Autofagia humana. Uma escolha entre a vida e a morte: apoptose ou autofagia? Autofagia e câncer

Deixe um comentário 6,950

Autofagia é o processo pelo qual as células eucarióticas utilizam seus componentes internos, “digerindo-os” com enzimas lisossomais. É um processo contínuo que mantém um equilíbrio entre síntese e degradação e fornece as condições necessárias para o crescimento, desenvolvimento e morte celular normal. Neste artigo, generalizamos o conceito de autofagia para o princípio geral de funcionamento dos sistemas vivos e propomos o termo protofagia para se referir a processos procarióticos como autofagia.

Autofagia (do grego αυτος - "auto" e φαγειν - "Há": comer sozinho) é um mecanismo celular de reciclagem de proteínas, complexos proteicos e organelas celulares em excesso ou danificados, realizado pelos lisossomos da mesma célula. Essa utilização desempenha diversas funções importantes, incluindo a obtenção de nutrientes durante o jejum, o apoio à homeostase celular e à imunidade celular, à realização de apoptose, etc. .

Normalmente o termo autofagia usado para descrever processos intracelulares. No entanto, num certo sentido, também pode ser considerado como um princípio geral que funciona não apenas ao nível das células eucarióticas, mas também em biossistemas a outros níveis, como um organismo, uma população, ou mesmo a biosfera como um todo. . E em todos os níveis da organização dos seres vivos, muitos processos bem conhecidos podem ser correlacionados com o princípio da autofagia, em particular, a regulação da atividade vital das colônias bacterianas. Aqui consideraremos a autofagia em um sentido mais amplo - como o processo de um sistema biológico absorver sua parte para manter sua própria estrutura e atividade vital. Na verdade: processos semelhantes à autofagia aparecem em diferentes “andares” da matéria viva ( cm. exemplos na tabela 1):

em células eucarióticas (como comunidades de organelas);
em organismos (como comunidades de células e tecidos);
nos ecossistemas (como comunidades de organismos vivos) e, finalmente;
em toda a biosfera (como um conjunto de ecossistemas).

Por exemplo, ao nível do corpo, uma das manifestações da autofagia é o metabolismo da gordura subcutânea, quando o corpo, durante o jejum, consome a sua parte (tecido adiposo) com uma redistribuição da energia libertada. Outro exemplo é a apoptose – o “suicídio” regulado de células necessárias para o bom desenvolvimento de qualquer organismo vegetal ou animal.

A autofagia também está presente no nível do ecossistema. Assim como uma célula eucariótica recicla constantemente organelas velhas ou defeituosas, nos ecossistemas alguns organismos são “consumidos” e servem como fonte de energia para outros. Este ciclo de energia e matéria na biosfera é conhecido pelo termo “cadeias tróficas”, que pode ser definido como a constante redistribuição de material biológico dentro dos ecossistemas.

Os exemplos acima são semelhantes à autofagia, pois sacrificam parte do sistema para manter a estabilidade do todo. Assim como a autofagia é exigida pela célula eucariótica para manter a vida durante períodos de privação de nutrientes, a queima de gordura do corpo e as cadeias alimentares do ecossistema são necessárias para se adaptarem à escassez periódica de energia e estabilizarem o metabolismo energético.

Outra função fundamental de processos como a autofagia é a renovação de partes do sistema para manter sua estabilidade como um todo (homeostase). A vida útil de qualquer comunidade diferenciada é muito mais longa do que a vida útil das suas partes individuais - é aqui que é necessário um mecanismo para manter a estabilidade. A estabilidade dos biossistemas é alcançada através da renovação constante dos componentes através da autofagia. A reciclagem contínua de componentes antigos renova o biossistema e também permite repor as reservas de energia. O mesmo princípio é usado em outros níveis: em uma célula eucariótica, as organelas que gastaram seus recursos são digeridas pelos lisossomos, dando lugar a novas. No nível corporal, as células danificadas são eliminadas por apoptose ou pelo sistema imunológico. Nos ecossistemas, as relações predador-presa não só mantêm o número de espécies predadoras, mas também regulam a homeostase de todo o ecossistema, eliminando-o de animais fracos e doentes e protegendo as espécies da degeneração.

A autofagia é um mecanismo comum usado em vários níveis da biosfera. Quase todo sistema vivo usa processos semelhantes à autofagia para sobrevivência e autorregulação. Aqui usamos a palavra "quase", uma vez que a autofagia ainda não foi descrita em procariontes. Tendo em conta o papel da autofagia em todos os outros biossistemas, a sua ausência em procariontes parece estranha, para dizer o mínimo. Neste artigo tentaremos mostrar que os procariontes não são exceção, e também possuem um análogo da autofagia, mas só pode ser detectado se considerarmos as comunidades procarióticas não como células únicas, mas como “organismos” multicelulares.

Procariontes como organismos multicelulares

Hoje, foram coletados dados suficientes de que na natureza os procariontes existem não na forma de células isoladas, mas na forma de comunidades microbianas complexas. Esta ideia ousada foi apresentada pela primeira vez na década de 80 do século XX e hoje é apoiada por uma sólida base experimental. As colônias naturais de procariontes têm um análogo da sinalização endócrina dentro da comunidade (por exemplo, senso de quórum), diferenciação de células em subespécies especializadas, bem como padrões complexos de comportamento coletivo (caça conjunta, digestão coletiva de presas, resistência coletiva a antibióticos, etc.). A autofagia, como característica de comunidades diferenciadas, pode muito bem ser outro item desta lista.

Se uma colônia bacteriana for um biossistema único, então seu elemento será uma única bactéria. Semelhante à organela eucariótica, a célula procariótica pode ser considerada o elemento mais simples da comunidade bacteriana, rodeada por uma membrana (e parede celular). Essa suposição leva a uma conclusão interessante: a autofagia não deve ser procurada dentro da célula bacteriana, mas dentro da colônia bacteriana. Na verdade, os processos “autofágicos” são bem conhecidos em colónias procarióticas, embora sob outros nomes – canibalismo bacteriano, altruísmo bacteriano, autólise ou morte celular programada. O canibalismo bacteriano foi descrito pela primeira vez como a resposta de uma colônia bacteriana à privação de nutrientes (ver barra lateral). O mecanismo biológico que desencadeia a autofagia, neste caso, é encontrado em muitas espécies de bactérias - este é o chamado sistema toxina-antitoxina. Sua essência é que, durante a fome, a colônia lisa (“digere”) parte de suas células para que as bactérias restantes recebam alimento suficiente para sobreviver. Assim, a colônia vivencia falta de recursos ou condições externas desfavoráveis.

"Autofagia" em bactérias

Padrões autofágicos típicos foram descritos em nível molecular em muitas bactérias. Por exemplo, quando há escassez de alimentos, algumas bactérias da colônia liberam uma toxina no meio ambiente. No entanto, apenas alguns deles são capazes de produzir a molécula antitoxina- uma proteína que neutraliza a toxina quando ela entra na célula. Essas células sobrevivem e absorvem o restante, mortas e lisadas pela toxina. Isso dá aos sobreviventes a energia necessária para a esporulação. Processos semelhantes foram encontrados em muitas espécies de bactérias.

Para facilitar a descrição vamos apresentar o termo protofagia como sinônimo coletivo dos processos de canibalismo bacteriano, altruísmo, autólise e morte celular programada. A comunidade procariótica é um biossistema integral que, se necessário, processa parte de si mesma para manter a estabilidade. Na protofagia, o autofagossomo (vesícula de membrana com produtos de degradação) é a própria célula procariótica. A protofagia é em muitos aspectos semelhante à autofagia em eucariotos (Fig. 1):

ambos os processos operam em “vesículas” de tamanhos semelhantes (o tamanho de uma bactéria é aproximadamente igual ao tamanho de uma mitocôndria ou peroxissomo);
tanto a pró quanto a autofagia são ativadas por sinais semelhantes (jejum ou estresse);
ambos os processos são realizados segundo o mesmo princípio (consumo regulado de sua parte pelo biossistema);
ambos os processos servem um objetivo comum (a sobrevivência do biossistema sob estresse e a manutenção de sua homeostase).

Figura 1. Semelhança fundamental entre protofagia e autofagia.

Assim como a autofagia eucariótica, a protofagia é usada para mais do que apenas a produção de alimentos. Por exemplo, a protofagia permite que bactérias patogênicas invadam o organismo hospedeiro (Fig. 2). Sabe-se que a microflora hospedeira (simbiontes) pode efetivamente inibir o crescimento de microrganismos patogênicos. Para suprimir a competição, algumas bactérias patogênicas ativam a resposta imune antibacteriana do organismo hospedeiro através da protofagia. Para isso, parte da população patogênica se autolisa indutivamente, liberando toxinas, o que causa inflamação local. Como resultado, o sistema imunológico do corpo destrói a maior parte no Isso faz parte das bactérias simbiontes, enquanto as bactérias patogênicas evitam a detecção e, após o término da reação inflamatória, multiplicam-se livremente nos tecidos do hospedeiro. Curiosamente, na ausência de microflora simbionte (por exemplo, durante a infecção experimental de linhagens especiais de camundongos estéreis), essas bactérias patogênicas colonizam o intestino sem induzir inflamação. Isto sugere que a protofagia aqui é um mecanismo específico de sobrevivência de organismos patogênicos, que é ativado apenas sob condições desfavoráveis.

Figura 2. Papéis semelhantes da protofagia e da autofagia na ativação da resposta imune.

O que o conceito de protofagia nos dá?

O conceito introduzido de protofagia é interessante não apenas como uma teoria simples, mas também pode ser útil na prática. Por exemplo, as bactérias são amplamente utilizadas na biotecnologia hoje, e a manipulação dos processos de protofagia pode fornecer uma maneira de manter a estabilidade da cultura bacteriana em escala industrial. Assim, os ativadores de protofagia devem melhorar a qualidade das culturas, ativando mecanismos naturais para eliminar microrganismos enfraquecidos e danificados.

Outra importante área de aplicação da protofagia pode ser a medicina. Hoje, a resistência bacteriana aos antibióticos é um dos principais problemas farmacológicos. Em vez de matar células bacterianas individuais (como é feito hoje com os antibióticos), podemos concentrar-nos em destruir as comunidades bacterianas como um todo. Tais métodos já estão sendo desenvolvidos - são, por exemplo, bloqueadores do “quorum sensing” bacteriano, que visam especificamente interromper a sinalização intercelular em colônias bacterianas, a fim de torná-las vulneráveis ao sistema imunológico humano. E embora este tema esteja em desenvolvimento e ainda haja mais perguntas do que respostas, o vetor geral de trabalho mostra que a interrupção da comunicação entre bactérias individuais tem todas as chances de se tornar a terapia de amanhã. Neste contexto, os ativadores da protofagia ajudarão a destruir as barreiras protetoras da colônia bacteriana e a torná-la vulnerável ao sistema imunológico do hospedeiro.

Posfácio

A principal questão que pode surgir após a leitura deste artigo é se é necessário introduzir um novo termo - protofagia- para descrever fatos bem conhecidos? Em nossa opinião, ampliar o conceito de autofagia e introduzir o termo “protofagia” é necessário e útil.

A biosfera, em certo sentido, assemelha-se a um fractal, onde cada nível subsequente repete o anterior. Processos semelhantes são semelhantes entre si não apenas externamente - todos têm causas e princípios de regulação semelhantes. O conceito de protofagia, que une processos procarióticos díspares, permite-nos generalizar e compreender melhor os mecanismos profundos que regulam a vida das colónias procarióticas. Isto proporciona benefícios inegáveis para a biotecnologia e a medicina de amanhã.

Se o termo “protofagia” irá se popularizar e se outros cientistas o considerarão útil, o tempo dirá. Descrevemos o que consideramos importante em artigo publicado na revista Autofagia. Se os microbiologistas aceitarem estas generalizações e considerá-las úteis, ficaremos muito satisfeitos. Se a taxa de citação do nosso artigo não bater recordes, significa que caímos na escolástica medieval e superestimamos o significado de nossas próprias invenções. De qualquer forma, valeu a pena apresentar este trabalho ao estimado público - afinal, a protofagia é um caso especial de autofagia no mundo bacteriano e segue as mesmas leis de suas demais manifestações - seja autofagia em célula eucariótica, cadeias tróficas em a biosfera, ou o jejum segundo o método da moda antes da temporada de praia, que, aliás, já está chegando.

Baseado em um ensaio original em Autofagia .

Literatura

Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena, et. al.. (2012). Diretrizes para o uso e interpretação de ensaios para monitoramento de autofagia. ";
K.Lewis. (2000). Morte Programada em Bactérias. Revisões de Microbiologia e Biologia Molecular. 64 , 503-514;
Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alan W Walker, Astrid M Westendorf, Manja Barthel, et. al.. (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium explora a inflamação para competir com a microbiota intestinal. PLoS Biol. 5 , e244;
Morten Hentzer, Michael Givskov. (2003). Inibição farmacológica do quorum sensing para o tratamento de infecções bacterianas crônicas. J. Clin. Investir.. 112 , 1300-1307;
Markina N. (2010). "Os biólogos aprenderam a comandar as bactérias." INFOX.ru;
Petro Starokadomskyy, Kostyantyn V. Dmytruk. (2013). Uma visão panorâmica da autofagia. Autofagia. 9 , 1121-1126.

Embora existam muitas maneiras diferentes de ajudar seu corpo a se livrar das toxinas acumuladas, desde alimentos desintoxicantes e agentes químicos e/ou naturais de desintoxicação de sauna, um processo biológico conhecido como autofagia desempenha um papel fundamental. O termo autofagia significa “comer sozinho” e refere-se aos processos pelos quais seu corpo se limpa de vários detritos, incluindo toxinas, e regenera componentes celulares danificados.

Se você tentar explicar em uma linguagem compreensível para não especialistas: “ Suas células criam membranas que procuram pedaços de células mortas, doentes ou desgastadas; devorá-los; limpe-os; e usar as moléculas resultantes para sua energia ou para a produção de novas partes celulares .”

Colin Champion, oncologista de radiação e professor assistente da Universidade de Pittsburgh, explica desta forma: “ Pense só: nossos corpos têm um programa de reciclagem inato. A autofagia nos torna máquinas mais eficientes para nos livrarmos de peças defeituosas, impedir o crescimento cancerígeno e impedir distúrbios metabólicos, como obesidade e diabetes. .”

Ao melhorar o processo de autofagia do seu corpo, você reduz a inflamação, retarda o processo de envelhecimento e otimiza a função biológica. “ Mais autofagia ocorrendo nos tecidos deveria significar menos células danificadas e enfraquecidas a qualquer momento, o que por sua vez deveria levar a uma vida útil mais longa para o organismo ».

MODELO ESQUEMÁTICO DE AUTOFAGIA

Estimulando a autofagia por meio de exercícios
A autofagia ocorre em resposta ao estresse. E, de fato, o exercício é uma das maneiras de aumentar seus níveis de autofagia. Como você provavelmente sabe, o exercício causa danos leves aos músculos e tecidos, o que força o corpo a se reparar, tornando-o mais forte. O exercício também ajuda a eliminar toxinas através da transpiração, o que é benéfico para qualquer programa de desintoxicação. Na verdade, muitos pesquisadores consideram o exercício um aspecto fundamental para uma desintoxicação eficaz.

George U., por exemplo, que esteve envolvido em ensaios clínicos para ajudar ex-soldados do Exército dos EUA a se recuperarem da síndrome pós-Guerra do Golfo, recomenda o uso de uma combinação de exercícios, sauna e suplementos de niacina para aumentar a remoção de toxinas através da pele. .

O exercício é um componente importante porque também faz com que os vasos sanguíneos se dilatem e aumentem o fluxo sanguíneo. Além disso, como observa um artigo: “ A equipe estudou autofagossomas, estruturas que se formam em torno de pedaços de células que o corpo decide descartar. Depois de estudar ratos especialmente criados que tinham autofagossomas verdes brilhantes... os cientistas descobriram que a taxa a que os ratos eram capazes de destruir as suas próprias células aumentava dramaticamente depois de correrem durante mais de 30 minutos numa passadeira. E essa eficiência de destruição continuou a aumentar até funcionarem por cerca de 80 minutos. ”.

Quanto exercício você deve fazer para otimizar a autofagia?
A quantidade de exercício necessária para estimular a autofagia no corpo humano ainda é desconhecida, porém acredita-se que o exercício intenso seja mais eficaz que o exercício leve , que certamente também são úteis.

No entanto, alguns estudos demonstraram que a zona ideal em que o exercício apresenta maior benefício para aumentar a longevidade varia entre 150 e 450 minutos de exercício moderado por semana, o que reduz o risco de morte precoce em 31% e 39%, respetivamente. Incluir pelo menos 30% do seu treino em ritmo de alta intensidade também mostrou um aumento na longevidade de aproximadamente 13% a mais do que o exercício realizado em um ritmo consistentemente moderado durante todo o treino.

Como você pode inibir a autofagia?
Uma das maneiras mais rápidas de inibir a autofagia é ingerir grandes quantidades de proteínas. Isso estimulará a produção fator de crescimento semelhante à insulina IGF-1 e ativa via mTOR, que são potentes inibidores da autofagia.Por isso É melhor limitar a ingestão de proteínas a cerca de 40-70 gramas por dia, dependendo da sua massa corporal magra. A melhor fórmula é um grama de proteína para cada quilograma de massa corporal magra (não a massa corporal total).

Quantidades significativas de proteína podem ser encontradas em carne, peixe, ovos[, laticínios, legumes, nozes e sementes. Alguns vegetais também são ricos em proteínas, como o brócolis. Quarenta gramas de proteína não é uma grande quantidade de alimento, que equivale a aproximadamente 170 gramas. peito de frango.Para determinar se você está ingerindo muitos alimentos protéicos, simplesmente meça o peso dos músculos do seu corpo (existem balanças de banheiro que fazem isso) e anote tudo o que você come ao longo de alguns dias. Em seguida, calcule a quantidade diária de proteína que você consome de todas as fontes em relação ao seu quilo de massa muscular.

A tabela a seguir mostra brevemente quanta proteína é encontrada em vários alimentos..

CONTEÚDO DE PROTEÍNA EM ALGUNS ALIMENTOS

Importância da Biogênese Mitocondrial
Saudável mitocôndria são a base para manter a saúde e prevenir doenças. Danos mitocondriais podem causar mutações genéticas, que contribuem para o desenvolvimento do câncer Portanto, otimizar a saúde das suas mitocôndrias é um componente chave da prevenção do câncer.

A autofagia é uma forma de remover mitocôndrias danificadas, e a biogênese é o processo pelo qual novas mitocôndrias saudáveis podem ser duplicadas.
Curiosamente, o exercício desempenha um papel duplo porque não só estimula a autofagia, mas também é um dos mais potentes estimuladores da biogênese mitocondrial. Ele faz isso aumentando um sinal em seu corpo chamado AMPK, que por sua vez ativa Coativador gama 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1α) .

Ao estimular as mitocôndrias, as organelas encontradas em quase todas as células que produzem ATP, você permite que as mitocôndrias comecem a criar espécies reativas de oxigênio (ROS), que atuam como moléculas sinalizadoras. Uma das funções deste sinal é estimular a produção de mais mitocôndrias. Essencialmente, a chave para prevenir doenças, eliminando virtualmente o risco de cancro, doenças cardíacas, diabetes, muitas outras doenças e retardando o processo de envelhecimento, é optimizar a função mitocondrial e aumentar o número dessas mitocôndrias. Felizmente, os exercícios podem ajudá-lo a fazer essas duas coisas benéficas.

MITOCÔNDRIA

O jejum intermitente é outra forma de aumentar os níveis de autofagia
A restrição alimentar é outro estressor biológico que produz muitos efeitos benéficos, incluindo aumento da autofagia. Na verdade, existem alguns benefícios conhecidos associados à restrição alimentar: redução do risco de diabetes e doenças cardíacas.

Embora existam muitos tipos diferentes de horários de jejum, se você já tem resistência à insulina (resistência de suas células à insulina na absorção de açúcar), o Dr. Mercola (EUA) recomenda programar suas refeições todos os dias dentro de uma janela de tempo de cerca de 8 horas ou menos. Por exemplo, você pode limitar sua alimentação das 11h às 19h. Isso equivale a aproximadamente 16 horas sem comida.

Comer entre 8h e 16h pode ser um horário muito melhor para algumas pessoas, e esse horário tem o benefício adicional de permitir que você jejue por várias horas antes de dormir. Dr. Mercola acredita que a melhor escolha para a maioria das pessoas é não comer três horas antes de dormir, já que a última coisa que você quer é produzir energia quando não precisa dela.

Há evidências convincentes de que fornecer combustível às mitocôndrias num momento em que elas não precisam dele causa o vazamento de grandes quantidades de elétrons, que liberam espécies reativas de oxigênio, agindo como radicais livres. Esses radicais livres danificam o DNA mitocondrial e, em última análise, nuclear. Você deve jejuar seis horas antes de dormir, mas, no mínimo, não deve comer pelo menos três horas antes de dormir.

Para aumentar os níveis de autofagia, você precisa comer alimentos ricos em gorduras saudáveis e pobres em carboidratos.
Cetogênese nutricional Esta é a terceira estratégia que ajudará a aumentar seus níveis de autofagia e, para conseguir isso, você deve reduzir a quantidade de carboidratos que não contêm fibra alimentar saudável e aumentar a quantidade de gorduras saudáveis em sua dieta, juntamente com quantidades moderadas de proteínas. Muitos russos tendem a comer muito mais proteínas do que precisam, o que irá neutralizar seus esforços para entrar na cetogênese nutricional.

A maioria dos moradores das cidades consome gorduras prejudiciais à saúde na forma de óleos vegetais processados, o que invariavelmente piorará sua saúde. Isto não se deve apenas ao elevado teor de ácidos gordos Ómega-6, mas também porque o excesso de Ómega-6 será integrado na membrana mitocondrial interna e as mitocôndrias tornar-se-ão extremamente susceptíveis a danos oxidativos, como resultado do qual o seu as mitocôndrias podem morrer muito mais cedo do que deveriam.
É melhor manter a ingestão de ácidos graxos ômega-6 em 4 a 5% do total de calorias diárias e substituir o restante dos ácidos graxos ômega-6 por gorduras mais saudáveis, como gorduras naturais não processadas em sementes, nozes, azeites. , óleo de abacate ou óleo de coco.

Também é importante distinguir entre carboidratos, por isso, quando falamos de alimentos com baixo teor de carboidratos, estamos falando de todos os alimentos, inclusive vegetais. No entanto, os carboidratos das fibras vegetais não irão empurrar o seu metabolismo na direção errada. Conclui-se que a restrição inclui carboidratos de fácil digestão provenientes de açúcar, bebidas doces, cereais processados (cereais), massas, pães e biscoitos.
Mais importante ainda, a fibra não é decomposta em açúcares, mas passa pelo sistema digestivo e é então consumida pelas bactérias no intestino e convertida em gorduras de cadeia curta, o que realmente melhora a sua saúde. Lembre-se, você precisa de carboidratos encontrados em vegetais, que também contêm grandes quantidades de fibras.

Ao restaurar a função de autofagia, você ajuda as células-tronco musculares
Há muito se sabe que as células-tronco mesenquimais (MSCs), localizadas no músculo esquelético, são uma parte importante do processo de reparo muscular. Pesquisas anteriores mostraram que o exercício afeta o comportamento das células-tronco musculares e pode ajudar a prevenir ou até mesmo reverter a perda muscular relacionada à idade. As MSCs nos músculos respondem altamente ao estresse mecânico e essas células-tronco se acumulam nos músculos após o exercício.

Entretanto, as CTM ajudam indirectamente a criar novas fibras musculares, aumentando a produção de factores de crescimento que estimulam outras células a criar novos músculos. Sabe-se também que em pessoas com idade o número de CTMs nos músculos diminui e a eficiência da autofagia diminui. Como resultado, substâncias tóxicas começam a se acumular nas células e tecidos.

Um estudo espanhol recente relata que as células satélites das MSC são responsáveis pela regeneração dos tecidos e dependem da autofagia para prevenir a paragem do ciclo celular conhecida como senescência celular; um processo no qual a atividade das células-tronco é significativamente reduzida. Em suma, uma melhor regeneração do tecido muscular pode ser alcançada através do aumento da eficiência e dos níveis de autofania. À medida que a autofagia se torna mais eficiente, o seu corpo melhora o seu mecanismo interno de autolimpeza, onde as células estaminais mantêm a capacidade de manter e reparar os seus tecidos.

Seu estilo de vida determina seu destino futuro em termos de quanto tempo você viverá e, em última análise, quantos anos saudáveis você terá. Para uma saúde ideal e prevenção de doenças, você precisa de mitocôndrias saudáveis e eficientes para atingir três fatores principais de estilo de vida:
1. O que você come: Uma dieta rica em gorduras de qualidade, moderada em proteínas e pobre em carboidratos sem fibra alimentar. Comer alimentos orgânicos à base de plantas também é importante, já que pesticidas comumente usados, como o glifosato, causam danos mitocondriais.
2. Quando você come: O jejum intermitente diário é geralmente o mais fácil de seguir, mas você pode programar qualquer outro jejum.
3. Exercício físico com intervalo de tempo de 30% de alta intensidade - mais eficaz em termos de saúde e longevidade

Potapnev M.P.

AUTOFAGIA, APOPTOSE, NECROSE CELULAR E RECONHECIMENTO IMUNE

próprio e de outra pessoa

Universidade Médica Estatal da Bielorrússia do Ministério da Saúde da República da Bielorrússia, 220116, Minsk

A revisão da literatura apresenta dados sobre o papel dos principais tipos de morte celular na formação da resposta imune a patógenos e autoantígenos. São considerados os mecanismos básicos de autofagia, apoptose e necrose celular, a importância dos produtos celulares resultantes para a indução de uma resposta imune. O papel da autofagia como sistema de defesa celular autônomo contra patógenos e estresse celular foi observado. O papel principal da apoptose e das imagens moleculares associadas à apoptose (padrões) na indução da tolerância imunológica foi determinado. É enfatizada a importância crucial da necrose e dos produtos de danos às próprias células na indução da resposta inflamatória do macroorganismo e de uma resposta imune eficaz aos próprios antígenos, patógenos e padrões moleculares de patógenos. A interação de diferentes tipos de morte celular em condições patológicas é discutida.

Palavras-chave: autofagia; apoptose; necrose; Morte celular; patógenos; inflamação; resposta imune. Potapnev M.P.

AUTOFAGIA, APOPTOSE, NECROSE E RECONHECIMENTO IMUNE DO PRÓPRIO E DO NÃO-EU

Universidade Médica Estatal da Bielorrússia, Ministério da Saúde Pública, 220116, Minsk, Bielorrússia

A revisão da literatura discute o papel dos tipos mais essenciais de morte celular (autofagia, apoptose, necrose) na indução da resposta imune a patógenos e autoantígenos. Foram relatados os principais mecanismos de morte celular e características biológicas dos produtos celulares liberados durante autofagia, apoptose e necrose. O papel da autofagia como sistema de autodefesa celular contra patógenos e estresse celular foi sublinhado. A interação receptor-ligante para indução de tolerância imunológica por células apoptóticas e o papel dos padrões moleculares associados a células apoptóticas (ACAMPs) e células dendríticas foram descritos. Breve descrição dos mecanismos de inflamação induzida por células necróticas e resposta imune, bem como o papel principal dos padrões moleculares/DAMPs associados a danos foram feitos. Foi descrita a interação de DAMPs e padrões moleculares/PAMPs associados a patógenos na indução da defesa do hospedeiro contra patógenos. Concluiu-se que o tipo diferencial de morte celular pode ocorrer dependendo da força do sinal de perigo que afeta as células e sua função.

Palavras-chave: autofagia; apoptose; necrose; Morte celular; patógenos; inflamação; resposta imune

Acredita-se que o principal princípio de ação do sistema imunológico seja reconhecer o de outra pessoa ou modificado e sua posterior remoção. Um exemplo clássico de reconhecimento imunológico de um estranho são as reações da imunidade inata e adquirida contra microrganismos (bactérias, vírus). O reconhecimento imunológico do eu alterado está associado a doenças autoimunes. Com o desenvolvimento de ideias sobre a morte celular (pró)programada (PCD), tornou-se importante avaliar a ligação entre a imunidade e a manutenção da homeostase celular no macrorganismo. Quaisquer alterações nas células durante o crescimento e diferenciação, envelhecimento, morte natural, disfunção metabólica, estresse, exposição a um processo patológico (infecção, inflamação estéril) devem ser consideradas pelo sistema imunológico como uma violação da homeostase celular. Esta revisão é dedicada a avaliar o papel da PKC no desencadeamento de reações imunológicas.

Com base em critérios morfológicos e bioquímicos, distinguem-se três tipos principais de PKC: apoptose (PKC tipo I), autofagia (PKC tipo II) e necrose (PKC tipo III). ACL tipos I e II têm certos mecanismos genéticos

Potapnev Mikhail Petrovich, e-mail: [e-mail protegido]

Somos implementações, por isso somos chamados de ativos. O LCA tipo III (necrose primária devido a dano externo) é incontrolável e, portanto, é chamado de passivo. Além disso, a necrose secundária é distinguida como resultado final de apoptose, necrose controlada (necroptose) e outras formas de morte celular. A lista de (13) tipos conhecidos de morte celular é regulamentada pelo Comitê de Nomenclatura. As características dos três principais tipos de LCA são apresentadas na tabela.

A atenção dos imunologistas à morte celular é determinada pelo fato de que não apenas antígenos infecciosos e padrões moleculares (padrões) de patógenos (padrões moleculares associados a patógenos - PAMPs), que o distinguem de um macroorganismo, mas também produtos de danos ao seu próprio células (padrões moleculares associados a danos - DAMPs) causam inflamação e resposta imunológica. P. Matzinger enfatizou que é importante para o sistema imunológico reconhecer e responder aos sinais de perigo resultantes de danos nos tecidos (células), e não distinguir entre o próprio e o não-próprio.

Autofagia

Autofagia é o processo de utilização intravital (degradação com a ajuda de lisossomos) do conteúdo citoplasmático modificado por metabólitos para manter a homeostase celular e energética. A autofagia é considerada

IMUNOLOGIA Nº 2, 2014

Principais tipos de morte celular

Personagens - Tipo de morte celular

vara autofagia apoptose necrose

Finalidade Degradação e utilização intracelular de organelas e proteínas danificadas sem causar danos à célula. Em caso de degradação excessiva - morte celular Degradação de células mortas sem resposta inflamatória e imunológica do corpo Limitação do foco de tecido não viável através de inflamação e resposta imunológica a influências tóxicas e ameaçadoras ao corpo

Morfologia celular Vacuolização do citoplasma celular Condensação e compactação da célula, condensação da cromatina, fragmentação nuclear, formação de corpos apoptóticos Inchaço de organelas seguido de ruptura de membranas internas e externas. Inchaço e subsequente lise celular

Mecanismo de ação Formação sequencial no citoplasma de fagóforo, autofagossomo, autolisossomo ou fusão mediada por chaperonas com lisossomos Vias de degradação de DNA dependentes de caspase (receptor) ou dependentes de mitocôndrias Danos celulares não controlados ou dependentes de receptor (RAGE, TLRs, CD91, etc. .) via de destruição celular

Biblioteca LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, fragmentos de DNA GABARAP 50 kpb, membrana externa PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, proteínas S100, ATP, HSP90

Envolvimento da fagocitose Ausente Presente Presente

como predominantemente "sobrevivência celular programada". O estresse induz a autofagia e o excesso de atividade autofágica leva à morte celular. A insuficiência da autofagia provoca acúmulo de metabólitos associados ao envelhecimento, processos degenerativos no tecido nervoso e no fígado, doenças autoimunes e pulmonares (principalmente devido ao tabagismo). A conexão entre autofagia e doença de Crohn, fibrose cística, obesidade e sepse foi demonstrada.

O principal tipo de autofagia é a macroautofagia, que inclui as etapas de iniciação, nucleação, alongamento e fusão (com o lisossomo). Proteínas citoplasmáticas alteradas (como resultado de estresse, falta de fornecimento de energia), mitocôndrias danificadas, excesso de retículo endoplasmático (ER), peroxissomos são translocados para membranas de organelas devido à complexação com proteínas ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. Nas membranas das organelas (ER, mitocôndrias, aparelho de Golgi), essas proteínas formam o complexo I, que inclui adicionalmente as proteínas Vps34, Beclin

Eu, Vps15, Atg14L. A membrana interna do fagóforo é formada em torno do complexo I. A formação de um autofagossomo (0,3-1 µm de diâmetro) com membrana dupla requer a participação de LC3

II, formado como resultado da lipolização da proteína citosólica LC3 e do complexo proteico Atg5-Atg12/Atg16L1 com fosfatidiletanolamina. A maturação subsequente do autofagossomo em um autofagolisossomo é realizada por fusão com lisossomos usando complexo proteico II, incluindo Vps34, Beclin 1, UVRAG. No autofagolisossomo, a degradação das proteínas alteradas ocorre sob a ação das hidrolases e da liberação de substâncias nutritivas e intensivas em energia no citoplasma. Além da macroautofagia, distinguem-se a microautofagia (quando a captura do conteúdo citoplasmático é realizada por invaginação da membrana do lisossomo) e a autofagia mediada por chaperonas (quando a entrega do material citoplasmático aos lisossomos é realizada por meio de proteínas chaperonas).

Devido à presença de macromoléculas próprias e estranhas alteradas no citoplasma da célula, o processo de autofagia, por ser metabólico, também atua como mecanismo de reconhecimento e utilização de microrganismos intracelulares (vírus, bactérias, protozoários) portadores de PAMPs. A penetração de microrganismos e seus produtos no citoplasma desencadeia mecanismos de autofagia como um sistema de defesa autônomo da célula. A divisão do citoplasma celular em áreas separadas e organelas delimitadas por (endo)membranas (ou seja, compartimentalização) pressupõe a presença em cada uma delas de seu próprio conjunto de receptores que reconhecem PAMPs estranhos e auto-DAMPs alterados. Isso cria um sistema de proteção em vários estágios contra patógenos que penetram

mudou-se para dentro da cela. Em cada estágio do avanço do patógeno na célula, ocorre o reconhecimento do DNA, das autoproteínas agregadas, de um complexo de micróbios e de proteínas séricas. O patógeno encontra várias enzimas; NO e H2O2; presença ou deficiência de nutrientes. Os micróbios ativam receptores nas endomembranas do citoplasma, o que leva à formação de um inflamassoma e à produção de interleucina (IL) -1β e IL-18. A entrada de um patógeno nos autofagolisossomos altera drasticamente as condições de sua existência devido à ação do pH, hidrolases e ânions superóxido. Nesse caso, é possível a persistência do patógeno (longo para M. tuberculose, abreviado para outras bactérias) nos autofagossomos ou a destruição do patógeno nos autofagolisossomos. Os receptores Toll-like (TLRs) reconhecem o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS), o ácido ribonucleico de fita simples viral (ssRNA) e outros ácidos nucleicos poliméricos que entraram no citoplasma dos macrófagos. Durante a autofagia, TLRs, RLRs (receptores semelhantes ao gene I induzíveis por ácido retinóide), NLRs (receptores semelhantes a domínios de oligomerização de nucleotídeos) participam do reconhecimento de patógenos intracelulares (Str. pyogenes, M. tuberculose, BCG, Salmonella, vírus). O TLR3, que reconhece vírus de RNA, está localizado nos endossomos celulares; TLR7, TLR8, TLR9, que reconhecem RNA e DNA de vírus e bactérias, motivos CpG de ácidos nucléicos de origem microbiana, são encontrados em endolisossomos. RLRs que reconhecem RNA viral e NLRs que reconhecem PAMPs (dipeptídeo muramil, toxinas, cristais de sal, outros componentes) de bactérias, vírus, produtos celulares de exposição química e irradiação UV estão localizados no citoplasma. Uma função importante dos TLRs é fornecer controle rígido sobre a microflora intestinal normal (comensal).

Os PAMPs, reconhecidos por TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, induzem a formação de citocinas inflamatórias IL-f e IL-18 no inflamassoma. Os PAMPs, reconhecidos por TLR7, TLR9, estimulam a produção de interferon-a (IFNa) e IFNr, o que contribui para a formação de uma resposta imune Th1. A produção de IL-1R e IL-18 protege as células do vírus influenza e da bactéria Shigella, respectivamente. E a piroptose causada pela ativação de inflamassomas (morte celular com sinais de apoptose e necrose) é destrutiva para salmonela, legionela e outras bactérias. A ativação do TLR4 interrompe a ligação do Bcl-2 à proteína Beclin 1, o que leva à formação de um fagossomo a partir do fagóforo. A ativação dos TLRs induz uma rápida transição de Lc3 do citoplasma para o fagossomo, a ativação celular, promove a maturação do fagossomo e sua fusão com o lisossomo. L. monocitogênese no citoplasma celular reconhece NLRs e TLR2, e S. flexneri reconhece NLRs, o que leva à degradação de micróbios por mecanismos de autofagia envolvendo inflamassomas. Quando capturado

de bactérias vivas (em oposição às mortas), o mRNA microbiano entra na célula infectada, o que cria um sinal de perigo adicional (vita-PAMPs), ativando inflamassomas do tipo NLRP3 e produção de IFNr dependente de TRIF. Assim, a autofagia atua como um mecanismo de degradação de microrganismos quando estes entram no citoplasma celular e são reconhecidos por receptores associados a patógenos.

A autofagia está envolvida na apresentação de antígenos às células T. A formação de proteassomas ou autofagossomas associados ao RE cria condições favoráveis para o contato de moléculas do MHC de classe I ou II ligadas à membrana com peptídeos e a subsequente transferência de seus complexos para a membrana externa das células apresentadoras de antígenos para a indução de CD8- ou Respostas de células T dependentes de CD4, respectivamente. As proteínas de autofagia LC3 e GABARAP em autofagossomos aumentam a afinidade de peptídeos próprios e estranhos para moléculas de classe II do MHC em 20 vezes. O bloqueio do gene da autofagia Atg5 suprime a geração de respostas de células T CD4+ (Th1) ao vírus herpes simplex ou HIV-1 e também impede o reconhecimento de células B infectadas pelo vírus Epstein-Barr.

A autofagia no epitélio tímico é a base da seleção negativa de células T autorreativas. O bloqueio do gene da autofagia Atg5 leva à doença proliferativa autoimune de células T CD4+ em camundongos e ao acúmulo de células T CD4+ e CD8+ apoptóticas. A deficiência de autofagia em células T periféricas causa morte celular acelerada de células T ingênuas, mas não de células T de memória, que está associada à produção de ânions superóxido após a ativação de células T ingênuas. Uma função importante da autofagia é o isolamento de mitocôndrias danificadas que geram ânions superóxido como fonte de estresse e danos (até mesmo morte) à própria célula.

A resposta autoimune no diabetes mellitus e na hepatite autoimune é causada pelos autoantígenos GAD65 (glutamato descarboxilase 65) e SMA (cadeia leve K da imunoglobulina mutante), que sofrem autofagia mediada por chaperonas no citoplasma com a participação de HSC70 e do lisossomo associado proteína de membrana LAMP-2A, respectivamente. Após a degradação nos lisossomos, eles, juntamente com as moléculas do MHC de classe II, são apresentados às células T cD4+ autorreativas. A formação de peptídeos citrulados em autofagolisossomos sob a ação de peptidilarginina desaminases e a formação de seus complexos com moléculas MHc classe II é a base da resposta autoimune de células T cD4+ na artrite reumatóide - AR. Nas células T de camundongos MRL com síndrome linfoproliferativa, um análogo do lúpus eritematoso sistêmico humano (LES), um número significativo de autofagossomos é detectado nas células T, o que é explicado por sua longa sobrevivência.

A produção de ânions superóxido pelas mitocôndrias dos macrófagos promove a digestão bacteriana através do processo de autofagia. Bactérias reconhecidas por NLRs estimulam a autofagia em fibroblastos. Nas células dendríticas (DCs), isso resulta na apresentação de peptídeos bacterianos juntamente com moléculas do MHC de classe II às células T CD4+. Uma importante função protetora da autofagia é a capacidade de reduzir o nível de seus próprios DAMPs no citoplasma e restringir a secreção de IL-α e IL-18 em resposta a fontes exógenas de DAMPs. Os mecanismos de autofagia garantem a degradação dos inflamassomas - um complexo de proteínas que convertem a procaspase-1 em caspase-1, que converte pró-IL-f e pró-IL-18 em citocinas ativas secretadas. O bloqueio do gene da autofagia Atg16L1 em camundongos leva ao aumento da produção de IL-f e IL-18, inflamação e aumento da mortalidade durante a estimulação antigênica com sulfato de dextrana.

As citocinas extracelulares afetam os processos de autofagia bacteriana e sua digestão nos fagolisossomos. A resposta dependente de TH das citocinas IFNa e o fator de necrose tumoral α (TNFα) estimulam a autofagia. Dependente de citocinas nº 2

As respostas de IL-4 e IL-13, pelo contrário, reduzem a formação de fagolisossomas e aumentam a sobrevivência intracelular de M. tuberculosis. A diferenciação de células T em Th1 e Th2 in vitro é caracterizada por maior e menor formação de autofagossomos, respectivamente. Agentes infecciosos intracelulares (citomegalovírus, HIV, vírus herpes simplex I, vírus influenza A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli, etc.) evitam a resposta imunológica enfraquecendo o processo de autofagia.

A autofagia é um processo fisiológico de autorrenovação celular que, sob estresse, pode levar à morte celular. Ao mesmo tempo, a morte celular natural (em humanos, de 50 a 500 bilhões de células por dia) ocorre principalmente por meio de apoptose.

Apoptose. A apoptose garante a remoção de células mortas por meio de fagocitose sem inflamação, o que é prejudicial ao macroorganismo, ou acompanha o foco da inflamação para limitá-la e, por fim, curar. A formação do sistema imunológico e a maturação dos linfócitos T e B específicos do antígeno também são acompanhadas por apoptose celular maciça. A apoptose garante a manutenção da homeostase celular, estimulação da regeneração celular e cicatrização de feridas. As células apoptóticas (AC) são utilizadas por células epiteliais e endoteliais vizinhas, fibroblastos, macrófagos e DCs. No caso de doenças e transfusão de sangue de doador armazenado, corpos apoptóticos com diâmetro de 0,2 μm, formados a partir de AKs, são detectados no sangue periférico, linfonodos e medula óssea. Mediadores lipídicos liberados por AA (lisofosfatidilcolina, esfingosina-1-fosfato), dRP ribossômico S19, EMAP II de células endoteliais, TyrRS sintetase, trombospondina 1, receptor solúvel para IL-6, fractalcina (CX3-CR1L), nucleotídeos ATP e UTP atraem fagócitos. Nesse caso, a lactoferrina, liberada pelas células da mucosa e pelos neutrófilos durante a apoptose, suprime seletivamente a quimiotaxia dos neutrófilos, mas não dos macrófagos. A expressão superficial de fosfatidilserina (PS), outros lipídios oxidados e calreticulina é um sinal de AKs precoces reconhecidas por receptores de macrófagos (estabilina-2, CR3, receptores scavenger, CD91, CD31, TIM4, CD36, ativador de receptor de esteróide 1; receptores TAM ( Ty-ro2, Ax1, Mer); Os marcadores moleculares de AKs são chamados coletivamente de padrões moleculares associados a células apoptóticas (ACAMPs). Os macrófagos reconhecem células apoptóticas através de múltiplos receptores associados à apoptose simultaneamente para remover rapidamente as células durante os estágios iniciais da apoptose. A expressão de CD31 de superfície (e/ou CD47) em AKs impede a sua captação pelos macrófagos. É importante que os receptores de macrófagos que reconhecem AKs e corpos apoptóticos sejam diferentes dos receptores que reconhecem PAMPs e DAMPs. Além disso, a ativação de receptores que distinguem entre AKs e corpos apoptóticos ajuda a suprimir o reconhecimento de agentes infecciosos pelos macrófagos PAM-Ps através dos TLRs.

O reconhecimento de AKs e corpos apoptóticos é facilitado pela participação de opsoninas séricas Gas6, MFG-E8, P2GP1, anexina I, proteína C reativa (PCR), pentraxina PTX-3, colectinas, componente dq do complemento, surfactantes SP-A e SP-D (no tecido pulmonar), etc. Ao mesmo tempo, a opsonina MFG-E8, que está envolvida na captação de AKs pelos macrófagos, suprime simultaneamente a fagocitose de células necróticas (NC) e a sua imunogenicidade para DCs. C1q interage com o PS de AKs iniciais, e a lectina ligadora de manose-coletina (MBL) interage com AKs tardios. Calreticulina (em combinação com CD91), pentraxinas CRP, SAP (componente da amiloide P sérica); phi-colins interagem com AKs tardios. Avaliando o papel do sistema complemento e dos anticorpos naturais na depuração de AK. Vários autores determinaram que a lisofosfatidilcolina, que aparece (e é parcialmente secretada) na superfície da AK, é alvo de anticorpos naturais - IgM, bem como de proteínas de ligação à manose e outras colectinas. Sua interação, por sua vez, leva à ligação

IMUNOLOGIA Nº 2, 2014

com C1q, C3b/bi. Como resultado, as AKs são fagocitadas sem ativar a liberação de citocinas pró-inflamatórias pelos macrófagos. As reações autoimunes envolvendo anticorpos anticardiolipina classe G, ao contrário, ocorrem com a participação de complemento e autoanticorpos contra fosfolipídios de membrana de QAs tardias. É importante que os corpos apoptóticos nos estágios iniciais da apoptose sejam cobertos por elementos da membrana celular externa contendo PS, e nos estágios posteriores - por elementos das membranas endoplasmáticas. E se a apresentação antigênica de corpos apoptóticos precoces causa a formação de células T imunorreguladoras (Treg), então o contato de corpos apoptóticos tardios com DCs causa a formação de células Th7. Os neutrófilos apoptóticos (e as membranas externas dos neutrófilos lisados) causam a produção do fator transformador de crescimento B (TGF) pelos macrófagos, e o conteúdo interno dos neutrófilos lisados causa a formação de IL-8, TNFa e a quimiocina MIP-2. No local da inflamação, os próprios neutrófilos exibem “canibalismo” ao fagocitarem neutrófilos apoptóticos (por exemplo, aqueles induzidos por irradiação UV). Isto é facilitado pela ativação adicional de TLRs de neutrófilos efetores e citocinas TNFa e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), mas não IL-1-β, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17. No local da inflamação, os macrófagos são os principais fagócitos da AK. Isso não leva à produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, TNFa, IL-6, IL-12), mas causa a formação de IL-10 imunossupressora, TRF, prostaglandina E2 (PGE2). É formada tolerância imunológica aos antígenos AK e simultaneamente a outros antígenos, incluindo PAMPs de microrganismos, que é mediada por CD8a + DC. As DC estimuladas por AA apresentam antígeno(s) apenas para células T CD8+, enquanto as DC estimuladas por NK apresentam antígeno(s) para células T CD4+ e CD8+. A imunossupressão, que se desenvolve como resultado da formação massiva de AKs e sua captura pelos macrófagos, está subjacente ao efeito terapêutico da fotoforese extracorpórea em pacientes com doenças inflamatórias crônicas.

Um processo de apoptose de longo prazo no local da inflamação pode levar à formação de fibrose, que está associada à capacidade dos macrófagos que fagocitaram AK de secretar TGF e outros fatores de crescimento. Ao mesmo tempo, a supressão da inflamação e o aumento dos processos reparadores durante a fagocitose das QAs levam a doenças autoimunes (LES, doença pulmonar obstrutiva crônica) na presença de uma predisposição genética. Normalmente, células semelhantes a B1 com o fenótipo CD43+CD27-IgM+ ou cD24++cD38++cD27-IgM+ são a principal fonte de anticorpos naturais para moléculas de AA de superfície. Uma quantidade significativa de AKs nos centros germinativos dos gânglios linfáticos em pacientes com LES garante a sobrevivência a longo prazo e a coestimulação de células B autorreativas ativadas por DNA de fita simples, nucleossomos e outros antígenos celulares. Isto está associado a um defeito genético dependente de Oq na rápida eliminação de QAs precoces e ao acúmulo de QAs tardias com sinais de necrose secundária. Os anticorpos de baixa afinidade da classe IgM resultantes interagem com as células nos estágios iniciais da apoptose, e os anticorpos de alta afinidade da classe IgG interagem com as células nos estágios posteriores da apoptose. DCs plasmocitóides e ativação de células B TLR9 de ligação ao DNA medeiam a produção de autoanticorpos independentes de T. A produção da IL-10 imunossupressora induzida por AA é significativamente reduzida quando as células B são estimuladas por complexos imunes, incluindo a cromatina, ou por corpos apoptóticos formados durante os estágios finais da apoptose.

A eliminação da AK ocorre principalmente nos estágios iniciais da apoptose, quando a expressão de PS e calreticulina na membrana externa sinaliza que ela foi “alterada”. Os estágios iniciais da apoptose são reversíveis; seu prolongamento garante a fagocitose da maioria das AKs e a formação de tolerância do sistema imunológico. Transição de células para estágios posteriores

a apoptose é caracterizada por diminuição do nível de glicosilação das moléculas de superfície, fragmentação do DNA nuclear e sinais de necrose secundária, causando inflamação e resposta imune.

As principais vias de desencadeamento da apoptose celular são as receptoras (extrínsecas), causadas por influências externas, ou induzidas pelo estresse (intrínsecas), associadas a influências internas. A via do receptor para desencadear a apoptose celular é mediada por receptores de morte, incluindo Fas, TNFR (receptor de TNF tipo I), TRAIL, Apo2/Apo3. A ativação de caspases é fundamental para a apoptose e a sequência de sua ativação está bem descrita na literatura. A via de apoptose induzida por estresse (mitocondrial) está associada à liberação de citocromo C das mitocôndrias e é regulada por proteínas da família Bcl2. A ativação dependente de caspase e o aumento no nível de ânions superóxido (principalmente devido ao dano mitocondrial) determinam o efeito imunossupressor do AA. Acredita-se que o efeito tolerogênico do AA seja mediado pelas células Heg, causando a morte induzida por TRAIL de células T auxiliares CD4 + [52]. Ambas as vias de apoptose levam à expressão superficial de PS, fragmentação do DNA nuclear, formação de corpos apoptóticos e sua rápida fagocitose. Isto evita a resposta imune à célula que está morrendo, a produção de citocinas inflamatórias pelos macrófagos e a apresentação de antígenos celulares pelas DCs.

Quando infectadas, as células apresentam sinais de apoptose precoce (expressão de PS nas membranas celulares, início da fragmentação do DNA) e uma via de ativação celular dependente de NF-κB. Ao mesmo tempo, as células inibem a replicação de patógenos sem a formação de DAMPs característicos das células necróticas. Defeitos nas ligações da apoptose (principalmente na via de ativação dependente de mitocôndrias) ou um início tardio da apoptose levam à propagação da infecção (causada por pneumonia por Legionella, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), sepse. Muitos vírus contêm inibidores de caspases, e Chlamydiae e Coxiella burnetii bloqueiam a liberação do citocromo c das mitocôndrias e a apoptose celular, o que garante o ciclo de vida do patógeno no início da infecção. A captura de AKs contendo bactérias causa maturação de DC, inflamação e uma resposta imune completa (Th17); quando AKs não infectadas são capturadas, não há sinais de maturação e inflamação de DC, e a imunossupressão é formada; A estratégia de replicação limitada do patógeno no CA é vantajosa na ausência de uma forte resposta imune à necrose celular e à liberação maciça de bactérias no espaço extracelular.

Necrose. As células que morrem como resultado de lesões, processos degenerativos ou exposição a um patógeno são efetivamente eliminadas por meio de necrose. A necrose demarca tecido inviável, sujeito a destruição e posterior restauração. A necrose celular é sempre acompanhada de inflamação e leva a uma resposta imunológica pronunciada e subsequente reparo tecidual. Os NK são caracterizados pela destruição da membrana celular externa e pela entrada de moléculas intracelulares ocultas no espaço extracelular (ver tabela), o que causa uma reação tóxica das células saudáveis circundantes e uma resposta imunológica. A necrose celular primária não depende da ação das caspases e é resultado direto de lesão traumática externa ou de eventos geneticamente programados associados a danos à proteína ciclofilina D da matriz mitocondrial; efeitos nos receptores de morte ou TLR3/TLR4 e danos no DNA independentes do receptor. O estresse oxidativo das células e as espécies reativas de oxigênio são indutores de necrose (controlada). A necrose secundária é o resultado final da apoptose tardia; muitas vezes está subjacente à patologia autoimune (LES e outras).

As NKs são fagocitadas por macropinocitose após o desaparecimento das moléculas de superfície CD31 e CD47 que bloqueiam a fagocitose. NK, ao contrário de AK, induz a maturação DC

e (Th1) resposta imune. As NK secretam moléculas intracelulares que provocam inflamação e resposta imunológica, por isso são chamadas de alarminas ou DAMPs. Eles atraem neutrófilos para o local da necrose. Os NKs secretam proteínas de choque térmico (HSP70, HSP90, gp96), calgranulinas, citocinas (IL-1a, IL-6), formil peptídeos mitocondriais, RNA, DNA de fita dupla (genômico) e outras moléculas. A liberação da proteína nuclear HMGB1 (grupo de alta mobilidade caixa 1), normalmente associada à cromatina, é o principal marcador de necrose celular (primária). Durante a apoptose e necrose secundária, o HMGB1 é retido no núcleo ou localizado no citoplasma ou extracelularmente em estado inativo (oxidado) como resultado da ação dos ânions superóxido. O próprio HMGB1 é um mitógeno e um quimioatraente, mas os complexos que ele forma com DNA de fita simples, LPS bacteriano e nucleossomos fazem com que os macrófagos secretem as citocinas inflamatórias TNFa, IL-1β, IL-6 e as quimiocinas IL-8, MIP -1a e MIP-ip. Níveis elevados de HMGB1 no sangue estão associados à necrose maciça das células do corpo e são um marcador de inflamação sistêmica. HMGB1 é um poderoso adjuvante para a formação de anticorpos de alta afinidade e maturação de DC. O HMGB1 não oxidado (ativo) que circula na corrente sanguínea interage com TLR2, TLR4, TLR9 e RAGE (receptor para produtos finais de glicação avançada) de fagócitos, causando uma resposta inflamatória. Simultaneamente, o HMGB1 (assim como os HSPs) interage com o CD24 e o Siglec-10 na superfície dos fagócitos, o que limita a inflamação causada pelos DAMPs, mas não pelos PAMPs. A distinção entre a resposta imune aos PAMPs associados a patógenos e aos DAMPs associados a danos nas células próprias ocorre no nível dos receptores celulares. Um receptor típico para DAMPs é o RAGE nas células dos sistemas imunológico e nervoso, células endoteliais e cardiomiócitos. RAGE reconhece proteínas e lipídios modificados por glicosilação não enzimática e que aparecem em doenças inflamatórias crônicas como resultado do estresse oxidativo. RAGE reconhece produtos NK, como HMGB1 e calgranulinas (proteínas da família S 100).

NCs secretam ácidos nucléicos. Nesse caso, o RNA torna-se de fita dupla, interage com o TLR3 nas DCs, e o DNA de fita dupla interage com o TLR9 dos fagócitos, o que leva à produção de IFN, CXCL10 (IP-10), IL-1R e à expressão de moléculas coestimulatórias (cD40, cD54, cD69, MHc classe II) na superfície de macrófagos e DCs. Para não causar inflamação, as moléculas de DNA sofrem clivagem enzimática, como as caspases na apoptose. Um defeito nas DNases que cortam o DNA de fita dupla causa doenças autoimunes (LES, poliartrite) em camundongos. Os nucleotídeos ATP e UTP, normalmente localizados no citoplasma, são liberados no espaço extracelular durante a necrose celular. Atuando nos receptores purinérgicos das DCs, induzem a quimiotaxia das DCs imaturas, a formação de inflamassomas NALP3 e a secreção de IL-1β, uma resposta imune Th2. O efeito do ATP nas DC mieloides ativadas por alérgenos provoca o desenvolvimento de alergias pulmonares e a manutenção da asma brônquica. As ribonucleoproteínas nucleares (seus fragmentos curtos) são liberadas durante a destruição de NK e atuam como DAMPs, estimulando a formação de citocinas e α-quimiocinas. Os sais de urato, formados a partir do ácido úrico durante a destruição do DNA nuclear ou microbiano endógeno e dos íons sódio no espaço extracelular do citoplasma, estimulam a formação de inflamassomas em macrófagos e DCs, a síntese das citocinas IL-1R, IL-18, IL -33, infiltração de neutrófilos, maturação de DC, aumento da resposta de células T específicas do antígeno.

As proteínas chaperonas citoplasmáticas induzidas por estresse HSP70 e HSP90 entram no espaço intercelular durante a necrose celular (mas não a apoptose). HSP70 extracelular, HSP90 estimulam a formação de citocinas inflamatórias (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). A resposta imune específica do antígeno ao complexo peptídeo-HSP é significativamente aumentada. Os receptores celulares das HSPs são cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, receptores scavenger, LOX-1. NK secretam calgranulinas (proteínas S100), que são reconhecidas pelos receptores RAGE de células endoteliais, micróglia, monócitos e tornam-se marcadores de inflamação (para pneumonia, poliartrite, etc.). A liberação de citocinas (IL-1, IL-6, IL-33) também pode ser resultado do estresse nas células e de sua morte necrótica. Proteases e moléculas biologicamente ativas liberadas de NK atuam nos tecidos circundantes e separam deles fragmentos de baixo peso molecular (ácido hialurônico, proteína fibrilar, colágeno, sulfato de heparano), que também causam inflamação.

Tal como acontece com a utilização de AA, os fatores séricos (colectina MBL) ligam-se ao NA, aumentando o seu reconhecimento e ligação à calreticulina na superfície dos macrófagos. Os macrófagos reconhecem células necróticas através de TLRs, receptores de lectina tipo C Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (interagindo com SAP-130) e outros. É importante que os receptores de fagócitos que reconhecem NK não reconheçam AA e reconheçam (parcialmente) moléculas (PAMPs) de patógenos (micobactérias, fungos, etc.).

A necrose regulada (necroptose) das células está associada à atividade das quinases RIPK1 e RIPK3, manifestada por um rápido aumento na permeabilidade das membranas celulares e pela liberação de DAMPs intracelulares no espaço extracelular. A necroptose de células da pele, membranas mucosas e leucócitos durante a reperfusão isquêmica causa uma forte resposta inflamatória. Ao mesmo tempo, atua como mecanismo de proteção durante a infecção viral (na presença de inibidores da caspase 8 viral) e também participa da manutenção da homeostase dos linfócitos T. A necroptose de uma célula infectada significa uma mudança brusca no habitat dos patógenos intracelulares, o que é prejudicial para eles. A piroptose celular, com características de apoptose e necrose, é caracterizada pela formação de inflamassomas como um complexo de caspases ativadas e produtoras das citocinas inflamatórias IL-1R e IL-18. A piroptose protege eficazmente as células de S. aureus, S. typhimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. anthracis. Neste caso, diferentes tipos de inflamassomas especializados são formados em resposta a bactérias vivas, suas toxinas, LPS, esporos, flagelina, DNA, RNA de vírus e bactérias. A necrose celular caracteriza os estágios avançados (não iniciais) do processo infeccioso, quando os patógenos (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) passam das táticas de sobrevivência em células apoptóticas para as táticas de destruição celular e disseminação intercelular.

A necrose secundária como resultado da apoptose celular é caracterizada pela liberação de DAMPs de nucleossomo (fragmentos de DNA genômico de 180 pares de bases), HMGB1. Imunoestimulação

Indução de vários tipos de morte celular por “sinais de perigo”. Linhas sólidas - o efeito principal, linha pontilhada - um efeito adicional (com efeito fraco), -I significa supressão da morte celular. Outros símbolos estão no texto.

IMUNOLOGIA Nº 2, 2014

O efeito lítico desses DAMPs está associado à formação de complexos de nucleossomos com HMGB1, característicos de pacientes com LES. A necrose secundária é acompanhada por uma liberação maciça de autoantígenos modificados (como resultado de tratamento enzimático, oxidação), que, em combinação com HSPs (e outros DAMPs), causam uma resposta imune específica do antígeno. Mas apenas a presença de uma predisposição genética leva à formação de uma patologia autoimune.

Interações entre vias de morte celular.

A autofagia e a apoptose celular são consideradas mecanismos de manutenção da viabilidade de um organismo multicelular, e a formação de inflamassomas e a inflamação necroinduzida são consideradas mecanismos de morte tecidual limitada para preservar o macroorganismo. O reconhecimento de DAMPs durante a autofagia cria um seguro adicional para as células do macroorganismo na proteção contra patógenos com PAMPs desconhecidos. Como resultado da infecção de macrófagos por L. pneumophila, a ativação dos inflamassomas causa piroptose e autofagia, que protege a célula da piroptose e do patógeno. Mas a insuficiência da autofagia para neutralizar o patógeno leva a célula infectada à piroptose. O desencadeamento do mecanismo de necroptose dependente de PIRK1-3 envolve um nível inicialmente alto de autofagia de mitocôndrias danificadas e, se for ineficaz, subsequente degradação celular. A autofagia atua como um mecanismo para a eliminação de corpos apoptóticos fagocitados por macrófagos e DCs. Durante a necrose celular, um aumento no nível de HMGBT no citoplasma estimula, juntamente com o HSP27, a autofagia (mitofagia) das mitocôndrias e suprime a apoptose. Outros DAMPs (ATP, proteínas S100/calgranulinas, DNA de fita dupla), interagindo com TLRs, também estimulam a autofagia em focos de apoptose. Sabe-se que a principal via de autofagia dependente de Beclin 1 (macroautofagia) pode ser suprimida por proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 e a formação de inflamassomas NLRP3, ou seja, aumentar a resistência celular à morte apoptótica aumenta sua resistência à autofagia excessiva levando à morte de células Durante a fagocitose de células que morreram por autofagia ou apoptose, não há inflamação. O bloqueio da autofagia na célula leva ao acúmulo de mitocôndrias danificadas, ânions superóxido, ativação do inflamassoma NALP3 e inflamação no citoplasma. A interação dos DAMPs com os receptores RAGE estimula a autofagia e suprime a apoptose celular. Quando os DAMPs são liberados de forma insuficiente das NK no local da lesão, as células apoptóticas induzem um estado de tolerância e uma diminuição da inflamação. A maturação DC é causada por DAMPs de NK, mas não por ACAMPs de AK. Macrófagos que fagocitaram AK liberam TGF, que causa a formação de células Teg. Durante a fagocitose de AKs infectadas com E. coli, os macrófagos liberam TGF e IL-6, o que leva à formação de células Th7, e durante a fagocitose de NKs, uma resposta imune Th1. Quando PAMPs e DAMPs agem em conjunto, estes últimos atuam como adjuvantes. Sabe-se que, dependendo da dose de exposição (por exemplo, TNF), a célula morre por apoptose (em baixas concentrações) ou necrose (em altas concentrações). A ligação entre apoptose e necrose celular também é determinada pela presença de subtipos intermediários de morte celular - necroptose e outros.

Diferentes tipos de morte celular como resultado da resposta celular a influências externas (incluindo microorganismos) e internas podem ocorrer simultaneamente e regular-se mutuamente (ver diagrama). Os mecanismos que determinam a escolha do caminho da morte celular não são totalmente claros, mas quanto mais forte o impacto, mais forte é a resposta na forma de necrose celular, uma poderosa reação inflamatória e imunológica do macroorganismo. Efeitos fracos (devido a padrões moleculares autólogos apoptóticos associados a células (AcAMPs) ou DAMPs, PAMPs da microflora normal) causam uma intensificação da autofagia e apoptose celular sem reações inflamatórias e imunológicas óbvias.

Conclusão. Morte de células de um macroorganismo (humano,

animais), por razões externas ou internas, provoca uma resposta imunológica aos danos. Ao mesmo tempo, os efeitos microbianos são sempre dosados pela concentração e viabilidade do patógeno, seus produtos solúveis e pela localização da fonte do dano. A ação combinada de PAMPs e DAMPs, mais frequentemente encontrada em condições reais, bem como a influência das células apoptóticas tolerogênicas em sua interação requerem um estudo mais aprofundado e avaliação das consequências imunológicas.

literatura

1. Yarilin A.A. Apoptose. A natureza do fenômeno e seu papel na integridade do organismo. Fisiologia patológica. 1998; 2: 38-48.

3. Bra M., Queenan B., Suzin SA. Mitocôndrias na morte celular programada: vários mecanismos de morte. Bioquímica. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Critérios morfológicos e bioquímicos para morte celular. Arquivo de patologia. 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV et al. Definição molecular de sub-rotinas de morte celular: recomendações do Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular 2012. Cell Death Different. 2012; 19(1): 107-20.

9. Mansky V.N. Vias de morte celular e seu significado biológico. Citologia. 2007; 49 (11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. O papel dos receptores de reconhecimento de padrões na imunidade inata e adaptativa. Imunologia. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Verificando se há problemas na lixeira em casa ou como a autofagia auxilia na apresentação de antígenos ao sistema imunológico. Semin. Câncer Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein DC, Marino G., Kroemer G. Autofagia e envelhecimento. Célula. 2011; 146 (5): 682-95.

19. Walsh CM, Edinger AL. A complexa interação entre autofagia, apoptose e sinais necróticos promove a homeostase das células T. Imunol. Rev. 2010; 236(1):95-109.

20. Amre DK, Mack DR, Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. O gene da autofagia ATG16L1, mas não o IRGM, está associado à doença de Crohn em crianças canadenses. Inflamar. Intestino Dis. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interactome controla a apoptose crosstalk, autofagia e ativação do inflamassoma: impacto no processo de envelhecimento. Envelhecimento Res. Rev. 2012; 12(2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bacteriana: restrição ou promoção da replicação bacteriana? Tendências Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Autodefesa celular:

como a imunidade celular autônoma protege contra patógenos. Ciência. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulação das vias de morte das células hospedeiras durante infecções microbianas. Micróbio hospedeiro celular. 2010; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Reconhecimento da microflora comensal por receptores de reconhecimento de padrões em fisiologia e patologia humana. Jornal de Microbiologia, Epidemiologia e Imunologia. 2012; 3:82-9.

31. Paul-Clark MJ, George PM, Gatheral T., Parzych K., Wright WR, Crawford D. et al. Farmacologia e potencial terapêutico dos receptores de reconhecimento de padrões. Farmacol. Depois de 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne BG, Dubuisson J.-F., Joshi AD, Persson JJ, Swanson MS. Os componentes do inflamassoma coordenam o autófago e a piroptose como resposta dos macrófagos à infecção. mBio.2013; 4(1):e00620-

12. Disponível em http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga TS, van der Meer JWM, Joosten LAB, Crevel RV et al. A autofagia modula a resposta de citocinas induzida por Mycobacterium tuberculosis. Imunologia. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopoulu A.P. Interação de bactérias patogênicas com respostas imunes inatas do hospedeiro. Infecção e imunidade. 2012; 2(3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Subprodutos celulares que expressam fosfatidilserina em transfusão: efeitos pró-inflamatórios ou antiinflamatórios? Transfusão. Clin. Biol. 2012; 19(3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. Um papel tolerogênico para o receptor Toll-like 9 é revelado pela interação das células B com complexos de DNA expressos em células apoptóticas. Processo. Acad. Nacional. Ciência. EUA. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. A necrose é uma forma controlada de morte celular programada. Bioquímica. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander JM, Sander LE. Além do reconhecimento de padrões: pontos de controle imunológico para dimensionar a ameaça microbiana. Natureza Rev. Imunol. 2012; 12(3): 215-25.

1. Yarilin A.A. Apoptose. Natureza do fenômeno e seu papel em todo o organismo. Patologicheskaya fiziologiya. 1998; 2:38-48 (em russo).

2. Verde DR. O fim e o depois: como as células mortas afetam o organismo vivo. Imunidade. 2011; 35 (4): 441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Morte celular programada via mitocôndria: diferentes modos de morte. Biochimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (em russo).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Critérios morfológicos e bioquímicos para morte celular. Arquivo patológico. 2010; 72 (3): 48-54 (em russo).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri ES, Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. e outros. Definição molecular de sub-rotinas de morte celular: recomendações do Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular 2012. Cell Death Different. 2012; 19(1): 107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Atração perigosa: recrutamento de fagócitos e sinais de perigo de células apoptóticas e necróticas. Apoptose. 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Necroptose: a liberação de padrões moleculares associados a danos e sua relevância fisiológica. Imunidade. 2013; 38(2): 209-23.

8. Rock KL, Lai J.-J., Kono H. Respostas imunes inatas e adaptativas à morte celular. Imunol. Rev. 2011; 243 (1): 191-205.

9. Mansky V.N. Vias de morte celular e sua importância biológica. Citologia. 2007; 49 (11): 909-15 (em russo).

10. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Reconhecimento imunológico inato. Ana. Rev. Imunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. O papel dos receptores de reconhecimento de padrões na imunidade congênita e ativa. Imunologia. 2009; 1: 66-76 (em russo).

12. Seong SY, Matzinger P. Hidrofobicidade: um antigo padrão molecular associado a danos que inicia respostas imunes inatas. Natureza Rev. Imunol. 2004; 4(6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Inflamação estéril: detectando e reagindo aos danos. Natureza Rev. Imunol. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte WM, Castoreno AB, Xavier RJ. Autofagia e sistema imunológico. Ana. Rev. Imunol. 2012; 30: 611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Verificando a lixeira em busca de problemas na casa ou como a autofagia auxilia no antígeno

IMUNOLOGIA Nº 2, 2014

apresentação ao sistema imunológico. Semin. Câncer Biol. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autofagia e envelhecimento. Célula. 2011; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPs e DAMPS: sinalizam Os que estimulam a autofagia e a imunidade. Imunol. Rev. 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Imunidade adaptativa após morte celular. Tendências imunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. Walsh CM, Edinger AL. A complexa interação entre autofagia, apoptose e sinais necróticos promove a homeostase das células T. Imunol. Rev. 2010; 236(1):95-109.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagia na imunidade e inflamação. Natureza. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Autoalimentação e autodefesa: a autofagia controla a imunidade inata e a imunidade adaptativa. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Autofagia bacteriana: restrição ou promoção da replicação bacteriana? Tendências Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Autodefesa celular: como a imunidade celular autônoma protege contra patógenos. Ciência. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulação das vias de morte das células hospedeiras durante infecções microbianas. Micróbio hospedeiro celular. 2010; 8(1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autofagia e mecanismos de imunidade eficaz. Frente. Imunol. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhães J.G. e outros. Nod1 e Nod2 direcionam a autofagia recrutando ATG16L1 para a membrana plasmática no local de entrada bacteriana. Natureza Imunol. 2010; 11(1): 55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Reconhecimento de patógenos pelo sistema imunológico inato. Internacional Rev. Imunol. 2011; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Reconhecimento da microflora comensal por receptores de reconhecimento de padrões em fisiologia e patologia humana. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologia e imunologia. 2012; 3: 82-9 (em russo).

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomes na saúde e na doença. Natureza. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill DM, Goodridge HS. Processamento de informações durante a fagocitose. Natureza Rev. Imunol. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander LE, Davis MJ, Boekschoten MV, Amsen D., Dascher CC, Ryffel B. et al. A detecção de mRNA procariótico significa viabilidade microbiana e promove imunidade. Natureza. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Compartimentos de carregamento de antígeno para moléculas de classe II do complexo principal de histocompatibilidade recebem continuamente informações de autofagossomos. Imunidade. 2007; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Processamento endógeno do MHC classe II de um antígeno nuclear viral após autofagia. Ciência. 2005; 307(5709):593-6.

37. Pua HH, Guo J., Komatsu M., He YW. A autofagia é essencial para a depuração mitocondrial em linfócitos T maduros. J. Imunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. Lu JV, Walsh CM. Necrose programada e autofagia na função imunológica. Imunol. Rev. 2012; 249 (1): 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. et al. A macroautofagia é desregulada em linfócitos T do lúpus murino e humano. Autofagia. 2012; 8(7): 1113-23.

40. Byrne BG, Dubuisson J.-F., Joshi AD, Persson JJ, Swanson MS. Os componentes do inflamassoma coordenam o autófago e a piroptose como

resposta dos macrófagos à infecção. mBio. 2013; 4(1):e00620-12. Disponível em http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga TS. , van der Meer JWM, Joosten LAB, Crevel RV et al. A autofagia modula a resposta de citocinas induzida por Mycobacterium tuberculosis. Imunologia. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interação de bactérias patogênicas com reações imunes inatas do hospedeiro. Infecção e imunidade. 2012; 2 (3): 581-96 (em russo).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Inflammation and the apopto-phagocytic system. Imunol. Vamos. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen WJ, Henson PM. Regulação celular da resposta inflamatória. Toxicol. Patol. 2012; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Decodificando sinais de morte celular em inflamação e imunidade celular. 2010; 140(6):798-804.

46. Bekeredjian-Ding I. Célula B encontra células apoptóticas. Autoimunidade. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Subprodutos celulares que expressam fosfatidilserina em transfusão: efeitos pró-inflamatórios ou antiinflamatórios? Transfusão. Clin. Biol. 2012; 19(3): 90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptores de reconhecimento de padrões na resposta imune contra células mortas. Curr. Opinião. Imunol. 2008; 20(5): 530-7.

49. Lauber K., Blumenthal SB, Waibel M., Wesselborg S. Eliminação de células apoptóticas: livrando-se dos cadáveres. Mol. Célula. 2004; 14(3): 277-87.

50. Fadok VA, Bratton DL, Guthrie L., Henson PM. Efeitos diferenciais de células apoptóticas versus células lisadas na produção de citocinas por macrófagos: papel das proteases. J. Imunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., Behhen M., Solbach W. et al. Estímulos pró-inflamatórios aumentam a fagocitose de células apoptóticas por granulócitos neutrófilos. Científico. Mundo J. 2011; 11: 2230-6.

52. Ferguson TA, Choi J., Green DR. Resposta armada: como as células mortas influenciam as funções das células T. Imunol. Rev. 2011; 241 (1): 77-88.

53. Douglas IS, Diaz del Valle F., Winn RA, Voelkel NF. P-catenina na resposta fibroproliferativa à lesão pulmonar aguda. Sou. J. Respira. Mol celular. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. et al. Morte celular e infecção: uma faca de dois gumes para a sobrevivência do hospedeiro e do patógeno. J Cell Biol. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Regulação do destino de células dendríticas e T por sinais endógenos associados a lesões. Crítico. Rev. Imunol. 2009; 29(1): 69-86.

57. Torchinsky MB, Garaude J., Martin AP, Blander J.M. O reconhecimento imunológico inato de células apoptóticas infectadas direciona a diferenciação de células T (H) 17. Natureza. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 adora companhia. J. Leukoc. Biol. 2009; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Necrose - uma forma ativa e regulada de morte celular programada (revisão). Biochimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (em russo).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. O ATP extracelular desencadeia e mantém a inflamação das vias aéreas asmáticas através da ativação de células dendríticas. Natureza Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Como as células mortas alertam o sistema imunológico para o perigo. Natureza Rev. Imunol. 2008; 8(4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Cutting edge: Papel crítico para células mesoteliais na inflamação induzida por necrose através do reconhecimento de IL-1a liberada de células mortas. J. Imunol. 2008; 181(2):8194-8.

Tipos e mecanismos de autofagia

Existem agora três tipos de autofagia: microautofagia, macroautofagia e autofagia dependente de acompanhante. Durante a microautofagia, macromoléculas e fragmentos de membranas celulares são simplesmente capturados pelo lisossomo. Desta forma, a célula pode digerir proteínas quando há falta de energia ou de material de construção (por exemplo, durante a fome). Mas os processos de microautofagia também ocorrem em condições normais e geralmente não são seletivos. Às vezes, as organelas também são digeridas durante a microautofagia; Assim, microautofagia de peroxissomos e microautofagia parcial de núcleos, em que a célula permanece viável, foram descritas em leveduras.

Na macroautofagia, uma região do citoplasma (geralmente contendo algum tipo de organela) é cercada por um compartimento de membrana semelhante ao tanque do retículo endoplasmático. Como resultado, esta área é separada do resto do citoplasma por duas membranas. Essas organelas de membrana dupla que circundam as organelas excisadas e o citoplasma são chamadas autofagossomos. Os autofagossomos combinam-se com os lisossomos para formar autofagolisossomos, nos quais as organelas e o restante do conteúdo dos autofagossomos são digeridos.
Aparentemente, a macroautofagia também é não seletiva, embora muitas vezes seja enfatizado que com sua ajuda a célula pode se livrar de organelas “desatualizadas” (mitocôndrias, ribossomos, etc.).
O terceiro tipo de autofagia é mediada por acompanhantes. Com esse método, o transporte direcionado de proteínas parcialmente desnaturadas do citoplasma ocorre através da membrana do lisossomo até sua cavidade, onde são digeridas. Esse tipo de autofagia, descrita apenas em mamíferos, é induzida por estresse. Ocorre com a participação de proteínas chaperonas citoplasmáticas da família hsc-70, proteínas auxiliares e LAMP-2, que serve como receptor de membrana para que o complexo chaperona e proteína seja transportado para o lisossomo.
No tipo autofágico de morte celular, todas as organelas da célula são digeridas, deixando apenas restos celulares que são absorvidos pelos macrófagos.

Regulação da autofagia

A autofagia acompanha a vida de qualquer célula normal em condições normais. Os principais estímulos para melhorar os processos de autofagia nas células podem ser

falta de nutrientes
a presença de organelas danificadas no citoplasma
a presença de proteínas parcialmente desnaturadas e seus agregados no citoplasma

Além da fome, a autofagia pode ser induzida por estresse oxidativo ou tóxico.
Os mecanismos genéticos que regulam a autofagia estão atualmente sendo estudados detalhadamente em leveduras. Assim, a formação de autofagossomas requer a atividade de numerosas proteínas da família Atg (proteínas relacionadas ao autofagossomo). Homólogos destas proteínas foram encontrados em mamíferos (incluindo humanos) e plantas.

A importância da autofagia em processos normais e patológicos

A autofagia é uma das maneiras de livrar as células de organelas desnecessárias, bem como o corpo de células desnecessárias.
A autofagia é especialmente importante durante a embriogênese, durante a chamada morte celular autoprogramada. Hoje em dia, esta variante da autofagia é mais frequentemente chamada de apoptose independente de caspases. Se esses processos forem interrompidos e as células destruídas não forem removidas, o embrião geralmente se tornará inviável.
Às vezes, graças à autofagia, a célula consegue compensar a falta de nutrientes e energia e voltar ao funcionamento normal. Pelo contrário, no caso de intensificação dos processos de autofagia, as células são destruídas e, em muitos casos, o seu lugar é ocupado pelo tecido conjuntivo. Tais distúrbios são uma das causas da insuficiência cardíaca.
Distúrbios no processo de autofagia podem levar a processos inflamatórios se partes das células mortas não forem removidas.
Os distúrbios da autofagia desempenham um papel particularmente importante (embora não totalmente compreendido) no desenvolvimento de miopatias e doenças neurodegenerativas. Assim, na doença de Alzheimer, nos processos dos neurônios nas áreas afetadas do cérebro, há um acúmulo de autofagossomos imaturos, que não são transportados para o corpo celular e não se fundem com os lisossomos. A Huntingtina e a Alfa-sinucleína mutantes - proteínas cujo acúmulo nos neurônios causa a doença de Huntington e a doença de Parkinson, respectivamente - são captadas e digeridas pela autofagia dependente de acompanhantes, e a ativação desse processo impede a formação de seus agregados nos neurônios.

Veja também

Literatura

Huang J, Klionsky DJ. Autofagia e doença humana. Ciclo de célula. 1 de agosto de 2007;6(15):1837-1849
Takahiro Shintani e Daniel J. Klionsky/Revisão/ Autofagia na Saúde e na Doença: Uma Espada de Dois Gumes/Ciência, 2004, Vol. 306, não. 5698, pág. 990-995

Ligações

Fundação Wikimedia. 2010.

Veja o que é “Autofagia” em outros dicionários:

- (auto + fagoína grega é) o processo de destruição de partes de células ou células inteiras por lisossomos de dados ou outras células, por exemplo. com involução do útero após o parto... Grande dicionário médico

Diagrama mostrando o citoplasma, juntamente com seus componentes (ou organelas), em uma célula animal típica. Organelas: (1) Nucléolo (2) Núcleo (3) ... Wikipedia

Lisossomo (do grego λύσις dissolver e corpo sōma) organela celular de 0,2–0,4 µm de tamanho, um dos tipos de vesículas. Essas organelas de membrana única fazem parte do vacuoma (sistema endomembranar da célula). Diferentes tipos de lisossomos podem ser considerados separados... ... Wikipedia

- (do grego lýsis decadência, decomposição e corpo soma) estruturas nas células de organismos animais e vegetais contendo enzimas (cerca de 40) capazes de quebrar (lisar) proteínas, ácidos nucléicos, polissacarídeos, lipídios (daí o nome). .. ... Grande Enciclopédia Soviética

- ... Wikipédia

Andréa Solário. Madonna com almofada verde (por volta de 1507, Louvre). A amamentação, ou alimentação natural, é uma forma de nutrição para um recém-nascido... Wikipedia

Uma das características do envelhecimento é a incapacidade das células de se adaptarem às condições de estresse.
Durante a vida, danos irreversíveis se acumulam nas células e, como resultado,
as células em divisão dos tecidos em regeneração recorrem a dois mecanismos principais para evitar a divisão. Eles podem interromper permanentemente o ciclo celular (login para um estado de repouso, "senescência"), ou acionar o mecanismo de morte programada.
Existem vários tipos de morte celular. (suicídio) é a forma mais detalhadamente descrita de morte celular planejada. Existe, no entanto, outra forma de morte celular - a autofagia (comer sozinho), que é realizada por meio da degradação lisossomal, importante para a manutenção da homeostase.
Ao contrário das células mitóticas (em divisão), as células pós-mitóticas, como os neurônios ou os cardiomiócitos, não podem entrar em estado de repouso porque já estão terminalmente diferenciadas. O destino destas células depende inteiramente da sua capacidade de lidar com o stress.
Autofagiaé um dos principais mecanismos de eliminação de organelas danificadas, proteínas longevas e anormais e excesso de citoplasma.

Funcionamento da célula como um sistema

Organismos unicelulares e multicelulares vivem em constante adaptação a estímulos prejudiciais externos e internos. O inevitável acúmulo de danos leva à deterioração dos componentes celulares, à deterioração das funções celulares e às alterações na homeostase dos tecidos, o que acaba afetando todo o corpo.

Assim, o envelhecimento é agora visto como uma deterioração natural do corpo ao longo do tempo, uma deterioração na sua “aptidão”, presumivelmente como resultado da acumulação de danos irreparáveis.

Muitas patologias relacionadas com a idade surgem do mau funcionamento dos mecanismos de reparação do ADN ou de anomalias nos mecanismos antioxidantes que promovem a desintoxicação.
espécies que reagem ao oxigênio. O estresse oxidativo desempenha um papel importante na tumorigênese e no declínio da função cerebral, que tem sido atribuído à peroxidação lipídica dependente da idade, à oxidação de proteínas e à modificação oxidativa do genoma mitocondrial e do DNA.
Apesar da origem comum destas doenças, existem algumas diferenças dependendo da idade em que ocorrem. A incidência de cancro aumenta acentuadamente após os 50 anos, enquanto a incidência de doenças neurodegenerativas aumenta após os 70 anos. Uma diferença importante entre essas duas patologias é o tipo de células que afetam.
O câncer afeta principalmente as células mitóticas, enquanto os distúrbios neurodegenerativos afetam principalmente as células pós-mitóticas (que não se dividem).
Assim, surge a questão de como a reação desses tipos de células em resposta ao estresse é fundamentalmente diferente. De acordo com a estrutura proliferativa dos tecidos, os organismos multicelulares podem ser divididos em simples E complexo. Após o desenvolvimento e a diferenciação, os organismos simples (por exemplo, Caenorhabditis elegans e Drosophila melanogaster) consistem apenas em células pós-mitóticas que são diferenciadas terminalmente e não mais se dividem. Por outro lado, organismos complexos (como mamíferos) são compostos de células pós-mitóticas e mitóticas que estão presentes nos tecidos em regeneração e apoiam a sua capacidade de reprodução.
Uma diferença importante entre organismos simples e complexos é a sua expectativa de vida: os nematóides C. elegans vivem apenas algumas semanas, as moscas da fruta D. melanogaster vivem vários meses, enquanto os ratos podem viver vários anos e os humanos muitas décadas. É provável que a presença de tecidos regeneradores no corpo possibilite a substituição de células danificadas, aumentando assim a expectativa de vida.
No entanto, o potencial auto-regenerativo dos tecidos renováveis representa um risco de cancro. O acúmulo de danos aumenta o risco de as células mitóticas adquirirem modificações no DNA genômico e, portanto, o risco de se tornarem uma célula cancerosa.
Para preservar o organismo, as células danificadas dependem de dois mecanismos diferentes para parar o seu crescimento: podem entrar num estado de paragem do ciclo celular (um processo conhecido como “senescência”) ou desencadear programas genéticos de morte celular para morrerem “silenciosamente”. sem afetar as células vizinhas (através de apoptose e possivelmente autofagia).
Para células pós-mitóticas, entretanto, o cenário de comportamento de dano celular é radicalmente diferente. Como eles já estão parados fase G0, eles não podem entrar em estado de repouso, em senescência. Na falta da vantagem da renovação proliferativa, as células pós-móticas, como os neurônios ou os cardiomiócitos, são forçadas a se adaptar ao estresse para fornecer funções vitais de todo o corpo.
Em patologias neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer e a doença de Huntington, a agregação de proteínas resulta da remoção insuficiente de proteínas oxidadas, malformadas ou anormais no cérebro. Neste contexto, a autofagia é a principal via para garantir o funcionamento normal do tecido danificado.

Senescência celular (senescência)

é essencialmente uma parada fase G1 ciclo celular de células em constante proliferação em resposta ao estresse, a fim de evitar o perigo de transformação em célula maligna. As células em repouso adotam uma forma achatada e desencadeiam a expressão de marcadores moleculares específicos associados à senescência – beta-galactosidase, loci heterocromáticos associados ao envelhecimento e acúmulo de grânulos de lipofuscina.
promovendo a transição da célula para um estado de repouso.
Entre eles, o encurtamento dos telômeros, o dano ao DNA e o estresse oxidativo são os mais estudados. Apesar da diversidade destes sinais, eles convergem em duas vias efetoras principais: a via e a via pRB (Fig. 1).
Em condições normais, a atividade da proteína supressora de tumor p53 é regulada pela proteína MDM2. No entanto, sob estresse mitogênico ou dano ao DNA, a atividade do MDM2 é suprimida e o p53 funcional é capaz de ativar o inibidor da quinase dependente de ciclina pág.21, que interrompe o ciclo celular.
Na segunda via, a proteína pRB do retinoblastoma é ativada pela proteína p16 sob condições de estresse ou dano ao DNA, que por sua vez se liga a membros dos fatores de transcrição E2F conhecidos por iniciar o ciclo celular.
Estas duas vias sobrepõem-se no controlo do envelhecimento celular e podem também coincidir com o início de programas de morte celular. Por exemplo, os cardiomiócitos ventriculares ativam a apoptose mitocondrial quando a expressão de E2F é aumentada nestas células.
Embora a senescência seja uma forma de as células se adaptarem em resposta a condições estressantes, este mecanismo pode, no entanto, ter um impacto negativo na sobrevivência do organismo.
Com a idade, as células senescentes acumulam-se nos tecidos proliferativos e produzem várias proteases degradativas, factores de crescimento e citocinas, que afectam as funções das células vizinhas não quiescentes.
Após o acúmulo maciço de células senescentes, o potencial proliferativo dos tecidos em regeneração diminui devido à diminuição das células-tronco. Em conjunto, estas consequências podem criar um ambiente desfavorável que influencia o desenvolvimento de células neoplásicas no tumor, o que acaba por aumentar o risco de cancro.

Apoptose

A apoptose é a forma de morte celular programada mais extensivamente estudada, que desempenha um papel importante no desenvolvimento embrionário e no envelhecimento do organismo. Envolve a ativação controlada de proteases e outras hidrolases, que destroem rapidamente todas as estruturas celulares.
Ao contrário da morte celular por necrose, em que a membrana celular é destruída e uma reação inflamatória é desencadeada, a apoptose ocorre dentro de uma membrana intacta, sem danos às células vizinhas.
No nível morfológico, as características clássicas da apoptose são condensação da cromatina (picnose), fragmentação nuclear (cariorrexe), encolhimento celular e formação de bolhas na membrana. Existem duas vias principais para o início da apoptose: intracelular (ou mitocondrial) e extrínseca (Fig. 2).
Durante a via intracelular, vários sensores, incluindo proteínas BH3 e p53, respondem em resposta a vários sinais de estresse ou danos ao DNA e ativam uma cascata de sinalização que leva à permebelização da membrana externa mitocondrial (MOMP).
Proteínas liberadas do espaço intermembranar das mitocôndrias permeabilizadas formam uma estrutura característica, o apoptossoma, um complexo de ativação de caspases que consiste na proteína APAF-1 (fator 1 de ativação da protease apoptótica), caspase-9 e citocromo C, que leva à ativação do efetor. caspases, que destrói estruturas celulares importantes. Apoptose desencadeada
no nível mitocondrial, é fortemente regulado pela família de proteínas Bcl-2, que são divididas em 3 grupos: (1) membros anti-apoptóticos de múltiplos domínios (Bcl-2, Bcl-X L e Mcl-1), que contêm quatro domínios homólogos de Bcl-2 (BH1, BH2, BH3 e BH4), (2) membros multidomínios pró-apoptóticos (como Bax e Bak) sem domínios BH4 e (3) proteínas BH3 pró-apoptóticas (por exemplo, Bid, Bim e Bad).
Estímulos internos e externos podem ativar a degradação proteolítica da proteína Bid e a translocação da oferta truncada ( lance) para a membrana mitocondrial, onde estimula o MOMP, presumivelmente pela ativação dos canais Bax/Bak e através de outros mecanismos.
As muitas interações intracelulares entre os membros da família Bcl-2 envolvem a integração de cascatas de sinalização que modulam os níveis e a atividade destas proteínas para promover ou evitar o início da apoptose mitocondrial.
A via extrínseca começa na membrana plasmática através da ativação da família TNFR de receptores de morte (receptores do fator de necrose tumoral), que são ativados pelos ligantes Fas/CD95 e TRAIL (ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF). A trimerização do receptor leva ao recrutamento e ativação da caspase-8 através de proteínas adaptadoras especiais, como FADD/TRADD (domínios de morte associados a Fas/domínios de morte associados a TNFR1) para formar um complexo de sinalização que transmite sinais em pelo menos três direções: ( 1) por proteólise direta e ativação de caspases efetoras, (2) por proteólise da proteína BH3 Bid, translocação de tBid para mitocôndrias e subsequente permeabilização da membrana mitocondrial externa, ou (3) por ativação de RIP1 quinase e (C-Jun Quinases N-terminais), o que leva à translocação de tBid em lisossomos e à permebelização de membranas lisossômicas dependentes de Bax, resultando em proteólise geral por catepsina B/D e MOMP.

Apoptose e senescência

Assim como a senescência celular, a apoptose é uma forma extrema de resposta celular ao estresse e representa um importante mecanismo de supressão tumoral. Ainda não está claro o que determina o caminho que uma célula percorre. Embora a maioria das células seja capaz de realizar ambos os processos, eles ainda são mutuamente exclusivos.
O tipo de célula é decisivo, pois as células epiteliais e os fibroblastos danificados geralmente entram em quiescência, enquanto os linfócitos danificados sofrem apoptose. Além disso, foi relatado que, através da manipulação do nível de expressão de Bcl-2 ou da inibição de caspases, é possível direcionar uma célula que normalmente morreria por apoptose para um estado quiescente. Além disso, foram feitas tentativas para inibir o envelhecimento celular aumentando o nível de telomerase, o que em última análise não previne o envelhecimento celular, mas protege as células da apoptose.
Estes estudos indicam claramente uma intersecção entre os processos de apoptose e senescência celular, por exemplo ao nível da proteína supressora de tumor p53.
Nas células de câncer de cólon, a ativação do p53 leva ao início da apoptose, em vez da quiescência após a exposição oncogênica, através do aumento da expressão de c-myc. No entanto, os detalhes e mecanismos de regulação cruzada entre apoptose e senescência celular precisam ser estudados mais detalhadamente.

Autofagia

Autofagia (das palavras gregas "auto" que significa próprio e "fagia" que significa "absorver") é o processo pelo qual os próprios componentes de uma célula são entregues aos lisossomos para degradação global (Figura 3). importante mecanismo regulador para a eliminação de organelas danificadas, patógenos intracelulares e excesso de citoplasma, bem como proteínas de longa vida, anormais ou agregadas.
Foi demonstrado que proteínas de vida curta são eliminadas principalmente através de proteassomas.
Foram descritos pelo menos três tipos diferentes de autofagia, que diferem na forma como entregam organelas aos lisossomos. É descrito o tipo mais detalhado de macroautofagia, em que elementos do citoplasma e organelas inteiras são absorvidos pelos chamados autofagossomos, que possuem estrutura de membrana dupla, ou primária vacúolos autofágicos(AV-I). Após a fusão com os lisossomos, os autofagossomos formam uma estrutura de membrana única chamada autolisossomo(autolisossomo) ou tardio vacúolos autofágicos(AV-II), cujo conteúdo é degradado e os elementos resultantes retornam ao citoplasma para reações metabólicas.
Uma revisão detalhada sobre a formação de complexos autofagossômicos.
O principal regulador negativo da macroautofagia é o , que normalmente desencadeia a formação básica do autofagossomo, mas sua inibição (por exemplo, pela rapamicina na ausência de nutrientes) desencadeia a macroautofagia. A supressão da atividade mTOR promove a ativação enzimática de um complexo multiproteico, que é formado a partir de fosfatidilinositol 3-quinase III (PI3K), proteína de classificação vacuolar 34 (Vps34), Beclin 1, proteína de classificação vacuolar 15 (Vps15), proteína de resistência UV (UVRAG) , endofilina B1 (Bif-1), moléculas de ativação de autofagia dependentes de Beclin-1 (Ambra 1) e possivelmente outras proteínas.
Este complexo é regulado negativamente pelas proteínas Bcl-2/X L Vps34 produz fosfatidilinositol 3-fosfato, um sinal molecular para a montagem de complexos de autofagia para formar alongamento e fechamento de vesículas.
O processo de macroautofagia pode ser inibido através da via insulina/IGF-1, onde os PI3Ks produzem fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, que estimula a função mTOR.
O próximo tipo de autofagia, a microautofagia, não é tão bem estudada, na qual as organelas são absorvidas diretamente nas membranas lisossomais. Este mecanismo
é também uma via para a degradação de organelas e proteínas de longa vida, mas, diferentemente da macroautofagia, não é responsável pela adaptação à privação de nutrientes.
Uma forma específica de microautofagia é a degradação altamente seletiva de peroxissomos (micropexofagia), descrita em leveduras como um mecanismo de adaptação ao estresse oxidativo.
O terceiro tipo de auto-alimentação é autofagia associada a acompanhante(CMA). Embora esta via também seja sensível a deficiências nutricionais. substâncias, não há absorção total das organelas nem reconhecimento seletivo do substrato. Na CMA, proteínas citoplasmáticas que contêm motivos pentapeptídeos específicos reconhecidos pelos lisossomos (sequência de consenso KFERQ) são reconhecidas por um complexo de proteínas chaperonas (incluindo proteína de choque térmico 73 kDa, hsc73) e direcionadas para a membrana lisossomal, onde interagem com proteínas membrana lisossomal associada (LAMP) 2a. As proteínas do substrato são então desdobradas e transportadas para o lúmen do lisossoma para degradação.
O motivo KFERQ é encontrado em aproximadamente 30% das proteínas citoplasmáticas, incluindo RNase A e proteínas precursoras de amilóide (APP). Curiosamente, as APPs podem ser ligadas por hsc73 (e, portanto, alimentadas com SMA) quando a via principal de sua degradação é inibida e esta interação não ocorre através da sequência APP KFFEQ. Ainda não está claro como o motivo KFERQ é reconhecido pelo complexo acompanhante.
Certas alterações pós-tradução em substratos (por exemplo, oxidação ou desnaturação) podem tornar este motivo mais acessível aos acompanhantes, aumentando o seu nível de absorção lisossomal no CMA.

Autofagia e apoptose durante o envelhecimento celular

Na maioria dos casos, a autofagia promove a sobrevivência celular, adaptando-as às condições de estresse. Nesse contexto, é paradoxal que o mecanismo de autofagia também seja um programa de morte celular não apoptótica, denominado morte celular “autofágica” ou “tipo II”.
Isto se baseia no fato de que alguns casos de morte celular são acompanhados por vacuolização autofágica maciça. No entanto, estas observações morfológicas não podem indicar se a morte celular é acompanhada pela formação de vacúolos autofágicos ou se a morte celular realmente ocorre através da autofagia. Na verdade, a relação entre autofagia e apoptose é complexa, e
exatamente o que determina se uma célula morre por apoptose ou outro mecanismo ainda não está claro. Em alguns sistemas celulares, a autofagia é o único mecanismo de morte, agindo como um mecanismo de morte de reserva quando a apoptose na célula é simplesmente inibida. Por outro lado, se durante a privação celular o processo de autofagia for bloqueado (por exemplo, usando um pequeno RNA interferente), o programa de apoptose será iniciado.
Nas células tumorais de linhagens celulares, quando expostas a substâncias citotóxicas, as células preferem a autofagia, evitando a apoptose e a senescência celular. Mais uma vez, a proteína p53 foi identificada como um dos principais reguladores da direção que uma célula tomará. Nas células senescentes e pós-mitóticas, a autofagia serve como um mecanismo de adaptação ao estresse.
Foi demonstrado que os autofagossomos se acumulam nos fibroblastos envelhecidos para promover a renovação das substâncias citoplasmáticas e de suas organelas. Da mesma forma, nos cardiomiócitos, o funcionamento mitocondrial ideal depende da macroautofagia.
O funcionamento de um tipo de autofagia, a CMA, diminui com a idade, o que aumenta o risco de degeneração neuronal associada ao acúmulo de proteínas mutantes suscetíveis à agregação. Vale ressaltar que as doenças neurodegenerativas relacionadas à idade compartilham características semelhantes às patologias causadas por nocautes do gene relacionado à autofagia (ATG) no cérebro, como o acúmulo de proteínas ubiquitinadas e corpos de inclusão no citoplasma, aumento da apoptose nos neurônios e perda gradual de células neuronais.
A privação de nutrientes é o método mais comumente usado para induzir a autofagia em células cultivadas e, de fato, a autofagia é um mecanismo pelo qual organismos unicelulares (como células de levedura), bem como células de mamíferos, podem se adaptar a recursos esgotados.
Durante a degradação das macromoléculas, é liberado ATP, o que permite compensar a falta de fontes externas de energia. É importante notar que esta capacidade de autofagia pode estar envolvida no prolongamento da vida do corpo através da restrição calórica. O jejum ou a restrição alimentar é um dos estímulos mais fortes para desencadear a autofagia em todo o corpo em camundongos e no nematóide C. elegans.
Num estudo interessante, foi demonstrado que desligar os genes atg em C. elegans reverteu os efeitos antienvelhecimento observados em indivíduos durante a restrição calórica.
O mecanismo preciso pelo qual a autofagia reduz o envelhecimento está longe de ser claro. No entanto, pode-se presumir que a renovação regular das estruturas e moléculas citoplasmáticas “limpa” e, assim, rejuvenesce as células. Além disso, a autofagia desempenha um papel importante na manutenção da estabilidade do genoma através de mecanismos que ainda não são compreendidos.
Assim, um aumento global nos níveis de autofagia pode ajudar a evitar os efeitos a longo prazo dos danos no ADN, uma hipótese que requer mais estudos.

Observações finais

A embriogênese e o desenvolvimento de organismos multicelulares são o resultado de um equilíbrio entre a proliferação celular e a morte celular.
Após a diferenciação tecidual, os tecidos com células em proliferação e os tecidos com células não proliferativas acumulam danos essenciais à manutenção da vida e à aceleração do envelhecimento.
Nos tecidos proliferativos, existem dois mecanismos diferentes que permitem às células evitar a progressão de células danificadas em células cancerígenas: paragem da divisão (um processo conhecido como senescência celular) ou morte celular programada (apoptose e possivelmente também autofagia maciça). Além disso, o envelhecimento está associado a um risco crescente de desenvolvimento de diversas patologias associadas a danos celulares.
Em particular, a neurodegeneração pode desenvolver-se devido a uma diminuição dos mecanismos celulares que visam a remoção de elementos danificados. A principal via de degradação dos elementos citoplasmáticos é a autofagia, que diminui com a idade.
Estimular a autofagia por meio da restrição calórica pode servir como estratégia para evitar o desenvolvimento de doenças relacionadas à idade, como foi demonstrado em C. elegans. No entanto, permanece em aberto a questão sobre o que pode ter um efeito positivo nas alterações relacionadas com a idade em humanos: a indução de autofagia (periódica ou contínua) através da restrição calórica (intermitente ou constante) ou a exposição a agentes farmacológicos.

Hall da Fama

Craig B. Thompson
Presidente e Professor do Departamento de Biologia e Medicina do Câncer
Universidade da Pensilvânia.
O laboratório de Thompson estuda a regulação do desenvolvimento de leucócitos, proliferação celular, adaptação a condições estressantes e apoptose. Uma das direções é o estudo da modificação evolutiva de organismos multicelulares como mecanismo de controle estrito dos processos de morte e envelhecimento celular.

Russel T. Hepple, PhD

Professor Associado, Faculdade de Cinesiologia, Universidade de Calgary, Canadá
O laboratório da Hepple concentra-se no declínio da função do tecido muscular em relação à regulação do envelhecimento e da morte celular.

Judy Campisi, Instituto Buck para Pesquisa de Idade, Instituto Buck
8001 Redwood Blvd.
Novato, CA 94945

O radiobiólogo [b] trabalha no Instituto de Biologia do Centro Científico da Seção Ural da Academia Russa de Ciências em Syktyvkar: ele está envolvido com genética ambiental.