Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности ингибиторов дипептилпетидазы-4 в терапии сахарного диабета 2-го типа

А.В. Сабанов, Волгоградский государственный медицинский университет
Н.А. Петунина, Первый Московский государственный медицинский университет им.Сеченова
Н.В. Матвеев, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова
А.В. Лунева, компания "Такеда-Россия"

Гормоны гастроэнтеропанкреатической системы, инкретины глюкогоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются важной составляющей в регуляции углеводного обмена. Они способствуют повышению секреции инсулина, подавлению продукции глюкагона и, соответственно, снижению уровня гликемии. Инкретины также обладают целым рядом дополнительных плейотропных эффектов. Однако действие ГПП-1 и ГИП непродолжительное, поскольку они расщепляются ферментом дипептидилпептидазой (ДПП-4). Было показано, что при сахарном диабете 2-го типа имеет место инкре-тиновый дефект, который может быть купирован назначением ингибиторов ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4, являющиеся новым классом сахароснижающих препаратов, препятствуют разрушению инкретинов, повышают их уровень до супрафизиологического и тем самым приводят к снижению уровня глюкозы крови . Их применение у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) приводило к устойчивому снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак, в целом действуя на гликемическую триаду. Примечательно, что стимуляция секреции инсулина и подавление продукции глюкагона осуществляется глюкозозависимым механизмом.

Ингибиторы ДПП-4 обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но и высоким уровнем безопасности, поскольку имеют низкий риск развития гипогликемических состояний и не способствуют увеличению массы тела . Поэтому в настоящее время ингибиторы ДПП-4 считаются одними из наиболее перспективных лекарственных средств (ЛС), применяемых при лечении СД 2. Они могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами – метформином, производными сульфонилмочевины, тиазалидиндионами, а также с инсулином.

Несмотря на значительное сходство ингибиторов ДПП-4 в выраженности их терапевтической эффективности и профиле безопасности, существуют некоторые различия в свойствах отдельных препаратов этого класса, в частности, в отношении некоторых фармакокинетических характеристик, таких как всасывание, метаболизм, элиминация, а также в продолжительности действия, в уровне селективности и степени ингибирования фермента ДПП-4.

Вероятно, что вышеперечисленные различия могут иметь определенную клиническую значимость, прежде всего для больных с нарушением функции печени и почек, а также для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, упомянутые различия могут влиять на клинико-экономические характеристики использования данных препаратов.

В этой связи было проведено сравнение клинико-экономической эффективности пяти препаратов данной группы: алоглиптина, зарегистрированного в России в 2014 г. (Випидия ® , Takeda) и уже известных в России препаратов – линаглиптин (Тражента ® , Bjehringer Inngelheim), саксаглиптин (Онглиза ® , Bristol-Myers Squibb), ситаглиптин (Янувия ® , Merck Sharp & Dohme), вилдаглиптин (Галвус ® , Novartis). В 2014 году в список ЖНВЛП входил только вилдаглиптин, в 2015 г. в этот список были дополнительно включены саксаглиптин и ситаглиптин. С целью наиболее объективного сравнения клинических характеристик вышеперечисленных препаратов нами был предпринят поиск метаанализов, сравнивающих клиническую эффективность различных ингибиторов ДПП-4. Общее число публикаций, найденных в PubMed по ключевым словам «DPP4» и «meta-analysis», составило 9, но при этом из них лишь одна публикация включала оценку алоглиптина, хотя и была посвящена не столько сравнению эффективности, сколько безопасности различных ингибиторов ДПП-4.

По результатам поиска по ключевым словам «meta-analysis» и «alogliptin» было обнаружено 14 публикаций. В большинстве из них не проводилось одновременного сравнения как эффективности, так и профиля безопасности отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4. Наиболее полно такое сравнение было проведено в одной из последних публикаций (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) .

В этом исследовании были проанализированы данные о ряде параметров эффективности и безопасности следующих ингибиторов ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. В основу данного мета-анализа легли 85 публикаций, описывающих результаты в общей сложности 83 рандомизированных клинических исследований, в которых изучаемые препараты применялись у больных СД 2 как в виде монотерапии (14 исследований), так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин, препараты сульфомочевины и инсулин.

Очевидно, что при оценке эффективности и безопасности комбинированной сахароснижающей терапии обнаружить и сравнивать отличия в эффективности изучаемых ингибиторов ДПП-4 более сложно, с учетом возможного влияния других компонентов терапии.

В связи с этим для фармакоэкономического анализа нами были использованы данные исследования Craddy et al., относящиеся к монотерапии ингибиторами ДПП-4 (табл. 1). Больные СД 2, получавшие любой из 5 сравниваемых ингибиторов ДПП-4 в качестве монотерапии, продемонстрировали достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 1.
Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4

Таблица 2.
Расчет годовой стоимости терапии различными ингибиторами ДПП-4

Средние значения изменения массы тела больных, принимавших различные ингибиторы ДПП-4, достоверно не различались (несмотря на несколько более выраженное снижение массы тела при приеме алоглиптина и линаглиптина), как и частота возникновения гипогликемии при приеме этих препаратов. Все это позволило расценить показатели эффективности и безопасности указанных пяти препаратов одной группы как сопоставимые и использовать для фармакоэкономического анализа метод минимизации затрат. С этой целью была проведена оценка стоимости курса терапии каждым из препаратов в расчете на 1 год.

Данные о средней розничной стоимости одной упаковки линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптинав третьем квартале 2014 г. были получены из базы данных IMS Health Россия. Предельно допустимая отпускная цена на препарат алоглиптин была принята равной 977,17 руб (информация предоставлена производителем – компанией Такеда). С учетом размеров оптово-розничных надбавок для лекарственных препаратов, включенных в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяемых в соответствии с Постановлением Правительства Москвы от 24 февраля 2010 г. №163-ПП, стоимость алоглиптина составила 1343,62 руб. Расчет стоимости годовой терапии каждым из препаратов с учетом средней суточной дозы, числа таблеток в одной упаковке и кратности назначения препарата приведен в таблице 2.

Таким образом, терапия СД 2 с использованием алоглиптина, при равной эффективности и безопасности, на 21% менее затратна, чем терапия линаглиптином, на 22% менее затратна, чем вилдаглиптином, на 44% менее затратна в сравнении с саксаглиптином и на 85% в сравнении с ситаглиптином.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Comparative Effectiveness of Dipeptidylpepti-dase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5(1): 1–41.

А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.

Сахарный (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная - после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c - важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию . Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином (Глюкофаж ) - единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС - Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

1. глибенкламид (Манинил );
2. гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард );
3. глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс , объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды , представленные репаглинидом (НовоНорм ) и натеглинидом (Старликс ), - относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, - необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС - пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус ), его комбинация с метформином (Галвус Мет ), ситаглиптин (Янувия ) и саксаглиптин (Онглиза ). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 - эксенатид (Баета ) и лираглутид (Виктоза ). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай ), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих - эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол) . Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии . Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B 1 (тиамину) и B 6 (пиридоксин) , которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому , необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин ). Эта модификация витамина B 1 , входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум , в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор , который содержит таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов - триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca 2+ и K + , на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа

Перечень сахароснижающих средств настолько внушителен, что даже больные диабетом порой весьма плохо ориентируется в этом лекарственном многообразии. Шесть фармакологических групп, которые различаются механизмом действия и имеют собственные положительные и отрицательные стороны, и десятки препаратов, применяющихся при диабете 2-го типа, вносят путаницу в умы потребителей. Попробуем разложить все по полкам.

Шесть групп

Итак, современные пероральные гипогликемические средства относятся к одной из шести групп:

• Бигуаниды - основной представитель метформин, о котором мы уже писали .
• Производные сульфонилмочевины - глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид.
• Ингибиторы альфа-глюкозидазы - акарбоза, миглитол.
• Тиазолидиндионы, или глитазоны - пиоглитазон, энглитазон.
• Ингибиторы ДПП-4, или глиптины - ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин.
• Ингибиторы SGLT2 - дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин.

Несмотря на сложные для неискушенного потребительского восприятия названия фармакологических групп, механизм действия входящих в их состав препаратов довольно прозрачен, а преимущества и недостатки очевидны. И, отбросив страх перед терминами, познакомимся с ними поближе.

Производные сульфонилмочевины

Они «заставляют» организм вырабатывать (секретировать) инсулин, поэтому их иногда называют секретагогами.

Как работают? Производные сульфонилмочевины связываются с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это вызывает последовательность событий внутри клеток, результатом которой становится увеличение количества инсулина, вырабатываемого бета-клетками. Снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c - показателя, который отражает содержание глюкозы в крови за длительный период времени) в среднем на 1–2 %.

Кому назначают? Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином.

Преимущества:

• Доступная цена.
• Быстрое начало действия.
• Отсутствие влияния на уровень давления.
• Удобное дозирование.
• Снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии, нейропатии).

Недостатки:

• Риск гипогликемий.
• Прибавка в массе тела.
• Низкая долгосрочность эффекта.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Препараты этой группы замедляют усвоение углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Снижают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %.

Как работают? Механизм действия основан на блокировании кишечных ферментов - альфа-глюкозидазы, - которые участвуют в расщеплении сахаридов.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют, когда возникают сложности с контролем уровня глюкозы после еды.

Преимущества:

• Способность снижать уровень глюкозы после еды (постпрандиальной), особенно в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
• Низкий риск гипогликемий.
• Отсутствие влияния на массу тела.
• Снижение уровня триглицеридов.

Недостатки:

• Невысокая сахароснижающая активность.
• Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
• Неудобное дозирование (необходимость в частом подборе, титрации дозы).
• Высокая стоимость.

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы повышают чувствительность организма к инсулину, поэтому иногда они называются инсулиновыми сенситайзерами. Уровень HbA1c при приеме тиазолидиндионов снижается на 0,5–1,4 %.

Как работают? Тиазолидиндионы связываются с рецепторами PPARg, которые обнаруживаются в печени, эндотелии сосудов, жировой и мышечной тканях. Это приводит к увеличению синтеза белков, участвующих в обмене глюкозы.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют в случаях, когда метформин или производные сульфонилмочевины плохо переносятся или не позволяют компенсировать диабет.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Долгосрочный эффект.
• Повышение уровня «хорошего» холестерина, снижение уровня триглицеридов (пиоглитазон).
• Снижение риска ишемической болезни сердца (пиоглитазон).

Недостатки:

• Прибавки в массе тела.
• Задержка жидкости в организме.
• Способствуют разрушению костной ткани, частым переломам костей.
• Повышение уровня «плохого» холестерина.
• Высокая стоимость.

Ингибиторы ДПП-4

Это достаточно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, позволяющих снизить уровень HbA1c на 0,5–0,8 %, а также уменьшить массу тела.

Как работают? Препараты этого класса блокируют действие фермента ДПП-4, который разрушает группу желудочно-кишечных гормонов - инкретинов. Инкретины помогают стимулировать выработку инсулина, когда это необходимо (к примеру, после еды), а также снизить продуцирование печенью глюкагона, когда он не нужен (во время пищеварения). Кроме того, они замедляют пищеварение и снижают аппетит.

Кому назначают? Ингибиторы ДПП-4 считаются препаратами второй или третьей линии. Их применяют, если лечение метформином, производными сульфонилмочевины не дало желаемого результата. Часто они становятся альтернативой тиазолидиндионам.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Хорошая переносимость.
• Снижение аппетита (применяются при повышенной массе тела или ожирении).

Недостатки:

• Не столь интенсивное снижение HbA1c в сравнении с препаратами других групп.

Ингибиторы SGLT2

Самый новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие основано на способности «помогать» почкам снижать уровень глюкозы в крови. Одобрены одной из самых авторитетных организаций в области здравоохранения в мире, Американской администрацией по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA), для лечения диабета в 2013 году.

Как работают? Почки постоянно фильтруют глюкозу из крови, после чего она снова возвращается в кровяное русло - происходит реабсорбция глюкозы. В этом процессе участвуют белки, которые называются натрий-глюкозными котранспортерами глюкозы, - SGLT1 и SGLT2. Ингибиторы SGLT2 блокируют белки второго типа, вследствие чего меньше глюкозы вновь возвращается в кровь, а больше - выводится из организма с мочой.

Кому назначают? Препараты этой группы применяются при недостаточном ответе на лечение метформином и инсулином. Они не рекомендуются больным с нарушением функции почек (нефропатией), поскольку в таких случаях снижается эффективность ингибиторов SGLT2.

Преимущества:

• Высокая сахароснижающая активность.
• Снижение массы тела.

Недостатки:

• Риск инфекций мочевого тракта.
• Риск гипогликемий.
• Высокая стоимость.

Марина Поздеева

Фото istockphoto.com

Особенности : относительно новый класс противодиабетических препаратов. Препараты этой группы продлевают время «жизни» в организме особых веществ, стимулирующих выработку инсулина после еды. Когда человек не ест, эти средства не работают, в связи с чем существенно снижается риск резкого понижения уровня глюкозы в крови.

Наиболее частые побочные эффекты : аллергические реакции.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, беременность, период кормления грудью, возраст до 18 лет.

Важная информация для пациента :

• Препараты обычно назначаются длительно, часто - в составе комбинированного лечения.
• В отличие от многих других средств для терапии сахарного диабета хорошо переносятся. Частота нежелательных явлений в клинических исследованиях была сопоставима с таковой при использовании плацебо.
• Наиболее эффективны при впервые выявленном сахарном диабете 2-го типа и в первые годы заболевания.
• Применяют независимо от приема пищи 1 раз в сутки, кроме вилдаглиптина (1-2 раза в сутки).

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП–4 – вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа // РМЖ. 2010. №14. С. 887

В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины - это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).

В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины - это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β -клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).
«Инкретиновый эффект» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году и трактовался, как характеристика действия пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. С его помощью можно объяснить механизм стимуляции выработки инсулина в ответ на прием пищи. Необходимо отметить, что наиболее изученным из группы инкретинов в настоящее время является ГПП-1. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающего естественные инкретины организма.
Хорошо известно, что ДПП-4 относится к классу сериновых протеаз, представителей которых много в организме человека. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах, путем отделения двух аминокислот от N-окончания. Пептиды-мишени для ДПП-4 находятся в кишечнике - ГПП-1 и ГИП.
Изучено, что фермент ДПП-4 быстро инактивирует ГПП-1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП-4 уровень и активность инкретинов повышается, а их действие продлевается (рис. 2).
При ингибировании ДПП-4 активность инкретинов продлевается, что, в свою очередь, повышает уровень активных инкретинов в циркуляции крови. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется: глюкозозависимая инсулиновая секреция β -клетками повышается, а секреция глюкагона α -клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать гликемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет глюкозочувствительного действия . Улучшение функции островковых клеток приводит к улучшению гликемического контроля (рис. 3).
Таким образом, ингибиторы ДПП-4 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основное действие которых нацелено на повышение активности собственных инкретинов организма и которые, судя по всему, обеспечивают лучшее соотношение преимущество/риск по сравнению с другими классами препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Данные многочисленных международных исследований подтвердили, что препараты ингибиторов ДПП-4 повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюкагона в плазме крови и подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистентность, обеспечивая полноценный гликемический контроль.
В настоящее время ингибиторы ДПП-4 являются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Одним из представителей данного класса является вилдаглиптин (Галвус).
В ходе международных клинических исследований с участием свыше 22 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе показана эффективность вилдаглиптина при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Одним из основных преимуществ этих препаратов является возможность их применения в группах пожилых пациентов, пациентов с гипертензией и нарушением почечной функции средней тяжести, пациентов группы сердечно-сосудистого риска. Вилдаглиптин можно комбинировать с любым сахароснижающим препаратом, в том числе и с инсулином .
Монотерапия вилдаглиптином
S. Dejager и соавт. (2007) изучали эффективность препарата в ходе плацебо-контролируемого исследования длительностью 24 недели с участием 632 пациентов. После рандомизации в основной группе больные получали вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки либо по 50-100 мг однократно. По сравнению с исходными данными показатели HbA1c снизились соответственно на 0,7±0,1%; 0,8±0,2% и 0,9±0,1% (рис. 4).
Кроме того, в основной группе отмечено снижение массы тела соответственно на -1,8, - 0,3 и - 0,8 кг; на фоне плацебо вес снизился на 1,4 кг. Зарегист-ри-ро-вано 3 случая гипогликемии легкой степени тяжести у пациентов, получавших вилдаглиптин.
В другом исследовании в течение 52 недель сравнивались результаты лечения вилдаглиптином (по 50 мг 2 р/сут., n=526) или метформином (по 1000 мг 2 р/сут., n=254) больных сахарным диабетом 2 типа при исходных средних значениях гликированного гемоглобина 8,7%. Динамика гликированного гемоглобина в ходе исследования составила - 1,0% в основной группе, что было статистически значимо по сравнению со стартовыми показателями, однако без преимущества по сравнению с метформином (динамика уровня гликированного гемоглобина в группе контроля составила 1,4%).
Помимо этого, исследование, проведенное Shweizer A. и соавт. , показало, что при старте медикаментозной терапии назначение препарата Галвус в сравнении с метформином обеспечивает достоверное, клинически значимое и дозозависимое снижение уровня HbA1c на 1,1% при дозе 50 мг 2 раза в сутки. При этом существенно снизилась частота желудочно-ки-шечных побочных явлений в группе терапии вилдаглиптином в сравнении с терапией метформином оказалась значительно менее выраженной (рис. 5). Масса тела у пациентов обеих групп оставалась стабильной с тенденцией к снижению. Таким образом, вилдаглиптин является альтернативой метформину при старте терапии диабета .
В исследовании Rosenstock J. с соавт. было показано, что вилдаглиптин является и альтернативой тиазолидиндионам при старте терапии сахарного диабета. Галвус обеспечил аналогичное снижение уровня HbA1c как и росиглитазон на 0,9%. При этом через 24 недели разница в динамике массы тела на терапии росиглитазоном и вилдаглиптином составила 2,8 кг, с повышением веса в среднем на 1,6-1,7 кг в группе терапии роси-глитазоном и снижением на 0,3-1,1 кг в группе терапии вилдаглиптином. Кроме того, терапия вилдаглиптином не связана с развитием отеков и остеопороза, и ее можно назначать пациентам из группы сердечно-сосудистого риска . Таким образом, Галвус является альтернативой тиазолидиндионам при старте и продолжении терапии сахарного диабета 2 типа (рис. 6).
Работы с применением вилдаглиптина в виде монотерапии показали, что его эффективность возрастает по мере увеличения исходных показателей уровня гликированного гемоглобина. Также установлено, что результативность лечения не зависит от возраста и степени ожирения. В среднем уровень гликемии натощак снижается на 1,0 ммоль/л, постпрандиальной - на 1,0-1,5 ммоль/л.
Комбинация вилдаглиптина
с препаратами сульфонилмочевины
В клинических исследованиях вилдаглиптин был эффективен и хорошо переносился пациентами с сахарным диабетом 2 типа, находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины. Комбинированная терапия вилдаглиптина и глимеперида приводила к снижению уровня HbA1с на 0,7±0,1% по сравнению с монотерапией глимеперидом. Помимо этого, необходимо отметить: на фоне данной комбинированной терапии не зафиксировано повышения массы тела у пациентов, что также ассоциировалось с минимальным риском развития эпизодов гипогликемии .
Комбинация вилдаглиптина
с инсулином
V. Fonseca и соавт. в одной из своих научных работ (2006) изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ед) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень гликированного гемоглобина в среднем составлял 8,4%) в течение 24 недель. Важно отметить, что на протяжении периода исследования режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. К концу наблюдения значения уровня гликированного гемоглобина в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) - всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня гликированного гемоглобина на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы по возрасту не отмечено (рис. 7).
Также необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности a-клеток поджелудочной железы к глюкозе (рис. 8) .
Комбинация вилдаглиптина
с метформином
Необходимо отметить, что к настоящему времени проведена целая серия работ, в которых убедительно доказана целесообразность комбинированной терапии вилдаглиптина с метформином. Вилдаглиптин в комбинации с метформином оказывает синергичное влияние на синтез и активность ГПП-1 , обеспечивает эффективный гликемический контроль без риска развития гипогликемий и повышения массы тела.
Так, уже в одном из наиболее ранних рандомизированных исследований было продемонстрировано, что подобная комбинация позволяет добиться значимого улучшения показателей углеводного обмена, причем эти результаты оставались стабильными в течение года после завершения исследования. В данной работе вилдаглиптин в дозе 50 мг добавлялся к терапии метформином, что уже через 12 недель привело к снижению уровня гликированного гемоглобина на 0,6% по сравнению с исходным значением (7,7%). В группе контроля (монотерапия метформином) существенных изменений не отмечалось. Все последующие 40 недель на фоне комбинированной терапии сохранялся положительный результат лечения, в то время как в контрольной группе наблюдалось прогрессирующая отрицательная динамика (увеличение гликированного гемоглобина на 0,066% ежемесячно). За счет этого разница между группами по уровню гликированного гемоглобина изменилась с -0,7% (12-я неделя наблюдения) до -1,1% (40-я неделя исследования).
В другом исследовании сравнивалась эффективность комбинированной терапии вилдаглиптин 50 мг 2 р/сут. + метформин 1500 мг/сут. с терапией глимепирид 6 мг в сутки + метформин 1500 мг/сут. Было показано, что в течение года терапии гликемический контроль поддерживался одинаково в обеих группах терапии со средним снижением HbA1c на 0,7-0,8% (при исходном HbA1c - 7,3%) (рис. 9) . Через 1 год терапии разница в динамике массы тела составила 2,8 кг. Частота гипогликемий в группе терапии вилдаглиптин + метформин оказалась минимальной, а тяжелых эпизодов не было зарегистрировано вообще .
Важно отметить, что при комбинированном на-значении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались гораздо реже, чем на фоне монотерапии метформином .
В последние годы появились сведения о том, что метформин способствует увеличению уровня ГПП-1. Среди предполагаемых механизмов обсуждается роль бигуанидов в непосредственном усилении секреторной функции L-клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП-1, блокаде ДПП-4 .
Таким образом, преимущества комбинированной те-рапии вилдаглиптина и метформина (аддитивное влияние на углеводный обмен и комлементарный механизм действия) предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. Возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа - инсулинорезистентность и нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы - обеспечивает высокий потенциал данного вида терапии. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат ГалвусМет зарегистрирован в марте 2009 г. Важно отметить, что препараты Галвус и ГалвусМет уже широко используются более чем в 50 странах мира.
В настоящее время на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО изучается эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитора ДПП-4 - вилдаглиптина (Галвус) с различными сахароснижающими препаратами у пациентов с неудовлетворительным контролем сахарного диабета 2 типа. Первые результаты исследования свидетельствуют, что вилдаглиптин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и через 2 часа после еды, не вызывает повышения массы тела и развития гипогликемий. Кроме того, наши данные убедительно доказывают, что терапия вилдаглиптином обеспечивает достоверное и клинически значимое снижение вариабельности гликемии в течение суток. Этот аспект является особенно важным в плане предо-твращения развития наиболее тяжелых макрососудистых осложнений диабета. В группу изучения эффективности комбинации вилдаглиптина с метформином было включено 20 пациентов (5 мужчин и 15 женщин) с сахарным диабетом 2 типа, средний возраст 43,5±8,4 (от 28 до 63) лет, ИМТ - 34,00±6,80 кг/м2, окружность талии (ОТ) 114,79±13,47 см., получающие метформин в суточной дозе 1500-3000 мг. К терапии добавляли вилдаглиптин (Галвус) 50-100 мг/сут. в комплексе с индивидуально подобранным планом питания и режимом физической активности. Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню гликемии перед и через 2 часа после еды, HbA1c, инсулину, С-пептиду, среднему значению гликемии в течение 3 суток, продолжительности периода нормогликемии, гипергликемии, гипогликемии в течение 3 суток, колебанию гликемии - ее вариабельности (количество гипо- и гипергликемических экскурсий, продолжительность экскурсий) по данным результата суточного мониторирования гликемии. Через 12 недель терапии вилдаглиптином 50-100 мг/сут. и метформином 1500-3000 мг/сут. была достигнута достоверная динамика всех показателей углеводного обмена: гликемия перед едой снизилась с 10,8±0,81 до 6,2±0,95 ммоль/л (p<0,001), постпрандиальная гликемия с 14,6±1,2 ммоль/л до 8,5±0,98 ммоль/л (p<0,001), HbA1c с 8,23±0,81 до 6,64±0,64% (p<0,001), среднее значение гликемии в течение 3 суток снизилось с 9,24±1,94 до 7,64±2,26 ммоль/л (p<0,001), продолжительность пе-риода нормогликемии увеличилась с 26,33±10,8 до 57,71±14,64% (p<0,001), гипергликемии с 73,67±10,8 до 41,86±14,64% (p<0,001), по данным результата суточного мониторирования гликемии достоверной динамики вариабельности гликемии и развития эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Отмечалась положительная динамика массы тела и ОТ. Через 12 недель на фоне коррекции образа жизни и применения комбинированной терапии масса тела снизилась с 96,84±16,14 до 87,63±14,3 кг (p<0,001), ОТ уменьшилась с 114,79±13,47 до 105,6±13,0 см (p<0,001). Побочных эффектов не наблюдалось, биохимические параметры оставались в норме. Отмечалась хорошая переносимость, а также, что немаловажно - улучшение качества жизни пациентов. Таким образом, в нашем исследовании вилдаглиптин в комбинированной терапии с метформином на фоне соблюдения плана питания и режима физической активности показал высокую эффективность в компенсации углеводного обмена, при этом вариабельность гликемии оставалась без динамики.

Литература
1. Fonseca V, at al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007; 50:1148-1155.
2. King Н, Aubert RE &Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414-1431.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15-year follow-up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21 (11):1861-1869.
4. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141-1147.
5. Garber A.G., et al. Efficacy and Tolerability of Vildagliptin Added to a Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes. Presented at ADA, 22-26 June 2007 (Abstract 501-P).
6. Fonseca V., Dejager S., Albrecht S. et al. Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55(suppl 1):A111.
7. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J,Kuller L Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3:493-499.
8. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405-412.
9. Croxtall J.D., Keam S.J. Vildagliptin: a review of use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2008; 68(16): 2387-2409.
10. Halimi S., Schweizer A., Minic B. et al. Combination treatment in the management of type 2 diabetes: focus on vildagliptin and metformin as a single tablet. Vascular Health and Risk Management 2008; 4(3): 481-492.