人間のオートファジー。生と死の選択: アポトーシスかオートファジーか? オートファジーとがん

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オートファジーは、真核細胞がその内部成分をリソソーム酵素で「消化」することによって利用するプロセスです。これは合成と分解の間のバランスを維持し、正常な細胞の成長、発達、死滅に必要な条件を提供する継続的なプロセスです。この記事では、オートファジーの概念を生命システムの一般的な動作原理に一般化し、次の用語を提案します。 プロトファジーオートファジーのような原核生物のプロセスを指します。

オートファジー (ギリシャ語 αυτος - から) "自己"そして φαγειν - "がある": 自食）は、過剰または損傷したタンパク質、タンパク質複合体、および細胞小器官をリサイクルするための細胞機構であり、同じ細胞のリソソームによって実行されます。このような利用は、絶食中の栄養素の摂取、細胞の恒常性と細胞免疫のサポート、アポトーシスの実行など、いくつかの重要な機能を果たします。。

通常、この用語は オートファジー細胞内プロセスを説明するために使用されます。しかし、ある意味では、それは真核細胞のレベルだけでなく、生物、集団、さらには生物圏全体など、他のレベルの生物系にも機能する一般原則と考えることもできます。。そして、生物の組織化のあらゆるレベルで、多くのよく知られたプロセスがオートファジーの原理、特に細菌コロニーの生命活動の調節と相関している可能性があります。ここでは、オートファジーをより広い意味で考えます。これは、生物学的システムがその構造と生命活動を維持するためにその部分を吸収するプロセスとしてです。実際: オートファジーに似たプロセスは、生物のさまざまな「階層」に現れます ( cm。表 1 の例:

真核細胞内（細胞小器官のコミュニティとして）。
生物内（細胞および組織のコミュニティとして）。
生態系（生物群集として）、そして最後に。
生物圏全体（一連の生態系として）。

たとえば、身体のレベルでは、オートファジーの症状の 1 つは、絶食中に身体がその部分 (脂肪組織) を消費し、放出されたエネルギーを再分配する皮下脂肪の代謝です。別の例は、アポトーシスです。アポトーシスは、植物や動物の適切な発育に必要な、調節された細胞の「自殺」です。

オートファジーは生態系レベルでも存在します。真核細胞が古い細胞小器官や欠陥のある細胞小器官を常にリサイクルしているのと同じように、生態系では一部の生物が「消費」され、他の生物のエネルギー源として機能します。生物圏におけるエネルギーと物質のこのサイクルは、「栄養連鎖」という用語で知られており、生態系内の生物学的物質の絶え間ない再分配として定義できます。

上記の例は、システムの一部を犠牲にして全体の安定性を維持するという点でオートファジーに似ています。真核細胞が栄養欠乏時に生命を維持するためにオートファジーが必要であるのと同様に、体の脂肪燃焼と生態系の食物連鎖は、定期的なエネルギー不足に適応し、エネルギー代謝を安定させる必要があります。

オートファジーのようなプロセスのもう 1 つの基本的な機能は、システム全体の安定性 (ホメオスタシス) を維持するためにシステムの一部を更新することです。差別化されたコミュニティの寿命は、その個々の部分の寿命よりもはるかに長いため、安定性を維持するためのメカニズムが必要となります。バイオシステムの安定性は、オートファジーによるコンポーネントの絶え間ない更新によって達成されます。古いコンポーネントを継続的にリサイクルすることで生物システムが更新され、エネルギー貯蔵量を補充することもできます。同じ原理が他のレベルでも使用されます。真核細胞では、資源を使い果たした細胞小器官がリソソームによって消化され、新しい細胞小器官に道を譲ります。身体レベルでは、損傷した細胞はアポトーシスまたは免疫系によって除去されます。生態系では、捕食者と被食者の関係は捕食種の数を維持するだけでなく、生態系全体の恒常性を調節し、弱い動物や病気の動物を排除し、種を退化から守ります。

オートファジーは、生物圏のさまざまなレベルで使用される一般的なメカニズムです。 ほとんどすべての生命システムは、生存と自己制御のためにオートファジーと同様のプロセスを使用します。ここで私たちはこの言葉を使いました "ほとんど"というのは、オートファジーは原核生物ではまだ記載されていないからです。他のすべての生物系におけるオートファジーの役割を考慮すると、原核生物にオートファジーが存在しないことは、控えめに言っても奇妙に思えます。この記事では、原核生物も例外ではなく、原核生物にもオートファジーの類似体があることを示そうとしますが、それは原核生物群集を単細胞ではなく多細胞「生物」として考慮した場合にのみ検出できます。

多細胞生物としての原核生物

現在、自然界では原核生物が孤立した細胞の形ではなく、複雑な微生物群集の形で存在しているという十分なデータが収集されています。この大胆なアイデアは 20 世紀の 80 年代に初めて提唱され、現在では強固な実験基盤によって支えられています。原核生物の自然のコロニーは、群集内に内分泌シグナル伝達の類似体を持っています（例: クォーラムセンス）、特殊な亜種への細胞の分化、および集団行動の複雑なパターン（共同狩猟、獲物の集団消化、抗生物質に対する集団抵抗など）。分化したコミュニティの特徴としてのオートファジーも、このリストのもう 1 つの項目になる可能性があります。

細菌コロニーが単一の生物系である場合、その要素は単一の細菌になります。真核生物の細胞小器官と同様に、原核生物の細胞は、膜 (および細胞壁) に囲まれた細菌群集の最も単純な要素と考えることができます。この仮定は興味深い結論につながります。つまり、オートファジーは細菌細胞内ではなく細菌コロニー内で検索されるべきであるということです。実際、原核生物のコロニーでは「オートファジー」プロセスがよく知られていますが、細菌の共食い、細菌の利他作用、自己消化、プログラム細胞死などの別名もあります。細菌の共食いは、栄養欠乏に対する細菌コロニーの反応として最初に説明されました（補足記事を参照）。この場合、オートファジーを引き起こす生物学的メカニズムは多くの細菌種に見られます。これはいわゆる 毒素抗毒素システム。その本質は、飢餓時にコロニーがその細胞の一部を溶解（「消化」）し、残りの細菌が生き残るために十分な食物を受け取ることです。したがって、コロニーは資源の不足または外部の不利な条件に遭遇します。

細菌の「オートファジー」

典型的なオートファジーパターンは、多くの細菌において分子レベルで説明されています。たとえば、食物が不足すると、コロニー内の一部の細菌が環境中に毒素を放出します。しかし、分子を生成できるのはそのうちの一部だけです。 抗毒素- 毒素が細胞に入ったときにそれを中和するタンパク質。そのような細胞は生き残り、残りを吸収し、毒素によって殺され、溶解されます。これにより、生存者は胞子形成に必要なエネルギーを得ることができます。同様のプロセスが多くの細菌種で見つかっています。

説明を簡単にするために という用語を紹介します プロトファジー細菌の共食い、利他主義、自己消化、およびプログラムされた細胞死のプロセスの総称として。原核生物群集は、必要に応じて、安定性を維持するために自身の一部を処理する統合的な生命システムです。プロトファジーでは、オートファゴソーム (分解産物を含む膜小胞) は原核細胞そのものです。プロトファジーは多くの点で真核生物のオートファジーに似ています (図 1)。

どちらのプロセスも同様のサイズの「小胞」上で動作します（細菌のサイズはミトコンドリアまたはペルオキシソームのサイズにほぼ等しい）。
プロファジーとオートファジーは両方とも同様のシグナル（絶食またはストレス）によって活性化されます。
両方のプロセスは同じ原理（生体系によるその部分の制御された消費）に従って実行されます。
両方のプロセスは共通の目標（ストレス下での生物系の生存と恒常性の維持）を果たします。

図 1. プロトファジーとオートファジーの基本的な類似点。

真核生物のオートファジーと同様、プロトファジーは単なる食物生産以上の目的で使用されます。たとえば、プロトファジーは病原性細菌が宿主生物に侵入するのに役立ちます (図 2)。宿主微生物叢（共生生物）が病原微生物の増殖を効果的に阻害できることが知られています。一部の病原性細菌は、競合を抑制するために、プロトファジーを通じて宿主生物の抗菌免疫応答を活性化します。これを行うために、病原体集団の一部が誘導的に自己溶解し、毒素を放出し、局所的な炎症を引き起こします。その結果、体の免疫システムはほとんどのものを破壊します。でこれは共生細菌の一部ですが、病原性細菌は検出を回避し、炎症反応の終了後、宿主組織内で妨げられずに増殖します。興味深いことに、共生微生物叢が存在しない場合（たとえば、特別な系統の不妊マウスの実験感染中）、このような病原性細菌は炎症を誘発することなく腸に定着します。これは、ここでのプロトファジーが病原微生物の特異的な生存メカニズムであり、不利な条件下でのみ活性化されることを示唆しています。

図 2. 免疫応答の活性化におけるプロトファジーとオートファジーの同様の役割。

プロトファジーの概念は私たちに何をもたらしますか?

導入されたプロトファジーの概念は、単なる理論として興味深いだけでなく、実際にも役立ちます。たとえば、細菌は今日バイオテクノロジーで広く使用されており、プロトファジープロセスの操作により、工業規模で細菌培養の安定性を維持する方法が提供される可能性があります。したがって、プロトファジー活性化剤は、弱って損傷した微生物を排除する自然のメカニズムを活性化することにより、作物の品質を向上させるはずです。

プロトファジーのもう 1 つの重要な応用分野は医学かもしれません。今日、抗生物質に対する細菌の耐性は重要な薬理学的問題の 1 つです。個々の細菌細胞を殺す代わりに（今日の抗生物質で行われているように）、細菌群集全体を破壊することに集中できます。そのような方法はすでに開発されています。これらは、例えば細菌の「クオラムセンシング」のブロッカーであり、特に細菌コロニーの細胞間シグナル伝達を妨害して、ヒトの免疫系に対して脆弱にすることを目的としています。そして、このテーマは発展途上であり、答えよりも疑問の方がまだ多いですが、研究の一般的な方向性は、個々の細菌間のコミュニケーションの破壊が明日の治療法になる可能性が十分にあることを示しています。これに関連して、プロトファジー活性化因子は、細菌コロニーの保護バリアを破壊し、宿主免疫系に対して脆弱にするのに役立ちます。

あとがき

この記事を読んだ後に生じるかもしれない主な疑問は、新しい用語を導入する必要があるかどうかです。 プロトファジー- よく知られている事実を説明するには? 私たちの意見では、オートファジーの概念を拡張し、「プロトファジー」という用語を導入することが必要かつ有用です。

生物圏はある意味でフラクタルに似ており、後続の各レベルが前のレベルを繰り返します。同様のプロセスは、外部的にだけでなく、互いに似ています。それらはすべて、同様の原因と規制原理を持っています。異なる原核生物のプロセスを統合するプロトファジーの概念により、原核生物のコロニーの生命を調節する深いメカニズムを一般化し、より深く理解できるようになります。これは、明日のバイオテクノロジーと医学に紛れもない利益をもたらします。

「プロトファジー」という用語が普及するかどうか、また他の科学者がそれを役立つと考えるかどうかは、時間が経てばわかります。私たちは雑誌に掲載された記事で重要だと考えたことを概説しました オートファジー。微生物学者がこれらの一般化を受け入れ、有用であると判断した場合、私たちは非常に嬉しく思います。私たちの論文の引用率が記録を更新しない場合、それは私たちが中世のスコラ学に陥っており、自分たちの発明の重要性を過大評価していることを意味します。いずれにせよ、この研究を尊敬される大衆に紹介する価値はあった - 結局のところ、プロトファジーは細菌界におけるオートファジーの特殊なケースであり、真核細胞のオートファジーであれ、栄養連鎖であれ、他の症状と同じ法則に従う。生物圏、またはビーチシーズン前のファッショナブルな方法による断食（ちなみに、ビーチシーズンはすでにすぐそこまで来ています）。

のオリジナルエッセイに基づいて、 オートファジー .

文学

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体内に蓄積された毒素を体外に排出する方法は、解毒効果のある食品から化学的および/または天然のサウナ解毒剤に至るまで、さまざまな方法がありますが、オートファジーとして知られる生物学的プロセスが重要な役割を果たしています。オートファジーという用語は「自食」を意味し、体が毒素を含むさまざまな残骸を自ら浄化し、損傷した細胞成分を再生するプロセスを指します。

専門家以外にも理解できる言葉で説明しようとすると、次のようになります。細胞は、死んだ細胞、病気の細胞、または使い古された細胞の破片を探す膜を作成します。それらをむさぼり食う。それらを一掃する。そして、得られた分子をエネルギーとして使用したり、新しい細胞部分を生成したりする .”

ピッツバーグ大学の放射線腫瘍学者兼助教授であるコリン・チャンピオン博士は、このように説明しています。考えてみてください、私たちの体には生来のリサイクルプログラムが備わっています。オートファジーにより、欠陥部品を除去し、癌の増殖を阻止し、肥満や糖尿病などの代謝障害を阻止するための、より効率的な機械が実現します。 .”

体のオートファジープロセスを強化することで、炎症を軽減し、老化プロセスを遅らせ、生物学的機能を最適化します。「組織内でより多くのオートファジーが発生するということは、常に損傷を受けて弱った細胞が少なくなることを意味し、その結果、生物の寿命が長くなるはずです。 ».

オートファジーの概略モデル

運動によるオートファジーの促進
ストレスに反応してオートファジーが起こる。そして実際、運動はオートファジーのレベルを高める方法の 1 つです。ご存知かと思いますが、運動により筋肉や組織に軽度の損傷が生じ、それが体に修復を促し、それによって体がより強くなります。運動は発汗による毒素の排出にも役立ち、あらゆる解毒プログラムに有益です。実際、多くの研究者は、運動が効果的な解毒の基本的な側面であると考えています。

例えば、元米陸軍兵士の湾岸戦争後症候群からの回復を助ける臨床試験に携わってきたジョージ・U博士は、皮膚からの毒素の除去を高めるために、運動、サウナ、ナイアシンサプリメントを組み合わせて使用することを推奨しています。 . .

運動は血管を拡張して血流を増加させるため、重要な要素です。さらに、ある記事では次のように述べられています。研究チームは、身体が処分することを決定する細胞片の周囲に形成される構造であるオートファゴソームを研究した。科学者たちは、緑色に光るオートファゴソームを持つ特別に飼育されたマウスを研究した結果、トレッドミルで 30 分以上走った後、マウスが自分の細胞を破壊できる速度が劇的に増加したことを発見しました。そして、この破壊効率は、約 80 分間実行されるまで増加し続けました。 ”.

オートファジーを最適化するにはどれくらいの運動をする必要がありますか?
人体のオートファジーを刺激するのに必要な運動量はまだ不明ですが、軽い運動よりも激しい運動の方が効果的であると考えられています。 , これらも確かに役に立ちます。

しかし、いくつかの研究では、運動が寿命延長に最大の効果を示す理想的な範囲は、週に150分から450分の適度な運動の範囲であり、これにより早期死亡のリスクがそれぞれ31％と39％減少することが示されています。また、ワークアウトの少なくとも 30% を高強度のペースで行うと、ワークアウト全体を通して一貫して中程度のペースで実行した場合よりも寿命が約 13% 長く延びることがわかりました。

どうすればオートファジーを阻害できるのでしょうか？
オートファジーを阻害する最も簡単な方法の 1 つは、大量のタンパク質を摂取することです。これにより生産が刺激されます インスリン様成長因子 IGF-1 そして活性化します mTOR経路、オートファジーの強力な阻害剤です。それが理由です タンパク質の摂取量は1日あたり40〜70グラム程度に制限するのがよいでしょう。、あなたの除脂肪体重に応じて。最良の配合は、除脂肪体重 (総体重ではありません) 1 キログラムあたり 1 グラムのタンパク質です。

かなりの量のタンパク質が肉、魚、卵、乳製品、豆類、ナッツ、種子に含まれています。ブロッコリーなどの野菜にはタンパク質が豊富に含まれているものもあります。タンパク質40グラムは約170グラムで、それほど多くの量の食品ではありません。鶏の胸肉。たんぱく質食品の摂取が多すぎるかどうかを判断するには、体の筋肉の重量を測定し（これを測定できる体重計があります）、数日間に食べたものをすべて書き留めます。次に、筋肉量のポンドと比較して、すべてのソースから摂取する毎日のタンパク質の量を計算します。

次の表は、さまざまな食品に含まれるタンパク質の量を簡単に示しています。.

一部の食品のタンパク質含有量

ミトコンドリア生合成の重要性
健康 ミトコンドリア 健康を維持し、病気を予防するための基礎となります。ミトコンドリアの損傷は遺伝子変異を引き起こす可能性があり、 がんの発生に寄与するものしたがって、ミトコンドリアの健康を最適化することががん予防の重要な要素となります。

オートファジーは損傷したミトコンドリアを除去する方法の 1 つであり、生合成は新しい健康なミトコンドリアを複製するプロセスです。
興味深いことに、運動はオートファジーを刺激するだけでなく、ミトコンドリア生合成の最も強力な刺激因子の1つでもあるため、二重の役割を果たします。これは、体内の信号を増加させることによって行われます。 AMPK、次に活性化します ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター 1-α (PGC-1α) .

ATP を生成するほぼすべての細胞に存在する細胞小器官であるミトコンドリアを刺激することで、ミトコンドリアがシグナル伝達分子として機能する活性酸素種 (ROS) を生成し始めることができます。このシグナルの機能の 1 つは、より多くのミトコンドリアの生成を刺激することです。基本的に、病気を予防し、がん、心臓病、糖尿病、その他多くの病気のリスクを実質的に排除し、老化プロセスを遅らせるための鍵は、ミトコンドリアの機能を最適化し、ミトコンドリアの数を増やすことです。幸いなことに、運動はこれら 2 つの有益なことを行うのに役立ちます。

ミトコンドリア

断続的な絶食はオートファジーレベルを高めるもう一つの方法です
食事制限も、オートファジーの増加など、多くの有益な効果を生み出すもう 1 つの生物学的ストレス要因です。実際、食事制限には、糖尿病や心臓病のリスクの軽減といった利点がいくつか知られています。

断食スケジュールにはさまざまなタイプがありますが、すでにインスリン抵抗性（糖を吸収する際のインスリンに対する細胞の抵抗力）がある場合、マーコラ博士（米国）は、毎日の食事を約8時間以内にスケジュールすることを推奨しています。少ない。たとえば、食事を午前11時から午後7時までに制限することができます。これは、食事をとらない状態で約 16 時間に相当します。

人によっては、午前 8 時から午後 4 時までの間に食事をする方がはるかに良いスケジュールである可能性があり、このスケジュールには、就寝前の数時間断食できるという追加の利点もあります。マーコラ博士は、必要のないエネルギーを生産することは最も避けたいことであるため、ほとんどの人にとって最善の選択は就寝の 3 時間前に食事をしないことであると考えています。

ミトコンドリアが必要としないときに燃料を供給すると、大量の電子が漏れ出し、フリーラジカルとして作用する活性酸素種が放出されることを示す説得力のある証拠があります。これらのフリーラジカルはミトコンドリア、そして最終的には核 DNA に損傷を与えます。就寝前の6時間は絶食することを目指してください。ただし、少なくとも就寝前の少なくとも3時間は食事をしないでください。

オートファジーのレベルを高めるには、健康的な脂肪を多く含み、炭水化物の少ない食品を食べる必要があります。
栄養によるケトン生成これはオートファジーのレベルを高めるのに役立つ 3 番目の戦略です。これを達成するには、健康な食物繊維を含まない炭水化物の量を減らし、適度な量のタンパク質とともに食事中の健康な脂肪の量を増やす必要があります。多くのロシア人は必要以上にたんぱく質を摂取する傾向があり、栄養学的にケトジェニックをしようとする努力が妨げられてしまいます。

都市生活者のほとんどは加工植物油の形で不健康な脂肪を摂取しており、それは必ず健康を悪化させます。これは、オメガ 6 脂肪酸の含有量が非常に高いためだけでなく、過剰なオメガ 6 がミトコンドリア内膜に組み込まれ、ミトコンドリアが酸化的損傷に対して非常に敏感になるためです。ミトコンドリアは予想よりもはるかに早く死ぬ可能性があります。
オメガ6脂肪酸の摂取量を1日の総カロリーの4〜5パーセントに抑え、残りのオメガ6脂肪酸を種子、ナッツ、オリーブオイルなどに含まれる未加工の天然脂肪など、より健康的な脂肪に置き換えるのが最善です。、アボカドオイルまたはココナッツオイル。

炭水化物を区別することも重要なので、低炭水化物食品について話すときは、野菜を含むすべての食品について話します。ただし、植物繊維からの炭水化物は代謝を間違った方向に推し進めることはありません。したがって、制限には砂糖、甘い飲み物、加工シリアル（シリアル）、パスタ、パン、クッキーなどの消化しやすい炭水化物が含まれることになります。
さらに重要なのは、繊維は糖に分解されず、消化器系を通過し、腸内の細菌によって消費され、実際に健康を改善する短鎖脂肪に変換されることです。食物繊維も豊富に含む野菜に含まれる炭水化物が必要であることを忘れないでください。

オートファジー機能を回復することで、筋幹細胞を助ける
骨格筋に存在する間葉系幹細胞（MSC）が筋肉修復プロセスの重要な部分であることは長い間知られていました。これまでの研究では、運動が筋幹細胞の挙動に影響を与え、加齢に伴う筋肉の減少を予防したり、回復させるのに役立つ可能性があることが示されています。筋肉内の MSC は機械的ストレスに非常に敏感であり、これらの幹細胞は運動後に筋肉内に蓄積します。

一方、間葉系幹細胞は、他の細胞を刺激して新しい筋肉を生成する成長因子の産生を増加させることにより、新しい筋線維の生成を間接的に助けます。また、加齢に伴い筋肉中の間葉系幹細胞の数が減少し、オートファジーの効率が低下することも知られています。その結果、有毒物質が細胞や組織に蓄積し始めます。

最近のスペインの研究では、間葉系幹細胞のサテライト細胞が組織再生を担っており、細胞老化として知られる細胞周期停止を防ぐためにオートファジーに依存していることが報告されています。幹細胞の活性が大幅に低下するプロセス。つまり、筋肉組織の再生の改善は、効率と自生レベルの向上によって達成できます。オートファジーがより効率的になるにつれて、体の内部の自浄メカニズムが改善され、幹細胞が組織を維持および修復する能力を維持します。

あなたのライフスタイルは、あなたがどれくらい生きられるか、そして最終的には健康に何年過ごせるかという観点から、あなたの将来の運命を決定します。最適な健康と病気の予防のためには、次の 3 つの主要なライフスタイル要素を達成するために健康で効率的なミトコンドリアが必要です。
1. あなたの食べるもの：良質な脂肪が多く、タンパク質が適度に含まれ、食物繊維を含まない炭水化物が少ない食事。グリホサートなどの一般的に使用される殺虫剤はミトコンドリア損傷を引き起こすため、オーガニックの植物ベースの食品を食べることも重要です。
2. いつ食べますか: 毎日の断続的な断食は一般的に最も継続しやすいですが、他の断食をスケジュールすることもできます。
3. 体操 30％の高強度の時間間隔で - 健康と長寿の観点から最も効果的

ポタプネフ MP

オートファジー、アポトーシス、細胞壊死および免疫認識

自分のものと他人のもの

ベラルーシ共和国保健省ベラルーシ国立医科大学、220116、ミンスク

文献レビューでは、病原体および自己抗原に対する免疫応答の形成における主な種類の細胞死の役割に関するデータが提示されています。オートファジー、細胞のアポトーシス、壊死の基本的なメカニズム、免疫応答の誘導に対する結果として生じる細胞産物の重要性が考慮されます。病原体や細胞ストレスに対する細胞自律防御システムとしてのオートファジーの役割が注目されています。免疫寛容の誘導におけるアポトーシスおよびアポトーシス関連分子画像 (パターン) の主要な役割が決定されています。マクロ微生物の炎症反応や、自分自身の抗原、病原体、病原体の分子パターンに対する効果的な免疫応答の誘導において、壊死や自分自身の細胞への損傷生成物の極めて重要性が強調されています。病的状態におけるさまざまな種類の細胞死の相互作用について説明します。

キーワード: オートファジー。アポトーシス; 壊死; 細胞死。病原体。炎症; 免疫反応。ポタプネフ MP

オートファジー、アポトーシス、ネクローシス、自己と非自己の免疫認識

ベラルーシ国立医科大学、公衆衛生省、220116、ミンスク、ベラルーシ

文献レビューでは、病原体や自己抗原に対する免疫応答の誘導における最も重要な種類の細胞死 (オートファジー、アポトーシス、ネクローシス) の役割について議論しています。細胞死の主なメカニズムと、オートファジー、アポトーシス、ネクローシス中に放出される細胞産物の生物学的特性が報告されました。病原体や細胞ストレスに対する細胞の自己防衛システムとしてのオートファジーの役割が強調されました。アポトーシス細胞による免疫寛容の誘導における受容体とリガンドの相互作用、およびアポトーシス細胞関連分子パターン (ACAMP) と樹状細胞の役割について説明しました。壊死細胞誘発炎症および免疫応答の機構、ならびに損傷関連分子パターン/DAMP の主要な役割について簡単に説明しました。病原体に対する宿主防御の誘導における DAMP と病原体関連分子パターン/PAMP の相互作用について説明しました。細胞とその機能に影響を与える危険信号の強さに応じて、異なるタイプの細胞死が発生する可能性があると結論付けられました。

キーワード: オートファジー。アポトーシス; 壊死; 細胞死。病原体。炎症; 免疫反応

免疫系の主な作用原理は、他人のまたは改変されたものを認識し、その後それを除去することであると考えられています。見知らぬ人の免疫認識の典型的な例は、微生物（細菌、ウイルス）に対する自然免疫および獲得免疫の反応です。変化した自己を免疫が認識することは、自己免疫疾患に関連しています。 (プログラムされた)プログラム細胞死 (PCD) に関するアイデアの発展に伴い、免疫とマクロ生物における細胞恒常性の維持との関係を評価することが重要になってきました。成長と分化、老化、自然死、代謝機能障害、ストレス、病理学的プロセス（感染、無菌性炎症）への曝露中の細胞のあらゆる変化は、免疫系によって細胞恒常性の違反として考慮される必要があります。このレビューは、免疫反応の誘発における PKC の役割を評価することに専念しています。

形態学的および生化学的基準に基づいて、PKC の 3 つの主要なタイプが区別されます。アポトーシス (PKC タイプ I)、オートファジー (PKC タイプ II)、およびネクローシス (PKC タイプ III) です。 ACL タイプ I および II には特定の遺伝的メカニズムがあります

ポタプネフ・マイケル・ペトロヴィッチ、電子メール: [メールで保護されています]

私たちは実装者であり、それがアクティブと呼ばれる理由です。タイプ III ACL (外部損傷による一次壊死) は制御できないため、受動的と呼ばれます。さらに、二次壊死は、アポトーシス、制御された壊死（ネクロトーシス）、およびその他の細胞死の最終結果として区別されます。既知 (13) 種類の細胞死のリストは命名委員会によって規制されています。 3 つの主要なタイプの ACL の特徴を表に示します。

細胞死に対する免疫学者の注意は、感染性抗原と病原体の分子パターン（パターン）（病原体関連分子パターン - PAMP）（病原体関連分子パターン - PAMP）がマクロ微生物と区別するだけでなく、それ自身への損傷の産物でもあるという事実によって決定されます。細胞（損傷関連分子パターン - DAMP）は炎症と免疫反応を引き起こします。 P.マッツィンガーは、免疫系にとって重要なのは、自己と非自己を区別することではなく、組織（細胞）損傷から生じる危険信号を認識して反応することであると強調しました。

オートファジー

オートファジーは、細胞とエネルギーの恒常性を維持するために、代謝産物によって修飾された細胞質内容物の生体内での利用（リソソームの助けによる分解）のプロセスです。オートファジーが考えられている

免疫学第2号、2014年

細胞死の主な種類

特徴 - 細胞死の種類

スティックオートファジーアポトーシス壊死

目的細胞に害を与えることなく、損傷した細胞小器官やタンパク質を分解し、細胞内でリサイクルします。過剰な分解の場合 - 細胞死体の炎症や免疫反応を伴わない瀕死の細胞の分解炎症および毒性および体を脅かす影響に対する免疫反応による、生存不能な組織の焦点の制限

細胞の形態細胞の細胞質の空胞化細胞の凝縮と圧縮、クロマチンの凝縮、核の断片化、アポトーシス小体の形成細胞小器官の膨張とそれに続く内外膜の破裂。膨張とその後の細胞溶解

作用機序ファゴフォア、オートファゴソーム、オートリソソーム、またはシャペロンを介したリソソームとの融合が細胞質内で連続的に形成カスパーゼ依存性（受容体）またはミトコンドリア依存性の DNA 分解経路制御されていない細胞損傷または受容体依存性（RAGE、TLR、CD91 など） .) 細胞破壊の経路

ライブラリー LC3-II、ULK 1、ATG12、ATG4、GABARAP DNA フラグメント 50 kbp、外膜 PS、FAS、CASP 3、APAF1 LDH、HBGH1、S100 タンパク質、ATP、HSP90

食作用の関与なし存在する存在する

主に「プログラムされた細胞の生存」として。ストレスはオートファジーを誘導し、過剰なオートファジー活性は細胞死につながります。オートファジーの不全は、老化、神経組織や肝臓の変性過程、自己免疫疾患、肺疾患（特に喫煙による）に関連する代謝産物の蓄積を引き起こします。オートファジーとクローン病、嚢胞性線維症、肥満、敗血症との関連が示されています。

オートファジーの主なタイプはマクロオートファジーで、これには開始、核形成、伸長、および（リソソームとの）融合の段階が含まれます。細胞質タンパク質の変化（ストレス、エネルギー供給不足の結果）、ミトコンドリアの損傷、過剰な小胞体（ER）、ペルオキシソームは、タンパク質ULK 1/2、Atg13、Atg101、fIp-200との複合体形成により細胞小器官膜に移行します。細胞小器官 (ER、ミトコンドリア、ゴルジ装置) の膜上で、これらのタンパク質は複合体 I を形成します。複合体 I には、さらに Vps34、Beclin タンパク質が含まれます。

私、Vps15、Atg14L。ファゴフォアの内膜は複合体 I の周囲に形成されます。二重膜を持つオートファゴソーム（直径0.3～1μm）の形成にはLC3の関与が必要

II、ホスファチジルエタノールアミンによるサイトゾルタンパク質LC3およびAtg5-Atg12/Atg16L1タンパク質複合体の脂肪化の結果として形成される。その後のオートファゴソームのオートファゴリソソームへの成熟は、Vps34、Beclin 1、UVRAG などのタンパク質複合体 II を使用したリソソームとの融合によって行われます。オートファゴリソソームでは、加水分解酵素の作用および細胞質への栄養集約的およびエネルギー集約的な物質の放出の下で、変化したタンパク質の分解が起こります。マクロオートファジーに加えて、マイクロオートファジー（細胞質内容物の捕捉がリソソーム膜の陥入によって行われる場合）とシャペロン媒介オートファジー（細胞質物質のリソソームへの送達がシャペロンタンパク質を使用して行われる場合）が区別されます。

細胞の細胞質には変化した自己高分子と外来高分子が存在するため、オートファジープロセスは代謝的であり、PAMPを保有する細胞内微生物（ウイルス、細菌、原生動物）を認識し利用するためのメカニズムとしても機能します。微生物とその産物が細胞質に侵入すると、細胞自律的防御システムとしてオートファジー機構が引き起こされます。細胞の細胞質が（内）膜に囲まれた別々の領域と細胞小器官に分割される（つまり、区画化）と、それらのそれぞれに、外来の PAMP と変化した自己 DAMP を認識する独自の受容体のセットが存在することが想定されます。これにより、侵入する病原体に対する多段階の防御システムが構築されます。

セル内に移動しました。病原体が細胞内で進行する各段階で、DNA、凝集した自己タンパク質、微生物と血清タンパク質の複合体が認識されます。病原体はさまざまな酵素に遭遇します。 NO と H2O2。栄養素の有無。微生物は細胞質の内膜上の受容体を活性化し、これによりインフラマソームが形成され、インターロイキン (IL)-1β および IL-18 が生成されます。病原体がオートファゴリソソームに侵入すると、pH、加水分解酵素、スーパーオキシドアニオンの作用により、その存在条件が劇的に変化します。この場合、オートファゴソーム内での病原体（結核菌では長く、他の細菌では短い）が存続するか、オートファゴリソソームで病原体が破壊される可能性があります。 Toll 様受容体 (TLR) は、細菌のリポ多糖 (LPS)、ウイルスの一本鎖リボ核酸 (ssRNA)、およびマクロファージの細胞質に入ったその他のポリマー核酸を認識します。オートファジー中、TLR、RLR (レチノイド酸誘導性遺伝子 I 様受容体)、NLR (ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体) は、細胞内病原体 (化膿菌、結核菌、BCG、サルモネラ菌、ウイルス) の認識に関与します。 RNA ウイルスを認識する TLR3 は細胞エンドソームに局在しています。ウイルスおよび細菌のRNAおよびDNAを認識するTLR7、TLR8、TLR9、微生物由来の核酸のCpGモチーフは、エンドリソソームに見られます。ウイルスの RNA を認識する RLR、および細菌、ウイルス、化学物質への曝露や UV 照射による細胞産物の PAMP (ムラミルジペプチド、毒素、塩の結晶、その他の成分) を認識する NLR は細胞質に存在します。 TLR の重要な機能は、正常な (共生) 腸内微生物叢を厳密に制御することです。

TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 によって認識される PAMP は、インフラマソーム内で炎症性サイトカイン IL-f および IL-18 の形成を誘導します。 TLR7、TLR9 によって認識される PAMP は、インターフェロンα (IFNa) および IFNr の産生を刺激し、Th1 免疫応答の形成に寄与します。 IL-1R と IL-18 の産生は、それぞれインフルエンザウイルスと赤癬菌から細胞を保護します。そして、インフラマソームの活性化の結果として引き起こされるピロトーシス（アポトーシスと壊死の兆候を伴う細胞死）は、サルモネラ菌、レジオネラ菌、その他の細菌にとって破壊的です。 TLR4 の活性化により、Bcl-2 の Beclin 1 タンパク質への結合が破壊され、ファゴフォアからのファゴソームの形成が引き起こされます。 TLR の活性化は、Lc3 の細胞質からファゴソームへの急速な移行を誘導し、細胞の活性化によってファゴソームの成熟とリソソームとの融合が促進されます。細胞の細胞質内の L. monocytogenesis は NLR と TLR2 を認識し、S. flexneri は NLR を認識します。これにより、インフラマソームが関与するオートファジー機構による微生物の分解が引き起こされます。捕獲時

(死んだ細菌とは対照的に) 生きた細菌の場合、微生物の mRNA が感染細胞に入り、追加の危険シグナル (vita-PAMP) を生成し、NLRP3 型インフラマソームと TRIF 依存性の IFNr 産生を活性化します。したがって、オートファジーは、微生物が細胞質に入り、病原体関連受容体によって認識されるときに、微生物を分解するメカニズムとして機能します。

オートファジーは、T 細胞への抗原の提示に関与しています。 ER 関連プロテアソームまたはオートファゴソームの形成は、膜に結合した MHC クラス I または II 分子とペプチドの接触、およびその後のそれらの複合体の抗原提示細胞の外膜への移動に有利な条件を作り出し、CD8 またはそれぞれ CD4 依存性 T 細胞応答。オートファゴソーム内のオートファジータンパク質 LC3 および GABARAP は、MHC クラス II 分子に対する自己ペプチドおよび外来ペプチドの親和性を 20 倍増加させます。オートファジー遺伝子 Atg5 をブロックすると、単純ヘルペスウイルスまたは HIV-1 に対する CD4+ T 細胞 (Th1) 応答の生成が抑制され、エプスタインバーウイルスに感染した B 細胞の認識も妨げられます。

胸腺上皮におけるオートファジーは、自己反応性 T 細胞のネガティブ選択の基礎です。オートファジー遺伝子 Atg5 の遮断は、マウスにおける自己免疫性 CD4+ T 細胞増殖性疾患とアポトーシス CD4+ および CD8+ T 細胞の蓄積を引き起こします。末梢 T 細胞のオートファジー欠損は、ナイーブ T 細胞の細胞死の加速を引き起こしますが、メモリー T 細胞の細胞死は加速しません。これは、ナイーブ T 細胞の活性化によるスーパーオキシドアニオンの産生に関連しています。オートファジーの重要な機能は、細胞自体に対するストレスと損傷 (死さえも) の原因となるスーパーオキシドアニオンを生成する損傷したミトコンドリアを分離することです。

糖尿病および自己免疫性肝炎における自己免疫応答は、自己抗原 GAD65 (グルタミン酸デカルボキシラーゼ 65) および SMA (変異型免疫グロブリン K 軽鎖) によって引き起こされ、これらは HSC70 およびリソソーム関連タンパク質の関与により、細胞質内でシャペロン媒介オートファジーを受けます。膜タンパク質LAMP-2A、それぞれ。リソソームで分解された後、それらは MHC クラス II 分子とともに自己反応性 cD4+ T 細胞に提示されます。ペプチジルアルギニンデアミナーゼの作用下でのオートファゴリソソーム内でのシトル化ペプチドの形成、およびそれらのクラス II MHc 分子との複合体の形成は、関節リウマチ - RA における自己免疫 cD4+ T 細胞応答の基礎です。ヒトの全身性エリテマトーデス（SLE）の類似体であるリンパ増殖症候群を患うMRLマウスのT細胞では、かなりの数のオートファゴソームがT細胞内に検出されており、これは生存期間が長いことで説明されます。

マクロファージのミトコンドリアによるスーパーオキシドアニオンの生成は、オートファジーのプロセスを通じて細菌の消化を促進します。 NLR によって認識される細菌は、線維芽細胞のオートファジーを刺激します。樹状細胞 (DC) では、これにより MHC クラス II 分子とともに細菌ペプチドが CD4+ T 細胞に提示されます。オートファジーの重要な保護機能は、細胞質内の自身の DAMP レベルを低下させ、外因性 DAMP 源に応答して IL-α および IL-18 の分泌を抑制する能力です。オートファジー機構は、プロカスパーゼ-1 をカスパーゼ-1 に変換するタンパク質の複合体であるインフラマソームの分解を確実に行い、プロカスパーゼ-1 とプロ-IL-18 を分泌された活性サイトカインに変換します。マウスでオートファジー遺伝子 Atg16L1 をブロックすると、硫酸デキストランによる抗原刺激中に IL-f および IL-18 の産生が増加し、炎症が起こり、死亡率が増加します。

細胞外サイトカインは、細菌のオートファジーとファゴリソソームでの消化のプロセスに影響を与えます。サイトカイン TH 依存性応答 IFNa と腫瘍壊死因子 α (TNFα) はオートファジーを刺激します。サイトカインNo.2依存性

逆に、IL-4 および IL-13 応答は、ファゴリソソームの形成を減少させ、結核菌の細胞内生存を増加させます。インビトロでの T 細胞の Th1 と Th2 への分化は、それぞれオートファゴソームの形成の増加と減少によって特徴付けられます。細胞内感染因子（サイトメガロウイルス、HIV、単純ヘルペスウイルス I 型、インフルエンザ A ウイルス、エルシニア、リステリア、赤癬菌、サルモネラ菌、大腸菌など）は、オートファジーのプロセスを弱めることで免疫応答を回避します。

オートファジーは細胞の自己再生の生理学的プロセスであり、ストレス下では細胞死を引き起こす可能性があります。同時に、自然な細胞死 (ヒトでは毎日 500 ～ 5,000 億個の細胞) が主にアポトーシスによって発生します。

アポトーシス。アポトーシスは、炎症を伴わずに貪食を通じて死にかけている細胞を確実に除去します。これはマクロ生物にとって有害であり、炎症の焦点を伴うことで炎症を制限し、最終的には治癒します。免疫系の形成と抗原特異的な T および B リンパ球の成熟には、大量の細胞アポトーシスも伴います。アポトーシスは、細胞の恒常性の維持、細胞再生の刺激、および創傷治癒を確実にします。アポトーシス細胞 (AC) は、隣接する上皮細胞および内皮細胞、線維芽細胞、マクロファージ、および DC によって利用されます。病気や保存されたドナー血液の輸血の場合、AKから形成される直径0.2μmのアポトーシス小体が末梢血、リンパ節、骨髄で検出されます。 AA (リゾホスファチジルコリン、スフィンゴシン-1-リン酸)、リボソーム dRP S19、内皮細胞の EMAP II、TyrRS シンテターゼ、トロンボスポンジン 1、IL-6 の可溶性受容体、フラクタルカイン (CX3-CR1L)、ヌクレオチド ATP および UTP によって放出される脂質メディエーターが引きつけます。食細胞。この場合、アポトーシス中に粘膜細胞と好中球によって放出されるラクトフェリンは、好中球の走化性を選択的に抑制しますが、マクロファージは抑制しません。ホスファチジルセリン (PS)、その他の酸化脂質、およびカルレティキュリンの表面発現は、マクロファージ受容体 (スタビリン 2、CR3、スカベンジャー受容体、CD91、CD31、TIM4、CD36、ステロイド受容体活性化因子 1、TAM 受容体) によって認識される初期 AK の兆候です。 Ty-ro2、Ax1、Mer)、LRP-1)。 AK の分子マーカーは、アポトーシス細胞関連分子パターン (ACAMP) と総称されます。マクロファージは、複数のアポトーシス関連受容体を介してアポトーシス細胞を同時に認識し、アポトーシスの初期段階で細胞を迅速に除去します。 AK 上の表面 CD31 (および/または CD47) の発現は、マクロファージによるそれらの取り込みを防ぎます。 AK およびアポトーシス小体を認識するマクロファージ受容体が、PAMP および DAMP を認識する受容体とは異なることが重要です。さらに、AK とアポトーシス小体を区別する受容体の活性化は、TLR を介した PAM-P マクロファージによる感染性病原体の認識を抑制するのに役立ちます。

AK およびアポトーシス小体の認識は、血清オプソニン Gas6、MFG-E8、P2GP1、アネキシン I、C 反応性タンパク質 (CRP)、ペントラキシン PTX-3、コレクチン、補体の dq 成分、界面活性剤 SP-A の関与によって促進されます。 SP-D (肺組織内) など。同時に、マクロファージによるAKの取り込みに関与するオプソニンMFG-E8は、壊死細胞（NC）の食作用とDCに対する免疫原性を同時に抑制します。 C1q は初期 AK の PS と相互作用し、コレクチンマンノース結合レクチン (MBL) は後期 AK と相互作用します。カルレティキュリン (CD91 と組み合わせて)、ペントラキシン CRP、SAP (血清アミロイド P の成分); ファイコリンは後期 AK と相互作用します。 AKクリアランスにおける補体系と天然抗体の役割の評価。多くの著者は、AKの表面に現れる（そして部分的に分泌される）リゾホスファチジルコリンが天然抗体であるIgM、ならびにマンノース結合タンパク質やその他のコレクチンの標的であることを突き止めた。それらの相互作用はやがて結合につながります

免疫学第2号、2014年

C1q、C3b/bi 付き。その結果、マクロファージによる炎症誘発性サイトカインの放出を活性化することなく、AK は貪食されます。逆に、クラス G 抗カルジオリピン抗体が関与する自己免疫反応は、後期 AK の膜リン脂質に対する補体および自己抗体の関与によって発生します。アポトーシスの初期段階ではアポトーシス体がPSを含む外細胞膜の要素で覆われ、後期では小胞体膜の要素で覆われることが重要です。そして、初期アポトーシス小体の抗原提示が免疫制御性 T 細胞 (Treg) の形成を引き起こす場合、後期アポトーシス小体の DC との接触により Th7 細胞の形成が引き起こされます。アポトーシスを起こした好中球 (および溶解した好中球の外膜) は、マクロファージによるトランスフォーミング成長因子 B (TGF) の産生を引き起こし、溶解した好中球の内部内容物は IL-8、TNFα、およびケモカイン MIP-2 の形成を引き起こします。炎症部位では、好中球自体がアポトーシスを起こした好中球（例えば、UV照射によって誘発された好中球）を貪食することによって「共食い」を示します。これは、エフェクター好中球、サイトカイン TNFα、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF) の TLR の追加活性化によって促進されますが、IL-1-β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-1-β、IL-12、IL-1-β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-1-β、IL-6、IL-8、IL-12、IL 17. 炎症部位では、マクロファージが AK の主要な食細胞です。これは炎症促進性サイトカイン (IL-1β、TNFα、IL-6、IL-12) の産生には至りませんが、免疫抑制性 IL-10、TRF、プロスタグランジン E2 (PGE2) の形成を引き起こします。 AK 抗原に対する免疫寛容が形成され、同時に微生物の PAMP を含む他の抗原に対する免疫寛容が形成され、これは CD8a + DC によって媒介されます。 AA刺激されたDCはCD8+ T細胞にのみ抗原を提示しますが、NK刺激されたDCはCD4+およびCD8+ T細胞に抗原を提示します。免疫抑制は、AK の大量形成とマクロファージによるそれらの捕捉の結果として発生し、慢性炎症性疾患患者における体外フォトフェレーシスの治療効果の基礎となっています。

炎症部位におけるアポトーシスの長期プロセスは、線維症の形成を引き起こす可能性があり、これは、AKを貪食したマクロファージがTGFおよび他の成長因子を分泌する能力と関連している。同時に、炎症の抑制とAKの貪食中の修復プロセスの強化は、遺伝的素因の存在下で自己免疫疾患（SLE、慢性閉塞性肺疾患）を引き起こします。通常、CD43+CD27-IgM+ または cD24++cD38++cD27-IgM+ 表現型を持つ B1 様細胞は、表面 AA 分子に対する天然抗体の主な供給源です。 SLE 患者のリンパ節の胚中心に大量の AK が存在すると、長期生存が保証され、一本鎖 DNA、ヌクレオソーム、その他の細胞抗原によって活性化される自己反応性 B 細胞が共刺激されます。これは、初期 AK の急速なクリアランスにおける Oq 依存性の遺伝的欠陥と、二次壊死の兆候を伴う後期 AK の蓄積に関連しています。結果として生じる IgM クラスの低親和性抗体はアポトーシスの初期段階で細胞と相互作用し、IgG クラスの高親和性抗体はアポトーシスの後期段階で細胞と相互作用します。形質細胞様 DC と DNA 結合 TLR9 B 細胞の活性化は、T 非依存性自己抗体の産生を媒介します。 AA が誘導する免疫抑制性 IL-10 の産生は、B 細胞がクロマチンを含む免疫複合体、またはアポトーシスの後期段階で形成されるアポトーシス小体によって刺激されると、大幅に減少します。

AK の除去は主にアポトーシスの初期段階で起こり、外膜上の PS とカルレティキュリンの発現が「変化した」ことを知らせます。アポトーシスの初期段階は可逆的であり、その長期化により、ほとんどの AK の貪食と免疫系の寛容の形成が確実になります。細胞の後期段階への移行

アポトーシスは、表面分子のグリコシル化レベルの低下、核 DNA の断片化、二次壊死の兆候によって特徴付けられ、炎症や免疫反応を引き起こします。

細胞アポトーシスを引き起こす主な経路は、外部の影響によって引き起こされる受容体（外因性）、または内部の影響に関連するストレス誘発性（内因性）です。細胞アポトーシスを引き起こす受容体経路は、Fas、TNFR (I 型 TNF 受容体)、TRAIL、Apo2/Apo3 などの死受容体によって媒介されます。カスパーゼの活性化はアポトーシスの鍵であり、その活性化の順序は文献に詳しく記載されています。ストレス誘発性（ミトコンドリア）アポトーシス経路は、ミトコンドリアからのチトクロム C の放出に関連しており、Bcl2 ファミリーのタンパク質によって制御されています。カスパーゼ依存性の活性化とスーパーオキシドアニオンのレベルの増加（主にミトコンドリア損傷による）が、AA の免疫抑制効果を決定します。 AA の寛容誘発効果は Heg 細胞によって媒介され、TRAIL による CD4+ T ヘルパー細胞の死を引き起こすと考えられています [52]。アポトーシスの両方の経路は、PS の表面発現、核 DNA の断片化、アポトーシス小体の形成およびその急速な食作用を引き起こします。これにより、死につつある細胞に対する免疫反応、マクロファージによる炎症性サイトカインの産生、DCによる細胞抗原の提示が妨げられます。

感染すると、細胞は初期アポトーシスの兆候 (細胞膜上の PS の発現、DNA 断片化の開始) と NF-κB 依存性の細胞活性化経路を示します。同時に、細胞は壊死細胞に特徴的な DAMP を形成することなく病原体の複製を阻害します。アポトーシスの関連（主にミトコンドリア依存性活性化経路）の欠陥、またはアポトーシスの開始の遅延は、感染症（レジオネラ肺炎、緑膿菌、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる）の拡大、敗血症を引き起こします。多くのウイルスにはカスパーゼ阻害剤が含まれており、クラミジアとコクシエラバーネティはミトコンドリアからのチトクロム c の放出と細胞のアポトーシスをブロックし、感染初期に病原体のライフサイクルを確実にします。細菌を含む AK を捕捉すると、DC の成熟、炎症、本格的な (Th17) 免疫応答が引き起こされますが、感染していない AK が捕捉された場合、DC の成熟と炎症の兆候は見られず、免疫抑制が形成されます。 ACにおける病原体の複製を制限する戦略は、細胞壊死に対する強い免疫反応が存在せず、細胞外空間への細菌の大量放出が存在しない場合に有利である。

壊死。損傷、変性プロセス、または病原体への曝露の結果として死んだ細胞は、壊死によって効果的に処理されます。壊死は、生存不可能な組織の境界を定め、破壊とその後の修復の対象となります。細胞壊死は常に炎症を伴い、顕著な免疫反応とその後の組織修復を引き起こします。 NK は、細胞外膜の破壊と隠れた細胞内分子の細胞外空間への侵入を特徴とし (表を参照)、周囲の健康な細胞の毒性反応と免疫応答を引き起こします。初代細胞壊死はカスパーゼの作用には依存せず、外傷性損傷またはミトコンドリアマトリックスタンパク質シクロフィリン D の損傷に関連する遺伝的にプログラムされた事象の直接の結果です。デスレセプターまたはTLR3/TLR4およびレセプター非依存性DNA損傷に対する影響。細胞の酸化ストレス、活性酸素種は（制御された）壊死の誘発物質です。二次的壊死は後期アポトーシスの最終結果であり、自己免疫病理 (SLE など) の根底にあることがよくあります。

NK は、食作用をブロックする表面 CD31 および CD47 分子が消失した後、マクロピノサイトーシスによって貪食されます。 AK とは異なり、NK は DC 成熟を誘導します。

(Th1) 免疫応答。 NK は、炎症や免疫反応を引き起こす細胞内分子を分泌します。そのため、NK はアラーミンまたは DAMP と呼ばれます。それらは好中球を壊死部位に引き寄せます。 NK は、熱ショックタンパク質 (HSP70、HSP90、gp96)、カルグラニュリン、サイトカイン (IL-1a、IL-6)、ミトコンドリアのホルミルペプチド、RNA、二本鎖 (ゲノム) DNA、およびその他の分子を分泌します。核タンパク質 HMGB1 (高移動度グループボックス 1) の放出は、通常はクロマチンに関連しており、(一次) 細胞壊死の主なマーカーです。アポトーシスおよび二次壊死の間、HMGB1 は、スーパーオキシドアニオンの作用により、核内に保持されるか、細胞質または細胞外に不活性 (酸化) 状態で存在します。 HMGB1 自体はマイトジェンおよび化学誘引物質ですが、一本鎖 DNA、細菌性 LPS、およびヌクレオソームと形成される複合体により、マクロファージは炎症性サイトカイン TNFα、IL-1β、IL-6、およびケモカイン IL-8、MIP を分泌します。 -1a、および MIP-ip。血中の高レベルの HMGB1 は体細胞の大規模な壊死と関連しており、全身性炎症のマーカーです。 HMGB1 は、高親和性抗体の形成と DC 成熟のための強力なアジュバントです。血流中を循環する非酸化（活性型）HMGB1 は、食細胞の TLR2、TLR4、TLR9、および RAGE (高度糖化最終産物の受容体) と相互作用し、炎症反応を引き起こします。同時に、HMGB1 (および HSP) は食細胞表面の CD24 および Siglec-10 と相互作用し、DAMP によって引き起こされる炎症を制限しますが、PAMP によって引き起こされる炎症は制限しません。病原体関連 PAMP と自己細胞損傷関連 DAMP に対する免疫応答の区別は、細胞受容体のレベルで発生します。 DAMP の典型的な受容体は、免疫系および神経系の細胞、内皮細胞、および心筋細胞上の RAGE です。 RAGE は、非酵素的グリコシル化によって修飾され、酸化ストレスの結果として慢性炎症性疾患に現れるタンパク質と脂質を認識します。 RAGE は、HMGB1 やカルグラニュリン (S 100 ファミリータンパク質) などの NK 産物を認識します。

NCは核酸を分泌します。この場合、RNA は二本鎖になり、DC 上の TLR3 と相互作用し、二本鎖 DNA は食細胞の TLR9 と相互作用して、IFN、CXCL10 (IP-10)、IL-1R が産生され、発現が起こります。マクロファージおよび DC の表面上の共刺激分子 (cD40、cD54、cD69、MHc クラス II) の観察。炎症を引き起こさないようにするために、DNA 分子はアポトーシスにおけるカスパーゼなどの酵素的切断を受けます。二本鎖 DNA を切断する DNase の欠陥は、マウスの自己免疫疾患 (SLE、多発性関節炎) を引き起こします。通常、細胞質に存在するヌクレオチド ATP および UTP は、細胞壊死の際に細胞外空間に放出されます。 DC のプリン作動性受容体に作用して、未熟 DC の走化性、NALP3 インフラマソームの形成、Th2 免疫応答である IL-1β の分泌を誘導します。アレルゲン活性化骨髄性 DC に対する ATP の影響は、肺アレルギーの発症と気管支喘息の維持を引き起こします。核リボ核タンパク質 (その短い断片) は、NK の破壊中に放出され、DAMP として作用し、サイトカインとα-ケモカインの形成を刺激します。尿酸塩は、内因性の核または微生物の DNA の破壊中に尿酸と細胞質の細胞外空間のナトリウムイオンから形成され、マクロファージおよび DC におけるインフラマソームの形成、サイトカイン IL-1R、IL-18、IL の合成を刺激します。 -33、好中球浸潤、DC成熟、抗原特異的T細胞応答の増強。

ストレス誘発性の細胞質シャペロンタンパク質 HSP70 および HSP90 は、細胞壊死の際に細胞間空間に侵入します (アポトーシスではありません)。細胞外 HSP70、HSP90 は炎症性サイトカイン (TNFα、IL-1R、IL-6、IL-12) の形成を刺激します。ペプチド-HSP複合体に対する抗原特異的免疫応答が大幅に増加します。 HSP の細胞受容体は cD91、

CD40、TLR2/TLR4/CD14、スカベンジャー受容体、LOX-1。 NK はカルグラニュリン (S100 タンパク質) を分泌します。カルグラニュリンは内皮細胞、ミクログリア、単球の RAGE 受容体によって認識され、炎症 (肺炎、多発性関節炎など) のマーカーになります。サイトカイン (IL-1、IL-6、IL-33) の放出は、細胞へのストレスとその壊死の結果である場合もあります。 NKから放出されるプロテアーゼと生物学的に活性な分子は周囲の組織に作用し、炎症を引き起こす低分子量断片（ヒアルロン酸、線維状タンパク質、コラーゲン、ヘパラン硫酸）を周囲の組織から切断します。

AAの利用と同様に、血清因子（コレクチンMBL）はNAに結合し、その認識とマクロファージ表面のカルレティキュリンへの結合を強化します。マクロファージは、TLR、C 型レクチン受容体 Clec9A、RAGE を通じて壊死細胞を認識します。 CD14、CD91、CD40、ミンクル（SAP-130と相互作用）など。 NKを認識する食細胞受容体はAAを認識せず、病原体（マイコバクテリア、真菌など）の分子（PAMP）を（部分的に）認識することが重要です。

細胞の制御された壊死（ネクロプトーシス）は、RIPK1 および RIPK3 キナーゼの活性に関連しており、細胞膜の透過性の急速な増加と細胞内 DAMP の細胞外空間への放出によって現れます。虚血再灌流中の皮膚細胞、粘膜、および白血球の壊死は、強い炎症反応を引き起こします。同時に、ウイルス感染時（ウイルスのカスパーゼ 8 阻害剤の存在下）の保護機構として作用し、T リンパ球の恒常性の維持にも関与します。感染細胞の壊死は、細胞内病原体の生息環境の急激な変化を意味し、病原体にとって有害です。アポトーシスと壊死の特徴を持つ細胞のピロトーシスは、活性化カスパーゼと炎症性サイトカイン IL-1R および IL-18 の産生物質の複合体としてのインフラマソームの形成を特徴とします。ピロトーシスは、黄色ブドウ球菌、ネズミチフス菌、緑膿菌、ニューモフィラ菌、野兎病菌、炭疽菌から細胞を効果的に保護します。この場合、生きた細菌、その毒素、LPS、胞子、フラジェリン、ウイルスや細菌の DNA、RNA に反応して、さまざまな種類の特殊なインフラマソームが形成されます。細胞壊死は、病原体（赤癬菌、サルモネラ菌、エルシニア菌、結核菌）がアポトーシス細胞内での生存戦術から細胞破壊と細胞間拡散の戦術に移行するときの、感染過程の進行した（初期ではない）段階を特徴づけます。

細胞アポトーシスの結果としての二次壊死は、ヌクレオソーム DAMP (180 塩基対のゲノム DNA 断片)、HMGB1 の放出によって特徴付けられます。免疫刺激-

「危険信号」によるさまざまな細胞死の誘導。実線は主効果、点線は追加効果（弱い効果）、-Iは細胞死の抑制を意味します。その他の記号は文中にあります。

免疫学第2号、2014年

このような DAMP の溶解効果は、SLE 患者に特徴的な HMGB1 とのヌクレオソーム複合体の形成に関連しています。二次壊死は、（酵素処理、酸化の結果として）修飾された自己抗原の大量放出を伴い、HSP（および他のDAMP）と組み合わせて、抗原特異的免疫応答を引き起こします。しかし、遺伝的素因の存在のみが自己免疫病状の形成につながります。

細胞死経路間の相互作用。

オートファジーと細胞アポトーシスは、多細胞生物の生存能力を維持するためのメカニズムと考えられており、インフラマソームの形成と壊死誘発炎症は、マクロ生物を保存するための限定的な組織死のメカニズムと考えられています。オートファジー中に DAMP を認識すると、未知の PAMP を持つ病原体からマクロ微生物の細胞を保護する追加の保険が作成されます。マクロファージが L. ニューモフィラに感染すると、インフラマソームの活性化によりピロトーシスとオートファジーが引き起こされ、細胞をピロトーシスや病原体から保護します。しかし、病原体に対抗するオートファジーが不十分な場合、感染した細胞はパイロトーシスを引き起こします。 PIRK1-3依存性のネクロトーシス機構の誘発には、損傷したミトコンドリアの最初の高レベルのオートファジーが関与し、それが無効な場合はその後の細胞分解が関与します。オートファジーは、マクロファージおよび DC による貪食されたアポトーシス小体の廃棄機構として機能します。細胞壊死中、細胞質内の HMGBT レベルの増加は、HSP27 とともにミトコンドリアのオートファジー (マイトファジー) を刺激し、アポトーシスを抑制します。 TLRと相互作用する他のDAMP（ATP、S100タンパク質/カルグラニュリン、二本鎖DNA）も、アポトーシスの焦点におけるオートファジーを刺激します。主要なベクリン 1 依存性オートファジー経路 (マクロオートファジー) は、Bcl-2 ファミリーの抗アポトーシスタンパク質と NLRP3 インフラマソームの形成によって抑制されることが知られています。つまり、アポトーシス死に対する細胞の耐性が高まると、過剰なオートファジーに対する耐性が高まります。死細胞を引き起こすオートファジーまたはアポトーシスによって死んだ細胞の食作用中、炎症は起こりません。細胞内のオートファジーがブロックされると、損傷したミトコンドリア、スーパーオキシドアニオンの蓄積、NALP3 インフラマソームの活性化、細胞質内の炎症が引き起こされます。 DAMP と RAGE 受容体との相互作用は、オートファジーを刺激し、細胞のアポトーシスを抑制します。 DAMP が傷害部位の NK から十分に放出されない場合、アポトーシス細胞は寛容状態を誘導し、炎症を軽減します。 DC の成熟は NK からの DAMP によって引き起こされますが、AK からの ACAMP によっては引き起こされません。 AKを貪食したマクロファージはTGFを放出し、Teg細胞の形成を引き起こします。大腸菌に感染したAKの食作用中、マクロファージはTGFとIL-6を放出してTh7細胞の形成を引き起こし、AKの食作用中はTh1免疫応答を引き起こします。 PAMP と DAMP が一緒に作用する場合、後者はアジュバントとして作用します。曝露量（例えば、TNF）に応じて、細胞はアポトーシス（低濃度）または壊死（高濃度）によって死滅することが知られています。アポトーシスと細胞壊死との関係は、細胞死の中間サブタイプであるネクロトーシスなどの存在によっても決定されます。

外部（微生物を含む）および内部の影響に対する細胞反応の結果として生じるさまざまな種類の細胞死が同時に発生し、相互に制御し合うことがあります（図を参照）。細胞死の経路の選択を決定するメカニズムは完全には明らかではありませんが、衝撃が強ければ強いほど、マクロ生物の強力な炎症反応および免疫反応である細胞壊死の形での反応も強くなります。弱い影響（自家アポトーシス細胞関連分子パターン（AcAMP）または DAMP、正常微生物叢の PAMP による）は、明らかな炎症反応や免疫反応を伴わずに、オートファジーと細胞アポトーシスの強化を引き起こします。

結論。マクロ生物（ヒト、

動物）は、外部または内部の理由により、損傷に対する免疫反応を引き起こします。同時に、微生物の影響は、病原体、その可溶性生成物の濃度と生存率、および損傷源の局在化によって常に影響を受けます。実際の状況で最も頻繁に遭遇する PAMP と DAMP の複合作用、およびそれらの相互作用に対する寛容原性アポトーシス細胞の影響については、さらなる研究と免疫学的影響の評価が必要です。

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オートファジーの種類と仕組み

現在、オートファジーには、マイクロオートファジー、マクロオートファジー、シャペロン依存性オートファジーの 3 種類があります。マイクロオートファジー中、高分子と細胞膜の断片はリソソームによって単純に捕捉されます。このようにして、エネルギーや建築材料が不足しているとき（飢餓時など）、細胞はタンパク質を消化できます。しかし、マイクロオートファジープロセスは通常の条件下でも発生し、一般に非選択的です。場合によっては、マイクロオートファジー中に細胞小器官も消化されることがあります。したがって、ペルオキシソームのマイクロオートファジーおよび細胞が生存し続ける核の部分的マイクロオートファジーが酵母において記載されている。

マクロオートファジーでは、細胞質の領域 (多くの場合、ある種の細胞小器官を含む) が、小胞体タンクと同様の膜区画に囲まれています。その結果、この領域は 2 つの膜によって細胞質の残りの部分から分離されます。切除された細胞小器官と細胞質を取り囲むこのような二重膜小器官はオートファゴソームと呼ばれます。オートファゴソームはリソソームと結合してオートファゴリソソームを形成し、そこで細胞小器官とオートファゴソームの残りの内容物が消化されます。
どうやら、マクロオートファジーも非選択的であるようですが、マクロオートファジーの助けを借りて細胞が「古くなった」細胞小器官（ミトコンドリア、リボソームなど）を取り除くことができることがしばしば強調されます。
3 番目のタイプのオートファジーはシャペロン媒介です。この方法では、部分的に変性したタンパク質が細胞質からリソソーム膜を通ってその空洞に直接輸送され、そこで消化されます。このタイプのオートファジーは、哺乳類でのみ報告されており、ストレスによって誘発されます。これは、hsc-70 ファミリーの細胞質シャペロンタンパク質、補助タンパク質、およびリソソームに輸送されるシャペロンとタンパク質の複合体の膜受容体として機能する LAMP-2 の関与によって起こります。
オートファジータイプの細胞死では、細胞のすべての細胞小器官が消化され、マクロファージによって吸収される細胞残骸のみが残ります。

オートファジーの制御

オートファジーは、通常の条件下では正常な細胞の生存に伴い発生します。細胞内のオートファジープロセスを強化する主な刺激は次のとおりです。

栄養素の不足
細胞質内の損傷した細胞小器官の存在
細胞質内の部分的に変性したタンパク質とその凝集体の存在

オートファジーは、飢餓に加えて、酸化ストレスや毒性ストレスによっても誘発されることがあります。
オートファジーを制御する遺伝的機構は現在、酵母を用いて詳細に研究されています。したがって、オートファゴソームの形成には、Atg ファミリーの多数のタンパク質 (オートファゴソーム関連タンパク質) の活性が必要です。これらのタンパク質の相同体は、哺乳動物（ヒトを含む）および植物で発見されています。

正常および病理学的プロセスにおけるオートファジーの重要性

オートファジーは、不要な細胞小器官を細胞から取り除くだけでなく、体から不要な細胞を取り除く方法の 1 つです。
オートファジーは、胚形成中、いわゆる自己プログラム細胞死中に特に重要です。現在では、このオートファジーの変種はカスパーゼ非依存性アポトーシスと呼ばれることが多くなっています。これらのプロセスが中断され、破壊された細胞が除去されない場合、ほとんどの場合、胚は生存できなくなります。
場合によっては、オートファジーのおかげで、細胞が栄養素とエネルギーの不足を補い、正常な機能に戻ることができます。逆に、オートファジープロセスが強化された場合、細胞は破壊され、多くの場合、その場所は結合組織によって占められます。このような障害は心不全の原因の 1 つです。
死んだ細胞の一部が除去されないと、オートファジープロセスの障害が炎症プロセスを引き起こす可能性があります。
オートファジー障害は、ミオパチーや神経変性疾患の発症において、（完全には理解されていないものの）特に重要な役割を果たしています。したがって、アルツハイマー病では、脳の患部のニューロンの過程に、細胞体に輸送されず、リソソームと融合しない未熟なオートファゴソームが蓄積します。変異ハンチンチンとα-シヌクレイン（ニューロン内での蓄積によりそれぞれハンチントン病とパーキンソン病を引き起こすタンパク質）は、シャペロン依存性オートファジーによって取り込まれて消化され、このプロセスの活性化によりニューロン内でのそれらの凝集体の形成が防止されます。

こちらも参照

文学

ファン J、クリオンスキー D.J. オートファジーと人間の病気。細胞周期。 2007 8 月 1;6(15):1837-1849
新谷隆弘およびダニエル J. クライオンスキー/総説/健康と病気におけるオートファジー: 諸刃の剣/科学、2004 年、第 1 巻。 306、いいえ。 5698、pp. 990-995

リンク

ウィキメディア財団。 2010年。

他の辞書で「オートファジー」が何であるかを見てください。

- (オート + ギリシャ語のファージインは) たとえば、データまたは他の細胞のリソソームによる細胞の一部または細胞全体の破壊のプロセスです。出産後の子宮退縮に伴い… 大型の医学辞典

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リソソーム (ギリシャ語の λύσις 溶解とソーマ体に由来) サイズ 0.2 ～ 0.4 μm の細胞小器官で、小胞の種類の 1 つ。これらの単膜細胞小器官は、真空 (細胞の内膜系) の一部です。異なる種類のリソソームは別個のものとして考えることができます... ... ウィキペディア

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アンドレア・ソラリオ。緑のクッションを持った聖母（1507年頃、ルーブル美術館）。母乳育児、または自然栄養は、新生児のための栄養の一形態です... ウィキペディア

老化の特徴の 1 つは、細胞がストレス条件に適応できなくなることです。
生きているうちに細胞には不可逆的なダメージが蓄積され、その結果、
再生組織の分裂細胞は、分裂を防ぐために 2 つの主要なメカニズムに頼ります。細胞周期を永久に停止させることもできます (ログイン 休息状態へ, 「老化」）、またはプログラムされた死のメカニズムを引き起こします。
細胞死にはいくつかの種類があります。（自殺）は、計画された細胞死の最も詳細に説明された形態です。しかし、細胞死には別の形態であるオートファジー (自己食べる) があり、これはリソソーム分解を利用して行われ、恒常性を維持するために重要です。
有糸分裂 (分裂) 細胞とは異なり、ニューロンや心筋細胞などの有糸分裂後細胞は、すでに最終分化しているため、休止状態に入ることができません。したがって、これらの細胞の運命は、ストレスに対処する能力に完全に依存しています。
オートファジーこれは、損傷した細胞小器官、長命で異常なタンパク質、過剰な細胞質を除去するための主要なメカニズムの 1 つです。

システムとしての細胞の機能

単細胞生物と多細胞生物は、外部および内部の有害な刺激に常に適応して生きています。避けられないダメージの蓄積は、細胞成分の劣化、細胞機能の低下、組織の恒常性の変化につながり、最終的には体全体に影響を及ぼします。

したがって、老化は現在、時間の経過による体の自然な劣化、おそらく修復不可能な損傷の蓄積の結果としての「体力」の低下であると考えられています。

加齢に伴う病状の多くは、DNA修復機構の機能不全や、解毒を促進する抗酸化機構の異常から生じます。
活性酸素種。酸化ストレスは、腫瘍形成と脳機能の低下において重要な役割を果たしており、これらは加齢に依存した脂質過酸化、タンパク質の酸化、ミトコンドリアゲノムとDNAの酸化的修飾に起因すると考えられています。
これらの病気の原因は共通していますが、発症する年齢によっていくつかの違いがあります。がんの発生率は50歳を超えると急激に増加し、神経変性疾患の発生率は70歳を超えると増加します。 これら 2 つの病状の重要な違いの 1 つは、影響を受ける細胞の種類です。
がんは主に有糸分裂細胞に影響を及ぼしますが、神経変性疾患は主に有糸分裂後（非分裂）細胞に影響を与えます。
したがって、ストレスに対するこれらのタイプの細胞の反応が根本的にどのように異なるのかという疑問が生じます。組織の増殖構造に従って、多細胞生物は次のように分類できます。単純そして 複雑な。発生および分化後、単純な生物 (例: Caenorhabditis elegans および Drosophila melanogaster) は、最終分化してもはや分裂しない有糸分裂終了細胞のみから構成されます。逆に、複雑な生物 (哺乳類など) は、再生中の組織に存在し、その複製能力をサポートする有糸分裂終了細胞と有糸分裂細胞の両方で構成されています。
単純な生物と複雑な生物の重要な違いの 1 つは、その寿命です。線虫 C. elegans は数週間しか生きませんが、ショウジョウバエ D. melanogaster は数か月しか生きませんが、マウスは数年、人間は数十年生きます。体内に再生組織が存在することで損傷した細胞が置換され、それによって平均余命が延びると考えられます。
しかし、再生可能な組織には自己再生能力があるため、がんのリスクが生じます。損傷が蓄積すると、有糸分裂細胞がゲノム DNA に修飾を加えるリスクが高まり、したがって癌細胞になるリスクが高まります。
生物体を保存するために、損傷を受けた細胞は 2 つの異なるメカニズムに依存して増殖を停止します。1 つは細胞周期停止状態 (「老化」として知られるプロセス) に入るか、遺伝的細胞死プログラムをトリガーして「静かに」死滅するかのいずれかです。 (アポトーシスや場合によってはオートファジーを通じて) 隣接する細胞に影響を与えることなく。
ただし、有糸分裂終了細胞の場合、細胞損傷挙動のシナリオは根本的に異なります。すでに止まっているので、 G0相、彼らは休息状態、老化状態に入ることができません。増殖再生の利点が欠けているため、ニューロンや心筋細胞などの運動後細胞は、体全体の重要な機能を提供するためにストレスに適応することを余儀なくされます。
パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性病態では、脳内の酸化タンパク質、異常形成タンパク質、または異常タンパク質の除去が不十分なためにタンパク質の凝集が起こります。これに関連して、オートファジーは損傷した組織の正常な機能を確保するための主要な経路です。

細胞老化（老化）

基本的にはストップオーバーです フェーズG1悪性細胞への変化の危険を避けるために、ストレスに応答して細胞が絶えず増殖する細胞周期。休止細胞は平らな形状をとり、ベータガラクトシダーゼ、老化に関連するヘテロクロマチン遺伝子座、リポフスチン顆粒の蓄積など、老化に関連する特定の分子マーカーの発現を引き起こします。
細胞の休止状態への移行を促進します。
その中でも、テロメア短縮、DNA損傷、酸化ストレスは最もよく研究されています。これらのシグナルは多様であるにもかかわらず、シグナルは 2 つの主要なエフェクター経路、つまり経路と pRB 経路に集中します (図 1)。
通常の条件下では、腫瘍抑制タンパク質 p53 の活性は MDM2 タンパク質によって制御されています。しかし、分裂促進ストレスまたは DNA 損傷下では、MDM2 活性が抑制され、機能的な p53 がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を活性化することができます。 p21、細胞周期を停止させます。
2 番目の経路では、網膜芽細胞腫タンパク質 pRB がストレスまたは DNA 損傷の条件下で p16 タンパク質によって活性化され、次に細胞周期を開始することが知られている E2F 転写因子のメンバーに結合します。
これら 2 つの経路は細胞老化の制御において重複しており、細胞死プログラムの開始と同時に起こる可能性もあります。たとえば、心室心筋細胞では、E2F 発現が増加すると、ミトコンドリアのアポトーシスが活性化されます。
老化は細胞がストレスの多い条件に応じて適応する方法ですが、このメカニズムは生物の生存に悪影響を与える可能性があります。
加齢に伴い、老化細胞は増殖組織に蓄積し、さまざまな分解性プロテアーゼ、成長因子、サイトカインを生成し、隣接する非静止細胞の機能に影響を与えます。
老化細胞が大量に蓄積すると、幹細胞の減少により、再生中の組織の増殖能が低下します。これらの結果を総合すると、腫瘍内の腫瘍細胞の発生に影響を与える好ましくない環境が生み出され、最終的にはがんのリスクが高まります。

アポトーシス

アポトーシスは、プログラムされた細胞死の最も広範囲に研究されている形態であり、胚の発育と生物の老化において重要な役割を果たしています。これには、すべての細胞構造を急速に破壊するプロテアーゼやその他の加水分解酵素の制御された活性化が含まれます。
細胞膜が破壊され炎症反応が引き起こされる壊死による細胞死とは異なり、アポトーシスは、隣接する細胞を損傷することなく無傷の膜内で発生します。
形態学的レベルでは、アポトーシスの古典的な特徴は、クロマチン凝縮 (濃縮)、核断片化 (核破壊)、細胞収縮、および膜水泡形成です。アポトーシスの開始には、細胞内 (またはミトコンドリア) 経路と外因性経路の 2 つの主な経路があります (図 2)。
細胞内経路では、BH3 タンパク質や p53 などのいくつかのセンサーがさまざまなストレスシグナルや DNA 損傷に応答して、ミトコンドリア外膜透過化 (MOMP) を引き起こすシグナル伝達カスケードを活性化します。
透過化されたミトコンドリアの膜間腔から放出されたタンパク質は、APAF-1タンパク質（アポトーシスプロテアーゼ活性化因子1）、カスパーゼ-9、およびシトクロムCからなるカスパーゼ活性化複合体である特徴的な構造であるアポトソームを形成し、エフェクターの活性化につながります。重要な細胞構造を破壊するカスパーゼ。アポトーシスの誘発
ミトコンドリアレベルでは、Bcl-2ファミリーのタンパク質によって厳密に制御されており、Bcl-2ファミリーは3つのグループに分けられます。 (1) 4 つの Bcl-2 相同ドメイン (BH1、BH2、BH3、および BH4) を含む、抗アポトーシスマルチドメインメンバー (Bcl-2、Bcl-X L および Mcl-1)、 (2) BH4 ドメインを欠くアポトーシス促進性マルチドメインメンバー (Bax や Bak など)、および (3) プロアポトーシス BH3 タンパク質 (例: Bid、Bim、Bad)。
内部および外部の刺激により、Bid タンパク質のタンパク質分解と短縮型 Bid の転座が活性化される可能性があります ( 入札）ミトコンドリア膜に到達し、そこでおそらくBax/Bakチャネルの活性化や他のメカニズムを通じてMOMPを刺激します。
Bcl-2 ファミリーメンバー間の多くの細胞内相互作用には、ミトコンドリアアポトーシスの開始を促進または回避するために、これらのタンパク質のレベルと活性を調節するシグナル伝達カスケードの統合が含まれます。
外因性経路は、リガンド Fas/CD95 および TRAIL (TNF 関連アポトーシス誘導リガンド) によって活性化される死受容体 (腫瘍壊死因子受容体) の TNFR ファミリーの活性化を介して原形質膜で始まります。受容体の三量体化は、FADD/TRADD (Fas 関連デスドメイン/TNFR1 関連デスドメイン) などの特別なアダプタータンパク質を介してカスパーゼ 8 の動員と活性化を引き起こし、少なくとも 3 つの方向にシグナルをさらに伝達するシグナル伝達複合体を形成します。 1) 直接的なタンパク質分解とエフェクターカスパーゼの活性化による、(2) BH3 タンパク質 Bid のタンパク質分解、tBid のミトコンドリアへの移行、およびその後のミトコンドリア外膜の透過化による、または (3) RIP1 キナーゼの活性化および (C-Jun) N末端キナーゼ）、tBidのリソソームへの移行とBax依存性リソソーム膜の透過を引き起こし、カテプシンB/DおよびMOMPによる一般的なタンパク質分解を引き起こします。

アポトーシスと老化

細胞老化と同様、アポトーシスはストレスに対する細胞反応の極端な形態であり、腫瘍抑制の重要なメカニズムを表します。細胞がたどる経路を決定するものはまだ明らかではありません。ほとんどのセルはこれらのプロセスの両方が可能ですが、それでも相互に排他的です。
損傷した上皮細胞と線維芽細胞は一般に静止状態に入り、損傷したリンパ球はアポトーシスを起こすため、細胞の種類が決定的です。さらに、Bcl-2 の発現レベルを操作したり、カスパーゼを阻害したりすることにより、通常であればアポトーシスによって死ぬ細胞を静止状態に誘導できることが報告されています。また、テロメラーゼのレベルを増加させることによって細胞の老化を抑制する試みも行われているが、これは最終的には細胞の老化を防ぐものではなく、細胞をアポトーシスから保護するものである。
これらの研究は、アポトーシスと細胞老化のプロセスが、例えば腫瘍抑制タンパク質 p53 のレベルで交差することを明確に示しています。
結腸癌細胞では、p53 の活性化により、c-myc の発現増加により発癌性曝露後の静止ではなくアポトーシスが開始されます。ただし、アポトーシスと細胞老化の間の相互調節の詳細とメカニズムについては、より詳細に研究する必要があります。

オートファジー

オートファジー (ギリシャ語で自己を意味する「オート」と「吸収する」を意味する「ファージイン」から) は、細胞自身の成分がリソソームに送られて全体的に分解されるプロセスです (図 3)。損傷した細胞小器官、細胞内病原体、過剰な細胞質、さらには長寿命の異常タンパク質や凝集タンパク質を除去するための重要な制御機構です。
寿命の短いタンパク質は主にプロテアソームを介して除去されることが示されています。
少なくとも 3 つの異なるタイプのオートファジーが記載されており、それらは細胞小器官をリソソームに送達する方法が異なります。マクロオートファジーの最も詳細なタイプについて説明します。マクロオートファジーでは、細胞質および細胞小器官全体の要素が、二重膜構造または一次膜構造を持つ、いわゆるオートファゴソームによって吸収されます。 オートファジー液胞(AV-I)。オートファゴソームはリソソームと融合した後、と呼ばれる単一膜構造を形成します。 オートリソソーム(オートリソソーム) または後期 オートファジー液胞(AV-II)、その内容物は分解され、結果として生じる要素は代謝反応のために細胞質に戻されます。
オートファゴソーム複合体の形成に関する包括的なレビュー。
マクロオートファジーの主な負の制御因子はであり、通常、基本的なオートファゴソーム形成を引き起こしますが、その阻害（たとえば、栄養素の非存在下でのラパマイシンによる）によってマクロオートファジーが引き起こされます。 mTOR 活性の抑制は、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ III (PI3K)、液胞選別タンパク質 34 (Vps34)、Beclin 1、液胞選別タンパク質 15 (Vps15)、UV 耐性タンパク質 (UVRAG) から形成される多タンパク質複合体の酵素活性化を促進します。、エンドフィリン B1 (Bif-1)、Beclin-1 依存性オートファジー活性化分子 (Ambra 1)、およびおそらく他のタンパク質。
この複合体は Bcl-2/XL タンパク質によって負に制御されており、Vps34 はオートファジー複合体を組み立てて小胞の伸長と閉鎖を形成するための分子シグナルであるホスファチジルイノシトール 3-リン酸を生成します。
マクロオートファジープロセスは、PI3KがmTOR機能を刺激するホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を生成するインスリン/IGF-1経路を通じて阻害されます。
次のタイプのオートファジーであるマイクロオートファジーは、細胞小器官がリソソーム膜に直接吸収されるもので、あまり研究されていません。この仕組み
これは細胞小器官や長寿命タンパク質の分解経路でもありますが、マクロオートファジーとは異なり、栄養欠乏への適応を担当しません。
マイクロオートファジーの特定の形態の 1 つはペルオキシソームの高度に選択的な分解 (マイクロペキソファジー) であり、酸化ストレスへの適応機構として酵母で説明されています。
3番目の自食タイプは、 シャペロン関連オートファジー(CMA）。ただし、この経路は栄養欠乏にも敏感です。物質の場合、細胞小器官の完全な吸収や基質の選択的認識はありません。 CMAでは、リソソームによって認識される特定のペンタペプチドモチーフ（コンセンサス配列KFERQ）を含む細胞質タンパク質が、シャペロンタンパク質（熱ショックタンパク質73 kDa、hsc73を含む）の複合体によって認識され、リソソーム膜に標的化され、そこでタンパク質と相互作用します。リソソーム膜関連（LAMP） 2a。その後、基質タンパク質は折りたたまれてリソソーム内腔に輸送され、分解されます。
KFERQ モチーフは、RNase A やアミロイド前駆体タンパク質 (APP) などの細胞質タンパク質の約 30% に見られます。興味深いことに、APP の分解の主要経路が阻害され、この相互作用が APP KFFEQ 配列を通じて起こらない場合、APP は hsc73 に結合することができます (したがって SMA に供給されます)。 KFERQ モチーフがシャペロン複合体によってどのように認識されるかはまだ明らかではありません。
基質における特定の翻訳後変化（酸化や変性など）により、シャペロンがこのモチーフを利用しやすくなり、CMA へのリソソーム取り込みレベルが増加します。

細胞老化におけるオートファジーとアポトーシス

ほとんどの場合、オートファジーは細胞をストレス条件に適応させることで細胞の生存を促進します。これに関連して、オートファジー機構が「オートファジー」または「タイプ II」細胞死と呼ばれる非アポトーシス細胞死プログラムでもあることは逆説的です。
これは、細胞死の一部のケースには大規模なオートファジー空胞形成が伴うという事実に基づいています。しかし、これらの形態学的観察は、細胞死がオートファジー性空胞の形成を伴うのか、あるいは細胞死が実際にオートファジーを通じて起こるのかどうかを示すことはできない。実際、オートファジーとアポトーシスの関係は複雑であり、
細胞がアポトーシスによって死ぬのか、それとも別のメカニズムによって死ぬのかを正確に決定するものは依然として不明のままです。一部の細胞システムでは、オートファジーが唯一の死機構であり、細胞内のアポトーシスが単純に阻害される場合のバックアップ死機構として機能します。逆に、細胞飢餓中にオートファジープロセスがブロックされると（たとえば、低分子干渉RNAを使用して）、アポトーシスプログラムが開始されます。
細胞株の腫瘍細胞では、細胞毒性物質に曝露されると、細胞はオートファジーを好み、アポトーシスや細胞老化を回避します。繰り返しますが、p53 タンパク質は、細胞が進む方向の主要な制御因子の 1 つであることが確認されています。老化細胞および有糸分裂終了細胞では、オートファジーはストレス適応機構として機能します。
細胞質物質とその細胞小器官の再生を促進するために、オートファゴソームが老化した線維芽細胞に蓄積することが示されています。同様に、心筋細胞では、最適なミトコンドリア機能はマクロオートファジーに依存します。
オートファジーの一種である CMA の機能は加齢とともに低下し、凝集しやすい変異タンパク質の蓄積に伴う神経変性のリスクが高まります。加齢に伴う神経変性疾患は、細胞質内でのユビキチン化タンパク質や封入体の蓄積、ニューロンのアポトーシスの増加、神経細胞の漸進的な喪失など、脳内のオートファジー関連遺伝子（ATG）ノックアウトによって引き起こされる病態と同様の特徴を共有していることは注目に値します。神経細胞。
栄養飢餓は、培養細胞でオートファジーを誘導するために最も一般的に使用される方法であり、実際、オートファジーは単細胞生物（酵母細胞など）や哺乳動物細胞が枯渇したリソースに適応できるメカニズムです。
高分子の分解中に ATP が放出され、外部電源の不足を補うことが可能になります。このオートファジーの能力が、カロリー制限による生物の寿命の延長に関与している可能性があることに注意することが重要です。絶食または食事制限は、マウスや線虫 C. エレガンスにおいて、全身のオートファジーを引き起こす最も強力な刺激の 1 つです。
興味深い研究では、C.エレガンスのatg遺伝子をオフにすると、カロリー制限中に個体に観察された老化防止効果が逆転することが示されました。
オートファジーが老化を軽減する正確なメカニズムは、まだ明らかではありません。しかし、細胞質の構造と分子が定期的に更新されることで「浄化」され、それによって細胞が若返ると考えられます。さらに、オートファジーは、まだ理解されていないメカニズムを通じてゲノムの安定性を維持する上で重要な役割を果たしています。
したがって、オートファジーレベルの全体的な増加は、DNA損傷の長期的な影響を回避するのに役立つ可能性があり、この仮説にはさらなる研究が必要です。

結論

胚形成と多細胞生物の発生は、細胞増殖と細胞死の間のバランスの結果です。
組織分化後、増殖細胞を含む組織と非増殖細胞を含む組織は、生命の維持と老化の促進に不可欠な損傷を蓄積します。
増殖組織では、細胞が損傷細胞からがん細胞への進行を回避できるようにする 2 つの異なるメカニズムがあります。それは、分裂停止 (細胞老化として知られるプロセス) またはプログラムされた細胞死 (アポトーシス、および場合によっては大規模なオートファジー) です。さらに、加齢は細胞損傷に関連するさまざまな病状を発症するリスクの増加と関連しています。
特に、損傷した要素を除去することを目的とした細胞機構の低下により、神経変性が発症する可能性があります。細胞質要素の分解の主な経路はオートファジーであり、加齢とともに減少することが報告されています。
C.エレガンスで示されているように、カロリー制限によるオートファジーの刺激は、加齢に伴う疾患の発症を回避する戦略として機能する可能性があります。しかし、人間の加齢に伴う変化に何がポジティブな影響を与え得るのか、カロリー制限（断続的または継続的）によるオートファジーの誘導（断続的または継続的）や薬剤への曝露など、疑問は未解決のままです。

殿堂

クレイグ・B・トンプソン
がん生物学・医学科理事長兼教授
ペンシルバニア大学。
トンプソンの研究室では、白血球の発生、細胞増殖、ストレスの多い条件への適応、およびアポトーシスの制御を研究しています。その方向性の 1 つは、細胞死と老化のプロセスを厳密に制御するメカニズムとしての多細胞生物の進化的改変の研究です。

ラッセル・T・ヘプル博士

カナダ、カルガリー大学運動学部准教授
ヘプルの研究室は、細胞の老化と死の制御に関連した筋組織機能の低下に焦点を当てています。

ジュディ・カンピシ、バック年齢研究所、バック研究所
8001 レッドウッドブールバード
カリフォルニア州ノバト 94945