Ljudska autofagija. Izbor između života i smrti: apoptoza ili autofagija? Autofagija i rak

Autofagija je proces kojim eukariotske stanice iskorištavaju svoje unutarnje komponente "probavljajući" ih lizosomskim enzimima. To je kontinuirani proces koji održava ravnotežu između sinteze i razgradnje i osigurava potrebne uvjete za normalan stanični rast, razvoj i smrt. U ovom članku generaliziramo koncept autofagije na opći princip rada živih sustava i predlažemo termin protofagija odnositi se na prokariotske procese poput autofagije.

Autofagija (od grčkog αυτος - "sebe" i φαγειν - "Tamo je": samojedenje) je stanični mehanizam za recikliranje viška ili oštećenih proteina, proteinskih kompleksa i staničnih organela, koji provode lizosomi iste stanice. Takvo korištenje obavlja nekoliko važnih funkcija, uključujući dobivanje hranjivih tvari tijekom posta, podržavanje stanične homeostaze i stanične imunosti, provođenje apoptoze, itd. .

Tipično pojam autofagija koristi se za opisivanje unutarstaničnih procesa. Međutim, u određenom smislu, može se također smatrati općim principom koji djeluje ne samo na razini eukariotskih stanica, već iu biosustavima na drugim razinama, kao što su organizam, populacija ili čak biosfera u cjelini. . I na svim razinama organizacije živih bića, mnogi dobro poznati procesi mogu se povezati s načelom autofagije, posebice regulacija životne aktivnosti bakterijskih kolonija. Ovdje ćemo razmotriti autofagiju u širem smislu - kao proces u kojem biološki sustav apsorbira svoj dio kako bi održao vlastitu strukturu i vitalnu aktivnost. Doista: procesi slični autofagiji pojavljuju se na različitim “katovima” žive tvari ( cm. primjeri u tablici 1):

• u eukariotskim stanicama (kao zajednice organela);
• u organizmima (kao zajednice stanica i tkiva);
• u ekosustavima (kao zajednicama živih organizama), i konačno;
• u cijeloj biosferi (kao skupu ekosustava).

Na primjer, na razini tijela, jedna od manifestacija autofagije je metabolizam potkožnog masnog tkiva, kada tijelo tijekom posta troši svoj dio (masno tkivo) uz preraspodjelu oslobođene energije. Drugi primjer je apoptoza - regulirano "samoubojstvo" stanica nužnih za pravilan razvoj bilo kojeg biljnog ili životinjskog organizma.

Autofagija je prisutna i na razini ekosustava. Baš kao što eukariotska stanica stalno reciklira stare ili neispravne organele, u ekosustavima se neki organizmi "troše" i drugima služe kao izvor energije. Ovaj ciklus energije i materije u biosferi poznat je pod pojmom "trofički lanci", koji se može definirati kao stalna redistribucija biološkog materijala unutar ekosustava.

Gore navedeni primjeri slični su autofagiji po tome što žrtvuju dio sustava kako bi održali stabilnost cjeline. Baš kao što je autofagija potrebna eukariotskoj stanici za održavanje života tijekom razdoblja deprivacije hranjivih tvari, tjelesno sagorijevanje masnoće i hranidbeni lanac ekosustava moraju se prilagoditi periodičnim nedostatcima energije i stabilizirati energetski metabolizam.

Druga temeljna funkcija procesa poput autofagije je obnavljanje dijelova sustava kako bi se održala njegova stabilnost kao cjeline (homeostaza). Životni vijek svake diferencirane zajednice puno je duži od vijeka njezinih pojedinačnih dijelova - tu je potreban mehanizam za održavanje stabilnosti. Stabilnost biosustava postiže se stalnim obnavljanjem komponenti autofagijom. Kontinuirano recikliranje starih komponenti obnavlja biosustav i također vam omogućuje obnavljanje rezervi energije. Isti princip se koristi na drugim razinama: u eukariotskoj stanici, organele koje su potrošile svoje resurse probavljaju lizosomi, ustupajući mjesto novima. Na razini tijela, oštećene stanice se eliminiraju apoptozom ili imunološkim sustavom. U ekosustavima, odnosi predator-plijen ne samo da održavaju broj predatorskih vrsta, već također reguliraju homeostazu cijelog ekosustava, čisteći ga od slabih i bolesnih životinja i štiteći vrste od degeneracije.

Autofagija je uobičajeni mehanizam koji se koristi na različitim razinama biosfere. Skoro svaki živi sustav koristi procese slične autofagiji za preživljavanje i samoregulaciju. Ovdje smo upotrijebili riječ "skoro", budući da autofagija još nije opisana kod prokariota. Uzimajući u obzir ulogu autofagije u svim drugim biosustavima, njezina odsutnost kod prokariota čini se u najmanju ruku čudnom. U ovom članku pokušat ćemo pokazati da prokarioti nisu iznimka, i oni također imaju analognu autofagiju, ali se ona može otkriti samo ako prokariotske zajednice ne smatramo pojedinačnim stanicama, već višestaničnim "organizmima".

Prokarioti kao višestanični organizmi

Danas je prikupljeno dovoljno podataka da u prirodi prokarioti ne postoje u obliku izoliranih stanica, već u obliku složenih mikrobnih zajednica. Ova hrabra ideja prvi put je iznesena 80-ih godina dvadesetog stoljeća, a danas je podržana solidnom eksperimentalnom bazom. Prirodne kolonije prokariota imaju analognu endokrinu signalizaciju unutar zajednice (npr. osjećaj kvoruma), diferencijacija stanica u specijalizirane podvrste, kao i složeni obrasci kolektivnog ponašanja (zajednički lov, kolektivna probava plijena, kolektivna otpornost na antibiotike itd.). Autofagija, kao karakteristika diferenciranih zajednica, mogla bi biti još jedna stavka na ovom popisu.

Ako je bakterijska kolonija jedan biosustav, tada će njegov element biti jedna bakterija. Slično eukariotskoj organeli, prokariotsku stanicu možemo smatrati najjednostavnijim elementom bakterijske zajednice, okruženom membranom (i staničnom stijenkom). Ova pretpostavka dovodi do zanimljivog zaključka: autofagiju ne treba tražiti unutar bakterijske stanice, već unutar bakterijske kolonije. Doista, “autofagijski” procesi dobro su poznati u prokariotskim kolonijama, iako pod drugim nazivima - bakterijski kanibalizam, bakterijski altruizam, autoliza ili programirana stanična smrt. Bakterijski kanibalizam je prvi put opisan kao odgovor bakterijske kolonije na nedostatak hranjivih tvari (vidi bočnu traku). Biološki mehanizam koji u ovom slučaju pokreće autofagiju nalazi se u mnogim vrstama bakterija - to je tzv. sustav toksin-antitoksin. Njegova bit je da tijekom gladovanja kolonija lizira ("probavlja") dio svojih stanica kako bi preostale bakterije dobile dovoljno hrane za preživljavanje. Dakle, kolonija doživljava nedostatak resursa ili vanjske nepovoljne uvjete.

"Autofagija" kod bakterija

Tipični autofagijski obrasci opisani su na molekularnoj razini kod mnogih bakterija. Na primjer, kada postoji nestašica hrane, neke od bakterija u koloniji ispuštaju toksin u okoliš. Međutim, samo neki od njih su sposobni proizvesti molekulu antitoksin- protein koji neutralizira toksin kada uđe u stanicu. Takve stanice prežive i apsorbiraju ostale, ubijene i lizirane toksinom. To preživjelima daje energiju potrebnu za sporulaciju. Slični procesi pronađeni su u mnogim vrstama bakterija.

Radi lakšeg opisa uvest ćemo pojam protofagija kao skupni sinonim za procese bakterijskog kanibalizma, altruizma, autolize i programirane stanične smrti. Prokariotska zajednica je integralni biosustav koji, ako je potrebno, prerađuje dio sebe kako bi održao stabilnost. U protofagiji, autofagosom (membranska vezikula s produktima razgradnje) je sama prokariotska stanica. Protofagija je umnogome slična autofagiji kod eukariota (slika 1):

• oba procesa djeluju na "mjehuriće" slične veličine (veličina bakterije približno je jednaka veličini mitohondrija ili peroksisoma);
• i pro- i autofagija se aktiviraju sličnim signalima (post ili stres);
• oba procesa odvijaju se po istom principu (regulirana potrošnja njegovog dijela od strane biosustava);
• oba procesa služe zajedničkom cilju (preživljavanje biosustava pod stresom i održavanje njegove homeostaze).

Slika 1. Temeljna sličnost između protofagije i autofagije.

Poput eukariotske autofagije, protofagija se koristi za više od same proizvodnje hrane. Na primjer, protofagija služi patogenim bakterijama da napadnu organizam domaćina (slika 2). Poznato je da mikroflora domaćina (simbionti) može učinkovito inhibirati rast patogenih mikroorganizama. Kako bi suzbile kompeticiju, neke patogene bakterije protofagijom aktiviraju antibakterijski imunološki odgovor organizma domaćina. Da bi to učinio, dio patogene populacije induktivno se samolizira, oslobađajući toksine, što uzrokuje lokalnu upalu. Kao rezultat toga, imunološki sustav tijela uništava većinu na To je dio simbionskih bakterija, dok se patogene bakterije izbjegavaju otkriti i nakon završetka upalne reakcije nesmetano se razmnožavaju u tkivima domaćina. Zanimljivo je da u nedostatku simbionske mikroflore (na primjer, tijekom eksperimentalne infekcije posebnih linija sterilnih miševa), takve patogene bakterije koloniziraju crijevo bez izazivanja upale. To sugerira da je protofagija ovdje specifičan mehanizam preživljavanja patogenih organizama, koji se aktivira samo u nepovoljnim uvjetima.

Slika 2. Slične uloge protofagije i autofagije u aktivaciji imunološkog odgovora.

Što nam daje koncept protofagije?

Uvedeni pojam protofagije zanimljiv je ne samo kao gola teorija, već može biti koristan iu praksi. Na primjer, bakterije se danas naširoko koriste u biotehnologiji, a manipulacija procesima protofagije može osigurati način održavanja stabilnosti bakterijske kulture na industrijskoj razini. Stoga bi aktivatori protofagije trebali poboljšati kvalitetu usjeva aktiviranjem prirodnih mehanizama za eliminaciju oslabljenih i oštećenih mikroorganizama.

Drugo važno područje primjene protofagije može biti medicina. Danas je otpornost bakterija na antibiotike jedan od ključnih farmakoloških problema. Umjesto ubijanja pojedinačnih bakterijskih stanica (kao što se danas radi s antibioticima), možemo se usredotočiti na ometanje bakterijskih zajednica u cjelini. Takve metode već se razvijaju - to su, na primjer, blokatori bakterijskog "quorum sensinga", koji su usmjereni posebno na ometanje međustanične signalizacije u bakterijskim kolonijama kako bi ih učinili ranjivima na ljudski imunološki sustav. I premda je ova tema tek u razvoju i još uvijek ima više pitanja nego odgovora, opći vektor rada pokazuje da poremećaj komunikacije između pojedinih bakterija ima sve šanse postati terapija sutrašnjice. U tom kontekstu, aktivatori protofagije pomoći će uništiti zaštitne barijere bakterijske kolonije i učiniti je ranjivom na imunološki sustav domaćina.

Pogovor

Glavno pitanje koje se može pojaviti nakon čitanja ovog članka je da li je potrebno uvesti novi pojam - protofagija- opisati dobro poznate činjenice? Proširivanje pojma autofagije i uvođenje termina „protofagija“ smatramo nužnim i korisnim.

Biosfera u određenom smislu podsjeća na fraktal, gdje svaka sljedeća razina ponavlja prethodnu. Slični procesi slični su jedni drugima ne samo izvana - svi imaju slične uzroke i principe regulacije. Koncept protofagije, koji ujedinjuje različite prokariotske procese zajedno, omogućuje nam da generaliziramo i bolje razumijemo dubinske mehanizme koji reguliraju život prokariotskih kolonija. Ovo pruža neporecive prednosti za biotehnologiju i medicinu sutrašnjice.

Hoće li se izraz "protofagija" zaživjeti i hoće li ga drugi znanstvenici smatrati korisnim, vrijeme će pokazati. Ono što smatramo važnim iznijeli smo u članku objavljenom u časopisu Autofagija. Ako mikrobiolozi prihvate ove generalizacije i nađu ih korisnima, bit ćemo vrlo zadovoljni. Ako citiranost našeg članka ne ruši rekorde, znači da smo zapali u srednjovjekovnu skolastiku i precijenili značaj vlastitih izuma. U svakom slučaju, vrijedilo je predstaviti ovaj rad cijenjenoj javnosti - uostalom, protofagija je poseban slučaj autofagije u bakterijskom svijetu i slijedi iste zakonitosti kao i druge njezine manifestacije - bilo da je riječ o autofagiji u eukariotskoj stanici, trofičkim lancima u biosfera, ili post prema modernoj metodi prije sezone plaža, koja je, usput, već iza ugla.

Na temelju izvornog eseja u Autofagija .

Književnost

1. Daniel J. Klionsky, Fabio C. Abdalla, Hagai Abeliovich, Robert T. Abraham, Abraham Acevedo-Arozena, et. al.. (2012). Smjernice za korištenje i tumačenje testova za praćenje autofagije. ";
2. K. Lewis. (2000). Programirana smrt kod bakterija. Recenzije iz mikrobiologije i molekularne biologije. 64 , 503-514;
3. Bärbel Stecher, Riccardo Robbiani, Alan W Walker, Astrid M Westendorf, Manja Barthel, et. al.. (2007). Salmonella enterica Serovar Typhimurium iskorištava upalu za natjecanje s crijevnom mikrobiotom. PLoS Biol. 5 , e244;
4. Morten Hentzer, Michael Givskov. (2003). Farmakološka inhibicija quorum sensinga za liječenje kroničnih bakterijskih infekcija. J. Clin. Investirati.. 112 , 1300-1307;
5. Markina N. (2010). "Biolozi su naučili upravljati bakterijama." INFOX.ru;
6. Petro Starokadomskyy, Kostyantyn V. Dmytruk. (2013). Pogled na autofagiju iz ptičje perspektive. Autofagija. 9 , 1121-1126.

Iako postoji mnogo različitih načina da pomognete svom tijelu da se riješi nakupljenih toksina, u rasponu od hrane za detoksikaciju i kemijskih i/ili prirodnih sredstava za detoksikaciju u sauni, biološki proces poznat kao autofagija igra ključnu ulogu. Izraz autofagija znači "samojedenje" i odnosi se na procese kojima se vaše tijelo čisti od raznih otpadaka, uključujući toksine, i regenerira oštećene stanične komponente.

Ako pokušate to objasniti jezikom razumljivim nestručnjacima: " Vaše stanice stvaraju membrane koje traže komadiće mrtvih, bolesnih ili istrošenih stanica; proždrijeti ih; očistite ih; i koriste dobivene molekule za svoju energiju ili proizvodnju novih staničnih dijelova .”

Dr. Colin Champion, radijacijski onkolog i docent na Sveučilištu u Pittsburghu, objašnjava to ovako: “ Zamislite samo, naša tijela imaju urođeni program recikliranja. Autofagija nas čini učinkovitijim strojevima za rješavanje neispravnih dijelova, zaustavljanje kancerogenih izraslina i zaustavljanje metaboličkih poremećaja kao što su pretilost i dijabetes. .”

Pospješujući proces autofagije u vašem tijelu, smanjujete upalu, usporavate proces starenja i optimizirate biološku funkciju. “ Više autofagije u tkivima trebalo bi značiti manje oštećenih i oslabljenih stanica u bilo kojem trenutku, što bi zauzvrat trebalo dovesti do duljeg životnog vijeka organizma ».

SHEMATSKI MODEL AUTOFAGIJE

Poticanje autofagije vježbom
Autofagija se javlja kao odgovor na stres. I zapravo, vježba je jedan od načina na koji ćete povećati razinu autofagije. Kao što vjerojatno znate, tjelovježba stvara blago oštećenje mišića i tkiva, što tjera vaše tijelo da se zatim samo popravi, čime vaše tijelo ojača. Vježbanje također pomaže eliminirati toksine putem znojenja, što je korisno za svaki program detoksikacije. Zapravo, mnogi istraživači smatraju tjelovježbu temeljnim aspektom učinkovite detoksikacije.

Na primjer, dr. George U., koji je sudjelovao u kliničkim ispitivanjima pomoći bivšim vojnicima američke vojske da se oporave od sindroma nakon Zaljevskog rata, preporučuje korištenje kombinacije tjelovježbe, saune i dodataka niacina za povećanje uklanjanja toksina kroz kožu. .

Tjelovježba je važna komponenta jer također uzrokuje širenje krvnih žila i povećava protok krvi. Osim toga, kao što je navedeno u jednom članku: " Tim je proučavao autofagosome, strukture koje se formiraju oko dijelova stanica kojih se tijelo odluči riješiti. Nakon proučavanja posebno uzgojenih miševa koji su imali svijetleće zelene autofagosome... znanstvenici su otkrili da se stopa kojom su miševi bili u stanju uništiti vlastite stanice dramatično povećala nakon što su trčali više od 30 minuta na traci za trčanje. I ta se učinkovitost uništavanja nastavila povećavati sve dok nisu radili oko 80 minuta. ”.

Koliko biste trebali vježbati da optimizirate autofagiju?
Količina tjelovježbe potrebna za poticanje autofagije u ljudskom tijelu još uvijek nije poznata, no vjeruje se da je intenzivna tjelovježba učinkovitija od lagane vježbe , koji su svakako i korisni.

Ipak, neka su istraživanja pokazala da je idealna zona u kojoj vježbanje pokazuje najveću korist za produljenje dugovječnosti od 150 do 450 minuta umjerene tjelovježbe tjedno, što smanjuje rizik od rane smrti za 31%, odnosno 39%. Uključivanje najmanje 30% vašeg vježbanja tempom visokog intenziteta također je pokazalo povećanje dugovječnosti za otprilike 13% više od vježbe koja se izvodila dosljedno umjerenim tempom tijekom cijelog treninga.

Kako možete spriječiti autofagiju?
Jedan od najbržih načina da se spriječi autofagija je jesti velike količine proteina. To će potaknuti proizvodnju faktor rasta sličan inzulinu IGF-1 i aktivira mTOR put, koji su snažni inhibitori autofagije.Iz tog razloga Bolje je ograničiti unos proteina na oko 40-70 grama dnevno, ovisno o vašoj nemasnoj tjelesnoj masi. Najbolja formula je jedan gram proteina za svaki kilogram nemasne tjelesne mase (ne ukupne tjelesne mase).

Značajne količine proteina mogu se pronaći u mesu, ribi, jajima [, mliječnim proizvodima, mahunarkama, orašastim plodovima i sjemenkama. Neko povrće također ima puno proteina, poput brokule. Četrdeset grama proteina nije velika količina hrane, a to je otprilike 170 grama. pileća prsa.Kako biste utvrdili unosite li previše proteinske hrane, jednostavno izmjerite težinu mišića u svom tijelu (postoje kupaonske vage koje to rade) i zapišite sve što ste pojeli tijekom nekoliko dana. Zatim izračunajte dnevnu količinu proteina koju konzumirate iz svih izvora u odnosu na vaš kilogram mišićne mase.

Sljedeća tablica ukratko pokazuje koliko se proteina nalazi u različitim namirnicama..

SADRŽAJ PROTEINA U NEKOJ HRANI

Važnost mitohondrijske biogeneze
Zdrav mitohondrije temelj su očuvanja zdravlja i prevencije bolesti. Oštećenje mitohondrija može uzrokovati genetske mutacije, koji pridonose razvoju raka Stoga je optimizacija zdravlja vaših mitohondrija ključna komponenta prevencije raka.

Autofagija je jedan od načina uklanjanja oštećenih mitohondrija, a biogeneza je proces kojim se novi zdravi mitohondriji mogu duplicirati.
Zanimljivo je da tjelovježba ima dvostruku ulogu jer ne samo da potiče autofagiju, već je i jedan od najmoćnijih stimulatora mitohondrijske biogeneze. To čini povećanjem signala u vašem tijelu tzv AMPK, koji se zauzvrat aktivira Receptor gama koaktivator 1-alfa aktiviran proliferatorom peroksisoma (PGC-1α) .

Stimuliranjem mitohondrija, organela koji se nalaze u gotovo svakoj stanici koja proizvodi ATP, dopuštate svojim mitohondrijima da počnu stvarati reaktivne vrste kisika (ROS), koje djeluju kao signalne molekule. Jedna od funkcija ovog signala je poticanje proizvodnje više mitohondrija. U biti, ključ za prevenciju bolesti, praktički eliminiranje rizika od raka, bolesti srca, dijabetesa, mnogih drugih bolesti i usporavanje procesa starenja, je optimizacija mitohondrijske funkcije i povećanje broja tih mitohondrija. Srećom, vježbanje vam može pomoći da učinite ove dvije korisne stvari.

MITOHONDRIJI

Povremeni post još je jedan način povećanja razine autofagije
Ograničenje prehrane još je jedan biološki stresor koji proizvodi mnoge korisne učinke, uključujući povećanu autofagiju. Zapravo, postoje neke poznate prednosti povezane s ograničenjem prehrane: smanjen rizik od dijabetesa i bolesti srca.

Iako postoji mnogo različitih vrsta rasporeda posta, ako već imate inzulinsku rezistenciju (otpornost vaših stanica na inzulin pri apsorpciji šećera), dr. Mercola (SAD) preporučuje raspored obroka svaki dan unutar vremenskog okvira od oko 8 sati ili manje. Na primjer, možete ograničiti svoje jelo od 11 do 19 sati. To iznosi otprilike 16 sati bez hrane.

Jelo između 8 i 16 sati može biti puno bolji raspored za neke ljude, a ovaj raspored ima dodatnu prednost jer vam omogućuje post nekoliko sati prije spavanja. Dr. Mercola smatra da je najbolji izbor za većinu ljudi ne jesti tri sata prije spavanja, budući da je posljednja stvar koju želite učiniti je proizvoditi energiju kada vam nije potrebna.

Postoje uvjerljivi dokazi koji pokazuju da opskrba gorivom vaših mitohondrija u vrijeme kada im to nije potrebno uzrokuje istjecanje velikih količina elektrona, koji oslobađaju reaktivne vrste kisika, djelujući kao slobodni radikali. Ovi slobodni radikali oštećuju mitohondrijski i konačno nuklearni DNA. Trebali biste postiti šest sati prije spavanja, ali kao minimum ne biste trebali jesti najmanje tri sata prije spavanja.

Kako biste povećali razinu autofagije, trebate jesti hranu s visokim udjelom zdravih masti i niskim udjelom ugljikohidrata.
Nutritivna ketogeneza Ovo je treća strategija koja će vam pomoći povećati razinu autofagije, a da biste to postigli, morate smanjiti količinu ugljikohidrata koji ne sadrže zdrava prehrambena vlakna i povećati količinu zdravih masti u vašoj prehrani, zajedno s umjerenim količinama proteina. Mnogi Rusi imaju tendenciju da jedu mnogo više proteina nego što im je potrebno, što će spriječiti vaše napore da uđete u prehrambenu ketogenezu.

Većina stanovnika gradova konzumira nezdrave masnoće u obliku prerađenih biljnih ulja, što će neizbježno pogoršati vaše zdravlje. To nije samo zbog vrlo visokog udjela Omega-6 masnih kiselina, već i zato što će se višak Omega-6 integrirati u unutarnju membranu mitohondrija, a mitohondriji će postati iznimno osjetljivi na oksidativna oštećenja, zbog čega će vaš mitohondriji mogu umrijeti mnogo ranije nego što bi trebalo.
Najbolje je zadržati unos omega-6 masnih kiselina na 4 do 5 posto ukupnih dnevnih kalorija, a ostatak omega-6 masnih kiselina zamijeniti zdravijim mastima, poput prirodnih, neprerađenih masti u sjemenkama, orašastim plodovima, maslinovom ulju , ulje avokada ili kokosovo ulje.

Također je važno razlikovati ugljikohidrate, pa kada govorimo o hrani s niskim udjelom ugljikohidrata, govorimo o svim namirnicama, pa tako i o povrću. Međutim, ugljikohidrati iz biljnih vlakana neće gurnuti vaš metabolizam u krivom smjeru. Iz toga proizlazi da ograničenje uključuje lako probavljive ugljikohidrate iz šećera, slatkih pića, prerađenih žitarica (žitarica), tjestenine, kruha i kolačića.
Što je još važnije, vlakna se ne razgrađuju u šećere, već prolaze kroz vaš probavni sustav, a zatim ih konzumiraju bakterije u vašim crijevima i pretvaraju ih u kratkolančane masti, koje zapravo poboljšavaju vaše zdravlje. Zapamtite, potrebni su vam ugljikohidrati koji se nalaze u povrću, koje također sadrži velike količine vlakana.

Vraćanjem funkcije autofagije pomažete matičnim stanicama mišića
Dugo je poznato da su mezenhimalne matične stanice (MSC), smještene u skeletnim mišićima, važan dio procesa oporavka mišića. Prethodna istraživanja su pokazala da tjelovježba utječe na ponašanje vaših mišićnih matičnih stanica i može spriječiti ili čak poništiti gubitak mišićne mase povezan sa starenjem. MSC u mišićima vrlo su osjetljivi na mehanički stres, a te se matične stanice nakupljaju u mišićima nakon vježbanja.

U međuvremenu, MSC neizravno pomažu u stvaranju novih mišićnih vlakana povećanjem proizvodnje faktora rasta koji stimuliraju druge stanice na stvaranje novih mišića. Također je poznato da se kod ljudi s godinama smanjuje broj MSC-a u mišićima, te da se smanjuje učinkovitost autofagije. Zbog toga se otrovne tvari počinju nakupljati u stanicama i tkivima.

Nedavna španjolska studija izvještava da su satelitske stanice za MSC odgovorne za regeneraciju tkiva i oslanjaju se na autofagiju kako bi spriječile zaustavljanje staničnog ciklusa poznato kao stanično starenje; proces u kojem se značajno smanjuje aktivnost matičnih stanica. Ukratko, poboljšana regeneracija mišićnog tkiva može se postići kroz povećanu učinkovitost i razine autofanije. Kako autofagija postaje učinkovitija, vaše tijelo poboljšava svoj unutarnji mehanizam samočišćenja, gdje matične stanice zadržavaju sposobnost održavanja i popravka svojih tkiva.

Vaš životni stil određuje vašu buduću sudbinu u smislu toga koliko ćete dugo živjeti i, u konačnici, koliko ćete zdravih godina imati. Za optimalno zdravlje i prevenciju bolesti potrebni su vam zdravi i učinkoviti mitohondriji kako biste postigli tri ključna čimbenika načina života:
1. Što jedeš: Prehrana s visokim udjelom kvalitetnih masti, umjerenim udjelom bjelančevina i niskim udjelom ugljikohidrata bez dijetalnih vlakana. Također je važno jesti organsku hranu biljnog podrijetla, budući da često korišteni pesticidi poput glifosata uzrokuju oštećenje mitohondrija.
2. Kada jedete: Općenito se najlakše pridržavati dnevnog isprekidanog posta, ali možete zakazati bilo koji drugi post.
3. Psihička vježba s 30% vremenskim intervalom visokog intenziteta – najučinkovitiji u smislu zdravlja i dugovječnosti

© POTAPNEV M.P., 2014 UDK 612.014.3.017.1

Potapnjev M.P.

AUTOFAGIJA, APOPTOZA, NEKROZA STANICA I IMUNO PREPOZNAVANJE

svoj i tuđi

Bjelorusko državno medicinsko sveučilište Ministarstva zdravstva Republike Bjelorusije, 220116, Minsk

U pregledu literature prikazani su podaci o ulozi glavnih vrsta stanične smrti u formiranju imunološkog odgovora na patogene i vlastite antigene. Razmatraju se osnovni mehanizmi autofagije, apoptoze i nekroze stanica, značaj nastalih staničnih produkata za indukciju imunološkog odgovora. Uočena je uloga autofagije kao autonomnog obrambenog sustava stanice protiv patogena i staničnog stresa. Utvrđena je vodeća uloga apoptoze i molekularnih slika (uzoraka) povezanih s apoptozom u indukciji imunološke tolerancije. Naglašena je ključna važnost nekroze i produkata oštećenja vlastitih stanica u indukciji upalnog odgovora makroorganizma i učinkovitog imunološkog odgovora na vlastite antigene, uzročnike i molekularne obrasce uzročnika. Raspravlja se o međudjelovanju različitih vrsta stanične smrti u patološkim stanjima.

Ključne riječi: autofagija; apoptoza; nekroza; stanična smrt; uzročnici bolesti; upala; imunološki odgovor. Potapnjev M.P.

AUTOFAGIJA, APOPTOZA, NEKROZA I IMUNOLOŠKO PREPOZNAVANJE SEBE I NESEBE

Bjelorusko državno medicinsko sveučilište, Ministarstvo javnog zdravstva, 220116, Minsk, Bjelorusija

U pregledu literature raspravlja se o ulozi najvažnijih vrsta stanične smrti (autofagija, apoptoza, nekroza) za indukciju imunološkog odgovora na patogene i vlastite antigene. Opisani su glavni mehanizmi stanične smrti i biološke karakteristike staničnih produkata koji se oslobađaju tijekom autofagije, apoptoze i nekroze. Naglašena je uloga autofagije kao staničnog samoobrambenog sustava od patogena i staničnog stresa. Opisana je interakcija receptor-ligand za indukciju imunološke tolerancije od strane apoptotskih stanica i uloga molekularnih uzoraka povezanih s apoptotskim stanicama (ACAMP) i dendritičnih stanica. Napravljen je kratak opis mehanizama upale izazvane nekrotičnim stanicama i imunološkog odgovora, kao i vodeće uloge molekularnih uzoraka/DAMPs povezanih s oštećenjem. Opisana je interakcija DAMP-a i molekularnih uzoraka/PAMP-ova povezanih s patogenom u indukciji obrane domaćina od patogena. Zaključeno je da može doći do različitog tipa stanične smrti ovisno o jačini signala opasnosti koji utječe na stanice i njihovoj funkciji.

Ključne riječi: autofagija; apoptoza; nekroza; stanična smrt; uzročnici bolesti; upala; imunološki odgovor

Smatra se da je glavni princip djelovanja imunološkog sustava prepoznavanje tuđeg ili modificiranog i njegovo naknadno uklanjanje. Klasičan primjer imunološkog prepoznavanja stranca su reakcije urođene i stečene imunosti protiv mikroorganizama (bakterija, virusa). Imunološko prepoznavanje izmijenjenog sebe povezano je s autoimunim bolestima. S razvojem ideja o (pro)programiranoj staničnoj smrti (PCD) postalo je važno procijeniti vezu između imuniteta i održavanja stanične homeostaze u makroorganizmu. Sve promjene u stanicama tijekom rasta i diferencijacije, starenja, prirodne smrti, metaboličke disfunkcije, stresa, izloženosti patološkom procesu (infekcija, sterilna upala) imunološki sustav treba smatrati kršenjem stanične homeostaze. Ovaj pregled je posvećen procjeni uloge PKC u pokretanju imunoloških reakcija.

Na temelju morfoloških i biokemijskih kriterija razlikuju se tri glavna tipa PKC: apoptoza (PKC tip I), autofagija (PKC tip II) i nekroza (PKC tip III). ACL tipovi I i II imaju određene genetske mehanizme

Potapnjev Michael Petrovich, e-mail: [e-mail zaštićen]

Mi smo implementacije, zato se i zovemo aktivni. Tip III ACL (primarna nekroza zbog vanjskog oštećenja) ne može se kontrolirati i stoga se naziva pasivnim. Dodatno, sekundarna nekroza se razlikuje kao krajnji rezultat apoptoze, kontrolirane nekroze (necroptosis) i drugih načina stanične smrti. Popis poznatih (13) vrsta stanične smrti regulira Nomenklaturni odbor. Karakteristike tri glavne vrste ACL-a prikazane su u tablici.

Pozornost imunologa na staničnu smrt određena je činjenicom da ne samo infektivni antigeni i molekularni obrasci (obrasci) patogena (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs), koji ga razlikuju od makroorganizma, već i produkti oštećenja vlastitog stanice (molekularni obrasci povezani s oštećenjem - DAMP) uzrokuju upalu i imunološki odgovor. P. Matzinger je naglasio da je važno da imunološki sustav prepozna i odgovori na signale opasnosti koji proizlaze iz oštećenja tkiva (stanice), a ne da razlikuje sebe od sebe.

Autofagija

Autofagija je proces intravitalne upotrebe (razgradnje uz pomoć lizosoma) citoplazmatskog sadržaja modificiranog metabolitima za održavanje stanične i energetske homeostaze. Autofagija se smatra

IMUNOLOGIJA broj 2, 2014

Glavni tipovi stanične smrti

Znakovi - Vrsta stanične smrti

stick autophagy apoptosis necrosis

Namjena Razgradnja i unutarstanično recikliranje oštećenih organela i proteina bez štete za stanicu. U slučaju prekomjerne razgradnje – stanična smrt Razgradnja umirućih stanica bez upalnog i imunološkog odgovora organizma Ograničenje žarišta neživog tkiva kroz upalu i imunološki odgovor na toksične i tijelo ugrožavajuće utjecaje

Morfologija stanice Vakuolizacija stanične citoplazme Kondenzacija i zbijanje stanice, kondenzacija kromatina, fragmentacija jezgre, stvaranje apoptotičkih tjelešaca Bubrenje organela praćeno pucanjem unutarnjih i vanjskih membrana. Bubrenje i naknadna liza stanica

Mehanizam djelovanja Sekvencijalno stvaranje u citoplazmi fagofora, autofagosoma, autolizosoma ili šaperona posredovane fuzije s lizosomima Putevi razgradnje DNA ovisni o kaspazi (receptor) ili mitohondrijima Nekontrolirano oštećenje stanice ili ovisni o receptoru (RAGE, TLR, CD91, itd. .) put razaranja stanica

Biblioteka LC3-II, ULK 1, ATG12, ATG4, GABARAP DNA fragmenti 50 kbp, vanjska membrana PS, FAS, CASP 3, APAF1 LDH, HBGH1, S100 proteini, ATP, HSP90

Uključivanje fagocitoze Odsutno Prisutno Prisutno

kao pretežno "programirano preživljavanje stanica". Stres izaziva autofagiju, a prekomjerna aktivnost autofagije dovodi do stanične smrti. Nedostatak autofagije izaziva nakupljanje metabolita povezanih sa starenjem, degenerativnim procesima u živčanom tkivu i jetri, autoimunim i plućnim bolestima (osobito zbog pušenja). Pokazana je povezanost autofagije i Crohnove bolesti, cistične fibroze, pretilosti i sepse.

Glavni tip autofagije je makroautofagija, koja uključuje faze inicijacije, nukleacije, elongacije i fuzije (s lizosomom). Promijenjeni citoplazmatski proteini (kao posljedica stresa, manjak opskrbe energijom), oštećeni mitohondriji, višak endoplazmatskog retikuluma (ER), peroksisomi translocirani su na membrane organela zbog kompleksiranja s proteinima ULK 1/2, Atg13, Atg101, fIp-200. Na membranama organela (ER, mitohondriji, Golgijev aparat) ovi proteini tvore kompleks I koji dodatno uključuje proteine ​​Vps34, Beclin

I, Vps15, Atg14L. Unutarnja membrana fagofora formirana je oko kompleksa I. Formiranje autofagosoma (promjera 0,3-1 µm) s dvostrukom membranom zahtijeva sudjelovanje LC3

II, nastao kao rezultat lipolizacije citosolnog proteina LC3 i proteinskog kompleksa Atg5-Atg12/Atg16L1 s fosfatidiletanolaminom. Naknadno sazrijevanje autofagosoma u autofagolizosom provodi se fuzijom s lizosomima pomoću proteinskog kompleksa II, uključujući Vps34, Beclin 1, UVRAG. U autofagolizosomu dolazi do razgradnje promijenjenih proteina pod djelovanjem hidrolaza i otpuštanjem hranjivih i energetski intenzivnih tvari u citoplazmu. Osim makroautofagije, razlikuje se mikroautofagija (kada se hvatanje citoplazmatskog sadržaja provodi invaginacijom membrane lizosoma) i autofagija posredovana šaperonom (kada se isporuka citoplazmatskog materijala u lizosome provodi pomoću proteina šaperona).

Zbog prisutnosti promijenjenih vlastitih i stranih makromolekula u citoplazmi stanice, proces autofagije, budući da je metabolički, djeluje i kao mehanizam za prepoznavanje i iskorištavanje unutarstaničnih mikroorganizama (virusa, bakterija, protozoa) koji nose PAMP. Prodorom mikroorganizama i njihovih produkata u citoplazmu pokreću se mehanizmi autofagije kao stanično autonomnog obrambenog sustava. Podjela stanične citoplazme na odvojena područja i organele omeđene (endo)membranama (tj. kompartmentalizacija) pretpostavlja prisutnost u svakom od njih vlastitog skupa receptora koji prepoznaju strane PAMP-ove i promijenjene vlastite DAMP-ove. To stvara višestupanjski sustav zaštite od patogena koji prodiru

preselio unutar ćelije. U svakoj fazi napredovanja patogena u stanici dolazi do prepoznavanja DNK, agregiranih vlastitih proteina, kompleksa mikroba i serumskih proteina. Uzročnik se susreće s različitim enzimima; NO i H202; prisutnost ili nedostatak hranjivih tvari. Mikrobi aktiviraju receptore na endomembranama citoplazme, što dovodi do stvaranja inflamasoma i proizvodnje interleukina (IL)-1β i IL-18. Ulazak patogena u autofagolizosome dramatično mijenja uvjete njegovog postojanja zbog djelovanja pH, hidrolaza i superoksidnih aniona. U tom slučaju moguća je perzistencija patogena (dugo za M. tuberculosis, skraćeno za druge bakterije) u autofagosomima ili uništenje patogena u autofagolizosomima. Toll-like receptori (TLR) prepoznaju bakterijski lipopolisaharid (LPS), virusnu jednolančanu ribonukleinsku kiselinu (ssRNA) i druge polimerne nukleinske kiseline koje su ušle u citoplazmu makrofaga. Tijekom autofagije, TLR, RLR (retinoid acid inducible gen I-like receptors), NLR (nucleotide oligomerization domain-like receptors) sudjeluju u prepoznavanju intracelularnih patogena (Str. pyogenes, M. tuberculosis, BCG, Salmonella, virusi). TLR3, koji prepoznaje RNA viruse, lokaliziran je u endosomima stanica; U endolizosomima se nalaze TLR7, TLR8, TLR9 koji prepoznaju RNA i DNA virusa i bakterija, CpG motivi nukleinskih kiselina mikrobnog porijekla. RLR koji prepoznaju virusnu RNK i NLR koji prepoznaju PAMP (muramil dipeptid, toksine, kristale soli, druge komponente) bakterija, virusa, staničnih proizvoda kemijske izloženosti i UV zračenja, nalaze se u citoplazmi. Važna funkcija TLR-a je osigurati strogu kontrolu nad normalnom (komenzalnom) crijevnom mikroflorom.

PAMPs, koje prepoznaju TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, induciraju stvaranje upalnih citokina IL-f i IL-18 u inflamasomu. PAMPs, koje prepoznaju TLR7, TLR9, stimuliraju proizvodnju interferona-a (IFNa) i IFNr, što doprinosi stvaranju Th1 imunološkog odgovora. Proizvodnja IL-1R i IL-18 štiti stanice od virusa influence odnosno Shigella bakterija. A piroptoza nastala kao posljedica aktivacije inflamasoma (stanična smrt sa znakovima apoptoze i nekroze) destruktivna je za salmonele, legionele i druge bakterije. Aktivacija TLR4 remeti vezanje Bcl-2 na protein Beclin 1, što dovodi do stvaranja fagosoma iz fagofora. Aktivacija TLR-a inducira brz prijelaz Lc3 iz citoplazme u fagosom, aktivaciju stanice, potiče sazrijevanje fagosoma i njegovu fuziju s lizosomom. L. monocytogenesis u staničnoj citoplazmi prepoznaje NLR i TLR2, a S. flexneri prepoznaje NLR, što dovodi do razgradnje mikroba mehanizmima autofagije koji uključuju inflamasome. Kad je zarobljen

živih bakterija (za razliku od mrtvih), mikrobna mRNA ulazi u zaraženu stanicu, što stvara dodatni signal opasnosti (vita-PAMPs), aktivirajući upale tipa NLRP3 i TRIF-ovisnu proizvodnju IFNr. Dakle, autofagija djeluje kao mehanizam za razgradnju mikroorganizama kada uđu u staničnu citoplazmu i prepoznaju ih receptori povezani s patogenom.

Autofagija je uključena u prezentaciju antigena T stanicama. Stvaranje proteasoma ili autofagosoma povezanih s ER-om stvara povoljne uvjete za kontakt membranski vezanih MHC molekula klase I ili II s peptidima i naknadni prijenos njihovih kompleksa na vanjsku membranu stanica koje predstavljaju antigen za indukciju CD8- ili CD4-ovisni odgovori T-stanica, respektivno. Proteini autofagije LC3 i GABARAP u autofagosomima povećavaju afinitet vlastitih i stranih peptida za molekule MHC klase II za 20 puta. Blokiranje gena za autofagiju Atg5 potiskuje stvaranje odgovora CD4+ T-stanica (Th1) na virus herpes simplex ili HIV-1, a također sprječava prepoznavanje B stanica zaraženih Epstein-Barr virusom.

Autofagija u epitelu timusa temelj je negativne selekcije autoreaktivnih T stanica. Blokada gena za autofagiju Atg5 dovodi do autoimune proliferativne bolesti CD4+ T stanica kod miševa i nakupljanja apoptotičkih CD4+ i CD8+ T stanica. Nedostatak autofagije u perifernim T stanicama uzrokuje ubrzanu staničnu smrt naivnih, ali ne i memorijskih T stanica, što je povezano s proizvodnjom superoksidnih aniona nakon aktivacije naivnih T stanica. Važna funkcija autofagije je izolacija oštećenih mitohondrija koji stvaraju superoksidne anione kao izvor stresa i oštećenja (čak i smrti) same stanice.

Autoimuni odgovor kod dijabetes melitusa i autoimunog hepatitisa uzrokovan je autoantigenima GAD65 (glutamat dekarboksilaza 65) i SMA (mutirani imunoglobulin K-laki lanac), koji prolaze kroz autofagiju posredovanu šaperonom u citoplazmi uz sudjelovanje HSC70 i lizosoma povezanog membranski protein LAMP-2A, respektivno. Nakon razgradnje u lizosomima, oni se, zajedno s molekulama MHC klase II, prezentiraju autoreaktivnim cD4+ T stanicama. Stvaranje citruliranih peptida u autofagolizosomima pod djelovanjem peptidilarginin deaminaza i stvaranje njihovih kompleksa s molekulama MHc klase II temelj je autoimunog cD4+ T-staničnog odgovora kod reumatoidnog artritisa – RA. U T stanicama MRL miševa s limfoproliferativnim sindromom, analogom humanog sistemskog eritemskog lupusa (SLE), otkriven je značajan broj autofagosoma u T stanicama, što se objašnjava njihovim dugim preživljavanjem.

Proizvodnja superoksidnih aniona mitohondrijima makrofaga potiče bakterijsku probavu kroz proces autofagije. Bakterije koje NLR prepoznaju stimuliraju autofagiju u fibroblastima. U dendritskim stanicama (DC) to rezultira prezentacijom bakterijskih peptida zajedno s molekulama MHC klase II CD4+ T stanicama. Važna zaštitna funkcija autofagije je sposobnost smanjenja razine vlastitog DAMP-a u citoplazmi i obuzdavanja izlučivanja IL-α i IL-18 kao odgovor na egzogene izvore DAMP-a. Mehanizmi autofagije osiguravaju razgradnju inflamasoma - kompleksa proteina koji pretvaraju prokaspazu-1 u kaspazu-1, koja pretvara pro-IL-f i pro-IL-18 u izlučene aktivne citokine. Blokiranje gena za autofagiju Atg16L1 kod miševa dovodi do povećane proizvodnje IL-f i IL-18, upale i povećane smrtnosti tijekom antigene stimulacije dekstran sulfatom.

Izvanstanični citokini utječu na procese autofagije bakterija i njihovu probavu u fagolizosomima. Citokini TH-ovisni odgovor IFNa i čimbenik tumorske nekroze α (TNFα) stimuliraju autofagiju. Ovisni o citokinima br.2

Odgovori IL-4 i IL-13, naprotiv, smanjuju stvaranje fago-lizosoma i povećavaju intracelularno preživljavanje M. tuberculosis. Diferencijaciju T stanica u Th1 i Th2 in vitro karakterizira veća odnosno manja tvorba autofagosoma. Intracelularni infektivni uzročnici (citomegalovirus, HIV, herpes simplex virus I, virus influence A, Yersinia, Listeria, Shigella, Salmonella, E. coli itd.) izbjegavaju imunološki odgovor slabljenjem procesa autofagije.

Autofagija je fiziološki proces samoobnavljanja stanica, koji pod stresom može dovesti do smrti stanice. U isto vrijeme, prirodna stanična smrt (kod ljudi, od 50 do 500 milijardi stanica dnevno) događa se prvenstveno putem apoptoze.

Apoptoza. Apoptoza osigurava uklanjanje umirućih stanica kroz fagocitozu bez upale, koja je štetna za makroorganizam, ili prati žarište upale kako bi ga ograničila i u konačnici zacijelila. Formiranje imunološkog sustava i sazrijevanje antigen-specifičnih T i B limfocita također je popraćeno masivnom staničnom apoptozom. Apoptoza osigurava održavanje stanične homeostaze, stimulaciju stanične regeneracije i zacjeljivanje rana. Apoptotičke stanice (AC) koriste susjedne epitelne i endotelne stanice, fibroblasti, makrofagi i DC. U slučaju bolesti i transfuzije pohranjene donorske krvi, u perifernoj krvi, limfnim čvorovima i koštanoj srži detektiraju se apoptotička tijela promjera 0,2 μm, formirana od AK. Lipidni medijatori koje oslobađa AA (lizofosfatidilkolin, sfingozin-1-fosfat), ribosomski dRP S19, EMAP II endotelnih stanica, TyrRS sintetaza, trombospondin 1, topljivi receptor za IL-6, fraktalkin (CX3-CR1L), nukleotidi ATP i UTP privlače fagocitima. U ovom slučaju, laktoferin, koji oslobađaju stanice sluznice i neutrofili tijekom apoptoze, selektivno potiskuje kemotaksu neutrofila, ali ne i makrofaga. Površinska ekspresija fosfatidilserina (PS), drugih oksidiranih lipida i kalretikulina znak je ranih AK koje prepoznaju receptori makrofaga (stabilin-2, CR3, receptori čistači, CD91, CD31, TIM4, CD36, aktivator steroidnog receptora 1; TAM-receptori ( Ty-ro2, Ax1, Mer); Molekularni markeri AK zajednički se nazivaju apoptotički molekularni obrasci povezani sa stanicom (ACAMP). Makrofagi prepoznaju apoptotične stanice putem višestrukih receptora povezanih s apoptozom istovremeno kako bi brzo uklonili stanice tijekom ranih faza apoptoze. Ekspresija površinskog CD31 (i/ili CD47) na AK sprječava njihovo preuzimanje od strane makrofaga. Važno je da se receptori makrofaga koji prepoznaju AK i apoptotička tijela razlikuju od receptora koji prepoznaju PAMP i DAMP. Štoviše, aktivacija receptora koji razlikuju AK i apoptotička tijela pomaže u suzbijanju prepoznavanja infektivnih agenasa od strane PAM-Ps makrofaga kroz TLR.

Prepoznavanje AK ​​i apoptotskih tjelešaca olakšano je sudjelovanjem serumskih opsonina Gas6, MFG-E8, P2GP1, aneksina I, C-reaktivnog proteina (CRP), pentraksina PTX-3, kolektina, dq-komponente komplementa, surfaktanata SP-A i SP-D (u plućnom tkivu) itd. U isto vrijeme, opsonin MFG-E8, koji je uključen u unos AKs od strane makrofaga, istovremeno suprimira fagocitozu nekrotičnih stanica (NC) i njihovu imunogenost za DC. C1q stupa u interakciju sa PS-om ranih AK, a lektin koji veže manozu (MBL) stupa u interakciju s kasnim AK. Kalretikulin (u kombinaciji sa CD91), pentraksini CRP, SAP (komponenta serumskog amiloida P); fi-kolini stupaju u interakciju s kasnim AK-ovima. Procjena uloge sustava komplementa i prirodnih protutijela u klirensu AK. Niz autora je utvrdio da je lizofosfatidilkolin, koji se pojavljuje (i djelomično izlučuje) na površini AK, meta prirodnih antitijela - IgM, kao i proteina koji vežu manozu i drugih kolektina. Njihova interakcija zauzvrat dovodi do vezanja

IMUNOLOGIJA broj 2, 2014

s C1q, C3b/bi. Kao rezultat toga, AK se fagocitiraju bez aktiviranja otpuštanja proupalnih citokina od strane makrofaga. Autoimune reakcije koje uključuju antikardiolipinska protutijela klase G, naprotiv, javljaju se uz sudjelovanje komplementa i autoantitijela na membranske fosfolipide kasnih AK. Važno je da su apoptotička tijela u ranim fazama apoptoze prekrivena elementima vanjske stanične membrane koja sadrži PS, au kasnijim fazama - elementima endoplazmatskih membrana. A ako antigenska prezentacija ranih apoptotskih tjelešaca uzrokuje stvaranje imunoregulacijskih T stanica (Treg), tada kontakt kasnih apoptotičkih tjelešaca s DC-ima uzrokuje stvaranje Th7 stanica. Apoptotski neutrofili (i vanjske membrane liziranih neutrofila) uzrokuju proizvodnju transformirajućeg faktora rasta B (TGF) od strane makrofaga, a unutarnji sadržaj liziranih neutrofila uzrokuje stvaranje IL-8, TNFa i kemokina MIP-2. Na mjestu upale, sami neutrofili pokazuju "kanibalizam" fagocitizirajući apoptotičke neutrofile (na primjer, one inducirane UV zračenjem). Ovo je olakšano dodatnom aktivacijom TLR-ova efektorskih neutrofila i citokina TNFa i faktora stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF), ali ne i IL-1-β, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17. Na mjestu upale makrofagi su glavni fagociti AK. To ne dovodi do stvaranja proupalnih citokina (IL-1β, TNFa, IL-6, IL-12), ali uzrokuje stvaranje imunosupresivnog IL-10, TRF, prostaglandina E2 (PGE2). Formira se imunološka tolerancija na AK antigene, a istovremeno i na druge antigene, uključujući PAMP mikroorganizama, koja je posredovana CD8a + DC. DC stimulirani AA prezentiraju antigen(e) samo CD8+ T stanicama, dok DC stimulirani NK prezentiraju antigen(e) CD4+ i CD8+ T stanicama. Imunosupresija, koja se razvija kao rezultat masivnog stvaranja AK i njihovog hvatanja od strane makrofaga, u osnovi je terapeutskog učinka ekstrakorporalne fotofereze u bolesnika s kroničnim upalnim bolestima.

Dugotrajan proces apoptoze u žarištu upale može dovesti do stvaranja fibroze, što je povezano sa sposobnošću makrofaga koji su fagocitirali AK da izlučuju TGF i druge čimbenike rasta. Istodobno, suzbijanje upale i jačanje reparativnih procesa tijekom fagocitoze AK dovodi do autoimunih bolesti (SLE, kronična opstruktivna plućna bolest) uz prisutnost genetske predispozicije. Normalno, stanice slične B1 s fenotipom CD43+CD27-IgM+ ili cD24++cD38++cD27-IgM+ glavni su izvor prirodnih protutijela na površinske molekule AA. Značajna količina AK u germinativnim centrima limfnih čvorova u bolesnika sa SLE osigurava dugotrajno preživljavanje i kostimulaciju autoreaktivnih B stanica aktiviranih jednolančanom DNA, nukleosomima i drugim staničnim antigenima. To je povezano s Oq-ovisnim genetskim defektom u brzom uklanjanju ranih AK i nakupljanjem kasnih AK sa znakovima sekundarne nekroze. Nastala protutijela klase IgM niskog afiniteta stupaju u interakciju sa stanicama u ranim fazama apoptoze, a antitijela klase IgG visokog afiniteta stupaju u interakciju sa stanicama u kasnijim fazama apoptoze. Plazmacitoidni DC i aktivacija DNA-vezujućih TLR9 B stanica posreduju u T-neovisnoj proizvodnji autoantitijela. AA-inducirana proizvodnja imunosupresivnog IL-10 značajno je smanjena kada su B stanice stimulirane imunološkim kompleksima uključujući kromatin ili apoptotičnim tijelima koja se formiraju tijekom kasnih faza apoptoze.

Eliminacija AK događa se uglavnom u ranim fazama apoptoze, kada ekspresija PS i kalretikulina na vanjskoj membrani signalizira da je "promijenjena". Rani stadiji apoptoze su reverzibilni, njihovo produljenje osigurava fagocitozu većine AK i stvaranje tolerancije imunološkog sustava. Prijelaz stanica u kasnije faze

apoptozu karakterizira smanjenje razine glikozilacije površinskih molekula, fragmentacija jezgre DNA i znakovi sekundarne nekroze, što uzrokuje upalu i imunološki odgovor.

Glavni putovi za pokretanje stanične apoptoze su receptorski (ekstrinzični), uzrokovani vanjskim utjecajima, ili stresom izazvani (intrinzični), povezani s unutarnjim utjecajima. Put receptora za pokretanje apoptoze stanice posredovan je receptorima smrti, uključujući Fas, TNFR (tip I TNF receptor), TRAIL, Apo2/Apo3. Aktivacija kaspaza ključna je za apoptozu, a redoslijed njihove aktivacije dobro je opisan u literaturi. Stresom izazvan (mitohondrijski) put apoptoze povezan je s otpuštanjem citokroma C iz mitohondrija i reguliran je proteinima iz obitelji Bcl2. Aktivacija ovisna o kaspazi i povećanje razine superoksidnih aniona (uglavnom zbog oštećenja mitohondrija) određuju imunosupresivni učinak AA. Vjeruje se da je tolerogeni učinak AA posredovan Heg stanicama, uzrokujući TRAIL-induciranu smrt CD4+ T pomoćnih stanica [52]. Oba puta apoptoze dovode do površinske ekspresije PS, fragmentacije jezgre DNA, stvaranja apoptotskih tjelešaca i njihove brze fagocitoze. To sprječava imunološki odgovor na stanicu koja umire, proizvodnju upalnih citokina od strane makrofaga i prezentaciju staničnih antigena od strane DC-a.

Kada su zaražene, stanice pokazuju znakove rane apoptoze (ekspresija PS na staničnoj membrani, početak fragmentacije DNA) i put stanične aktivacije ovisan o NF-κB. U isto vrijeme stanice inhibiraju replikaciju patogena bez stvaranja DAMP-a karakterističnih za nekrotične stanice. Defekti u vezama apoptoze (uglavnom put aktivacije ovisan o mitohondrijima) ili odgođeni početak apoptoze dovode do širenja infekcije (uzrokovane Legionella pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Helicobacter pylori), sepse. Mnogi virusi sadrže inhibitore kaspaze, a Chlamydiae i Coxiella burnetii blokiraju otpuštanje citokroma c iz mitohondrija i apoptozu stanica, što osigurava životni ciklus patogena u ranoj fazi infekcije. Hvatanje AK ​​koje sadrže bakterije uzrokuje sazrijevanje DC, upalu i potpuni (Th17) imunološki odgovor kada se zarobe neinficirani AK, nema znakova sazrijevanja DC i upale, te dolazi do imunosupresije. Strategija ograničene replikacije patogena u AC ima prednost u nedostatku snažnog imunološkog odgovora na nekrozu stanice i masivnog oslobađanja bakterija u izvanstanični prostor.

Nekroza. Stanice koje umiru kao posljedica ozljede, degenerativnih procesa ili izloženosti patogenu učinkovito se uklanjaju putem nekroze. Nekroza razgraničava tkivo koje nije održivo, podložno uništenju i naknadnoj obnovi. Nekroza stanica uvijek je popraćena upalom i dovodi do izraženog imunološkog odgovora i naknadnog popravka tkiva. Za NK je karakteristično razaranje vanjske stanične membrane i ulazak skrivenih intracelularnih molekula u izvanstanični prostor (vidi tablicu), što uzrokuje toksičnu reakciju okolnih zdravih stanica i imunološki odgovor. Primarna nekroza stanica ne ovisi o djelovanju kaspaza i izravna je posljedica vanjske traumatske ozljede ili genetski programiranih događaja povezanih s oštećenjem mitohondrijskog matričnog proteina ciklofilina D; učinci na receptore smrti ili TLR3/TLR4 i oštećenje DNA neovisno o receptoru. Oksidativni stres stanica, reaktivne vrste kisika su induktori (kontrolirane) nekroze. Sekundarna nekroza je krajnji rezultat kasne apoptoze; često je u pozadini autoimune patologije (SLE i dr.).

NK se fagocitiraju makropinocitozom nakon nestanka površinskih molekula CD31 i CD47 koje blokiraju fagocitozu. NK, za razliku od AK, induciraju sazrijevanje DC

i (Th1) imunološki odgovor. NK izlučuju unutarstanične molekule koje izazivaju upalu i imunološki odgovor, zbog čega se nazivaju alarmini ili DAMP. Oni privlače neutrofile na mjesto nekroze. NK izlučuju proteine ​​toplinskog šoka (HSP70, HSP90, gp96), kalgranuline, citokine (IL-1a, IL-6), mitohondrijske formil peptide, RNK, dvolančanu (genomsku) DNK i druge molekule. Otpuštanje nuklearnog proteina HMGB1 (high-mobility group box 1), normalno povezanog s kromatinom, glavni je marker (primarne) stanične nekroze. Tijekom apoptoze i sekundarne nekroze, HMGB1 se zadržava u jezgri ili se nalazi u citoplazmi ili izvanstanično u neaktivnom (oksidiranom) stanju kao rezultat djelovanja superoksidnih aniona. Sam HMGB1 je mitogen i kemoatraktant, ali kompleksi koje tvori s jednolančanom DNA, bakterijskim LPS-om i nukleosomima uzrokuju da makrofagi izlučuju upalne citokine TNFa, IL-1β, IL-6 i kemokine IL-8, MIP -1a i MIP-ip. Visoke razine HMGB1 u krvi povezane su s masivnom nekrozom tjelesnih stanica i marker su sustavne upale. HMGB1 je snažan adjuvans za stvaranje antitijela visokog afiniteta i sazrijevanje DC-a. Neoksidirani (aktivni) HMGB1 koji cirkulira krvotokom stupa u interakciju s TLR2, TLR4, TLR9 i RAGE (receptorom za napredne krajnje proizvode glikacije) fagocita, uzrokujući upalni odgovor. Istovremeno, HMGB1 (kao i HSP) stupa u interakciju s CD24 i Siglecom-10 na površini fagocita, što ograničava upalu uzrokovanu DAMP-ovima, ali ne i PAMP-ovima. Razlika između imunološkog odgovora na PAMP-ove povezane s patogenom i DAMP-ove povezane s oštećenjem vlastitih stanica događa se na razini staničnih receptora. Tipičan receptor za DAMP je RAGE na stanicama imunološkog i živčanog sustava, endotelnim stanicama i kardiomiocitima. RAGE prepoznaje proteine ​​i lipide modificirane neenzimskom glikozilacijom koji se pojavljuju u kroničnim upalnim bolestima kao rezultat oksidativnog stresa. RAGE prepoznaje NK proizvode kao što su HMGB1 i kalgranulini (proteini obitelji S 100).

NC izlučuju nukleinske kiseline. U tom slučaju RNA postaje dvolančana, stupa u interakciju s TLR3 na DC-ovima, a dvolančana DNA stupa u interakciju s TLR9 fagocita, što dovodi do proizvodnje IFN-a, CXCL10 (IP-10), IL-1R i ekspresije kostimulacijskih molekula (cD40, cD54, cD69, MHc klasa II) na površini makrofaga i DC. Da ne bi došlo do upale, molekule DNA podvrgavaju se enzimskom cijepanju, kao što su kaspaze u apoptozi. Defekt u DNAzama koje režu dvolančanu DNA uzrokuje autoimune bolesti (SLE, poliartritis) kod miševa. Nukleotidi ATP i UTP, inače smješteni u citoplazmi, otpuštaju se u izvanstanični prostor tijekom nekroze stanice. Djelujući na purinergičke receptore DC-a, induciraju kemotaksiju nezrelih DC-a, stvaranje inflamasoma NALP3 i izlučivanje IL-1β, Th2 imunološki odgovor. Učinak ATP-a na alergenom aktivirane mijeloične DC izaziva razvoj plućnih alergija i održavanje bronhijalne astme. Nuklearni ribonukleoproteini (njihovi kratki fragmenti) oslobađaju se tijekom razaranja NK i djeluju kao DAMP, potičući stvaranje citokina i α-kemokina. Uratne soli, nastale iz mokraćne kiseline tijekom razaranja endogene jezgre ili mikrobne DNA i iona natrija u izvanstaničnom prostoru u citoplazmi, potiču stvaranje inflamasoma u makrofagima i DC, sintezu citokina IL-1R, IL-18, IL. -33, infiltracija neutrofila, sazrijevanje DC, pojačanje antigen-specifičnog odgovora T-stanica.

Stresom inducirani citoplazmatski šaperon proteini HSP70 i HSP90 ulaze u međustanični prostor tijekom stanične nekroze (ali ne i apoptoze). Izvanstanični HSP70, HSP90 stimuliraju stvaranje upalnih citokina (TNFa, IL-1R, IL-6, IL-12). Antigen-specifični imunološki odgovor na kompleks peptid-HSP je značajno povećan. Stanični receptori HSP-a su cD91,

CD40, TLR2/TLR4/CD14, receptori čistači, LOX-1. NK izlučuju kalgranuline (proteine ​​S100), koje prepoznaju RAGE receptori endotelnih stanica, mikroglije, monocita i postaju markeri upale (za pneumoniju, poliartritis itd.). Oslobađanje citokina (IL-1, IL-6, IL-33) također može biti posljedica stresa stanica i njihove nekrotične smrti. Proteaze i biološki aktivne molekule oslobođene iz NK djeluju na okolna tkiva i od njih cijepaju niskomolekularne fragmente (hijaluronska kiselina, fibrilarni protein, kolagen, heparan sulfat) koji također uzrokuju upalu.

Kao i kod korištenja AA, serumski faktori (kolektin MBL) vežu se za NA, pojačavajući njihovo prepoznavanje i vezanje za kalretikulin na površini makrofaga. Makrofagi prepoznaju nekrotične stanice preko TLR-a, C-tipa lektinskih receptora Clec9A, RAGE; CD14, CD91, CD40, Mincle (u interakciji sa SAP-130) i drugi. Bitno je da receptori fagocita koji prepoznaju NK ne prepoznaju AA i (djelomično) prepoznaju molekule (PAMP) uzročnika (mikobakterija, gljivica itd.).

Regulirana nekroza (nekroptoza) stanica povezana je s aktivnošću RIPK1 i RIPK3 kinaza, a očituje se brzim povećanjem propusnosti staničnih membrana i otpuštanjem intracelularnih DAMP-ova u izvanstanični prostor. Nekroptoza stanica kože, sluznice i leukocita tijekom ishemijske reperfuzije uzrokuje snažan upalni odgovor. Istodobno djeluje kao zaštitni mehanizam tijekom virusne infekcije (u prisustvu inhibitora virusne kaspaze 8), a također sudjeluje u održavanju homeostaze T-limfocita. Nekroptoza zaražene stanice znači oštru promjenu staništa intracelularnih patogena, što je štetno za njih. Piroptoza stanica, koja ima obilježja apoptoze i nekroze, karakterizirana je stvaranjem inflamasoma kao kompleksa aktiviranih kaspaza i proizvođača upalnih citokina IL-1R i IL-18. Piroptoza učinkovito štiti stanice od S. aureus, S. typhimurium, P. aeruginosa, L. pneumophila, F. tularensis, B. anthracis. U tom slučaju nastaju različite vrste specijaliziranih inflamasoma kao odgovor na žive bakterije, njihove toksine, LPS, spore, flageline, DNA, RNA virusa i bakterija. Nekroza stanica karakterizira uznapredovale (ne rane) faze infektivnog procesa, kada patogeni (Shigella, Salmonella, Yersinia, M. tuberculosis) prelaze s taktike preživljavanja u apoptotičnim stanicama na taktiku uništavanja stanica i međustaničnog širenja.

Sekundarna nekroza kao ishod stanične apoptoze karakterizirana je otpuštanjem nukleosomskih DAMP-ova (fragmenata genomske DNA od 180 parova baza), HMGB1. Imuno-

Indukcija različitih vrsta stanične smrti "signalima opasnosti". Pune linije - glavni učinak, isprekidana linija - dodatni učinak (sa slabim učinkom), -I znači suzbijanje stanične smrti. Ostali simboli su u tekstu.

IMUNOLOGIJA broj 2, 2014

Litički učinak takvih DAMP-ova povezan je s stvaranjem nukleosomskih kompleksa s HMGB1, koji su karakteristični za bolesnike sa SLE. Sekundarna nekroza popraćena je masivnim otpuštanjem modificiranih (kao rezultat enzimske obrade, oksidacije) autoantigena, koji u kombinaciji s HSP-ovima (i drugim DAMP-ima) uzrokuju antigen-specifičan imunološki odgovor. Ali samo prisutnost genetske predispozicije dovodi do stvaranja autoimune patologije.

Interakcije između putova stanične smrti.

Autofagija i stanična apoptoza smatraju se mehanizmima održavanja vitalnosti višestaničnog organizma, a stvaranje inflamasoma i nekroinducirane upale mehanizmima ograničene smrti tkiva radi očuvanja makroorganizma. Prepoznavanje DAMP-ova tijekom autofagije stvara dodatno osiguranje za stanice makroorganizma u zaštiti od patogena s nepoznatim PAMP-ovima. Kao posljedica infekcije makrofaga s L. pneumophila, aktivacija inflamasoma uzrokuje piroptozu i autofagiju, čime se stanica štiti od piroptoze i patogena. Ali nedostatnost autofagije za suzbijanje patogena dovodi zaraženu stanicu do piroptoze. Pokretanje mehanizma nekroptoze ovisnog o PIRK1-3 uključuje inicijalno visoku razinu autofagije oštećenih mitohondrija i, ako je neučinkovit, naknadnu degradaciju stanica. Autofagija djeluje kao mehanizam za odlaganje fagocitiranih apoptotskih tijela pomoću makrofaga i DC-a. Tijekom stanične nekroze, povećanje razine HMGBT u citoplazmi stimulira, zajedno s HSP27, autofagiju (mitofagiju) mitohondrija i potiskuje apoptozu. Ostali DAMP-ovi (ATP, S100 proteini/kalgranulini, dvolančana DNA), u interakciji s TLR-ima, također stimuliraju autofagiju u žarištima apoptoze. Poznato je da glavni put autofagije ovisan o Beclin 1 (makroautofagija) može biti potisnut anti-apoptotskim proteinima iz obitelji Bcl-2 i stvaranjem NLRP3 inflammasoma, tj. povećanje otpornosti stanice na apoptotičku smrt povećava njihovu otpornost na pretjeranu autofagiju dovodi do smrti stanica Tijekom fagocitoze stanica koje su umrle autofagijom ili apoptozom, nema upale. Blokiranje autofagije u stanici dovodi do nakupljanja oštećenih mitohondrija, superoksidnih aniona, aktivacije inflamasoma NALP3 i upale u citoplazmi. Interakcija DAMP-a s RAGE receptorima stimulira autofagiju i potiskuje staničnu apoptozu. Kada se DAMP-ovi nedovoljno oslobađaju iz NK na mjestu ozljede, apoptotičke stanice induciraju stanje tolerancije i smanjenje upale. DC sazrijevanje je uzrokovano DAMP-ima iz NK, ali ne ACAMP-ima iz AK. Makrofagi koji su fagocitirali AK oslobađaju TGF, koji uzrokuje stvaranje Teg stanica. Tijekom fagocitoze AK zaraženih E. coli makrofagi oslobađaju TGF i IL-6 što dovodi do stvaranja Th7 stanica, a tijekom fagocitoze NK dolazi do Th1 imunološkog odgovora. Kada PAMP i DAMP djeluju zajedno, potonji djeluju kao adjuvans. Poznato je da, ovisno o dozi izloženosti (npr. TNF), stanica umire apoptozom (pri niskim koncentracijama) ili nekrozom (pri visokim koncentracijama). Veza između apoptoze i stanične nekroze također je određena prisutnošću srednjih podvrsta stanične smrti - nekroptoze i drugih.

Različite vrste stanične smrti kao rezultat odgovora stanice na vanjske (uključujući mikroorganizme) i unutarnje utjecaje mogu se pojaviti istovremeno i regulirati jedna drugu (vidi dijagram). Mehanizmi koji određuju odabir puta stanične smrti nisu do kraja jasni, no što je utjecaj jači, to je snažniji odgovor u obliku stanične nekroze, snažne upalne i imunološke reakcije makroorganizma. Slabi učinci (zbog autolognih apoptotskih molekularnih uzoraka povezanih sa stanicom (AcAMPs) ili DAMPs, PAMPs normalne mikroflore) uzrokuju intenziviranje autofagije i stanične apoptoze bez očitih upalnih i imunoloških reakcija.

Zaključak. Smrt stanica makroorganizma (ljudskog,

životinje), zbog vanjskih ili unutarnjih razloga, uzrokuje imunološki odgovor na oštećenje. U isto vrijeme, mikrobni učinci uvijek su dozirani koncentracijom i viabilnošću patogena, njegovim topivim produktima i lokalizacijom izvora oštećenja. Kombinirano djelovanje PAMP-a i DAMP-a, koje se najčešće susreće u realnim uvjetima, kao i utjecaj tolerogenih apoptotskih stanica na njihovu interakciju zahtijevaju daljnje proučavanje i procjenu imunoloških posljedica.

književnost

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Priroda fenomena i njegova uloga u cjelovitosti organizma. Patološka fiziologija. 1998.; 2: 38-48.

3. Bra M., Queenan B., Suzin S.A. Mitohondriji u programiranoj staničnoj smrti: različiti mehanizmi smrti. Biokemija. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfološki i biokemijski kriteriji stanične smrti. Arhiva patologije. 2010.; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V et al. Molekularna definicija potprograma stanične smrti: preporuke Odbora za nomenklaturu o staničnoj smrti 2012. Stanična smrt različita. 2012.; 19 (1): 107-20.

9. Manskikh V.N. Putovi stanične smrti i njihov biološki značaj. Citologija. 2007.; 49 (11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Uloga receptora za prepoznavanje uzoraka u urođenom i adaptivnom imunitetu. Imunologija. 2009.; 1: 66-76.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Provjera kante za smeće za probleme u kući ili kako autofagija pomaže u prezentaciji antigena imunološkom sustavu. Semin. Cancer Biol. 2013.; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autofagija i starenje. Ćelija. 2011.; 146 (5): 682-95.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Složeno međudjelovanje između autofagije, apoptoze i nekrotičnih signala potiče homeostazu T-stanica. Immunol. vlč. 2010.; 236(1):95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Autofagijski gen ATG16L1, ali ne i IRGM, povezan je s Crohnovom bolešću u kanadske djece. upaliti. BowelDis. 2009.; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interaktom kontrolira apoptozu preslušavanja, autofagiju i aktivaciju inflamasoma: utjecaj na proces starenja. Starenje Res. Rev 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakterijska autofagija: ograničenje ili poticanje bakterijske replikacije? Trends Cell Biol. 2012.; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Stanična samoobrana:

kako stanično-autonomni imunitet štiti od patogena. Znanost. 2013.; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit v.M. Manipulacija putevima smrti stanica domaćina tijekom mikrobnih infekcija. Mikrob stanica domaćin. 2010.; 8(l): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. Prepoznavanje komenzalne mikroflore pomoću receptora za prepoznavanje uzoraka u ljudskoj fiziologiji i patologiji. Časopis za mikrobiologiju, epidemiologiju i imunologiju. 2012.; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Farmakologija i terapijski potencijal receptora za prepoznavanje uzoraka. Pharmacol. Ther 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Komponente inflamasoma koordiniraju autofag i piroptozu kao odgovor makrofaga na infekciju. mBio.2013; 4(1):e00620-

12. Dostupno na http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T. S., van der Meer J. W. M., Joosten L. A. B., Crevel R. V. et al. Autofagija modulira citokinski odgovor izazvan Mycobacterium tuberculosis. Imunologija. 2011.; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopoulu A.P. Interakcija patogenih bakterija s urođenim imunološkim odgovorom domaćina. Infekcija i imunitet. 2012.; 2 (3): 581-96.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Per-ruche S. Stanični nusproizvodi koji eksprimiraju fosfatidilserin u transfuziji: proupalni ili protuupalni učinci? Transfus. Clin. Biol. 2012.; 19 (3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. Tolerogena uloga receptora 9 sličnog Tollu otkrivena je interakcijom B-stanica s DNA kompleksima izraženim na apoptotskim stanicama. Proc. Natl Acad. Sci. SAD. 2012.; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekroza je kontrolirani oblik programirane stanične smrti. Biokemija. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander J.M., Sander L.E. Izvan prepoznavanja uzoraka: imunološke kontrolne točke za smanjenje mikrobne prijetnje. Nature Rev. Immunol. 2012.; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin A.A. Apoptoza. Priroda pojave i njezina uloga u cijelom organizmu. Pathologicheskaya fiziologiya. 1998.; 2: 38-48 (na ruskom).

2. Zeleni D.R. Kraj i poslije: kako umiruće stanice utječu na živi organizam. Imunitet. 2011.; 35 (4): 441-5.

3. Bras M., Queenan B., Susin S.A. Programirana stanična smrt putem mitohondrija: različiti načini umiranja. Biokhimiya. 2005; 70 (2): 231-9 (na ruskom).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. Morfološki i biokemijski kriteriji stanične smrti. Arhiv patologije. 2010.; 72 (3): 48-54 (na ruskom).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. et al. Molekularna definicija potprograma stanične smrti: preporuke Odbora za nomenklaturu o staničnoj smrti 2012. Stanična smrt različita. 2012.; 19 (1): 107-20.

6. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Opasna privlačnost: regrutiranje fagocita i signali opasnosti apoptotičnih i nekrotičnih stanica. Apoptoza. 2010.; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Nekroptoza: oslobađanje molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem i njegova fiziološka važnost. Imunitet. 2013.; 38 (2): 209-23.

8. Rock K.L., Lai J.-J., Kono H. Urođeni i adaptivni imunološki odgovori na staničnu smrt. Immunol. vlč. 2011.; 243 (1): 191-205.

9. Manskikh V.N. Putovi stanične smrti i njihova biološka važnost. Citologija. 2007.; 49 (11): 909-15 (na ruskom).

10. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Urođeno imunološko prepoznavanje. Ann. vlč. Immunol. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. Uloga receptora za prepoznavanje uzoraka u kongenitalnoj i aktivnoj imunosti. Imunologija. 2009.; 1: 66-76 (na ruskom).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hidrofobičnost: drevni molekularni uzorak povezan s oštećenjem koji pokreće urođene imunološke reakcije. Nature Rev. Immunol. 2004.; 4 (6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. Sterilna upala: osjećanje i reagiranje na oštećenje. Nature Rev. Immunol. 2010.; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P., Nolte W.M., Castoreno A.B., Xavier R.J. Autofagija i imunološki sustav. Ann. vlč. Immunol. 2012.; 30: 611-46.

15. Romao S., Gannage M., Munz C. Provjera kante za smeće za probleme u kući ili kako autofagija pomaže u antigenu

IMUNOLOGIJA broj 2, 2014

prezentacija imunološkom sustavu. Semin. Cancer Biol. 2013.; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autofagija i starenje. Ćelija. 2011.; 146 (5): 682-95.

17. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMPs i DAMPS: signaliziraju Os koji potiču autofagiju i imunitet. Immunol. vlč. 2012.; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. Adaptivni imunitet nakon smrti stanice. Trends Immunol. 2013.; 34 (7): 329-35.

19. Walsh C.M., Edinger A.L. Složeno međudjelovanje između autofagije, apoptoze i nekrotičnih signala potiče homeostazu T-stanica. Immunol. vlč. 2010.; 236(1):95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. Autofagijski gen ATG16L1, ali ne i IRGM, povezan je s Crohnovom bolešću u kanadske djece. upaliti. Bowel Dis. 2009.; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interaktom kontrolira apoptozu preslušavanja, autofagiju i aktivaciju inflamasoma: utjecaj na proces starenja. Starenje Res. vlč. 2012.; 12 (2): 520-34.

22. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autofagija u imunitetu i upala. Priroda. 2011.; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. Samojedenje i samoobrana: autofagija kontrolira urođeni imunitet i adaptivni imunitet. J. Leukoc. Biol. 2013.; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. Bakterijska autofagija: ograničenje ili poticanje bakterijske replikacije? Trends Cell Biol. 2012.; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. Stanična samoobrana: kako stanično-autonomni imunitet štiti od patogena. Znanost. 2013.; 340 (6133): 701-6.

26. Lamkanfi M., Dixit V.M. Manipulacija putevima smrti stanica domaćina tijekom mikrobnih infekcija. Mikrob stanica domaćin. 2010.; 8 (1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. Autofagija i mehanizmi djelotvornog imuniteta. Ispred. Immunol. 2012.; 3:60.

28. Travassos L.H., Carneiro L.A.M., Ramjeet M., Hussey S., Kim Y.-G., Magalhaes J.G. et al. Nod1 i Nod2 usmjeravaju autofagiju regrutiranjem ATG16L1 na plazma membranu na mjestu ulaska bakterije. Nature Immunol. 2010.; 11 (1): 55-62.

29. Kumar H., Kawai T., Akira S. Prepoznavanje patogena od strane urođenog imunološkog sustava. Int. vlč. Immunol. 2011.; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. Prepoznavanje komenzalne mikroflore pomoću receptora za prepoznavanje uzoraka u ljudskoj fiziologiji i patologiji. Zhurnal Mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2012.; 3: 82-9 (na ruskom).

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. Farmakologija i terapijski potencijal receptora za prepoznavanje uzoraka. Pharmacol. Ther. 2012.; 135 (2): 200-15.

32. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Upale u zdravlju i bolesti. Priroda. 2012.; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. Obrada informacija tijekom fagocitoze. Nature Rev. Immunol. 2012.; 12 (7): 492-502.

34. Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. Detekcija prokariotske mRNA označava vitalnost mikroba i potiče imunitet. Priroda. 2011.; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. Odjeljci za punjenje antigena za glavne molekule klase II kompleksa histokompatibilnosti kontinuirano primaju ulazne podatke od autofagosoma. Imunitet. 2007.; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T. et al. Endogena MHC klasa II obrada virusnog nuklearnog antigena nakon autofagije. Znanost. 2005; 307(5709):593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. Autofagija je neophodna za čišćenje mitohondrija u zrelim T limfocitima. J. Immunol. 2009.; 182 (7): 4046-55.

38. Lu J.V., Walsh C.M. Programirana nekroza i autofagija u imunološkoj funkciji. Immunol. vlč. 2012.; 249 (1): 205-17.

39. Gros F., Arnold J., Page N., Decossas M., Korganow A.-S., Martin T. et al. Makroautofagija je deregulirana u mišjim i humanim lupus T limfocitima. Autofagija. 2012.; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. Komponente inflamasoma koordiniraju autofag i piroptozu kao

odgovor makrofaga na infekciju. mBio. 2013.; 4(1):e00620-12. Dostupno na http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J., Oosting M., Platinga T.S. , van der Meer J.W.M., Joosten L.A.B., Crevel R.V. Autofagija modulira citokinski odgovor izazvan Mycobacterium tuberculosis. Imunologija. 2011.; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Interakcija patogenih bakterija s urođenim imunološkim reakcijama domaćina. Infekcija i imunitet. 2012.; 2 (3): 581-96 (na ruskom).

43. Majai G., Petrovski G., Fesus L. Upala i apoptofagocitni sustav. Immunol. Lett. 2006.; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. Stanična regulacija upalnog odgovora. Toxicol. Pathol. 2012.; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Dekodiranje signala stanične smrti u upali i imunitetu. 2010.; 140(6):798-804.

46. ​​​​Bekeredjian-Ding I. Susreti B stanica s apoptotičnim stanicama. Autoimunost. 2013.; 46 (5): 307-11.

47. Saas P., Angelot F., Bardiaux L., Seilles E., Garnache-Ottou F., Perruche S. Stanični nusproizvodi koji eksprimiraju fosfatidilserin u transfuziji: proupalni ili protuupalni učinci? Transfus. Clin. Biol. 2012.; 19 (3): 90-7.

48. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Receptori za prepoznavanje uzoraka u imunološkom odgovoru protiv umirućih stanica. Curr. Opin. Immunol. 2008.; 20 (5): 530-7.

49. Lauber K., Blumenthal S.B., Waibel M., Wesselborg S. Čišćenje apoptotičkih stanica: oslobađanje od leševa. Mol. Ćelija. 2004.; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. Diferencijalni učinci apoptotskih naspram liziranih stanica na makrofagnu proizvodnju citokina: uloga proteaza. J. Immunol. 2001.; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., ​​Behhen M., Solbach W. et al. Proupalni podražaji pojačavaju fagocitozu apoptotskih stanica neutrofilnim granulocitima. znanstveni. Svijet J. 2011.; 11: 2230-6.

52. Ferguson T.A., Choi J., Green D.R. Oružani odgovor: kako umiruće stanice utječu na funkcije T-stanica. Immunol. vlč. 2011.; 241 (1): 77-88.

53. Douglas I. S., Diaz del Valle F., Winn R. A., Voelkel N. F. P-katenin u fibroproliferativnom odgovoru na akutnu ozljedu pluća. Am. J. Respira. Cell Mol. Biol. 2006.; 34 (3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. Tolerogena uloga receptora 9 sličnog Tollu otkrivena je interakcijom B-stanica s DNA kompleksima izraženim na apoptotskim stanicama. Proc. Natl Acad Sci. SAD. 2012.; 109 (3): 887-92.

55. Ashida H., Mimuro H., Ogawa M., Kobayashi T., Sanada T., Kim M. et al. Stanična smrt i infekcija: dvosjekli mač za preživljavanje domaćina i patogena. J Cell Biol. 2011.; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. Regulacija sudbine dendritičkih i T-stanica pomoću endogenih signala povezanih s ozljedom. krit. vlč. Immunol. 2009.; 29 (1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. Urođeno imunološko prepoznavanje zaraženih apoptotskih stanica usmjerava diferencijaciju T(H)17 stanica. Priroda. 2009.; 458 (7234): 78-82.

58. Bianchi M.E. HMGB1 voli društvo. J. Leukoc. Biol. 2009.; 86(3):573-6.

59. Proskuryakov S.Ya., Gabai V.L., Konoplyannikov A.G. Nekroza - aktivni, regulirani oblik programirane stanične smrti (prikaz). Biokhimiya. 2002; 67 (4): 467-91 (na ruskom).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. Izvanstanični ATP pokreće i održava astmatičnu upalu dišnih putova aktiviranjem dendritričkih stanica. Nature Med. 2007.; 13 (8): 913-9.

61. Kono H., Rock K.L. Kako umiruće stanice upozoravaju imunološki sustav na opasnost. Nature Rev. Immunol. 2008.; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T., Park J.-H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Vrhunska oštrica: kritična uloga mezotelnih stanica u upali izazvanoj nekrozom kroz prepoznavanje IL-1a koji se oslobađa iz umirućih stanica. J. Immunol. 2008.; 181(2):8194-8.

Vrste i mehanizmi autofagije

Sada postoje tri vrste autofagije: mikroautofagija, makroautofagija i autofagija ovisna o pratiocu. Tijekom mikroautofagije, makromolekule i fragmente staničnih membrana jednostavno hvata lizosom. Na taj način stanica može probaviti bjelančevine kada nedostaje energije ili građevnog materijala (na primjer, tijekom gladovanja). Ali procesi mikroautofagije također se javljaju u normalnim uvjetima i općenito su neselektivni. Ponekad se organele probavljaju i tijekom mikroautofagije; Tako je kod kvasca opisana mikroautofagija peroksisoma i djelomična mikroautofagija jezgre, u kojoj stanica ostaje sposobna za život.

U makroautofagiji, područje citoplazme (koje često sadrži neku vrstu organele) okruženo je membranskim odjeljkom sličnim spremniku endoplazmatskog retikuluma. Kao rezultat toga, ovo područje je odvojeno od ostatka citoplazme s dvije membrane. Takve organele s dvostrukom membranom koje okružuju izrezane organele i citoplazmu nazivaju se autofagosomi. Autofagosomi se spajaju s lizosomima u autofagolizosome, u kojima se probavljaju organele i ostatak sadržaja autofagosoma.
Navodno je i makroautofagija neselektivna, iako se često ističe da se pomoću nje stanica može riješiti “zastarjelih” organela (mitohondrija, ribosoma itd.).
Treći tip autofagije je posredovan šaperonom. Ovom metodom, usmjereni transport djelomično denaturiranih proteina iz citoplazme događa se kroz membranu lizosoma u njegovu šupljinu, gdje se probavljaju. Ova vrsta autofagije, opisana samo kod sisavaca, izazvana je stresom. Nastaje uz sudjelovanje citoplazmatskih proteina šaperona iz obitelji hsc-70, pomoćnih proteina i LAMP-2, koji služi kao membranski receptor za kompleks šaperona i proteina koji se transportira u lizosom.
U autofagijskom tipu stanične smrti, svi organeli stanice se probavljaju, ostavljajući samo stanične ostatke koje apsorbiraju makrofagi.

Regulacija autofagije

Autofagija prati život svake normalne stanice u normalnim uvjetima. Glavni poticaji za pojačavanje procesa autofagije u stanicama mogu biti

• nedostatak hranjivih tvari
• prisutnost oštećenih organela u citoplazmi
• prisutnost djelomično denaturiranih proteina i njihovih nakupina u citoplazmi

Osim gladovanja, autofagiju može potaknuti oksidativni ili toksični stres.
Genetski mehanizmi koji reguliraju autofagiju trenutno se detaljno proučavaju na kvascima. Dakle, formiranje autofagosoma zahtijeva aktivnost brojnih proteina iz obitelji Atg (proteini povezani s autofagosomima). Homolozi ovih proteina pronađeni su kod sisavaca (uključujući ljude) i biljaka.

Važnost autofagije u normalnim i patološkim procesima

Autofagija je jedan od načina oslobađanja stanica od nepotrebnih organela, kao i tijela od nepotrebnih stanica.
Autofagija je posebno važna tijekom embriogeneze, tijekom tzv. samoprogramirane stanične smrti. Danas se ova varijanta autofagije češće naziva apoptoza neovisna o kaspazi. Ako su ti procesi poremećeni i uništene stanice nisu uklonjene, tada embrij najčešće postaje nesposoban za život.
Ponekad, zahvaljujući autofagiji, stanica može nadoknaditi nedostatak hranjivih tvari i energije te se vratiti normalnom funkcioniranju. Naprotiv, u slučaju intenziviranja procesa autofagije stanice se uništavaju, au mnogim slučajevima njihovo mjesto zauzima vezivno tkivo. Takvi poremećaji jedan su od uzroka zatajenja srca.
Poremećaji u procesu autofagije mogu dovesti do upalnih procesa ako se dijelovi mrtvih stanica ne uklone.
Poremećaji autofagije igraju posebno važnu (iako ne u potpunosti shvaćenu) ulogu u razvoju miopatija i neurodegenerativnih bolesti. Dakle, u Alzheimerovoj bolesti, u procesima neurona u zahvaćenim područjima mozga, dolazi do nakupljanja nezrelih autofagosoma, koji se ne transportiraju do tijela stanice i ne stapaju se s lizosomima. Mutantni huntingtin i alfa-sinuklein - proteini čije nakupljanje u neuronima uzrokuje Huntingtonovu bolest, odnosno Parkinsonovu bolest - preuzimaju se i probavljaju autofagijom ovisnom o šaperonu, a aktivacija tog procesa sprječava stvaranje njihovih nakupina u neuronima.

vidi također

Književnost

• Huang J, Klionsky D.J. Autofagija i ljudska bolest. Stanični ciklus. 2007. 1. kolovoza; 6 (15): 1837-1849
• Takahiro Shintani i Daniel J. Klionsky/Recenzija/ Autofagija u zdravlju i bolesti: dvosjekli mač/Znanost, 2004., sv. 306, br. 5698, str. 990-995 (prikaz, ostalo).

Linkovi

Zaklada Wikimedia. 2010.

Pogledajte što je "Autophagy" u drugim rječnicima:

- (auto + grč. phagein je) proces uništavanja dijelova stanica ili cijelih stanica pomoću lizosoma podataka ili drugih stanica, npr. kod involucije maternice nakon poroda... Veliki medicinski rječnik

Dijagram koji prikazuje citoplazmu, zajedno s njezinim komponentama (ili organelama), u tipičnoj životinjskoj stanici. Organele: (1) Nukleol (2) Nukleus (3) ... Wikipedia

Lizosom (od grčkog λύσις otapati i sōma tijelo) stanični organel veličine 0,2–0,4 µm, jedan od tipova vezikula. Ove jednomembranske organele dio su vakuuma (endomembranskog sustava stanice). Različite vrste lizosoma mogu se smatrati zasebnim... ... Wikipedia

- (od grč. lýsis raspadanje, raspadanje i soma tijelo) strukture u stanicama životinjskih i biljnih organizama koje sadrže enzime (oko 40) sposobnih za razgradnju (liziranje) proteina, nukleinskih kiselina, polisaharida, lipida (otuda naziv). ... Velika sovjetska enciklopedija

- ... Wikipedija

Andrea Solario. Madona sa zelenim jastukom (oko 1507., Louvre). Dojenje, odnosno prirodna prehrana, oblik je prehrane novorođenčeta... Wikipedia

Jedna od značajki starenja je nesposobnost stanica da se prilagode uvjetima stresa.
Tijekom života nepovratna oštećenja se akumuliraju u stanicama i kao rezultat toga
stanice koje se dijele regenerirajuća tkiva pribjegavaju dvama glavnim mehanizmima za sprječavanje diobe. Oni mogu ili trajno zaustaviti stanični ciklus (prijava u stanje mirovanja, "starenje"), ili pokrenuti mehanizam programirane smrti.
Postoji nekoliko vrsta stanične smrti. (samoubojstvo) je najtemeljitije opisani oblik planirane stanične smrti. Postoji, međutim, još jedan oblik stanične smrti - autofagija (samojedenje), koja se provodi pomoću lizosomske razgradnje, važne za održavanje homeostaze.
Za razliku od mitotičkih stanica (stanica koje se dijele), postmitotičke stanice poput neurona ili kardiomiocita ne mogu ući u stanje mirovanja jer su već terminalno diferencirane. Sudbina ovih stanica stoga u potpunosti ovisi o njihovoj sposobnosti da se nose sa stresom.
Autofagija je jedan od glavnih mehanizama za eliminaciju oštećenih organela, dugoživućih i abnormalnih proteina i viška citoplazme.

Funkcioniranje stanice kao sustava

Jednostanični i višestanični organizmi žive u stalnoj prilagodbi na vanjske i unutarnje štetne podražaje. Neizbježno nakupljanje oštećenja dovodi do propadanja staničnih komponenti, pogoršanja staničnih funkcija i promjena u homeostazi tkiva, što u konačnici utječe na cijeli organizam.

Stoga se na starenje danas gleda kao na prirodno propadanje tijela tijekom vremena, pogoršanje njegove "kondicije", vjerojatno kao rezultat nakupljanja nepopravljivih oštećenja.

Mnoge patologije povezane sa starenjem proizlaze iz lošeg funkcioniranja mehanizama popravka DNA ili abnormalnosti u antioksidativnim mehanizmima koji potiču detoksikaciju.
reaktivne vrste kisika. Oksidativni stres igra važnu ulogu u nastanku tumora i smanjenju funkcije mozga, što se pripisuje peroksidaciji lipida ovisnoj o dobi, oksidaciji proteina i oksidativnoj modifikaciji mitohondrijskog genoma i DNA.
Unatoč zajedničkom podrijetlu ovih bolesti, postoje neke razlike ovisno o dobi u kojoj se javljaju. Učestalost raka naglo raste nakon 50. godine života, dok se učestalost neurodegenerativnih poremećaja povećava nakon 70. godine. Jedna važna razlika između ove dvije patologije je vrsta stanica na koje utječu.
Rak prvenstveno zahvaća mitotičke stanice, dok neurodegenerativni poremećaji prvenstveno zahvaćaju postmitotičke (nedijeleće se) stanice.
Stoga se postavlja pitanje kako je reakcija ovih vrsta stanica kao odgovor na stres bitno drugačija. Prema proliferativnoj građi tkiva višestanične organizme možemo podijeliti na jednostavan I kompleks. Nakon razvoja i diferencijacije, jednostavni organizmi (npr. Caenorhabditis elegans i Drosophila melanogaster) sastoje se samo od postmitotskih stanica koje su terminalno diferencirane i više se ne dijele. Suprotno tome, složeni organizmi (kao što su sisavci) sastoje se od postmitotskih i mitotičkih stanica koje su prisutne u regenerirajućim tkivima i podržavaju njihovu sposobnost reprodukcije.
Jedna važna razlika između jednostavnih i složenih organizama je njihov životni vijek: nematode C. elegans žive samo nekoliko tjedana, vinske mušice D. melanogaster žive nekoliko mjeseci, dok miševi mogu živjeti nekoliko godina, a ljudi više desetljeća. Vjerojatno je da prisutnost regenerirajućih tkiva u tijelu omogućuje zamjenu oštećenih stanica, čime se produljuje životni vijek.
Međutim, samoregenerativni potencijal obnovljivih tkiva predstavlja rizik za rak. Akumulacija oštećenja povećava rizik da mitotičke stanice steknu modifikacije u genomskoj DNK, a time i rizik da postanu stanice raka.
Kako bi očuvale organizam, oštećene stanice oslanjaju se na dva različita mehanizma za zaustavljanje svog rasta: mogu ili ući u stanje zaustavljanja staničnog ciklusa (proces poznat kao "starenje") ili pokrenuti programe genetske stanične smrti da "tiho" umru. bez utjecaja na susjedne stanice (kroz apoptozu i eventualno autofagiju).
Za postmitotičke stanice, međutim, scenarij oštećenja stanica radikalno je drugačiji. Pošto su već zaustavljeni faza G0, ne mogu ući u stanje mirovanja, u starenje. U nedostatku prednosti proliferativne obnove, postmotičke stanice, poput neurona ili kardiomiocita, prisiljene su prilagoditi se stresu kako bi osigurale vitalne funkcije cijelog tijela.
U neurodegenerativnim patologijama kao što su Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i Huntingtonova bolest, agregacija proteina rezultat je nedovoljnog uklanjanja oksidiranih, pogrešno oblikovanih ili abnormalnih proteina u mozgu. U tom kontekstu, autofagija je glavni put kojim se osigurava normalna funkcija oštećenog tkiva.

Stanično starenje (senescencija)

je u biti usputna stanica faza G1 staničnog ciklusa stanica koje se neprestano razmnožavaju kao odgovor na stres, kako bi se izbjegla opasnost transformacije u malignu stanicu. Stanice u mirovanju poprimaju spljošteni oblik i pokreću ekspresiju specifičnih molekularnih markera povezanih sa starenjem—beta-galaktozidaza, heterokromatski lokusi povezani sa starenjem i nakupljanje granula lipofuscina.
promicanje prijelaza stanice u stanje mirovanja.
Među njima su skraćivanje telomera, oštećenje DNA i oksidativni stres najbolje proučeni. Unatoč raznolikosti ovih signala, oni konvergiraju na dva glavna efektorska puta: put i pRB put (slika 1).
U normalnim uvjetima, aktivnost tumor supresorskog proteina p53 regulirana je proteinom MDM2. Međutim, pod mitogenim stresom ili oštećenjem DNA, aktivnost MDM2 je potisnuta i funkcionalni p53 može aktivirati inhibitor kinaze ovisan o ciklinu p21, koji zaustavlja stanični ciklus.
U drugom putu, protein retinoblastoma pRB aktivira protein p16 u uvjetima stresa ili oštećenja DNA, koji se zauzvrat veže na članove transkripcijskih faktora E2F za koje se zna da iniciraju stanični ciklus.
Ta se dva puta preklapaju u kontroli staničnog starenja i mogu se također podudarati s pokretanjem programa stanične smrti. Na primjer, ventrikularni kardiomiociti aktiviraju mitohondrijsku apoptozu kada se ekspresija E2F poveća u tim stanicama.
Iako je starenje način prilagodbe stanica kao odgovor na stresne uvjete, ovaj mehanizam može imati negativan utjecaj na preživljavanje organizma.
Starenjem se stanice nakupljaju u proliferativnim tkivima i proizvode različite degradativne proteaze, faktore rasta i citokine, koji utječu na funkcije susjednih nemirujućih stanica.
Nakon masivnog nakupljanja senescentnih stanica, proliferativni potencijal regenerirajućih tkiva se smanjuje zbog smanjenja broja matičnih stanica. Sve u svemu, te posljedice mogu stvoriti nepovoljan okoliš koji utječe na razvoj neoplastičnih stanica u tumoru, što u konačnici povećava rizik od raka.

Apoptoza

Apoptoza je najopsežnije proučavani oblik programirane stanične smrti, koja ima važnu ulogu u embrionalnom razvoju i starenju organizma. Radi se o kontroliranoj aktivaciji proteaza i drugih hidrolaza koje brzo uništavaju sve stanične strukture.
Za razliku od stanične smrti kroz nekrozu, u kojoj se stanična membrana uništava i pokreće upalna reakcija, apoptoza se događa unutar netaknute membrane, bez oštećenja susjednih stanica.
Na morfološkoj razini, klasična obilježja apoptoze su kondenzacija kromatina (piknoza), fragmentacija jezgre (karioreksija), skupljanje stanica i mjehurići na membrani. Dva su glavna puta za početak apoptoze: intracelularni (ili mitohondrijski) i ekstrinzični (Slika 2).
Tijekom unutarstaničnog puta, nekoliko senzora, uključujući BH3 proteine ​​i p53, reagiraju kao odgovor na različite signale stresa ili oštećenje DNA i aktiviraju signalnu kaskadu koja dovodi do permebelizacije vanjske membrane mitohondrija (MOMP).
Proteini koji se oslobađaju iz intermembranskog prostora permeabiliziranih mitohondrija formiraju karakterističnu strukturu, apoptosom, kompleks za aktivaciju kaspaze koji se sastoji od proteina APAF-1 (faktor aktivacije apoptotičke proteaze 1), kaspaze-9 i citokroma C, što dovodi do aktivacije efektora kaspaze, koja uništava važne stanične strukture. Pokrenuta apoptoza
na mitohondrijskoj razini je čvrsto reguliran Bcl-2 obitelji proteina, koji su podijeljeni u 3 skupine: (1) anti-apoptotski članovi više domena (Bcl-2, Bcl-X L i Mcl-1), koji sadrže četiri Bcl-2 homologne domene (BH1, BH2, BH3 i BH4), (2) članovi proapoptotičke multidomene (kao što su Bax i Bak) kojima nedostaju BH4 domene i (3) pro-apoptotičke BH3 proteine ​​(npr. Bid, Bim i Bad).
Unutarnji i vanjski podražaji mogu aktivirati proteolitičku razgradnju Bid proteina i translokaciju skraćenog bid ( tBid) do mitohondrijske membrane, gdje stimulira MOMP, vjerojatno aktiviranjem Bax/Bak kanala i putem drugih mehanizama.
Mnoge unutarstanične interakcije između članova obitelji Bcl-2 uključuju integraciju signalnih kaskada koje moduliraju razine i aktivnost ovih proteina kako bi pospješile ili izbjegle inicijaciju mitohondrijske apoptoze.
Ekstrinzični put počinje u plazma membrani aktivacijom TNFR obitelji receptora smrti (receptori faktora tumorske nekroze), koji se aktiviraju ligandima Fas/CD95 i TRAIL (TNF-povezan ligand koji inducira apoptozu). Trimerizacija receptora dovodi do regrutiranja i aktivacije kaspaze-8 kroz posebne adapterske proteine ​​kao što su FADD/TRADD (Fas-povezane domene smrti/TNFR1-povezane domene smrti) kako bi se formirao signalni kompleks koji dalje prenosi signale u najmanje tri smjera: ( 1) izravnom proteolizom i aktivacijom efektorskih kaspaza, (2) proteolizom BH3 proteina Bid, translokacijom tBid u mitohondrije i naknadnom permeabilizacijom vanjske mitohondrijske membrane, ili (3) aktivacijom RIP1 kinaze i (C-Jun N-terminalne kinaze), što dovodi do translokacije tBid u lizosome i permebelizacije Bax-ovisnih lizosomalnih membrana, što dovodi do opće proteolize katepsin B/D i MOMP.

Apoptoza i starenje

Poput staničnog starenja, apoptoza je ekstremni oblik staničnog odgovora na stres i predstavlja važan mehanizam supresije tumora. Još nije jasno što određuje put kojim stanica ide. Iako je većina stanica sposobna za oba ova procesa, oni se još uvijek međusobno isključuju.
Vrsta stanice je odlučujuća, jer oštećene epitelne stanice i fibroblasti općenito ulaze u stanje mirovanja, dok oštećeni limfociti prolaze kroz apoptozu. Osim toga, objavljeno je da je manipuliranjem razine ekspresije Bcl-2 ili inhibicijom kaspaza moguće stanicu koja bi inače umrla apoptozom usmjeriti u stanje mirovanja. Također, pokušalo se spriječiti starenje stanica povećanjem razine telomeraze, što u konačnici ne sprječava starenje stanica, ali štiti stanice od apoptoze.
Ove studije jasno ukazuju na raskrižje između procesa apoptoze i staničnog starenja, primjerice na razini tumor supresorskog proteina p53.
U stanicama raka debelog crijeva, aktivacija p53 dovodi do inicijacije apoptoze, a ne do mirovanja nakon onkogene izloženosti kroz povećanu ekspresiju c-myc. Međutim, detalje i mehanizme unakrsne regulacije između apoptoze i staničnog starenja potrebno je detaljnije proučiti.

Autofagija

Autofagija (od grčkih riječi "auto" što znači ja i "phagein" što znači "upijati") je proces kojim se vlastite komponente stanice dostavljaju lizosomima za globalnu razgradnju (slika 3). važan regulatorni mehanizam za eliminaciju oštećenih organela, unutarstaničnih patogena i viška citoplazme, kao i dugoživućih, abnormalnih ili agregiranih proteina.
Pokazalo se da se kratkotrajni proteini eliminiraju prvenstveno preko proteasoma.
Opisane su najmanje tri različite vrste autofagije, koje se razlikuju po načinu na koji dostavljaju organele lizosomima. Najdetaljnije je opisana vrsta makroautofagije u kojoj se elementi citoplazme i čitave organele apsorbiraju takozvanim autofagosomima koji imaju strukturu dvostruke membrane, odnosno primarne. autofagne vakuole(AV-I). Nakon spajanja s lizosomima, autofagosomi stvaraju jednomembransku strukturu tzv autolizosom(autolizosom) ili kasno autofagne vakuole(AV-II), čiji se sadržaj razgrađuje, a nastali elementi se vraćaju u citoplazmu za metaboličke reakcije.
Detaljan osvrt na nastanak autofagosomskih kompleksa.
Glavni negativni regulator makro-autofagije je , koji tipično pokreće osnovno stvaranje autofagosoma, ali njegova inhibicija (na primjer, rapamicinom u nedostatku hranjivih tvari) pokreće makro-autofagiju. Supresija aktivnosti mTOR potiče enzimsku aktivaciju multiproteinskog kompleksa, koji se formira od fosfatidilinozitol 3-kinaze III (PI3K), proteina vakuolarnog sortiranja 34 (Vps34), Beclina 1, proteina vakuolarnog sortiranja 15 (Vps15), proteina otpornog na UV zračenje (UVRAG) , endofilin B1 (Bif-1), Beclin-1-ovisne aktivacijske molekule autofagije (Ambra 1) i moguće druge proteine.
Ovaj kompleks je negativno reguliran Bcl-2/X L proteinima, Vps34 proizvodi fosfatidilinozitol 3-fosfat, molekularni signal za sastavljanje autofagijskih kompleksa kako bi se formiralo produljenje i zatvaranje vezikula.
Proces makro-autofagije može se inhibirati putem inzulina/IGF-1, gdje PI3K proizvode fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat, koji stimulira funkciju mTOR.
Sljedeća vrsta autofagije, mikroautofagija, nije tako dobro proučena, u kojoj se organele apsorbiraju izravno u lizosomalne membrane. Ovaj mehanizam
je također put za razgradnju organela i dugovječnih proteina, ali, za razliku od makro-autofagije, nije odgovoran za prilagodbu na nedostatak hranjivih tvari.
Jedan specifičan oblik mikroautofagije je visoko selektivna razgradnja peroksisoma (mikropeksofagija), opisana kod kvasca kao mehanizam prilagodbe na oksidativni stres.
Treći tip samojedenja je autofagija povezana sa pratiocem(CMA). Iako je ovaj put također osjetljiv na nedostatke u prehrani. tvari, nema totalne apsorpcije organela niti selektivnog prepoznavanja supstrata. U CMA, citoplazmatske proteine ​​koji sadrže specifične penta-peptidne motive koje prepoznaju lizosomi (konsenzusna sekvenca KFERQ) prepoznaje kompleks proteina šaperona (uključujući protein toplinskog šoka 73 kDa, hsc73) i usmjeravaju na lizosomsku membranu, gdje stupaju u interakciju s proteinima povezana s lizosomskom membranom (LAMP) 2a. Supstratni proteini se zatim razmotaju i transportiraju u lumen lizosoma na razgradnju.
KFERQ motiv nalazi se u približno 30% citoplazmatskih proteina, uključujući RNazu A i amiloidne prekursorske proteine ​​(APP). Zanimljivo je da se APP-ovi mogu vezati pomoću hsc73 (i stoga se unose u SMA) kada je glavni put njihove razgradnje inhibiran i ova interakcija se ne događa kroz APP KFFEQ sekvencu. Još nije jasno kako KFERQ motiv prepoznaje kompleks šaperona.
Određene post-translacijske promjene u supstratima (npr. oksidacija ili denaturacija) mogu ovaj motiv učiniti pristupačnijim šaperonima, povećavajući njihovu razinu lizosomskog unosa u CMA.

Autofagija i apoptoza tijekom staničnog starenja

U većini slučajeva autofagija potiče preživljavanje stanica prilagođavanjem stanica uvjetima stresa. U ovom kontekstu, paradoksalno je da je mehanizam autofagije također neapoptotski program stanične smrti, koji se naziva "autofagna" ili "tip-II" stanična smrt.
To se temelji na činjenici da su neki slučajevi stanične smrti popraćeni masivnom autofagnom vakuolacijom. Međutim, ova morfološka opažanja ne mogu pokazati je li stanična smrt popraćena stvaranjem autofagnih vakuola ili se stanična smrt stvarno događa autofagijom. Doista, odnos između autofagije i apoptoze je složen, i
ostaje nejasno što točno određuje hoće li stanica umrijeti apoptozom ili nekim drugim mehanizmom. U nekim staničnim sustavima autofagija je jedini mehanizam smrti, koji djeluje kao rezervni mehanizam smrti kada je apoptoza u stanici jednostavno inhibirana. Nasuprot tome, ako je tijekom staničnog izgladnjivanja proces autofagije blokiran (na primjer, korištenjem male interferirajuće RNA), tada se pokreće program apoptoze.
U tumorskim stanicama staničnih linija, kada su izložene citotoksičnim tvarima, stanice preferiraju autofagiju, izbjegavajući apoptozu i stanično starenje. Opet, protein p53 identificiran je kao jedan od glavnih regulatora smjera kretanja stanice. U senescentnim i postmitotskim stanicama autofagija služi kao mehanizam prilagodbe stresu.
Pokazalo se da se autofagosomi nakupljaju u fibroblastima koji stare kako bi pospješili obnovu citoplazmatskih tvari i njezinih organela. Slično, u kardiomiocitima, optimalno funkcioniranje mitohondrija ovisi o makroautofagiji.
Djelovanje jedne vrste autofagije, CMA, opada s godinama, što povećava rizik od neuronske degeneracije povezane s nakupljanjem mutantnih proteina podložnih agregaciji. Važno je napomenuti da neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem dijele slične karakteristike kao i patologije uzrokovane izbacivanjem gena (ATG) u mozgu povezanim s autofagijom, kao što je nakupljanje sveprisutnih proteina i inkluzijskih tjelešaca u citoplazmi, povećana apoptoza u neuronima i postupni gubitak neuronske stanice.
Izgladnjivanje hranjivim tvarima najčešće je korištena metoda za induciranje autofagije u uzgojenim stanicama, a autofagija je doista mehanizam pomoću kojeg se jednostanični organizmi (kao što su stanice kvasca) kao i stanice sisavaca mogu prilagoditi iscrpljenim resursima.
Tijekom razgradnje makromolekula oslobađa se ATP, čime je moguće nadoknaditi nedostatak vanjskih izvora energije. Važno je napomenuti da ova sposobnost autofagije može biti uključena u produljenje života tijela kroz restrikciju kalorija. Post ili ograničenje prehrane jedan je od najjačih poticaja za pokretanje autofagije u cijelom tijelu kod miševa i nematode C. elegans.
U zanimljivoj studiji pokazalo se da isključivanje atg gena u C. elegans poništava učinke protiv starenja koji su primijećeni kod pojedinaca tijekom restrikcije kalorija.
Precizan mehanizam kojim autofagija smanjuje starenje daleko je od jasnog. No, može se pretpostaviti da redovita obnova citoplazmatskih struktura i molekula “čisti” i time pomlađuje stanice. Osim toga, autofagija igra važnu ulogu u održavanju stabilnosti genoma putem mehanizama koji još nisu shvaćeni.
Stoga, sveukupno povećanje razine autofagije može pomoći u izbjegavanju dugoročnih učinaka oštećenja DNK, što je hipoteza koja zahtijeva daljnje istraživanje.

Zaključne napomene

Embriogeneza i razvoj višestaničnih organizama rezultat su ravnoteže između stanične proliferacije i stanične smrti.
Nakon diferencijacije tkiva, tkiva s proliferirajućim stanicama i tkiva s neproliferirajućim stanicama akumuliraju oštećenja koja su neophodna za održavanje života i ubrzanje starenja.
U proliferativnim tkivima postoje dva različita mehanizma koji omogućuju stanicama da izbjegnu napredovanje oštećenih stanica u stanice raka: zaustavljanje diobe (proces poznat kao stanično starenje) ili programirana stanična smrt (apoptoza i moguće masivna autofagija). Osim toga, starenje je povezano s povećanjem rizika od razvoja različitih patologija povezanih s oštećenjem stanica.
Konkretno, neurodegeneracija se može razviti zbog smanjenja staničnih mehanizama koji su usmjereni na uklanjanje oštećenih elemenata. Glavni put za razgradnju citoplazmatskih elemenata je autofagija, za koju se navodi da se smanjuje s godinama.
Poticanje autofagije kroz restrikciju kalorija može poslužiti kao strategija za izbjegavanje razvoja bolesti povezanih sa starenjem, kao što je pokazano u C. elegans. No, ostaje otvoreno pitanje što može imati pozitivan učinak na promjene vezane uz dob kod ljudi: indukcija autofagije (periodične ili kontinuirane) kalorijskom restrikcijom (povremena ili stalna) ili izlaganje farmakološkim agensima.

kuća slavnih

Craig B. Thompson
Predstojnik i profesor, Odsjek za biologiju i medicinu raka
Sveučilište u Pennsylvaniji.
Thompsonov laboratorij proučava regulaciju razvoja leukocita, proliferaciju stanica, prilagodbu na stresne uvjete i apoptozu. Jedan od smjerova je proučavanje evolucijske modifikacije višestaničnih organizama kao mehanizma stroge kontrole nad procesima stanične smrti i starenja.

Russell T. Hepple, doktor znanosti

Izvanredni profesor Kineziološkog fakulteta Sveučilišta u Calgaryju, Kanada
Heppleov laboratorij usredotočen je na opadanje funkcije mišićnog tkiva u odnosu na regulaciju staničnog starenja i smrti.

Judy Campisi, Buck Institute for Age Research, Buck Institute
8001 Redwood Blvd.
Novato, CA 94945

Radiobiolog [b] radi na Institutu za biologiju Znanstvenog centra Uralskog ogranka Ruske akademije znanosti u Siktivkaru: bavi se genetikom okoliša.