии.

Тардиферон. Список Б. Tardiferonum .

Форма выпуска:1).

Показания: Гипохромные анемии различного происхождения.

Препараты железа: феррум-лек, ферлатум.

Феррум-лек. Список Б.

Ferrum - lek .

Форма выпуска:1).раствор черной окраски по 2 мл, содержит 100мг железа сахарата для в/венных инъекций!

2).раствор черной окраски по 2 мл, содержит комплекс трехосновного железа с мальтозой для внутримышеч.инъекций!

Быстро восполняет недостаток железа в организме после инъекционного введения.

Показания: Гипохромные анемии различного происхождения, недостаточность всасываемости и плохая переносимость препаратов железа, применяемые перорально.

Ферлатум.

Основные побочные эффекты: Диспепсические расстройства, раздражение слизистых оболочек со стороны ЖКТ (поэтому следует не разжевывать, и большинство препаратов выпускаются фармацией в драже, капсулах, таблетках в оболочках), язвенное поражение пищевода, аллергические реакции, головная боль, головокружение, слабость, повышение t C тела, запоры, диарея,боли в животе, возбудимость или депрессия, нарушение сна (сонливость), нарушение функций печени и почек.

Общие противопоказания: Острые и хронические заболевания печени, гемо-хроматоз, гемосидероз (избыточное содержание железа в организме), заболевания крови, связанные с нарушением механизма всасывания железа, поражение печени и почек.

Меры предосторожности в терапии железосодержащих препаратов:

Нельзя применять одновременно с тетрациклинами, препаратами кальция, Алю-миния, магния, холестирамином, молочными продуктами---образуется комплекс железа с лекарственными веществами и железо теряет способность всасываться в кровь. Соблюдать максимально возможный интервал времени между приемом препаратов (кроме тетрациклинов) и препаратами железа.

Для предупреждения побочных эффектов препаратов железа и коррекции дозировки следует проводить анализы крови на гемоглобин.

Следует правильно применять препараты по способу введения. Феррум-лек для вн/мыш.инъекций нельзя вводить в/венно и наоборот! Гемостимулин следует запивать раствором разведенной кислоты для лучшего всасывания железа.

Передозировка препаратами железа: рвота и диарея с примесью крови, гипертермия, потливость, ацидоз, слабый пульс, снижение АД, сердцебиение, поражение печени, коагулопатия, почечная недостаточность, мышечные судороги и кома могут проявиться через 6-12часов.

Неотложная помощь: Необходимо промыть желудок, внутрь сырые яйца, молоко для связывания ионов железа в ЖКТ; вводят дефероксамин и симптоматическая терапия.

Препараты витаминов: Цианокобаламин, фолиевая кислота.

Цианокобаламин. Аналог «оксикобаламин». Общий список.

Cy anocobalaminum .

Форма выпуска:1).раствор малиновой окраски по 1мл, содержит 30мкг, 200мкг и 500мк для подкожных и вн/мыш.инъекций.

2).таблетки в оболочке по 0,00005грамм и фолиевой кислотой.3).0,005%раствор по 1мл (оксикобаламин).

Показания: Железодефицитная и В12-фолиеводефицитная анемия, анемии, вызванные действием лекарственных препаратов и токсических веществ, заболевания печени и периферической нервной системы: невриты, невралгии, сахарный диабет, псориаз, нефропатия, пернициозная анемия, рассеянный склероз, псориаз.

Побочные эффекты: Аллергические реакции, возбуждение, боль в области сердца, тахикардия.

Противопоказания: Повышенная чувствительность,стенокардия, тромбоэмболия. Нельзя смешивать в одном шприце витамины В12 и В1, В2 (разрушение препарата).

Кислота фолиевая. Витамин РР. Список общий.

Acidum folicum .

Форма выпуска:1).порошок и таблетки по 0,001гр.

Показания: То же, что у витаминных препаратов В12; лейкопения при ионизиру-ющем облучении, приеме сульфаниламидов, рентгенотерапии, алиментарная недостаточность.

Побочные эффекты: Аллергические реакции, крапивница.

Противопоказания: Повышенная чувствительность.

Лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз.

Препараты, применяемые для повышения количества лейкоцитов, применяются в основном при лейкопении. Лейкопения---количественное содержание лейкоцитов ниже нормы.

Лейкомакс. Список Б.

Leucomax.

Форма выпуска:1).порошок для инъекций.

П: Лейкопения, вызванная радиоактивным облучением, лучевая болезнь.

ПР: Повышенная чувствительность.

Граноцит. Список Б.

Granocitum.

Форма выпуска:1).

Лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови.

В организме действуют 3 системы, влияющие на систему крови: 1.Антикоагулянтная или противосвертывающая.

2.Свертывающая или тромбообразующая система.

3.Фибринолитическая или тромболитическая система.