Адренолейкодистрофия (Болезнь Аддисона-Шильдера, Болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта). Лейкодистрофия Как болезнь подразделяется

Этиология. Основным биохимическим признаком Х-АЛД является накопление в тканях неразветвленных насыщенных жирных кислот с цепью из 24 углеродных атомов и более, особенно гексакозаноевой кислоты (С26:0), из-за нарушения их распада в пероксисомах . Причиной этого является недостаточность пероксисомной лигноцероил-KoA-лигазы , катализирующей образование KoA-производных соответствующих жирных кислот. При Х-АЛД обнаружено более 400 разных мутаций гена (ABCD1) , кодирующего мембранный белок пероксисом ( ALDP). При этом в большинстве семей находят так называемые частные мутации (свойственные только данной семье). Ген картировал на хромосоме X ( q28). Каким образом дефект белка ALDP приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью и проявлениям заболевания - неизвестно.

Эпидемиология. В общей популяции минимальная частота Х-АЛД у мужчин составляет 1:21000, а если прибавить и гетерозиготных женщин, то 1-17000. Распространенность этого заболевания не зависит от расы. У членов одной и той же семьи часто встречаются разные фенотипы.

Патофизиология. При электронной микроскопии в цитоплазме клеток коры надпочечников , клеток Лейдига и макрофагов ЦНС обнаруживаются характерные слоистые включения, состоящие, вероятно, из холестериновых эфиров жирных кисете очень длиной цепью. Они наиболее отчетливо видны в клетках пучковой зоны коры надпочечников, которые вначале переполняются липидами , а затем атрофируются.

В нервной ткани выявляются повреждения двух типов. Для тяжелой церебральной формы заболевания у детей и быстро прогрессирующей формы у взрослых характерна демиелинизация с воспалительной реакцией (скопление лимфоцитов в периваскулярном пространстве), наиболее выраженной в теменно-затылочной области. При медленно прогрессирующей форме у взрослых - адреномиелоневропатии - находят, в основном, дистальную аксонопатию с поражением длинных спинномозговых путей. Воспалительная реакция практически отсутствует.

Патогенез. Нарушение функции надпочечников является, вероятно, прямым следствием накопления жирных кислот с очень длиной цепью. Клетки пучковой зоны переполняются необычными липидами. Холестериновые эфиры этих жирных кислот резистентны к индуцирующему гидролиз действию АКТГ , что тормозит превращение холестерина в активные стероиды. Кроме того, избыток насыщенной жирной кислоты с 26 углеродными атомами увеличивает вязкость плазматических мембран, сказываясь на состоянии рецепторов и других клеточных функций.

Между степенью неврологических нарушений и характером мутации или тяжестью биохимических сдвигов (судя по уровню в плазме жирных кислот с очень длиной цепью) корреляция отсутствует. Нет связи и между тяжестью нарушений функций надпочечников и нервной системы. Тяжесть симптомов и скорость прогрессирования болезни зависят от интенсивности воспалительной реакции . Эта реакция может опосредоваться цитокинами и лежать в основе аутоиммунного процесса, каким-то образом индуцируемого избытком жирных кислот с очень длиной цепью. Установлена роль липидного антигена CD1 . Примерно у 50% больных воспалительная реакция отсутствует. Предполагается существование гена-модификатора, "настраивающего" гипоталамические центры терморегуляции на воспалительную реакцию.

Клинические проявления. Различают пять фенотипов Х-АЛД. Симптомы трех из них характерны для детского возраста. При всех фенотипах ребенок в первые 3-4 года обычно развивается нормально.

При детской церебральной форме АЛД симптомы, как правило, появляются в возрасте между 4 и 8 годами (самое раннее - в 3 года). Чаще всего в начале болезни отмечают гиперактивность (которую нередко принимают за проявление синдрома нарушения внимания) и ухудшение школьной успеваемости . Ребенок часто плохо различает звуки , хотя восприятие тона речи сохраняется. У него возникают трудности при разговоре по телефону и трудности при ответах на устные вопросы . Нередко нарушается и ориентация в пространстве . К другим начальным признакам относятся нарушение зрения , атаксия , изменение почерка , судороги и косоглазие . Судороги возникают почти у всех больных и могут быть самым первым проявлением болезни. У некоторых больных появляются симптомы повышения внутричерепного давления или одностороннего новообразования в головном мозге. В 85% случаев нарушается реакция кортизола на АКТГ и отмечается легкая гииерпигментация тела . Однако у большинства больных с таким фенотипом нарушение функции надпочечников обнаруживают уже после возникновения мозговых симптомов, которые служат основанием для диагноза. Детская церебральная форма АЛД обычно быстро прогрессирует: усиливается спастичность мышц , возникают параличи , утрачивается зрение, слух, речь и способность глотать пищу . Между появлением первых симптомов и развитием так называемого вегетативного состояния проходит в среднем 1,9 года. Продолжительность жизни в таком состоянии может превышать 10 лет. надпочечниковой недостаточностью . У многих больных нервная система не затронута, тогда как у других имеются небольшие неврологические нарушения . Во многих таких случаях позднее развивается адреномиелоневропатия .

Термином "бессимптомная АЛД" обозначают те случаи, когда имеются характерные для АЛД биохимические сдвиги, но неврологическая симптоматика или эндокринные нарушения отсутствуют. Почти у всех больных с генетическим дефектом в конечном итоге появляются клинические признаки болезни, но иногда лишь после 60 лет.

Примерно у 50% гетерозиготных женщин развивается синдром, напоминающий адреномиелоневропатию , но с менее тяжелым течением и более поздним началом. Надпочечниковая недостаточность встречается в редких случаях.

Адренолейкодистрофия (сфинголипидоз, болезнь Аддисона-Шильдера, Зиммерлинга-Крейтцфельда, бронзовая болезнь, меланокожная лейкодистрофия) — это генетически обусловленное, наследственное дегенеративное заболевание головного мозга, связанное с недостаточной функцией надпочечников.

Причины и механизм развития болезни

Адренолейкодистрофия, сцепленная с хромосомой Х — генетическое наследственное заболевание.

Причиной болезни является нарушение обмена жирных кислот, вследствие вероятного нарушения метаболизма, что приводит к генетической мутации. Наследуется данное заболевание по рецессивному признаку, по типу сцепления с Х хромосомой.

Адренолейкодистрофию вызывает генетическая мутация, которая находится в длинном плече находящимся в длинном плече хромосомы Х.

Этим геном выполняется кодирование определенного фермента, который отвечает за переработку жирных кислот длинно цепочных структур. При этом происходит уменьшение окисления данных кислот, в результате чего они накапливаются в белом веществе головного мозга, а также в надпочечниках. Это приводит к сбою в их функциях. Начинается процесс демиелинизации нервных волокон. Наследуется болезнь по рецессивному признаку, сцепленному с Х хромосомой, то есть передают эту болезнь женщины. Являясь носителями заболевания, а болеют — мужчины.

Болеют мужчины, начиная с раннего возраста, когда появляются признаки надпочечниковой недостаточности (Аддисонова болезнь).

Наиболее распространенной формой адренолейкодистрофии, сцепленной с Х хромосомой, является адреномиелонейропатия. Встречается данная патология 1:20000. Характеризуется данное заболевание аномальным накоплением жирных кислот длинно цепочной структуры. Как правило, эти кислоты находятся в тканях головного мозга, коже, волосах, сетчатке глаз, бактериях и растениях,

При развитии данного заболевания количество этих кислот в яичках, надпочечниках и головном мозге увеличивается до 1000 раз. Эти кислоты поступают в организм через пищу, а также синтезируются в организме самостоятельно.

Адренолейкодистрофия свойственна своим избирательным поражением, так как известно, что болеют, как правило, мальчики в возрасте 5 — 12 лет. Заболевание при этом заканчивается летальным исходом.поражает в основном мальчиков, манифестирует в возрасте 5−12 лет заканчивается смертью пациента. Адреномиелонейропатия обычно характерна для подростков (мальчиков). Сопровождаются данные заболевания тотальной демиелинизацией с нарушением функции надпочечников.

Клиническая картина заболевания

Данное заболевание характеризуется наличием определенной симптоматикой. Симптомы адренолейкодистрофии достаточно ясно говорят о наличии нарушений, происходящих в головном мозге и железах внутренней секреции:

• эйфория;
• депрессия;
• нарушения памяти;
• нарушения походки, движений;
• судорожные приступы;
• расстройства зрения;
• резкие перемены настроения.

Лабильность нервной системы особенно характерна для данного заболевания, когда у больных резко может наступать переход от расслабленного, эйфоричного приятного настроения к нарастанию угнетенного, мрачного состояния, появлению депрессий. Нарушения движений и походки сопровождается, в свою очередь, также явлениями квадриплегии, когда может наблюдаться парез всех конечностей или же отмечается повышенный их тонус, вплоть до появления судорожных приступов.

Со стороны зрительного аппарата, кроме снижения остроты зрения, наблюдаются парезы зрительных мышц, снижение реакций зрачка, атрофия зрительного нерва. Может наблюдаться частичная или полная потеря зрения.

Позже происходит присоединение нарушений со стороны нервной системы, когда, кроме изменений поведения и интеллекта, наблюдаются симптомы поражения ЦНС и психические отклонения. Снижается успеваемость в школе, наступает дизартрия, появляются парезы спастического характера.

Нарастают признаки слабоумия и развивается деменция. Крайняя степень таких нарушений выражается в развитии психического маразма. Обусловлены эти явления процессами распада в структуре головного мозга (таламусе, паллидуме, путамене).

Спастические проявления при данном заболевании прогрессируют, в результате чего могут образовываться параличи конечностей, с полной потерей их чувствительности. Наблюдаются нарушения речи, . Кроме того, выраженным симптомом адренолейкодистрофии является гипогонадизм, то есть недоразвитие половых желез, которые имеют маленькие размеры и, соответственно, сниженные функции. Отмечается также повышенная пигментация кожи.

Как болезнь подразделяется?

Адренолейкодистрофия (АЛД) существует в нескольких возрастных категориях:

1. Детская церебральная.
2. Подростковая церебральная.
3. АЛД церебральная у взрослых.

Детская форма является наиболее тяжелой. Начало происходит в возрасте от 2 до 10 лет, при этом смертность может наступать в первые два года от начала болезни. Не исключено, что при удачном лечении (операция по пересадке костного мозга) может наблюдаться продление жизни пациентов до нескольких десятилетий.

Подростковая форма является наиболее распространенной. Начинается обычно в возрасте 11 лет и выше. Характеризуется медленным и прогрессирующим течением АЛД.

У взрослых АЛД редко развивается в молодом возрасте и напоминает течение шизофрении или слабоумия. Смерть в таких случаях наступает спустя 3−5 лет от начала заболевания. Бывает также, что болезнь переходит в вегетативное состояние.

Выявление заболевания

Диагностика адренолейкодистрофии проводится путем:

• МРТ, КТ головного мозга;
• биохимический анализ крови и мочи;
• гормональные исследования;
• стимуляция адренокортикотропными гормонами.

В плазме крови (и других биологических жидкостях организма) обнаруживаются жирные кислоты длинно цепочных структур в повышенном количестве. Это свидетельствует о биохимических изменениях, характерных для данного заболевания.

Как правило, наблюдается снижение реакции на пробу с адренокортикотропными гормонами, уменьшенное содержание кортизола в крови. Магнитно-резонансная томография и компьютерное исследование головного мозга являются наиболее точными методами исследования в сочетании с лабораторными методами.

Лечение заболевания

Лечение адренолейкодистрофии направлено на ограничение поступления в организм жирных кислот длинно цепочных структур и заместительную гормональную терапию.

Для уменьшения проявления признаков заболевания проводят:

1. Специальную физическую терапию.
2. Психологическую коррекцию.
3. Специальное обучение для больных детей.
4. В некоторых случаях производится трансплантация костного мозга, если болезнь выявлена на ранних сроках. Особенно полезна пересадка костного мозга в случаях детского церебрального паралича, как формы проявления детской адренолейкодистрофии.

Диетотерапия включает в себя сбалансированное потребление белков, жиров и углеводов. Показано повышенное потребление витаминов В1 и С. Особенно богаты этими витаминами шиповник, черная смородина, дрожжи. Увеличивают употребление поваренной соли (до 20 гр в сутки), а количество солей калия снижают до 2 гр в сутки.

Также, существуют специальные биологически активные добавки, применяющиеся при данном заболевании (масло Лоренцо).

Адренолейкодистрофия является тяжелым наследственным заболеванием, которое приводит к развитию различных неврологических нарушений у детей и взрослых, практически не поддающееся лечению. Данное заболевание прогрессирует очень быстро, проводя к летальному исходу спустя 1−4 года от начала болезни.

Профилактика болезни

Специальных методов профилактики, как и лечения, в случае адренолейкодистрофиии не существует. Есть только ряд рекомендаций, направленных на предупреждение появления данной генетической патологии.

Что такое адренолейкодистрофия? Симптомы адренолейкодистрофии у взрослых и детей. Лечение адренолейкодистрофии в Германии и за рубежом цена, отзывы.

Что такое адренолейкодистрофия?

Адренолейкодистрофия является прогрессирующим состоянием, которое затрагивает как надпочечники (расположенные над почками и ответственные за производство адреналина), так и миелин (вещество, которое изолирует нервы в мозге, спинном мозге и конечностях).

Описание заболевания адренолейкодистрофия

Впервые описана в начале 1900-х годов, адренолейкодистрофия была первоначально названа болезнью Шильдера. «Адрено» относится к надпочечникам, «лейко» - это греческое слово для белого цвета (миелин является основным компонентом белого вещества в мозге и спинном мозге), а «дистрофия» означает нарушение роста. Эта болезнь поражает надпочечники и рост миелина.

3 типа адренолейкодистрофии

Существует три типа, каждый из которых имеет различную степень выраженности симптомов и возраста начала. В одной и той же семье видны все различные степени тяжести. Таким образом, у семьи, имеющей много умеренно затронутых членов, все еще может быть рожден более сильно затронутый ребенок. Некоторые пациенты не попадают в одну из трех категорий, а вместо этого находятся где-то посередине. Каждому типу дается другое имя, хотя у всех есть мутации (изменения в генетическом коде) в одном и том же гене и один и тот же тип наследования.

1. Детский тип

Наиболее тяжелая форма называется детской. Около 35% людей имеют этот тип. Эти дети обычно имеют нормальное развитие в первые несколько лет жизни. Симптомы обычно начинаются от четырех до восьми лет. Очень редко начало до трехлетнего возраста или после 15 лет. У некоторых мальчиков первым симптомом могут быть судороги. Другие дети становятся гиперактивными и имеют поведенческие проблемы, которые первоначально могут быть диагностированы как имеющие расстройство дефицита внимания / гиперактивности. Ранние признаки могут также включать плохую успеваемость в школе из-за нарушения зрения, которое не корректируется очками. Хотя эти симптомы могут длиться несколько месяцев, развиваются другие более серьезные проблемы. К ним относятся растущие проблемы с учебой и ухудшение почерка и речи. Пострадавшие дети обычно развивают неуклюжесть, трудность в чтении и понимании письменного материала, агрессивное или раскованное поведение, а также различные индивидуальные и поведенческие изменения. У большинства затронутых мальчиков начинаются проблемы с надпочечниками к тому времени, когда их первые симптомы будут замечены.

2. Адреномиелоневропатия

Более мягкая форма, называемая адреномиелоневропатия, обычно имеет симптоматическое начало в возрасте 20 лет или позже. Примерно 40-45% людей ее. Первыми симптомами обычно являются прогрессирующая жесткость и слабость в ногах. Проблемы с мочеиспусканием и сексуальной функцией также могут развиваться. Симптомы медленно прогрессируют на протяжении многих лет. Менее 20% мужчин развивают значительное вовлечение головного мозга, что приводит к серьезным когнитивным и поведенческим проблемам и может привести к сокращению продолжительности жизни. Около 70% мужчин будут иметь проблемы с надпочечниками, когда будут обнаружены другие симптомы.

3. Болезнь Аддисона

Третий тип называется болезнью Аддисона и затрагивает около 10% всех пациентов. В этом состоянии у людей нет неврологических симптомов, но у них возникают проблемы, вызванные недостаточностью надпочечников. Симптомы обычно начинаются между двумя годами и взрослой жизнью. Первыми симптомами часто являются рвота, слабость или кома. Люди с заболеванием могут иметь или не иметь более темную кожу. Симптомы у женщин обычно не начинаются до среднего возраста.

– это наследственная патология из группы пероксисомных болезней, связанная с накоплением в организме жирных кислот с очень длинной углеродной цепью. Заболеванию свойственен клинический полиморфизм – различные формы характеризуются поражением мозговой ткани и надпочечников, проявляясь сочетанием неврологических расстройств (сенсомоторных, эмоционально-когнитивных, поведенческих) и гипокортицизма. Диагностируют патологию по клиническим данным, подтверждая биохимическими, молекулярно-генетическими тестами, МРТ и КТ мозга. Комплексное лечение предполагает диету, фармакотерапию, трансплантацию гемопоэтических клеток.

МКБ-10

E71.3 Нарушения обмена жирных кислот

Общие сведения

Адренолейкодистофия (болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта, Аддисона-Шильдера) была впервые описана немецкими невропатологами Эрнстом Зиммерлингом и Гансом-Герхардом Крейтцфельдтом в 1923 году. Является не настолько редким заболеванием, как считалось ранее – встречается повсеместно, превосходя по распространенности другие пероксисомные болезни. По данным различных исследований, частота данного варианта лейкодистрофии варьируется от 1:100000 до 1:15000, патология затрагивает представителей всех возрастных групп (детей, подростков, взрослых). Обычно болеют лица мужского пола, женщины являются носителями мутантного гена, но при гетерозиготном генотипе в 20% случаев симптомы обнаруживаются и у них.

Причины адренолейкодистофии

Возникновение патологии связано с мутациями гена ABCD1, занимающего терминальный участок длинного плеча X-хромосомы (локус Xq28). Он кодирует синтез трансмембранного белка-переносчика, называемого адренолейкодистофическим протеином (ALDP). Последний находится на специфических клеточных органеллах, участвующих в реакциях окисления – пероксисомах, отвечая за транспортировку и дальнейшее расщепление очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК).

Структурный дефект пероксисомного транспортного белка делает его функционально неспособным, что ведет к накоплению в тканях токсических соединений. Уже идентифицировано более 2600 мутаций ABCD1, связанных с заменой нуклеотидов ДНК, потерей локусов, и многие из них вызывают структурные изменения ALDP. Адренолейкодистофии развиваются при наличии в генотипе лишь одного рецессивного гена (у мужчин-гемизигот) или двух его разновидностей (у женщин-гетерозигот).

Патогенез

Из-за структурной аномалии белка-переносчика страдает транспорт ОДЦЖК внутрь пероксисом, где они должны подвергаться β-окислению. В норме насыщенные жирные кислоты с длинной цепью присутствуют в липидах нервной ткани (цереброзидах, сульфатидах), эритроцитах, но при адренолейкодистрофии их содержание может возрастать в тысячу раз. Обычные эфиры холестерина заменяются аномальными с длиной цепи в 24–30 и более атомов углерода. Когда их концентрация в оболочке нервных волокон достигает 10%, миелин дестабилизируется и разрушается.

Накопление ацил-КоА-производных жирных кислот нарушает физико-химические свойства клеточных мембран: повышается проницаемость митохондрий, возрастает концентрация цитозольного кальция. В свою очередь, это приводит к атрофии нейроэндокринной ткани надпочечников. Важным механизмом демиелинизации считают активацию нейроглиальных структур, стимуляцию воспалительных процессов с участием цитокинов (фактора некроза опухолей).

Гистологические изменения при церебральных вариантах адренолейкодистофии характеризуются резким снижением содержания миелина, периваскулярной лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией. В основном демиелинизирующий процесс начинается с мозолистого тела, постепенно переходя на белое вещество затылочно-теменных областей. Реже наблюдается вовлечение лобных долей, пирамидного тракта.

Классификация

Адренолейкодистофия характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом, обусловленным различиями пенетрантности и экспрессивности аномального гена. Учитывая время дебюта, основные проявления, скорость нарастания симптоматики, в современной неврологии различают несколько форм заболевания:

• Церебральная. Среди симптомов превалируют неврологические расстройства. Исходя из того, в каком возрасте началась болезнь, выделяют детскую, ювенильную, взрослую формы. Первая встречается чаще остальных (48%).
• Адреномиелонейропатия. Наиболее распространенный вариант для взрослых пациентов (26% случаев). Характеризуется сочетанием кортикоидной недостаточности и спинномозговых нарушений.
• Изолированная надпочечниковая недостаточность. Обычно протекает без поражения нервной системы. В общей структуре адренолейкодистофии изолированному гипокортицизму отводится десятая часть.
• Бессимптомная. Не имея клинической манифестации, проявляется лишь биохимическим дефектом расщепления молекул ОДЦЖК. Обычно встречается среди родственников пациентов, но может рассматриваться как доклиническая стадия.
• Симптоматическая у гетерозиготных носителей. Одновременное присутствие в генотипе доминантной и рецессивной аллели мутантого гена сопровождается болезнью у женщин среднего возраста. На ее долю приходится менее 1%.
• Атипичная. Характеризуется мозжечковыми нарушениями – изолированными или сочетающимися с недостаточностью надпочечников. Встречается крайне редко.

Симптомы адренолейкодистрофии

Клиническая картина патологии очень вариабельна, что определяется конкретным фенотипическим вариантом. Клиницистам чаще всего приходится сталкиваться с признаками церебральной формы, адреномиелонейропатией, изолированной надпочечниковой недостаточностью.

Церебральная форма

Для всех разновидностей церебральной адренолейкодистрофии характерно быстрое прогрессирование. Пик манифестации детской формы приходится на период между 5 и 10 годами жизни. У большинства пациентов нервно-психические расстройства предшествуют признакам надпочечниковой недостаточности . Характерны расстройства поведения, мышления, двигательной сферы. Дети становятся гиперактивными или аутистичными , эпизодически проявляют агрессию. Возникает дефицит внимания, прогрессирующая деменция , нарушается походка.

Реже в симптоматике адренолейкодистрофии присутствуют зрительные (гемианопсия , агнозия, острая потеря зрения), слуховые нарушения, судорожный синдром . Гипокортицизм проявляется кожной пигментацией, мышечной слабостью, периодическими тошнотой и рвотой. Прогрессирование патологического процесса сопровождается спастическим тетрапарезом, слепотой и глухотой, возникают резистентные к медикаментозной терапии судороги. Смертельный исход наступает в сроки от года до 15 лет с момента начала заболевания.

Ювенильная адренолейкодистрофия манифестирует в возрасте 10–21 года. По симптоматике она напоминает детскую форму. У взрослых 30–50 лет патология начинается шизофреноподобным синдромом, нарастающей деменцией. Среди церебральных симптомов присутствуют дисфагия, зрительные нарушения (скотомы). Патология может быстро прогрессировать, но описывают и так называемые хронические варианты, когда процесс на многие годы приостанавливается, а после ремиссии наблюдается внезапное ухудшение с нарастанием неврологического дефицита.

Адреномиелонейропатия

Начинается заболевание в широком возрастном диапазоне – от 12 до 50 лет (чаще между вторым и четвертым десятилетиями жизни). Во многих случаях симптомы хронического гипокортицизма предшествуют или сопутствуют неврологическим расстройствам. Иногда самым первым признаком, возникающим задолго до развертывания всей клинической картины (еще в раннем детстве), становится изолированная гиперпигментация кожи .

Начальные неврологические признаки представлены миелопатией со снижением глубокой чувствительности, нижним парапарезом. Дальнейшее развитие такой адренолейкодистрофии проявляется тетрапарезом с нарушением функции тазовых органов (мочеиспускания, дефекации, эрекции). Со временем присоединяются психические расстройства (депрессия), гипогонадизм , алопеция . Патологическое состояние характеризуется медленным течением, но неуклонно прогрессирует.

Изолированная недостаточность надпочечников

Поражение коры надпочечных желез проявляется сначала глюкокортикоидной, а затем и минералокортикоидной недостаточностью, дебютирует в различные сроки, начиная с двухлетнего возраста. Наиболее частые симптомы представлены потерей аппетита, мышечной слабостью, рвотой . Пациенты теряют в весе, страдают от абдоминальных болей, гипотонии. Кожная гиперпигментация возникает не всегда. Неврологическое исследование указывает на снижение вибрационной чувствительности, гиперрефлексию, интеллектуальные расстройства, возникающие спустя несколько лет.

Симптоматическая адренолейкодистрофия

У некоторых женщин-носителей отмечается возникновение неврологических симптомов без сопутствующих эндокринных сдвигов. Заболевание дебютирует позже, чем у мужчин со спинальным поражением – к 50–60 годам. В тяжелых случаях симптоматика схожа с церебральной формой, умеренные нарушения напоминают адреномиелонейропатию. Наиболее часто выявляют сенсорную атаксию , умеренный спастический парапарез и боли в нижних конечностях, дисфункцию органов малого таза. Недостаточность коры надпочечников возникает редко.

Осложнения

Прогрессирование церебральных форм и адреномиелонейропатии сопровождается выраженным неврологическим дефицитом с инвалидностью. Опасным осложнением гипокортицизма является острая декомпенсация с развитием аддисонического криза , проявляющегося дегидратацией, сердечно-сосудистой, почечной недостаточностью. Быстропрогрессирующие варианты без активной коррекции заканчиваются коматозным состоянием и смертью.

Диагностика

Предположить заболевание удается при внимательной оценке анамнестической информации (наличия семейных случаев, времени манифестации, характера течения), клинических данных. Но этиопатогенетические особенности адренолейкодистрофии устанавливаются при комплексном лабораторно-инструментальном исследовании. Диагностическая программа включает следующие методы:

• Биохимические анализы крови. Обнаружение методом масс-спектрометрии в плазме или клетках (эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах кожи) ОДЦЖК – докозановой (C22), тетракозановой (C24), гексакозановой (C26) и их соотношений – рассматривается как способ ранней диагностики (скрининга). Из других биохимических показателей обязательно исследуют уровни кортизола, АКТГ, электролиты.
• Молекулярно-генетические тесты. Для выявления генных мутаций применяют метод прямого секвенирования. Патология характеризуется высокой частотой уникальных мутаций (точечных, сдвига рамки считывания). Корреляцию результатов молекулярно-генетического исследования с тяжестью болезни установить не удается.
• Томография ЦНС. У лиц с церебральными формами МРТ выявляет симметричное снижение интенсивности сигнала в участках мозолистого тела, кортикоспинального тракта с переходом на затылочно-теменную зону. Прогрессирование адренолейкодистрофии сопровождается накоплением контрастного вещества в очагах демиелинизации. На КТ обнаруживают ослабление интенсивности белого мозгового вещества, кальцификаты.
• ЭФИ. Пациентам с адреномиелонейропатией может выполняться электронейромиография , которая выявляет снижение амплитуды моторных и сенсорных ответов. Замедление скорости проведения импульса регистрируют при анализе стволовых вызванных потенциалов (зрительных, слуховых, соматосенсорных).

Дифференцировать заболевание врачу-неврологу приходится со многими состояниями. Церебральные нарушения требуют исключения других лейкодистрофий, рассеянного склероза , подострого склерозирующего энцефалита . Адреномиелонейропатию следует отличать от бокового амиотрофического склероза , фуникулярного миелоза , спинальных опухолей. Дифференцировать изолированный гипокортицизм необходимо с болезнью Аддисона, синдромом Оллгрова.

Лечение адренолейкодистрофии

Консервативная терапия

Выбор обоснованной патогенетической терапии – наиболее острая проблема, стоящая перед клиницистом при лечении конкретного пациента. Поскольку диагностировать заболевание можно еще до развития клинических признаков, особое значение приобретает пресимптоматическая коррекция. При проведении терапии адренолейкодистрофии задействуют консервативные методы:

• Диетотерапию. Для нормализации уровня ОДЦЖК крови рекомендуют придерживаться низкожировой диеты, употреблять масло Лоренцо. Последнее представляет собой смесь триглицеридов олеиновой и эруковой кислот в соотношении 4:1. Диетотерапия показала эффективность лишь на доклинической стадии болезни.
• Фармакотерапию. При явлениях гипокортицизма однозначно показана заместительная терапия глюкококортикоидами и минералокортикоидами, но эти медикаменты никак не влияют на патологический процесс в центральной нервной системе. Симптоматическое лечение миелопатии проводится с помощью нейрометаболических средств, миорелаксантов, витаминов.
• Трансплантацию костного мозга . На ранних стадиях адренолейкодистрофии в детском и подростковом возрасте аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способна остановить прогрессирование демиелинизации, поэтому признана основным методом лечения. Эффективность процедуры объясняется обновлением нейроглии с расщеплением ОДЦЖК периваскулярными макрофагами.
• Физическую реабилитацию. Методы физического воздействия (иглорефлексотерапия , трансвертебральная микрополяризация) могут быть рекомендованы мужчинам, страдающим адреномиелонейропатией. Они дополняются массажем, лечебной гимнастикой.

Экспериментальное лечение

Несмотря на некоторые успехи, заболевание плохо поддается лечению. Но возрастающая активность исследователей в сфере молекулярной генетики и лучшее понимание патогенеза адренолейкодистрофии поддерживают попытки разработать новые эффективные методы коррекции. Среди них особого внимания заслуживают следующие:

• Трансплантация генно-модифицируемых клеток. Генную терапию считают наиболее перспективным направлением патогенетической коррекции. Она предполагает инъекцию аутологичных стволовых гемопоэтических клеток, в которых с помощью лентивируса проведено восстановление дефектного гена (препарат Lenti-D). Как показывают исследования, это позволяет достичь стабилизация состояния у 88% пациентов.
• Усиление экспрессии генов. Фармакологическая генная коррекция выбрана в качестве альтернативной лечебной стратегии. Путем стимуляции синтеза белка ALDRP (на 66% идентичного мутантному), можно компенсировать дефицит пероксисомного транспортера в популяции фибробластов.
• Иммунотерапия. Выраженность демиелинизации, как предполагается, коррелирует с воспалительной реакцией, опосредованной пока неизвестными иммунными механизмами. Поэтому вариантом лечения рассматривают использование γ-интерферона, иммуноглобулинов, иммуносупрессоров (циклофосфамида, циклоспорина). Но их эффективность пока не подтвердилась.
• Гиполипидемические средства. Препараты, снижающие уровень холестерина, могут нормализовать содержание длинноцепочных молекул в фибробластах. Многообещающим является применение ловастатина, исследования эффективности которого все еще продолжаются. Клинические испытания проходит и препарат собетиром, уже продемонстрировавший способность снижать концентрацию ОДЦЖК в головном мозге, надпочечниках и крови мышей, лишенных гена ABCD1.

Прогноз и профилактика

Долгосрочный прогноз при Х-сцепленной адренолейкодистрофии зависит от конкретного фенотипа. У детей церебральная форма принимает особо тяжелое, быстропрогрессирующее течение с пятилетней выживаемостью на уровне 59%, многие умирают в течение нескольких лет после дебюта болезни. Другие формы могут не влиять на продолжительность жизни, но снижать ее качество за счет потери трудоспособности. Учитывая высокую степень полиморфизма, даже у членов одной семьи прогноз может существенно варьироваться.

Мероприятия первичной профилактики при адренолейкодистрофии предполагают медико-генетическое консультирование вероятных носителей, пренатальную диагностику (биопсию ворсин хориона , анализ амниотической жидкости). Раннее выявление биохимических изменений в крови важно для подтверждения диагноза на доклинических стадиях. В сочетании с активной патогенетической терапией, это поможет избежать прогрессирования, снижая риск дальнейшей инвалидизации.

АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ мед.
Адренолейкодистрофия - сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни Аддисона. Поражает преимущественно мальчиков (частота 1:20000 рождений). Проявляется в возрасте 5-12 лет и заканчивается фатально. Адреномиелоневропатия - более мягкая форма - проявляется в возрасте 15-30 лет.

Биохимия и генетика

р-Окисление жирных кислот в пероксисомах последовательно катализируют ацил-КоА оксидаза (КФ 1.3.3.6), бифункциональный фермент (с активностью еноил-КоА гидратазы [КФ 4.2.1.17] и 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы [КФ 1.1.1.35]) и 3-кетоацил-КоА тиолаза (КФ 2.3.1.16)
Также известны:
наследственная недостаточность лигноцероил-КоА лигазы (*300100, КФ 6.2.1.3, Xq28, делеция гена ALD, 8; длинноцепочечных жирных кислот-КоА лигаза
ацил-активирующий фермент
ацил-КоА синтетаза
длинноцепочечных жирных кислот тиокиназа)
Неонатальная форма адренолейкодистрофии (\#202370, 12р13, ген PXR1, р): мутации генов пероксинов сочетаются с долихоцефалией и другими аномалиями черепа
Псевдонеонатальная форма адренолейкодистрофии (недостаточность ацил-КоА оксидазы [пёроксисомная пальмитоил-КоА оксидаза),
264470,17q25, КФ 1.3.3.6, генАСОХ, р), клинически сходная с неонатальной формой.

Клиническая картина

Гиперпигментация кожи, гипогонадизм, спастическая параплегия, генерализованная атаксия, нарушения речи и отставание в умственном развитии, повышение содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови.

Диагностика

Изменения белого вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляются при КГ и МРТ.

Лечение

Заместительная терапия гормонами
Диетотерапия: достаточное количество белков, жиров, углеводов и витаминов, особенно С и В, (отвар шиповника, чёрная смородина, дрожжи); поваренная соль в повышенном количестве (20 г/сут); соли калия уменьшают до 1,5-2 г/сут.

Синонимы

Зимерлинга-Кройтцфелъдта болезнь
Меланодермическая лейкодистрофия
Шильдера бронзовая болезнь См. также , Недостаточность 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы

МКБ

Е71.3 Нарушение обмена жирных кислот

Справочник по болезням . 2012 .

Смотреть что такое "АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ" в других словарях:

адренолейкодистрофия - сущ., кол во синонимов: 1 заболевание (339) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

Адренолейкодистрофия - (Siemerling E., Kreutzfeldt H.G., 1923). Характеризуется сочетанием симптомов Аддисона болезни и Шильдера болезни. Заболевание начинается в детском, реже – в юношеском и зрелом возрасте признаками недостаточности надпочечников (меланодермия), к… … Толковый словарь психиатрических терминов

Адренолейкодистрофия - (Siemerling, Kreuzfeldt, 1923) заболевание лиц мужского пола, начинающееся в детстве и позже с появления симптомов надпочечниковой недостаточности (см. Аддисона болезнь). Позднее присоединяются признаки поражения центральной нервной системы и… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ - (adrenoleukodystrophy) наследственное заболевание, приводящее к различным неврологическим нарушениям как у детей, так и у взрослых. Проявляется в виде прогрессирующего спастического паралича ног и потери их чувствительности, недостаточности… … Толковый словарь по медицине

Адренолейкодистрофия (Adrenoleukodystrophy) - наследственное заболевание, приводящее к различным неврологическим нарушениям как у детей, так и у взрослых. Проявляется в виде прогрессирующего спастического паралича ног и потери их чувствительности, недостаточности функционирования… … Медицинские термины

Мед. Синдромы врождённых нарушений обмена веществ встречаются редко, но оказывают значительное влияние на физическое, интеллектуальное, психическое развитие и качество жизни (например, фенилкетонурия, гомоцистинурия, гликогенозы, синдромы ломкой… … Справочник по болезням

Лейкодистрофи́и - (греч. leukos белый + Дистрофия группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дистрофией белого вещества головного и спинного мозга. В основе патогенеза Л. лежит генетически детерминированный дефект обмена липидов, миелина … Медицинская энциклопедия