اتوفاژی انسان انتخاب بین مرگ و زندگی: آپوپتوز یا اتوفاژی؟ اتوفاژی و سرطان

اتوفاژی فرآیندی است که در آن سلول های یوکاریوتی از اجزای داخلی خود با "هضم" آنها با آنزیم های لیزوزومی استفاده می کنند. این یک فرآیند مداوم است که تعادل بین سنتز و تخریب را حفظ می کند و شرایط لازم را برای رشد، تکامل و مرگ سلولی طبیعی فراهم می کند. در این مقاله، مفهوم اتوفاژی را به اصل عملکرد کلی سیستم‌های زنده تعمیم داده و این اصطلاح را پیشنهاد می‌کنیم پروتوفاژیبرای اشاره به فرآیندهای پروکاریوتی مانند اتوفاژی.

اتوفاژی (از یونانی αυτος - "خود"و خواره - "وجود دارد": خود خوری) یک مکانیسم سلولی برای بازیافت پروتئین های اضافی یا آسیب دیده، کمپلکس های پروتئینی و اندامک های سلولی است که توسط لیزوزوم های همان سلول انجام می شود. چنین استفاده ای چندین عملکرد مهم را انجام می دهد، از جمله دریافت مواد مغذی در طول روزه داری، حمایت از هموستاز سلولی و ایمنی سلولی، انجام آپوپتوز و غیره. .

به طور معمول اصطلاح خویشتن خواریبرای توصیف فرآیندهای درون سلولی استفاده می شود. با این حال، به یک معنا، می توان آن را به عنوان یک اصل کلی نیز در نظر گرفت که نه تنها در سطح سلول های یوکاریوتی، بلکه در بیوسیستم ها در سطوح دیگر، مانند یک موجود زنده، یک جمعیت، یا حتی زیست کره به عنوان یک کل کار می کند. . و در تمام سطوح سازماندهی موجودات زنده، بسیاری از فرآیندهای شناخته شده را می توان با اصل اتوفاژی، به ویژه تنظیم فعالیت زندگی مستعمرات باکتریایی مرتبط کرد. در اینجا ما اتوفاژی را به معنای گسترده‌تر در نظر خواهیم گرفت - به عنوان فرآیند یک سیستم بیولوژیکی که بخش خود را برای حفظ ساختار و فعالیت حیاتی خود جذب می‌کند. در واقع: فرآیندهای مشابه اتوفاژی در «طبقه‌های» مختلف ماده زنده ظاهر می‌شوند. سانتی متر.مثال های جدول 1):

• در سلول های یوکاریوتی (به عنوان جوامع اندامک ها)؛
• در موجودات (به عنوان جوامع سلولی و بافتی)؛
• در اکوسیستم ها (به عنوان جوامع موجودات زنده)، و در نهایت؛
• در سراسر بیوسفر (به عنوان مجموعه ای از اکوسیستم ها).

به عنوان مثال، در سطح بدن، یکی از تظاهرات اتوفاژی، متابولیسم چربی زیر پوست است، زمانی که بدن در هنگام روزه داری، بخشی از خود (بافت چربی) را با توزیع مجدد انرژی آزاد شده مصرف می کند. مثال دیگر آپوپتوز است - "خودکشی" تنظیم شده سلول ها که برای رشد مناسب هر موجود گیاهی یا حیوانی لازم است.

اتوفاژی در سطح اکوسیستم نیز وجود دارد. همانطور که یک سلول یوکاریوتی به طور مداوم اندامک های قدیمی یا معیوب را بازیافت می کند، در اکوسیستم ها برخی از موجودات "مصرف" می شوند و به عنوان منبع انرژی برای دیگران عمل می کنند. این چرخه انرژی و ماده در بیوسفر تحت عنوان "زنجیره های تغذیه ای" شناخته می شود که می تواند به عنوان توزیع مجدد مداوم مواد بیولوژیکی در اکوسیستم ها تعریف شود.

نمونه های فوق شبیه اتوفاژی هستند زیرا بخشی از سیستم را قربانی حفظ ثبات کل می کنند. همانطور که سلول یوکاریوتی برای حفظ زندگی در مواقع محرومیت از مواد مغذی به اتوفاژی نیاز دارد، چربی سوزی بدن و زنجیره های غذایی اکوسیستم برای سازگاری با کمبود انرژی دوره ای و تثبیت متابولیسم انرژی لازم است.

یکی دیگر از عملکردهای اساسی فرآیندهایی مانند اتوفاژی، تجدید بخش هایی از سیستم به منظور حفظ ثبات آن به عنوان یک کل (هوموستاز) است. طول عمر هر جامعه متمایز بسیار بیشتر از طول عمر بخش های جداگانه آن است - اینجاست که مکانیزمی برای حفظ ثبات مورد نیاز است. پایداری بیوسیستم ها از طریق تجدید مداوم اجزا از طریق اتوفاژی حاصل می شود. بازیافت مداوم اجزای قدیمی، بیوسیستم را تجدید می کند و همچنین به شما امکان می دهد ذخایر انرژی را دوباره پر کنید. از همین اصل در سطوح دیگر استفاده می شود: در یک سلول یوکاریوتی، اندامک هایی که منابع خود را صرف کرده اند توسط لیزوزوم ها هضم می شوند و جای خود را به سلول های جدید می دهند. در سطح بدن، سلول های آسیب دیده با آپوپتوز یا سیستم ایمنی از بین می روند. در اکوسیستم ها، روابط شکارچی و طعمه نه تنها تعداد گونه های شکارگر را حفظ می کند، بلکه هموستاز کل اکوسیستم را تنظیم می کند، آن را از حیوانات ضعیف و بیمار پاک می کند و گونه ها را از انحطاط محافظت می کند.

اتوفاژی مکانیزم رایجی است که در سطوح مختلف زیست کره استفاده می شود. تقریباهر سیستم زنده ای از فرآیندهای مشابه اتوفاژی برای بقا و خودتنظیمی استفاده می کند. در اینجا ما از این کلمه استفاده کردیم "تقریبا"، از آنجایی که اتوفاژی هنوز در پروکاریوت ها توصیف نشده است. با در نظر گرفتن نقش اتوفاژی در تمام سیستم‌های زیستی دیگر، فقدان آن در پروکاریوت‌ها دست کم عجیب به نظر می‌رسد. در این مقاله سعی خواهیم کرد نشان دهیم که پروکاریوت ها از این قاعده مستثنی نیستند و آنها نیز مشابه اتوفاژی دارند، اما تنها در صورتی می توان آن را تشخیص داد که جوامع پروکاریوتی را نه به عنوان سلول های منفرد، بلکه به عنوان "ارگانیسم های چند سلولی" در نظر بگیریم.

پروکاریوت ها به عنوان موجودات چند سلولی

امروزه داده‌های کافی جمع‌آوری شده است که در طبیعت پروکاریوت‌ها نه به شکل سلول‌های جدا شده، بلکه در قالب جوامع میکروبی پیچیده وجود دارند. این ایده جسورانه برای اولین بار در دهه 80 قرن بیستم مطرح شد و امروزه توسط یک پایه تجربی محکم پشتیبانی می شود. کلنی های طبیعی پروکاریوت ها مشابه سیگنال های غدد درون ریز در جامعه هستند (به عنوان مثال. حد نصابتمایز سلول ها به زیرگونه های تخصصی و همچنین الگوهای پیچیده رفتار جمعی (شکار مشترک، هضم دسته جمعی طعمه، مقاومت جمعی به آنتی بیوتیک ها و غیره). اتوفاژی، به عنوان مشخصه جوامع متمایز، ممکن است یکی دیگر از موارد این لیست باشد.

اگر یک کلنی باکتری یک بیوسیستم واحد باشد، عنصر آن یک باکتری خواهد بود. مشابه اندامک یوکاریوتی، سلول پروکاریوتی را می توان ساده ترین عنصر جامعه باکتریایی دانست که توسط یک غشاء (و دیواره سلولی) احاطه شده است. این فرض به نتیجه گیری جالبی منجر می شود: اتوفاژی را نه در داخل سلول باکتری، بلکه در داخل کلنی باکتری باید جستجو کرد. در واقع، فرآیندهای "اتوفاژیک" در مستعمرات پروکاریوتی به خوبی شناخته شده است، اگرچه با نام های دیگر - آدمخواری باکتریایی، نوع دوستی باکتریایی، اتولیز یا مرگ برنامه ریزی شده سلولی. آدمخواری باکتریایی ابتدا به عنوان پاسخ یک کلنی باکتریایی به محرومیت از مواد مغذی توصیف شد (به نوار کناری مراجعه کنید). مکانیسم بیولوژیکی که باعث اتوفاژی در این مورد می شود در بسیاری از گونه های باکتری یافت می شود - این به اصطلاح است. سیستم سم-آنتی توکسین. ماهیت آن این است که در طول گرسنگی، کلنی بخشی از سلول های خود را لیز ("هضم") می کند تا باکتری های باقی مانده غذای کافی برای زنده ماندن دریافت کنند. بنابراین، مستعمره کمبود منابع یا شرایط نامساعد خارجی را تجربه می کند.

"اتوفاژی" در باکتری ها

الگوهای اتوفاژی معمولی در سطح مولکولی در بسیاری از باکتری ها توصیف شده است. به عنوان مثال، هنگامی که کمبود غذا وجود دارد، برخی از باکتری های کلنی سمی را در محیط آزاد می کنند. با این حال، تنها برخی از آنها قادر به تولید مولکول هستند آنتی توکسین- پروتئینی که سم را هنگام ورود به سلول خنثی می کند. چنین سلول هایی زنده می مانند و بقیه را جذب می کنند، توسط سم کشته و لیز می شوند. این به بازماندگان انرژی مورد نیاز برای هاگ زایی می دهد. فرآیندهای مشابهی در بسیاری از گونه های باکتری مشاهده شده است.

برای سهولت در توضیح ما این اصطلاح را معرفی می کنیم پروتوفاژیبه عنوان مترادف جمعی برای فرآیندهای آدمخواری باکتریایی، نوع دوستی، اتولیز و مرگ برنامه ریزی شده سلولی. جامعه پروکاریوتی یک بیوسیستم یکپارچه است که در صورت لزوم، بخشی از خود را برای حفظ ثبات پردازش می کند. در پروتوفاژی، اتوفاگوزوم (وزیکول غشایی با محصولات تخریب) خود سلول پروکاریوتی است. پروتوفاژی از بسیاری جهات شبیه اتوفاژی در یوکاریوت ها است (شکل 1):

• هر دو فرآیند روی "وزیکول" با اندازه مشابه عمل می کنند (اندازه یک باکتری تقریباً برابر با اندازه یک میتوکندری یا پراکسی زوم است).
• هر دو پرو و ​​اتوفاژی توسط سیگنال های مشابه (روزه یا استرس) فعال می شوند.
• هر دو فرآیند بر اساس یک اصل انجام می شوند (مصرف تنظیم شده قسمت آن توسط بیوسیستم).
• هر دو فرآیند در خدمت یک هدف مشترک هستند (بقای بیوسیستم تحت استرس و حفظ هموستاز آن).

شکل 1. شباهت اساسی بین پروتوفاژی و اتوفاژی.

مانند اتوفاژی یوکاریوتی، پروتوفاژی برای چیزی بیش از تولید غذا استفاده می شود. به عنوان مثال، پروتوفاژی به باکتری های بیماری زا برای حمله به ارگانیسم میزبان خدمت می کند (شکل 2). مشخص است که میکرو فلور میزبان (همزیست ها) می تواند به طور موثری از رشد میکروارگانیسم های بیماری زا جلوگیری کند. به منظور سرکوب رقابت، برخی از باکتری های بیماری زا پاسخ ایمنی ضد باکتریایی ارگانیسم میزبان را از طریق پروتوفاژی فعال می کنند. برای انجام این کار، بخشی از جمعیت بیماری زا به صورت القایی خود لیز می شوند و سمومی را آزاد می کنند که باعث التهاب موضعی می شود. در نتیجه، سیستم ایمنی بدن بیشتر از بین می رود دراین بخشی از باکتری همزیست است، در حالی که باکتری های بیماری زا از تشخیص اجتناب می کنند و پس از پایان واکنش التهابی، بدون مانع در بافت میزبان تکثیر می شوند. جالب اینجاست که در غیاب میکرو فلورا همزیست (به عنوان مثال، در طول عفونت آزمایشی خطوط ویژه موش های عقیم)، چنین باکتری های بیماری زا بدون ایجاد التهاب، روده را مستعمره می کنند. این نشان می دهد که پروتوفاژی در اینجا یک مکانیسم بقای خاص ارگانیسم های بیماری زا است که فقط در شرایط نامطلوب فعال می شود.

شکل 2. نقش های مشابه پروتوفاژی و اتوفاژی در فعال سازی پاسخ ایمنی.

مفهوم پروتوفاژی به ما چه می دهد؟

مفهوم معرفی شده پروتوفاژی نه تنها به عنوان یک نظریه خالی جالب است، بلکه می تواند در عمل نیز مفید باشد. به عنوان مثال، امروزه باکتری ها به طور گسترده در بیوتکنولوژی استفاده می شوند و دستکاری فرآیندهای پروتوفاژی ممکن است راهی برای حفظ پایداری کشت باکتری در مقیاس صنعتی فراهم کند. بنابراین، فعال کننده های پروتوفاژی باید با فعال کردن مکانیسم های طبیعی برای از بین بردن میکروارگانیسم های ضعیف و آسیب دیده، کیفیت محصولات را بهبود بخشند.

یکی دیگر از زمینه های مهم کاربرد پروتوفاژی ممکن است پزشکی باشد. امروزه مقاومت باکتری ها به آنتی بیوتیک ها یکی از مشکلات فارماکولوژیک کلیدی است. به جای کشتن تک تک سلول‌های باکتریایی (همانطور که امروزه با آنتی‌بیوتیک‌ها انجام می‌شود)، می‌توانیم روی برهم زدن جوامع باکتریایی به عنوان یک کل تمرکز کنیم. چنین روش هایی در حال حاضر در حال توسعه هستند - به عنوان مثال، اینها مسدود کننده های "حس نصاب" باکتریایی هستند که به طور خاص با هدف ایجاد اختلال در سیگنال دهی بین سلولی در مستعمرات باکتری ها به منظور آسیب پذیری آنها در برابر سیستم ایمنی انسان انجام می شود. و اگرچه این موضوع به تازگی در حال توسعه است، و هنوز سوالات بیشتری نسبت به پاسخ وجود دارد، بردار کلی کار نشان می‌دهد که اختلال در ارتباط بین باکتری‌های منفرد، شانس تبدیل شدن به درمان فردا را دارد. در این زمینه، فعال‌کننده‌های پروتوفاژی به از بین بردن موانع محافظتی کلنی باکتریایی کمک می‌کنند و آن را در برابر سیستم ایمنی میزبان آسیب‌پذیر می‌کنند.

پس گفتار

سوال اصلی که ممکن است پس از مطالعه این مقاله مطرح شود این است که آیا لازم است اصطلاح جدیدی را معرفی کنید - پروتوفاژی- برای توصیف حقایق شناخته شده؟ به نظر ما گسترش مفهوم اتوفاژی و معرفی اصطلاح «پروتوفاژی» ضروری و مفید است.

بیوسفر به معنای خاصی شبیه یک فراکتال است که در آن هر سطح بعدی سطح قبلی را تکرار می کند. فرآیندهای مشابه نه تنها از نظر خارجی مشابه یکدیگر هستند - همه آنها علل و اصول تنظیم مشابهی دارند. مفهوم پروتوفاژی، که فرآیندهای پروکاریوتی متفاوت را با هم متحد می کند، به ما امکان تعمیم و درک بهتر مکانیسم های عمیقی را می دهد که زندگی کلنی های پروکاریوتی را تنظیم می کند. این مزایای غیرقابل انکاری برای بیوتکنولوژی و پزشکی فردا فراهم می کند.

این که آیا اصطلاح "پرتوفاژی" رایج خواهد شد و آیا سایر دانشمندان آن را مفید خواهند یافت، زمان مشخص خواهد کرد. ما آنچه را که فکر می‌کردیم مهم بود در مقاله‌ای که در مجله منتشر شد، بیان کردیم خویشتن خواری. اگر میکروبیولوژیست ها این کلیات را بپذیرند و آنها را مفید بدانند، بسیار خرسند خواهیم شد. اگر میزان استناد مقاله ما رکوردها را نشکست، به این معنی است که ما به مکتب قرون وسطایی افتاده ایم و اهمیت اختراعات خود را بیش از حد برآورد کرده ایم. به هر حال شایسته بود این اثر به عموم مردم ارائه شود - بالاخره پروتوفاژی یک مورد خاص از اتوفاژی در دنیای باکتری ها است و از قوانین مشابه سایر مظاهر آن پیروی می کند - خواه اتوفاژی در سلول یوکاریوتی باشد، زنجیره های تغذیه ای در زیست کره، یا روزه گرفتن طبق روش مد روز قبل از فصل ساحل، که اتفاقاً در گوشه و کنار است.

بر اساس یک مقاله اصلی در خویشتن خواری .

ادبیات

1. دانیل جی. کلیونسکی، فابیو سی. ابدالا، هاگای آبلیویچ، رابرت تی آبراهام، آبراهام آسودو-آروزنا، و غیره. al.. (2012). دستورالعمل‌هایی برای استفاده و تفسیر سنجش‌ها برای نظارت بر اتوفاژی. "؛
2. ک. لوئیس. (2000). مرگ برنامه ریزی شده در باکتری ها بررسی های میکروبیولوژی و زیست شناسی مولکولی. 64 , 503-514;
3. باربل استچر، ریکاردو روبیانی، آلن دبلیو واکر، آسترید ام وستندورف، مانیا بارتل و غیره. al.. (2007). سالمونلا انتریکا سرووار تیفی موریوم از التهاب برای رقابت با میکروبیوتای روده استفاده می کند. PLoS Biol. 5 , e244;
4. مورتن هنتزر، مایکل گیوسکوف. (2003). مهار فارماکولوژیک سنجش حد نصاب برای درمان عفونت‌های باکتریایی مزمن. جی. کلین. سرمایه گذاری.. 112 , 1300-1307;
5. مارکینا N. (2010). زیست شناسان یاد گرفته اند که به باکتری ها فرمان بدهند. INFOX.ru;
6. پترو استاروکادومسکی، کوستیانتین وی دیمیتروک. (2013). نمایی از چشم پرنده از اتوفاژی. خویشتن خواری. 9 , 1121-1126.

در حالی که راه‌های مختلفی برای کمک به بدن شما برای خلاص شدن از شر سموم انباشته‌شده وجود دارد، از مواد غذایی سم‌زدایی و عوامل سم‌زدایی شیمیایی و/یا طبیعی سونا، فرآیند بیولوژیکی که به نام اتوفاژی شناخته می‌شود، نقش کلیدی ایفا می‌کند. اصطلاح اتوفاژی به معنای "خودخواری" است و به فرآیندهایی اشاره دارد که توسط آن بدن شما خود را از زباله های مختلف از جمله سموم پاک می کند و اجزای سلولی آسیب دیده را بازسازی می کند.

اگر بخواهید آن را به زبانی قابل فهم برای افراد غیرمتخصص توضیح دهید: سلول های شما غشاهایی ایجاد می کنند که به دنبال تکه های سلول های مرده، بیمار یا فرسوده می شوند. آنها را ببلعد؛ آنها را پاک کنید؛ و از مولکول های به دست آمده برای انرژی خود یا تولید قطعات سلولی جدید استفاده کنید .”

دکتر کالین چمپیون، انکولوژیست پرتودرمانی و استادیار دانشگاه پیتسبورگ، آن را اینگونه توضیح می دهد: فقط فکر کنید، بدن ما یک برنامه بازیافت ذاتی دارد. اتوفاژی ما را به ماشین های کارآمدتری برای خلاص شدن از شر قطعات معیوب، توقف رشد سرطانی و توقف اختلالات متابولیک مانند چاقی و دیابت تبدیل می کند. .”

با تقویت فرآیند اتوفاژی بدن، التهاب را کاهش می دهید، روند پیری را کاهش می دهید و عملکرد بیولوژیکی را بهینه می کنید. " اتوفاژی بیشتر در بافت‌ها به معنای سلول‌های آسیب‌دیده و ضعیف‌تر در هر زمان معین است که به نوبه خود منجر به طول عمر بیشتر ارگانیسم می‌شود. ».

مدل شماتیک اتوفاژی

تحریک اتوفاژی از طریق ورزش
اتوفاژی در پاسخ به استرس رخ می دهد. و در واقع ورزش یکی از راه هایی است که باعث افزایش سطح اتوفاژی شما می شود. همانطور که احتمالا می دانید، ورزش آسیب خفیفی به ماهیچه ها و بافت ها وارد می کند، که بدن شما را مجبور می کند خود را ترمیم کند و در نتیجه بدن شما را قوی تر می کند. ورزش همچنین به دفع سموم از طریق تعریق کمک می کند که برای هر برنامه سم زدایی مفید است. در واقع، بسیاری از محققان ورزش را جنبه اساسی سم زدایی موثر می دانند.

به عنوان مثال، دکتر جورج یو. که در کارآزمایی‌های بالینی برای کمک به سربازان سابق ارتش ایالات متحده در بهبود سندرم پس از جنگ خلیج فارس شرکت داشته است، استفاده از ترکیبی از ورزش، سونا و مکمل‌های نیاسین را برای افزایش دفع سموم از طریق پوست توصیه می‌کند. .

ورزش جزء مهمی است زیرا باعث گشاد شدن رگ های خونی و افزایش جریان خون می شود. علاوه بر این، همانطور که یک مقاله اشاره می کند: این تیم اتوفاگوزوم‌ها را مورد مطالعه قرار دادند، ساختارهایی که در اطراف تکه‌هایی از سلول‌ها تشکیل می‌شوند که بدن تصمیم می‌گیرد آنها را دفع کند. پس از مطالعه روی موش‌هایی که دارای اتوفاگوزوم‌های سبز درخشان بودند... دانشمندان دریافتند که سرعتی که موش‌ها می‌توانند سلول‌های خود را از بین ببرند، پس از دویدن بیش از 30 دقیقه روی تردمیل، به‌طور چشمگیری افزایش یافته است. و این راندمان تخریب همچنان رو به افزایش بود تا اینکه حدود 80 دقیقه دویدند. ”.

برای بهینه سازی اتوفاژی چقدر باید ورزش کرد؟
میزان ورزش مورد نیاز برای تحریک اتوفاژی در بدن انسان هنوز ناشناخته است، اما اعتقاد بر این است که ورزش شدید موثرتر از ورزش سبک است. , که مطمئنا مفید هم هستند.

با این حال، برخی مطالعات نشان داده اند که منطقه ایده آلی که در آن ورزش بیشترین فایده را برای افزایش طول عمر نشان می دهد، بین 150 تا 450 دقیقه ورزش متوسط ​​در هفته است که خطر مرگ زودرس را به ترتیب 31 و 39 درصد کاهش می دهد. از جمله حداقل 30 درصد از تمرین شما با سرعت بالا، همچنین افزایش طول عمر را تقریباً 13 درصد بیشتر از تمریناتی که در طول تمرین با سرعت متوسط ​​انجام می‌شد، نشان داد.

چگونه می توانید اتوفاژی را مهار کنید؟
یکی از سریع‌ترین راه‌ها برای مهار اتوفاژی، خوردن مقادیر زیادی پروتئین است. این امر تولید را تحریک خواهد کرد فاکتور رشد شبه انسولین IGF-1 و فعال می کند مسیر mTORکه مهارکننده های قوی اتوفاژی هستند.به همین دلیل است بهتر است مصرف پروتئین را به حدود 40-70 گرم در روز محدود کنیدبسته به توده لاغر بدن شما. بهترین فرمول یک گرم پروتئین به ازای هر کیلوگرم توده بدون چربی بدن (نه توده کل بدن) است.

مقادیر قابل توجهی پروتئین را می توان در گوشت، ماهی، تخم مرغ، محصولات لبنی، حبوبات، آجیل و دانه ها یافت. برخی از سبزیجات نیز مانند کلم بروکلی سرشار از پروتئین هستند. چهل گرم پروتئین مقدار زیادی غذا نیست که تقریباً 170 گرم است. سینه مرغ.برای تعیین اینکه آیا غذاهای پروتئینی زیادی دریافت می کنید، به سادگی وزن ماهیچه های بدن خود را اندازه گیری کنید (ترازوهای حمام وجود دارند که این کار را انجام می دهند) و هر چیزی را که در طول چند روز می خورید یادداشت کنید. سپس میزان پروتئین مصرفی روزانه خود را از همه منابع نسبت به پوند توده عضلانی خود محاسبه کنید.

جدول زیر به طور خلاصه نشان می دهد که چه مقدار پروتئین در غذاهای مختلف وجود دارد..

محتوای پروتئین در برخی غذاها

اهمیت بیوژنز میتوکندری
سالم میتوکندری پایه ای برای حفظ سلامتی و پیشگیری از بیماری ها هستند. آسیب میتوکندری می تواند باعث جهش ژنتیکی شود، که در ایجاد سرطان نقش دارندبنابراین، بهینه سازی سلامت میتوکندری شما یک جزء کلیدی در پیشگیری از سرطان است.

اتوفاژی یکی از راه های حذف میتوکندری های آسیب دیده است و بیوژنز فرآیندی است که میتوکندری های سالم جدید را می توان تکثیر کرد.
جالب اینجاست که ورزش نقش دوگانه ای دارد زیرا نه تنها اتوفاژی را تحریک می کند، بلکه یکی از قوی ترین محرک های بیوژنز میتوکندری است. این کار را با افزایش سیگنالی در بدن شما به نام انجام می دهد AMPK، که به نوبه خود فعال می شود گیرنده فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم، کواکتیواتور گاما 1-آلفا (PGC-1α) .

با تحریک میتوکندری‌ها، اندامک‌هایی که تقریباً در هر سلولی که ATP تولید می‌کند، یافت می‌شود، به میتوکندری‌های خود اجازه می‌دهید تا شروع به ایجاد گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) کنند که به عنوان مولکول‌های سیگنال‌دهنده عمل می‌کنند. یکی از عملکردهای این سیگنال تحریک تولید میتوکندری بیشتر است. اساساً، کلید پیشگیری از بیماری، عملاً از بین بردن خطر سرطان، بیماری قلبی، دیابت، بسیاری از بیماری‌های دیگر و کند کردن روند پیری، بهینه‌سازی عملکرد میتوکندری و افزایش تعداد آن میتوکندری‌ها است. خوشبختانه، ورزش می تواند به شما در انجام این دو کار مفید کمک کند.

میتوکندری

روزه داری متناوب راه دیگری برای افزایش سطح اتوفاژی است
محدودیت تغذیه یکی دیگر از عوامل استرس زای بیولوژیکی است که اثرات مفید زیادی از جمله افزایش اتوفاژی ایجاد می کند. در واقع، برخی از مزایای شناخته شده مرتبط با محدودیت رژیم غذایی وجود دارد: کاهش خطر ابتلا به دیابت و بیماری قلبی.

در حالی که انواع مختلفی از برنامه‌های روزه‌داری وجود دارد، اگر از قبل مقاومت به انسولین دارید (مقاومت سلول‌های شما به انسولین در جذب قند)، دکتر مرکولا (ایالات متحده آمریکا) توصیه می‌کند که وعده‌های غذایی خود را هر روز در یک بازه زمانی حدوداً 8 ساعته برنامه‌ریزی کنید. کمتر به عنوان مثال، می توانید غذا خوردن خود را از ساعت 11 صبح تا 7 بعد از ظهر محدود کنید. این تقریباً 16 ساعت بدون غذا است.

خوردن بین ساعت 8 صبح تا 4 بعدازظهر ممکن است برای برخی افراد برنامه بسیار بهتری باشد و این برنامه مزیت بیشتری دارد که به شما امکان می دهد چندین ساعت قبل از خواب روزه بگیرید. دکتر مرکولا معتقد است که بهترین انتخاب برای اکثر افراد این است که سه ساعت قبل از خواب غذا نخورند، زیرا آخرین کاری که می خواهید انجام دهید تولید انرژی در زمانی است که به آن نیاز ندارید.

شواهد قانع‌کننده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد تامین سوخت به میتوکندری شما در زمانی که آنها به آن نیاز ندارند، باعث نشت مقادیر زیادی الکترون می‌شود که گونه‌های فعال اکسیژن را آزاد می‌کنند و به عنوان رادیکال‌های آزاد عمل می‌کنند. این رادیکال های آزاد به DNA میتوکندری و در نهایت هسته ای آسیب می رسانند. شما باید شش ساعت قبل از خواب ناشتا باشید، اما حداقل، حداقل سه ساعت قبل از خواب نباید غذا بخورید.

برای افزایش سطح اتوفاژی، باید غذاهایی با چربی های سالم و کم کربوهیدرات مصرف کنید.
کتوژنز تغذیه ایاین سومین استراتژی است که به افزایش سطح اتوفاژی شما کمک می کند و برای رسیدن به این هدف باید میزان کربوهیدرات هایی را که حاوی فیبر غذایی سالم نیستند کاهش دهید و میزان چربی های سالم را در رژیم غذایی خود به همراه مقادیر متوسط ​​پروتئین افزایش دهید. بسیاری از روس ها تمایل دارند پروتئین بسیار بیشتری از آنچه نیاز دارند مصرف کنند، که با تلاش شما برای ورود به کتوژنز تغذیه مقابله می کند.

اکثر ساکنان شهرها چربی های ناسالم را به شکل روغن های گیاهی فرآوری شده مصرف می کنند که همیشه سلامت شما را بدتر می کند. این نه تنها به دلیل محتوای بسیار بالای اسیدهای چرب امگا 6 است، بلکه به این دلیل است که امگا 6 اضافی در غشای داخلی میتوکندری ادغام می شود و میتوکندری ها به شدت مستعد آسیب اکسیداتیو می شوند، در نتیجه شما میتوکندری ممکن است خیلی زودتر از آنچه که تصور می شود بمیرد.
بهتر است میزان مصرف اسیدهای چرب امگا 6 را به 4 تا 5 درصد از کل کالری روزانه خود برسانید و بقیه اسیدهای چرب امگا 6 را با چربی های سالم تری جایگزین کنید، مانند چربی های طبیعی و فرآوری نشده در دانه ها، آجیل ها، روغن زیتون. ، روغن آووکادو یا روغن نارگیل.

تمایز بین کربوهیدرات ها نیز مهم است، بنابراین وقتی در مورد غذاهای کم کربوهیدرات صحبت می کنیم، در مورد همه غذاها از جمله سبزیجات صحبت می کنیم. با این حال، کربوهیدرات های فیبر گیاهی متابولیسم شما را به سمت اشتباه سوق نمی دهد. نتیجه این است که این محدودیت شامل کربوهیدرات های قابل هضم از شکر، نوشیدنی های شیرین، غلات فرآوری شده (غلات)، پاستا، نان و کلوچه ها می شود.
مهمتر از آن، فیبر به قند تجزیه نمی شود، بلکه از طریق سیستم گوارش شما عبور می کند و سپس توسط باکتری های موجود در روده شما مصرف می شود و به چربی های زنجیره کوتاه تبدیل می شود که در واقع سلامت شما را بهبود می بخشد. به یاد داشته باشید که شما به کربوهیدرات های موجود در سبزیجات نیاز دارید که حاوی مقادیر زیادی فیبر نیز هستند.

با بازگرداندن عملکرد اتوفاژی به سلول های بنیادی عضلانی کمک می کنید
مدت‌هاست که مشخص شده است که سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs)، واقع در ماهیچه‌های اسکلتی، بخش مهمی از فرآیند ترمیم عضله هستند. تحقیقات قبلی نشان داده است که ورزش بر رفتار سلول‌های بنیادی ماهیچه‌ای شما تأثیر می‌گذارد و ممکن است به جلوگیری یا حتی معکوس کردن از دست دادن عضلات مرتبط با افزایش سن کمک کند. سلول های بنیادی مزانشیمی در عضله به شدت به استرس مکانیکی پاسخ می دهند و این سلول های بنیادی پس از تمرین در عضله تجمع می یابند.

در این میان، سلول های بنیادی مزانشیمی به طور غیرمستقیم با افزایش تولید فاکتورهای رشد که سلول های دیگر را برای ایجاد عضله جدید تحریک می کنند، به ایجاد فیبرهای عضلانی جدید کمک می کنند. همچنین مشخص شده است که در افراد با افزایش سن، تعداد سلول های بنیادی مزانشیمی در عضلات کاهش می یابد و کارایی اتوفاژی کاهش می یابد. در نتیجه، مواد سمی شروع به تجمع در سلول ها و بافت ها می کنند.

یک مطالعه اخیر اسپانیایی گزارش می دهد که سلول های ماهواره ای برای سلول های بنیادی مزانشیمی مسئول بازسازی بافت هستند و برای جلوگیری از توقف چرخه سلولی به نام پیری سلولی به اتوفاژی متکی هستند. فرآیندی که در آن فعالیت سلول های بنیادی به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. به طور خلاصه، بهبود بازسازی بافت عضلانی را می توان از طریق افزایش کارایی و سطوح اتوفانی به دست آورد. همانطور که اتوفاژی کارآمدتر می شود، بدن شما مکانیسم خود تمیز شوندگی داخلی خود را بهبود می بخشد، جایی که سلول های بنیادی توانایی حفظ و ترمیم بافت های خود را حفظ می کنند.

سبک زندگی شما سرنوشت آینده شما را از نظر مدت زندگی و در نهایت چند سال سلامتی تعیین می کند. برای سلامت بهینه و پیشگیری از بیماری، برای دستیابی به سه عامل کلیدی سبک زندگی به میتوکندری های سالم و کارآمد نیاز دارید:
1. آنچه می خورید: رژیم غذایی با چربی های با کیفیت بالا، پروتئین متوسط ​​و کربوهیدرات کم بدون فیبر غذایی. خوردن غذاهای ارگانیک و گیاهی نیز مهم است، زیرا آفت‌کش‌هایی که معمولاً استفاده می‌شوند مانند گلایفوسیت باعث آسیب میتوکندری می‌شوند.
2. کی غذا میخوری: روزه داری متناوب روزانه به طور کلی ساده ترین کار است، اما می توانید هر روزه دیگری را برنامه ریزی کنید.
3. تمرین فیزیکیبا فاصله زمانی 30٪ با شدت بالا - از نظر سلامتی و طول عمر بسیار موثر است

© POTAPNEV M.P., 2014 UDC 612.014.3.017.1

پوتاپنف M.P.

اتوفاژی، آپوپتوزیس، نکروز سلولی و تشخیص ایمنی

مال خود و دیگری

دانشگاه دولتی پزشکی بلاروس وزارت بهداشت جمهوری بلاروس، 220116، مینسک

مرور ادبیات داده‌هایی را در مورد نقش انواع اصلی مرگ سلولی در شکل‌گیری پاسخ ایمنی به پاتوژن‌ها و خود آنتی‌ژن‌ها ارائه می‌کند. مکانیسم های اساسی اتوفاژی، آپوپتوز و نکروز سلول ها، اهمیت محصولات سلولی حاصل برای القای پاسخ ایمنی در نظر گرفته شده است. نقش اتوفاژی به عنوان یک سیستم دفاعی خودمختار سلولی در برابر عوامل بیماری زا و استرس سلولی مورد توجه قرار گرفته است. نقش اصلی آپوپتوز و تصاویر مولکولی مرتبط با آپوپتوز (الگوهای) در القای تحمل ایمنی مشخص شده است. اهمیت حیاتی نکروز و محصولات آسیب به سلول‌های خود در القای پاسخ التهابی ماکرو ارگانیسم و ​​پاسخ ایمنی مؤثر به آنتی‌ژن‌ها، پاتوژن‌ها و الگوهای مولکولی پاتوژن‌های خود تأکید می‌شود. تعامل انواع مختلف مرگ سلولی در شرایط پاتولوژیک مورد بحث قرار گرفته است.

کلمات کلیدی: اتوفاژی آپوپتوز؛ نکروز؛ مرگ سلولی؛ عوامل بیماری زا؛ التهاب؛ پاسخ ایمنی پوتاپنف M.P.

اتوفاژی، آپوپتوزیس، نکروز و تشخیص ایمنی از خود و غیر خود

دانشگاه دولتی پزشکی بلاروس، وزارت بهداشت عمومی، 220116، مینسک، بلاروس

مرور ادبیات نقش اساسی ترین انواع مرگ سلولی (اتوفاژی، آپوپتوز، نکروز) را برای القای پاسخ ایمنی به پاتوژن ها و آنتی ژن های خود مورد بحث قرار می دهد. مکانیسم‌های اصلی مرگ سلولی و ویژگی‌های بیولوژیکی محصولات سلولی، آزاد شده در طی اتوفاژی، آپوپتوز، نکروز گزارش شد. نقش اتوفاژی به عنوان سیستم دفاع از خود سلولی در برابر پاتوژن ها و استرس سلولی مورد تاکید قرار گرفت. تعامل گیرنده لیگاند برای القای تحمل ایمنی توسط سلول‌های آپوپتوز و نقش الگوهای مولکولی مرتبط با سلول آپوپتوز (ACAMPs) و سلول‌های دندریتیک توصیف شد. شرح مختصری از مکانیسم‌های التهاب و پاسخ ایمنی ناشی از سلول‌های نکروزه و همچنین نقش اصلی الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب/DAMP‌ها انجام شد. تعامل DAMPs و الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن / PAMP ها در القای دفاع میزبان در برابر پاتوژن ها توصیف شد. نتیجه گیری شد که بسته به قدرت سیگنال خطر موثر بر سلول ها و عملکرد آنها، نوع متفاوت مرگ سلولی ممکن است رخ دهد.

کلمات کلیدی: اتوفاژی آپوپتوز؛ نکروز؛ مرگ سلولی؛ عوامل بیماری زا؛ التهاب؛ پاسخ ایمنی

اعتقاد بر این است که اصل اصلی عملکرد سیستم ایمنی تشخیص شخص دیگری یا تغییر یافته و حذف بعدی آن است. یک مثال کلاسیک از تشخیص ایمنی یک غریبه، واکنش های ایمنی ذاتی و اکتسابی در برابر میکروارگانیسم ها (باکتری ها، ویروس ها) است. تشخیص سیستم ایمنی تغییر یافته با بیماری های خودایمنی مرتبط است. با توسعه ایده ها در مورد مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD)، ارزیابی ارتباط بین ایمنی و حفظ هموستاز سلولی در ماکرو ارگانیسم مهم شده است. هر گونه تغییر در سلول ها در طول رشد و تمایز، پیری، مرگ طبیعی، اختلال متابولیک، استرس، قرار گرفتن در معرض یک فرآیند پاتولوژیک (عفونت، التهاب استریل) باید توسط سیستم ایمنی به عنوان نقض هموستاز سلولی در نظر گرفته شود. این بررسی به ارزیابی نقش PKC در تحریک واکنش‌های ایمنی اختصاص دارد.

بر اساس معیارهای مورفولوژیکی و بیوشیمیایی، سه نوع اصلی PKC متمایز می شوند: آپوپتوز (PKC نوع I)، اتوفاژی (PKC نوع II) و نکروز (PKC نوع III). ACL نوع I و II مکانیسم های ژنتیکی خاصی دارند

پوتاپنف مایکل پتروویچ، ایمیل: [ایمیل محافظت شده]

ما پیاده سازی هستیم، به همین دلیل به ما فعال می گویند. نوع III ACL (نکروز اولیه در اثر آسیب خارجی) غیر قابل کنترل است و بنابراین غیرفعال نامیده می شود. علاوه بر این، نکروز ثانویه به عنوان نتیجه نهایی آپوپتوز، نکروز کنترل شده (نکروپتوز) و سایر راه های مرگ سلولی مشخص می شود. فهرست (13) نوع شناخته شده مرگ سلولی توسط کمیته نامگذاری تنظیم می شود. ویژگی های سه نوع اصلی ACL در جدول ارائه شده است.

توجه ایمونولوژیست ها به مرگ سلولی با این واقعیت مشخص می شود که نه تنها آنتی ژن های عفونی و الگوهای مولکولی (الگوهای) پاتوژن ها (الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری زا - PAMPs) که آن را از یک درشت ارگانیسم متمایز می کند، بلکه محصولات آسیب به خود را نیز متمایز می کند. سلول ها (الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب - DAMPs) باعث التهاب و پاسخ ایمنی می شوند. P. Matzinger تاکید کرد که برای سیستم ایمنی مهم است که سیگنال های خطر ناشی از آسیب بافت (سلول) را تشخیص دهد و به آن پاسخ دهد و بین خود و غیر خود تمایز قائل نشود.

خویشتن خواری

اتوفاژی فرآیند استفاده درون حیاتی (تجزیه با کمک لیزوزوم ها) از محتویات سیتوپلاسمی است که توسط متابولیت ها برای حفظ هموستاز سلولی و انرژی تغییر یافته است. اتوفاژی در نظر گرفته می شود

ایمونولوژی شماره 2، 2014

انواع اصلی مرگ سلولی

شخصیت ها - نوع مرگ سلولی

استیک اتوفاژی آپوپتوز نکروز

هدف تخریب و استفاده درون سلولی اندامک ها و پروتئین های آسیب دیده بدون آسیب به سلول. در صورت تخریب بیش از حد - مرگ سلولی تخریب سلول های در حال مرگ بدون پاسخ التهابی و ایمنی بدن محدودیت تمرکز بافت غیرقابل زنده از طریق التهاب و پاسخ ایمنی به تأثیرات سمی و تهدید کننده بدن

مورفولوژی سلولی واکوئل شدن سیتوپلاسم سلولی تراکم و متراکم شدن سلول، تراکم کروماتین، تکه تکه شدن هسته، تشکیل اجسام آپوپتوز تورم اندامک ها و به دنبال آن پارگی غشاهای داخلی و خارجی. تورم و متعاقب آن لیز سلولی

مکانیسم اثر تشکیل متوالی در سیتوپلاسم فاگوفور، اتوفاگوزوم، اتولیزوزوم یا ادغام با واسطه چپرون با لیزوزوم‌ها وابسته به کاسپاز (گیرنده) یا مسیرهای تجزیه DNA وابسته به میتوکندری آسیب سلولی کنترل نشده یا وابسته به گیرنده (RAGE، TL91، و غیره) .) مسیر تخریب سلولی

کتابخانه LC3-II، ULK 1، ATG12، ATG4، قطعات DNA GABARAP 50 kbp، غشای خارجی PS، FAS، CASP 3، APAF1 LDH، HBGH1، پروتئین های S100، ATP، HSP90

درگیری فاگوسیتوز وجود ندارد

به عنوان "بقای سلولی برنامه ریزی شده". استرس باعث اتوفاژی می شود و فعالیت بیش از حد اتوفاژی منجر به مرگ سلولی می شود. نارسایی اتوفاژی باعث تجمع متابولیت های مرتبط با افزایش سن، فرآیندهای دژنراتیو در بافت عصبی و کبد، بیماری های خود ایمنی و ریوی (به ویژه به دلیل سیگار کشیدن) می شود. ارتباط بین اتوفاژی و بیماری کرون، فیبروز کیستیک، چاقی و سپسیس نشان داده شده است.

نوع اصلی اتوفاژی ماکرواتوفاژی است که شامل مراحل شروع، هسته زایی، ازدیاد طول و همجوشی (با لیزوزوم) می باشد. پروتئین های سیتوپلاسمی تغییر یافته (در نتیجه استرس، کمبود انرژی)، میتوکندری های آسیب دیده، شبکه آندوپلاسمی اضافی (ER)، پراکسی زوم ها به دلیل کمپلکس شدن با پروتئین های ULK 1/2، Atg13، Atg101، fIp-200 به غشای اندامک منتقل می شوند. روی غشای اندامک ها (ER، میتوکندری، دستگاه گلژی)، این پروتئین ها مجتمع I را تشکیل می دهند که علاوه بر این شامل پروتئین های Vps34، Beclin می شود.

I، Vps15، Atg14L. غشای داخلی فاگوفور در اطراف کمپلکس I تشکیل شده است. تشکیل اتوفاگوزوم (قطر 0.3-1 میکرومتر) با غشای دوگانه مستلزم مشارکت LC3 است.

II، در نتیجه لیپولیزاسیون پروتئین سیتوزولی LC3 و کمپلکس پروتئین Atg5-Atg12/Atg16L1 با فسفاتیدیل اتانول آمین تشکیل شده است. بلوغ بعدی اتوفاگوزوم به اتوفاگولیزوزوم با ادغام با لیزوزوم ها با استفاده از پروتئین کمپلکس II از جمله Vps34، Beclin 1، UVRAG انجام می شود. در اتوفاگولیزوزوم، تخریب پروتئین های تغییر یافته تحت اثر هیدرولازها و آزاد شدن مواد مغذی و انرژی بر داخل سیتوپلاسم رخ می دهد. علاوه بر ماکرواتوفاژی، میکرواتوفاژی (زمانی که جذب محتویات سیتوپلاسمی با تزریق غشای لیزوزوم انجام می شود) و اتوفاژی با واسطه چاپرون (زمانی که تحویل مواد سیتوپلاسمی به لیزوزوم ها با استفاده از پروتئین های چپرون انجام می شود) متمایز می شود.

به دلیل وجود ماکرومولکول های خود و خارجی تغییر یافته در سیتوپلاسم سلول، فرآیند اتوفاژی که متابولیک است، همچنین به عنوان مکانیزمی برای شناسایی و استفاده از میکروارگانیسم های درون سلولی (ویروس ها، باکتری ها، تک یاخته ها) حامل PAMP عمل می کند. نفوذ میکروارگانیسم ها و محصولات آنها به داخل سیتوپلاسم باعث ایجاد مکانیسم های اتوفاژی به عنوان یک سیستم دفاعی خودگردان سلولی می شود. تقسیم سیتوپلاسم سلولی به نواحی و اندامک‌های مجزا که توسط غشاهای (آندو) محصور شده‌اند (به عنوان مثال، بخش‌بندی) وجود مجموعه‌ای از گیرنده‌های خاص خود را در هر یک از آنها فرض می‌کند که PAMPهای خارجی و خود DAMPهای تغییر یافته را تشخیص می‌دهند. این یک سیستم حفاظتی چند مرحله ای در برابر پاتوژن هایی که نفوذ می کنند ایجاد می کند

داخل سلول حرکت کرد در هر مرحله از پیشرفت پاتوژن در سلول، شناسایی DNA، پروتئین های خود انباشته شده، مجموعه ای از میکروب ها و پروتئین های سرم رخ می دهد. پاتوژن با آنزیم های مختلف مواجه می شود. NO و H2O2؛ وجود یا کمبود مواد مغذی میکروب‌ها گیرنده‌های روی غشای درونی سیتوپلاسم را فعال می‌کنند که منجر به تشکیل یک التهاب و تولید اینترلوکین (IL)-1β و IL-18 می‌شود. ورود یک پاتوژن به اتوفاگولیزوزوم ها به دلیل عمل pH، هیدرولازها و آنیون های سوپراکسید شرایط وجود آن را به شدت تغییر می دهد. در این حالت، ماندگاری پاتوژن (طولانی برای M. tuberculosis، کوتاه برای سایر باکتری ها) در اتوفاگوزوم ها یا تخریب پاتوژن در اتوفاگولیزوزوم ها امکان پذیر است. گیرنده های شبه Toll (TLRs) لیپوپلی ساکارید باکتریایی (LPS)، اسید ریبونوکلئیک تک رشته ای ویروسی (ssRNA) و سایر اسیدهای نوکلئیک پلیمری را که وارد سیتوپلاسم ماکروفاژها شده اند، تشخیص می دهند. در طی اتوفاژی، TLR ها، RLR ها (گیرنده های شبه ژن I القایی با اسید رتینوئید)، NLR ها (گیرنده های شبه حوزه الیگومریزاسیون نوکلئوتیدی) در شناسایی پاتوژن های داخل سلولی (Str. pyogenes، M. tuberculosis، BCG، سالمونلا، ویروس ها) شرکت می کنند. TLR3 که ویروس های RNA را تشخیص می دهد، در اندوزوم های سلولی قرار دارد. TLR7، TLR8، TLR9 که RNA و DNA ویروس ها و باکتری ها را تشخیص می دهند، نقوش CpG اسیدهای نوکلئیک با منشاء میکروبی، در اندولیزوزوم ها یافت می شوند. RLR هایی که RNA ویروسی را تشخیص می دهند و NLR هایی که PAMP ها (مورامیل دی پپتید، سموم، کریستال های نمک، سایر اجزا) باکتری ها، ویروس ها، محصولات سلولی قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی و تابش UV را تشخیص می دهند، در سیتوپلاسم قرار دارند. یکی از عملکردهای مهم TLR ها کنترل دقیق میکرو فلور طبیعی روده است.

PAMP ها که توسط TLR1، TLR2، TLR4، TLR5، TLR6 شناسایی می شوند، باعث ایجاد سیتوکین های التهابی IL-f و IL-18 در التهاب می شوند. PAMP ها که توسط TLR7، TLR9 شناسایی می شوند، تولید اینترفرون-a (IFNa) و IFNr را تحریک می کنند، که به تشکیل یک پاسخ ایمنی Th1 کمک می کند. تولید IL-1R و IL-18 به ترتیب از سلول ها در برابر ویروس آنفولانزا و باکتری شیگلا محافظت می کند. و پیروپتوز ایجاد شده در نتیجه فعال شدن التهاب (مرگ سلولی با علائم آپوپتوز و نکروز) برای سالمونلا، لژیونلا و سایر باکتری ها مخرب است. فعال شدن TLR4 اتصال Bcl-2 به پروتئین Beclin 1 را مختل می کند که منجر به تشکیل فاگوزوم از فاگوفور می شود. فعال سازی TLR ها باعث انتقال سریع Lc3 از سیتوپلاسم به فاگوزوم، فعال شدن سلول، بلوغ فاگوزوم و ادغام آن با لیزوزوم می شود. L. monocytogenesis در سیتوپلاسم سلولی NLR و TLR2 را شناسایی می کند و S. flexneri NLR ها را شناسایی می کند که منجر به تخریب میکروب ها توسط مکانیسم های اتوفاژی شامل التهاب زوم ها می شود. وقتی اسیر شد

از باکتری‌های زنده (برخلاف باکتری‌های مرده)، mRNA میکروبی وارد سلول آلوده می‌شود که یک سیگنال خطر اضافی ایجاد می‌کند (vita-PAMPs)، التهاب‌های نوع NLRP3 و تولید IFNr وابسته به TRIF را فعال می‌کند. بنابراین، اتوفاژی به عنوان مکانیزمی برای تخریب میکروارگانیسم ها هنگام ورود به سیتوپلاسم سلول عمل می کند و توسط گیرنده های مرتبط با پاتوژن شناسایی می شود.

اتوفاژی در ارائه آنتی ژن به سلول های T نقش دارد. تشکیل پروتئازوم ها یا اتوفاگوزوم های مرتبط با ER شرایط مطلوبی را برای تماس مولکول های MHC کلاس I یا II متصل به غشاء با پپتیدها و انتقال متعاقب آن کمپلکس ها به غشای خارجی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن برای القای CD8- یا ایجاد می کند. پاسخ سلول های T وابسته به CD4. پروتئین های اتوفاژی LC3 و GABARAP در اتوفاگوزوم ها میل ترکیبی پپتیدهای خود و خارجی را برای مولکول های MHC کلاس II 20 برابر افزایش می دهند. مسدود کردن ژن اتوفاژی Atg5، تولید پاسخ‌های سلول T CD4+ (Th1) به ویروس هرپس سیمپلکس یا HIV-1 را سرکوب می‌کند و همچنین از شناسایی سلول‌های B آلوده به ویروس اپشتین بار جلوگیری می‌کند.

اتوفاژی در اپیتلیوم تیموس اساس انتخاب منفی سلول‌های T خودرکتیو است. انسداد ژن اتوفاژی Atg5 منجر به بیماری خودایمنی تکثیر سلول T CD4+ در موش و تجمع سلول‌های CD4+ و CD8+ T آپوپتوز می‌شود. کمبود اتوفاژی در سلول‌های T محیطی باعث تسریع مرگ سلولی سلول‌های T ساده، اما نه سلول‌های حافظه می‌شود، که با تولید آنیون‌های سوپراکسید پس از فعال شدن سلول‌های T ساده مرتبط است. یکی از عملکردهای مهم اتوفاژی جداسازی میتوکندری های آسیب دیده است که آنیون های سوپراکسید را به عنوان منبع استرس و آسیب (حتی مرگ) به خود سلول تولید می کنند.

پاسخ خود ایمنی در دیابت ملیتوس و هپاتیت خودایمنی توسط اتوآنتی ژن GAD65 (گلوتامات دکربوکسیلاز 65) و SMA (زنجیره سبک ایمونوگلوبولین K جهش یافته) ایجاد می شود که با مشارکت HSC70 و لیزوزوم ها تحت اتوفاژی با واسطه چاپرون در سیتوپلاسم قرار می گیرند. پروتئین غشایی LAMP-2A، به ترتیب. پس از تجزیه در لیزوزوم ها، آنها همراه با مولکول های MHC کلاس II به سلول های cD4+ T خود واکنش نشان داده می شوند. تشکیل پپتیدهای سیتروله در اتوفاگولیزوزوم ها تحت تأثیر پپتیدیلارژینین دآمینازها و تشکیل کمپلکس های آنها با مولکول های کلاس II MHc اساس پاسخ سلول های T خودایمن cD4+ در آرتریت روماتوئید - RA است. در سلول‌های T موش‌های MRL مبتلا به سندرم لنفوپرولیفراتیو، آنالوگ لوپوس اریتماتوز سیستمیک انسانی (SLE)، تعداد قابل‌توجهی از اتوفاگوزوم‌ها در سلول‌های T شناسایی می‌شوند که با بقای طولانی آنها توضیح داده می‌شود.

تولید آنیون‌های سوپراکسید توسط میتوکندری ماکروفاژها هضم باکتری‌ها را از طریق فرآیند اتوفاژی افزایش می‌دهد. باکتری های شناسایی شده توسط NLR ها باعث تحریک اتوفاژی در فیبروبلاست ها می شوند. در سلول‌های دندریتیک (DCs)، این منجر به ارائه پپتیدهای باکتریایی به همراه مولکول‌های MHC کلاس II به سلول‌های CD4+ T می‌شود. یک عملکرد محافظتی مهم اتوفاژی توانایی کاهش سطح DAMP های خود در سیتوپلاسم و مهار ترشح IL-α و IL-18 در پاسخ به منابع برون زا DAMPs است. مکانیسم‌های اتوفاژی تخریب التهاب‌ها را تضمین می‌کنند - مجموعه‌ای از پروتئین‌ها که پروکاسپاز-1 را به کاسپاز-1 تبدیل می‌کنند که پرو-IL-f و پرو-IL-18 را به سیتوکین‌های فعال ترشح شده تبدیل می‌کند. مسدود کردن ژن اتوفاژی Atg16L1 در موش منجر به افزایش تولید IL-f و IL-18، التهاب و افزایش مرگ و میر در طول تحریک آنتی ژنی با سولفات دکستران می شود.

سیتوکین های خارج سلولی بر فرآیندهای اتوفاژی باکتریایی و هضم آنها در فاگولیزوزوم ها تأثیر می گذارند. پاسخ وابسته به TH سیتوکین ها IFNa و فاکتور نکروز تومور α (TNFα) باعث تحریک اتوفاژی می شوند. سیتوکین های شماره 2 وابسته است

برعکس، پاسخ‌های IL-4 و IL-13 باعث کاهش تشکیل فاگولیزوزوم‌ها و افزایش بقای داخل سلولی M. tuberculosis می‌شوند. تمایز سلول های T به Th1 و Th2 در شرایط آزمایشگاهی به ترتیب با تشکیل بیشتر و کمتر اتوفاگوزوم ها مشخص می شود. عوامل عفونی داخل سلولی (سیتومگالوویروس، HIV، ویروس هرپس سیمپلکس I، ویروس آنفلوانزا A، یرسینیا، لیستریا، شیگلا، سالمونلا، E. coli و غیره) با تضعیف فرآیند اتوفاژی از پاسخ ایمنی فرار می کنند.

اتوفاژی یک فرآیند فیزیولوژیکی خود نوسازی سلولی است که تحت استرس می تواند منجر به مرگ سلولی شود. در همان زمان، مرگ طبیعی سلولی (در انسان، از 50 تا 500 میلیارد سلول در روز) عمدتاً از طریق آپوپتوز رخ می دهد.

آپوپتوز آپوپتوز حذف سلول‌های در حال مرگ را از طریق فاگوسیتوز بدون التهاب تضمین می‌کند که برای ماکرو ارگانیسم مضر است یا با تمرکز التهاب همراه است تا آن را محدود کند و در نهایت بهبود یابد. تشکیل سیستم ایمنی و بلوغ لنفوسیت های T و B اختصاصی آنتی ژن نیز با آپوپتوز سلولی عظیم همراه است. آپوپتوز حفظ هموستاز سلولی، تحریک بازسازی سلولی و بهبود زخم را تضمین می کند. سلول های آپوپتوز (AC) توسط سلول های اپیتلیال و اندوتلیال مجاور، فیبروبلاست ها، ماکروفاژها و DCها استفاده می شوند. در صورت بیماری و انتقال خون اهداکننده ذخیره شده، اجسام آپوپتوز با قطر 0.2 میکرومتر، که از AK ها تشکیل شده اند، در خون محیطی، غدد لنفاوی و مغز استخوان شناسایی می شوند. واسطه های لیپیدی آزاد شده توسط AA (لیزوفسفاتیدیل کولین، اسفنگوزین-1-فسفات)، dRP S19 ریبوزومی، EMAP II سلول های اندوتلیال، سنتتاز TyrRS، ترومبوسپوندین 1، گیرنده محلول برای IL-6، فراکتالکین (CX3-CR)، و نوکلئوتیل ATPL فاگوسیت ها در این مورد، لاکتوفرین که توسط سلول های مخاطی و نوتروفیل ها در طول آپوپتوز آزاد می شود، به طور انتخابی کموتاکسی نوتروفیل ها را سرکوب می کند، اما نه ماکروفاژها. بیان سطحی فسفاتیدیل سرین (PS)، سایر لیپیدهای اکسید شده و کالرتیکولین نشانه ای از AK های اولیه است که توسط گیرنده های ماکروفاژ (استابیلین-2، CR3، گیرنده های جاذب، CD91، CD31، TIM4، CD36، گیرنده های گیرنده فعال کننده استروئیدی (TAM) شناسایی می شوند. Ty-ro2، Ax1، Mer)؛ نشانگرهای مولکولی AK ها در مجموع الگوهای مولکولی مرتبط با سلول آپوپتوز (ACAMPs) نامیده می شوند. ماکروفاژها سلول های آپوپتوز را از طریق چندین گیرنده مرتبط با آپوپتوز به طور همزمان شناسایی می کنند تا سلول ها را در مراحل اولیه آپوپتوز به سرعت حذف کنند. بیان CD31 سطحی (و/یا CD47) روی AK ها از جذب آنها توسط ماکروفاژها جلوگیری می کند. مهم است که گیرنده‌های ماکروفاژی که AKs و اجسام آپوپتوز را تشخیص می‌دهند با گیرنده‌هایی که PAMP و DAMP را تشخیص می‌دهند، متفاوت باشند. علاوه بر این، فعال شدن گیرنده‌هایی که بین AKs و اجسام آپوپتوز تمایز می‌دهند، به سرکوب شناسایی عوامل عفونی توسط ماکروفاژهای PAM-Ps از طریق TLR کمک می‌کند.

شناسایی AKs و اجسام آپوپتوز با مشارکت اپسونین‌های سرم Gas6، MFG-E8، P2GP1، انکسین I، پروتئین واکنش‌گر C (CRP)، پنتراکسین PTX-3، کلتین‌ها، جزء dq مکمل، سورفکتانت‌های SP-A تسهیل می‌شود. و SP-D (در بافت ریه) و غیره. در عین حال، اپسونین MFG-E8، که در جذب AKs توسط ماکروفاژها نقش دارد، به طور همزمان فاگوسیتوز سلول های نکروز (NC) و ایمنی زایی آنها را برای DCها سرکوب می کند. C1q با PS AK های اولیه برهمکنش دارد و لکتین مانوز اتصال دهنده کلکتین (MBL) با AK های اواخر تعامل دارد. کالرتیکولین (در ترکیب با CD91)، پنتراکسین CRP، SAP (جزئی از آمیلوئید P سرم). فی کولین ها با AK های اواخر تعامل دارند. ارزیابی نقش سیستم کمپلمان و آنتی بادی های طبیعی در پاکسازی AK تعدادی از نویسندگان مشخص کرده اند که لیزوفسفاتیدیل کولین، که در سطح AK ظاهر می شود (و تا حدی ترشح می شود)، هدف آنتی بادی های طبیعی - IgM، و همچنین پروتئین های متصل به مانوز و سایر کلتین ها است. تعامل آنها به نوبه خود منجر به پیوند می شود

ایمونولوژی شماره 2، 2014

با C1q، C3b/bi. در نتیجه، AK ها بدون فعال کردن آزادسازی سیتوکین های پیش التهابی توسط ماکروفاژها فاگوسیتوز می شوند. برعکس، واکنش‌های خودایمنی شامل آنتی‌بادی‌های آنتی‌کاردیولیپین کلاس G، با مشارکت مکمل‌ها و آنتی‌بادی‌های خود به فسفولیپیدهای غشایی AKs اواخر رخ می‌دهد. مهم است که اجسام آپوپتوز در مراحل اولیه آپوپتوز با عناصر غشای سلول خارجی حاوی PS پوشیده شده و در مراحل بعدی با عناصر غشای آندوپلاسمی پوشانده شوند. و اگر تظاهر آنتی ژنی اجسام آپوپتوز اولیه باعث تشکیل سلول های T تنظیم کننده ایمنی (Treg) شود، در این صورت تماس اجسام آپوپتوز دیررس با DCها باعث تشکیل سلول های Th7 می شود. نوتروفیل های آپوپتوز (و غشای خارجی نوتروفیل های لیز شده) باعث تولید فاکتور رشد تبدیل کننده B (TGF) توسط ماکروفاژها می شوند و محتویات داخلی نوتروفیل های لیز شده باعث تشکیل IL-8، TNFa و کموکاین MIP-2 می شود. در محل التهاب، خود نوتروفیل‌ها با فاگوسیت کردن نوتروفیل‌های آپوپتوز (به عنوان مثال، آنهایی که توسط تابش اشعه ماوراء بنفش القا می‌شوند)، «آدم‌خواری» را نشان می‌دهند. این با فعال سازی اضافی TLR های نوتروفیل های موثر و سیتوکین های TNFa و فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF) تسهیل می شود، اما نه IL-1-β، IL-6، IL-8، IL-12، IL-. 17. در محل التهاب، ماکروفاژها فاگوسیت های اصلی AK هستند. این منجر به تولید سیتوکین های پیش التهابی (IL-1β، TNFa، IL-6، IL-12) نمی شود، اما باعث تشکیل IL-10، TRF، پروستاگلاندین E2 (PGE2) سرکوبگر ایمنی می شود. تحمل ایمنی به آنتی ژن های AK و به طور همزمان به سایر آنتی ژن ها از جمله PAMP میکروارگانیسم ها ایجاد می شود که با واسطه CD8a + DC ایجاد می شود. DCهای تحریک شده با AA آنتی ژن(ها) را فقط به سلول های CD8+ T ارائه می کنند، در حالی که DC های تحریک شده با NK آنتی ژن(ها) را به سلول های CD4+ و CD8+ ارائه می دهند. سرکوب سیستم ایمنی، که در نتیجه تشکیل انبوه AK ها و جذب آنها توسط ماکروفاژها ایجاد می شود، زمینه ساز اثر درمانی فوتوفرز خارج از بدن در بیماران مبتلا به بیماری های التهابی مزمن است.

یک فرآیند طولانی مدت آپوپتوز در محل التهاب می تواند منجر به تشکیل فیبروز شود که با توانایی ماکروفاژهایی که AK را فاگوسیتوز کرده اند برای ترشح TGF و سایر عوامل رشد همراه است. در عین حال، سرکوب التهاب و افزایش فرآیندهای ترمیمی در طول فاگوسیتوز AKs منجر به بیماری های خود ایمنی (SLE، بیماری مزمن انسدادی ریه) در حضور یک استعداد ژنتیکی می شود. به طور معمول، سلول های شبه B1 با فنوتیپ CD43+CD27-IgM+ یا cD24++cD38++cD27-IgM+ منبع اصلی آنتی بادی های طبیعی برای مولکول های سطحی AA هستند. مقدار قابل توجهی از AKs در مراکز ژرمینال غدد لنفاوی در بیماران مبتلا به SLE، بقای طولانی مدت و تحریک سلول های B خود راکتیو فعال شده توسط DNA تک رشته ای، نوکلئوزوم ها و سایر آنتی ژن های سلولی را تضمین می کند. این با یک نقص ژنتیکی وابسته به Oq در پاکسازی سریع AK های اولیه و تجمع AK های دیررس همراه با علائم نکروز ثانویه همراه است. آنتی‌بادی‌های با میل ترکیبی پایین از کلاس IgM در مراحل اولیه آپوپتوز با سلول‌ها تعامل دارند و آنتی‌بادی‌های با میل ترکیبی بالا از کلاس IgG در مراحل بعدی آپوپتوز با سلول‌ها تعامل دارند. DC های پلاسماسیتوئید و فعال شدن سلول های TLR9 B متصل شونده به DNA واسطه تولید اتوآنتی بادی مستقل از T است. تولید IL-10 سرکوبگر سیستم ایمنی ناشی از AA به طور قابل توجهی کاهش می یابد زمانی که سلول های B توسط کمپلکس های ایمنی از جمله کروماتین یا توسط اجسام آپوپتوز تشکیل شده در مراحل پایانی آپوپتوز تحریک می شوند.

حذف AK عمدتا در مراحل اولیه آپوپتوز اتفاق می افتد، زمانی که بیان PS و calreticulin در غشای خارجی سیگنال می دهد که "تغییر شده است". مراحل اولیه آپوپتوز برگشت پذیر است. انتقال سلول ها به مراحل بعدی

آپوپتوز با کاهش سطح گلیکوزیلاسیون مولکول های سطحی، تکه تکه شدن DNA هسته ای و علائم نکروز ثانویه، ایجاد التهاب و پاسخ ایمنی مشخص می شود.

مسیرهای اصلی برای تحریک آپوپتوز سلولی گیرنده (خارجی)، ناشی از تأثیرات خارجی، یا ناشی از استرس (ذاتی)، مرتبط با تأثیرات داخلی است. مسیر گیرنده برای تحریک آپوپتوز سلولی توسط گیرنده های مرگ، از جمله Fas، TNFR (گیرنده TNF نوع I)، TRAIL، Apo2/Apo3 انجام می شود. فعال شدن کاسپازها کلید آپوپتوز است و توالی فعال شدن آنها به خوبی در ادبیات توضیح داده شده است. مسیر آپوپتوز ناشی از استرس (میتوکندری) با آزادسازی سیتوکروم C از میتوکندری همراه است و توسط پروتئین های خانواده Bcl2 تنظیم می شود. فعال سازی وابسته به کاسپاز و افزایش سطح آنیون های سوپراکسید (عمدتاً به دلیل آسیب میتوکندریایی) اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی AA را تعیین می کند. اعتقاد بر این است که اثر تحمل‌زایی AA توسط سلول‌های Heg واسطه می‌شود و باعث مرگ سلول‌های کمکی T CD4+ T ناشی از TRAIL می‌شود [52]. هر دو مسیر آپوپتوز منجر به بیان سطحی PS، قطعه قطعه شدن DNA هسته ای، تشکیل اجسام آپوپتوز و فاگوسیتوز سریع آنها می شود. این امر از پاسخ ایمنی به سلول در حال مرگ، تولید سیتوکین های التهابی توسط ماکروفاژها و ارائه آنتی ژن های سلولی توسط DCها جلوگیری می کند.

هنگامی که آلوده می شوند، سلول ها علائم آپوپتوز اولیه (بیان PS بر روی غشای سلولی، آغاز قطعه قطعه شدن DNA) و یک مسیر فعال سازی سلولی وابسته به NF-kB را نشان می دهند. در همان زمان، سلول ها از تکثیر پاتوژن ها بدون تشکیل DAMP های مشخصه سلول های نکروزه جلوگیری می کنند. نقص در پیوندهای آپوپتوز (عمدتاً مسیر فعال سازی وابسته به میتوکندری)، یا شروع تاخیری آپوپتوز منجر به گسترش عفونت (ناشی از پنومونی لژیونلا، سودوموناس آئروژینوزا، هلیکوباکتر پیلوری)، سپسیس می شود. بسیاری از ویروس‌ها حاوی مهارکننده‌های کاسپاز هستند و کلامیدیا و کوکسیلا بورنتی آزادسازی سیتوکروم c را از میتوکندری و آپوپتوز سلولی مسدود می‌کنند که چرخه زندگی پاتوژن را در اوایل عفونت تضمین می‌کند. جذب AK های حاوی باکتری باعث بلوغ DC، التهاب و پاسخ ایمنی کامل (Th17) می شود، زمانی که AK های غیر عفونی گرفته می شوند، هیچ نشانه ای از بلوغ DC و التهاب وجود ندارد و سرکوب سیستم ایمنی ایجاد می شود. استراتژی تکثیر محدود پاتوژن در AC در غیاب پاسخ ایمنی قوی به نکروز سلولی و انتشار گسترده باکتری در فضای خارج سلولی سودمند است.

نکروز. سلول هایی که در نتیجه آسیب، فرآیندهای دژنراتیو یا قرار گرفتن در معرض یک پاتوژن می میرند، به طور موثر از طریق نکروز از بین می روند. نکروز بافت های غیرقابل زنده را مشخص می کند و در معرض تخریب و ترمیم بعدی است. نکروز سلولی همیشه با التهاب همراه است و منجر به پاسخ ایمنی شدید و متعاقب ترمیم بافت می شود. NK با تخریب غشای سلولی خارجی و ورود مولکول های درون سلولی پنهان به فضای خارج سلولی مشخص می شود (جدول را ببینید)، که باعث واکنش سمی سلول های سالم اطراف و پاسخ ایمنی می شود. نکروز سلولی اولیه به عملکرد کاسپازها بستگی ندارد و نتیجه مستقیم آسیب تروماتیک خارجی یا رویدادهای برنامه ریزی شده ژنتیکی مرتبط با آسیب به پروتئین ماتریکس میتوکندری سیکلوفیلین D است. اثرات بر گیرنده های مرگ یا TLR3/TLR4 و آسیب DNA مستقل از گیرنده. استرس اکسیداتیو سلول ها، گونه های فعال اکسیژن القا کننده نکروز (کنترل شده) هستند. نکروز ثانویه نتیجه نهایی آپوپتوز دیررس است.

NK ها پس از ناپدید شدن مولکول های سطحی CD31 و CD47 که فاگوسیتوز را مسدود می کنند، توسط ماکروپینوسیتوز فاگوسیتوز می شوند. NK، بر خلاف AK، بلوغ DC را القا می کند

و (Th1) پاسخ ایمنی. NK ها مولکول های درون سلولی ترشح می کنند که التهاب و پاسخ ایمنی را تحریک می کنند، به همین دلیل به آنها آلارین یا DAMP می گویند. آنها نوتروفیل ها را به محل نکروز جذب می کنند. NK ها پروتئین های شوک حرارتی (HSP70، HSP90، gp96)، کالگرانولین ها، سیتوکین ها (IL-1a، IL-6)، پپتیدهای فرمیل میتوکندری، RNA، DNA دو رشته ای (ژنومی) و سایر مولکول ها را ترشح می کنند. آزاد شدن پروتئین هسته ای HMGB1 (جعبه گروه 1 با تحرک بالا)، که معمولاً با کروماتین مرتبط است، نشانگر اصلی نکروز سلولی (اولیه) است. در طی آپوپتوز و نکروز ثانویه، HMGB1 در هسته باقی می ماند یا در سیتوپلاسم یا خارج سلولی در حالت غیرفعال (اکسید شده) در نتیجه عمل آنیون های سوپراکسید قرار می گیرد. HMGB1 خود یک میتوژن و شیمی‌جذب است، اما کمپلکس‌هایی که با DNA تک رشته‌ای، LPS باکتریایی و نوکلئوزوم‌ها ایجاد می‌کند باعث می‌شود ماکروفاژها سیتوکین‌های التهابی TNFa، IL-1β، IL-6 و کموکاین‌های IL-8، MIP را ترشح کنند. -1a و MIP-ip. سطوح بالای HMGB1 در خون با نکروز عظیم سلول های بدن همراه است و نشانگر التهاب سیستمیک است. HMGB1 یک ادجوانت قوی برای تشکیل آنتی بادی های با میل ترکیبی بالا و بلوغ DC است. HMGB1 غیر اکسیده (فعال) که در جریان خون در گردش است با TLR2، TLR4، TLR9 و RAGE (گیرنده برای محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته) فاگوسیت ها تعامل می کند و باعث ایجاد پاسخ التهابی می شود. به طور همزمان، HMGB1 (و همچنین HSPs) با CD24 و Siglec-10 بر روی سطح فاگوسیت ها تعامل دارد، که التهاب ناشی از DAMP ها را محدود می کند، اما نه PAMPs. تمایز بین پاسخ ایمنی به PAMP های مرتبط با پاتوژن و DAMP های مرتبط با آسیب خود سلولی در سطح گیرنده های سلولی رخ می دهد. یک گیرنده معمولی برای DAMP ها RAGE روی سلول های سیستم ایمنی و عصبی، سلول های اندوتلیال و کاردیومیوسیت ها است. RAGE پروتئین ها و لیپیدهای اصلاح شده توسط گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی را شناسایی می کند و در بیماری های التهابی مزمن در نتیجه استرس اکسیداتیو ظاهر می شود. RAGE محصولات NK مانند HMGB1 و calgranulins (پروتئین های خانواده S 100) را تشخیص می دهد.

NC ها اسیدهای نوکلئیک ترشح می کنند. در این حالت، RNA دو رشته ای می شود، با TLR3 بر روی DC ها برهمکنش می کند، و DNA دو رشته ای با TLR9 فاگوسیت ها تعامل می کند که منجر به تولید IFN، CXCL10 (IP-10)، IL-1R و بیان می شود. مولکول های تحریک کننده (cD40، cD54، cD69، MHc کلاس II) روی سطح ماکروفاژها و DCها. به منظور ایجاد التهاب، مولکول های DNA تحت شکاف آنزیمی مانند کاسپازها در آپوپتوز قرار می گیرند. نقص در DNase هایی که DNA دو رشته ای را قطع می کند باعث بیماری های خودایمنی (SLE، پلی آرتریت) در موش می شود. نوکلئوتیدهای ATP و UTP که معمولاً در سیتوپلاسم قرار دارند، در طی نکروز سلولی در فضای خارج سلولی آزاد می شوند. بر روی گیرنده‌های پورینرژیک DCها، آنها کموتاکسی DCهای نابالغ، تشکیل التهاب NALP3 و ترشح IL-1β، یک پاسخ ایمنی Th2 را القا می‌کنند. اثر ATP بر DCهای میلوئیدی فعال شده با آلرژن باعث ایجاد آلرژی ریوی و حفظ آسم برونش می شود. ریبونوکلئوپروتئین های هسته ای (قطعات کوتاه آنها) در طی تخریب NK آزاد می شوند و به عنوان DAMP عمل می کنند و تشکیل سیتوکین ها و α-کموکاین ها را تحریک می کنند. نمک های اورات که از اسید اوریک در طی تخریب DNA درون زا یا میکروبی و یون های سدیم در فضای خارج سلولی در سیتوپلاسم تشکیل می شوند، تشکیل التهاب در ماکروفاژها و DCها، سنتز سیتوکین های IL-1R، IL-18، IL را تحریک می کنند. -33، نفوذ نوتروفیل، بلوغ DC، افزایش پاسخ سلول T اختصاصی آنتی ژن.

پروتئین های چاپرون سیتوپلاسمی HSP70 و HSP90 ناشی از استرس در طی نکروز سلولی (اما نه آپوپتوز) وارد فضای بین سلولی می شوند. HSP70، HSP90 خارج سلولی تشکیل سایتوکین های التهابی (TNFa، IL-1R، IL-6، IL-12) را تحریک می کنند. پاسخ ایمنی اختصاصی آنتی ژن به کمپلکس پپتید-HSP به طور قابل توجهی افزایش یافته است. گیرنده های سلولی HSP ها cD91 هستند،

CD40، TLR2/TLR4/CD14، گیرنده های رفتگر، LOX-1. NK کالگرانولین ها (پروتئین های S100) را ترشح می کند که توسط گیرنده های RAGE سلول های اندوتلیال، میکروگلیا، مونوسیت ها شناسایی می شوند و به نشانگرهای التهاب تبدیل می شوند (برای پنومونی، پلی آرتریت و غیره). انتشار سیتوکین ها (IL-1، IL-6، IL-33) همچنین می تواند نتیجه استرس روی سلول ها و مرگ نکروزه آنها باشد. پروتئازها و مولکول‌های فعال بیولوژیکی آزاد شده از NK بر روی بافت‌های اطراف اثر می‌گذارند و قطعات با وزن مولکولی کم (اسید هیالورونیک، پروتئین فیبریلار، کلاژن، هپاران سولفات) را از آنها جدا می‌کنند.

همانند استفاده از AA، فاکتورهای سرمی (collectin MBL) به NA متصل می شوند و شناسایی و اتصال آنها به calreticulin را در سطح ماکروفاژها افزایش می دهند. ماکروفاژها سلول های نکروزه را از طریق TLR ها، گیرنده های لکتین نوع C Clec9A، RAGE شناسایی می کنند. CD14، CD91، CD40، Mincle (در تعامل با SAP-130) و دیگران. مهم است که گیرنده های فاگوسیتی که NK را تشخیص می دهند، AA را تشخیص ندهند و (تا حدی) مولکول های (PAMPs) پاتوژن ها (مایکوباکتری ها، قارچ ها و غیره) را تشخیص دهند.

نکروز تنظیم شده (نکروپتوز) سلول ها با فعالیت کینازهای RIPK1 و RIPK3 همراه است که با افزایش سریع نفوذپذیری غشای سلولی و آزاد شدن DAMP های داخل سلولی به فضای خارج سلولی آشکار می شود. نکروپتوز سلول های پوست، غشاهای مخاطی و لکوسیت ها در جریان خونرسانی مجدد ایسکمیک باعث پاسخ التهابی قوی می شود. در عین حال، به عنوان یک مکانیسم محافظتی در هنگام عفونت ویروسی (در حضور مهارکننده های کاسپاز 8 ویروسی) عمل می کند و همچنین در حفظ هموستاز لنفوسیت های T شرکت می کند. نکروپتوز یک سلول آلوده به معنای تغییر شدید در زیستگاه پاتوژن های داخل سلولی است که برای آنها مضر است. پیروپتوز سلول ها که دارای ویژگی های آپوپتوز و نکروز است، با تشکیل التهاب به عنوان مجموعه ای از کاسپازهای فعال شده و تولید کننده سیتوکین های التهابی IL-1R و IL-18 مشخص می شود. پیروپتوز به طور موثر از سلول ها در برابر استافیلوکوکوس اورئوس، استافیلوکوکوس تیفی موریوم، P. aeruginosa، L. pneumophila، F. tularensis، B. anthracis محافظت می کند. در این حالت، انواع مختلفی از التهاب های تخصصی در پاسخ به باکتری های زنده، سموم آنها، LPS، هاگ ها، فلاژلین، DNA، RNA ویروس ها و باکتری ها تشکیل می شوند. نکروز سلولی مراحل پیشرفته (نه اولیه) فرآیند عفونی را مشخص می کند، زمانی که پاتوژن ها (شیگلا، سالمونلا، یرسینیا، M. tuberculosis) از تاکتیک های بقا در سلول های آپوپتوز به سمت تاکتیک های تخریب سلولی و گسترش بین سلولی حرکت می کنند.

نکروز ثانویه به عنوان یک پیامد آپوپتوز سلولی با انتشار DAMP های نوکلئوزومی (قطعات DNA ژنومی 180 جفت باز)، HMGB1 مشخص می شود. سیستم ایمنی

القای انواع مختلف مرگ سلولی توسط "سیگنال های خطر". خطوط جامد - اثر اصلی، خط نقطه چین - یک اثر اضافی (با اثر ضعیف)، -من به معنای سرکوب مرگ سلولی است. سایر نمادها در متن موجود است.

ایمونولوژی شماره 2، 2014

اثر لیتیک چنین DAMP ها با تشکیل کمپلکس های نوکلئوزومی با HMGB1 مرتبط است که مشخصه بیماران مبتلا به SLE است. نکروز ثانویه با آزادسازی گسترده اتوآنتی ژن های اصلاح شده (در نتیجه درمان آنزیمی، اکسیداسیون) همراه است که در ترکیب با HSP ها (و سایر DAMP ها) باعث پاسخ ایمنی اختصاصی آنتی ژن می شود. اما تنها وجود یک استعداد ژنتیکی منجر به تشکیل آسیب شناسی خود ایمنی می شود.

تعامل بین مسیرهای مرگ سلولی

اتوفاژی و آپوپتوز سلولی به عنوان مکانیسم هایی برای حفظ حیات یک ارگانیسم چند سلولی در نظر گرفته می شوند و تشکیل التهاب و التهاب ناشی از نکرو مکانیسم های مرگ بافت محدود برای حفظ ماکرو ارگانیسم در نظر گرفته می شوند. شناسایی DAMP ها در طول اتوفاژی، بیمه اضافی برای سلول های ماکرو ارگانیسم در محافظت در برابر عوامل بیماری زا با PAMP های ناشناخته ایجاد می کند. در نتیجه عفونت ماکروفاژها با L. pneumophila، فعال شدن التهابات باعث پیروپتوز و اتوفاژی می شود که سلول را از پیروپتوز و عامل بیماری زا محافظت می کند. اما ناکافی بودن اتوفاژی برای مقابله با پاتوژن، سلول آلوده را به پیروپتوز می‌کشاند. شروع مکانیسم نکروپتوز وابسته به PIRK1-3 شامل سطح بالایی از اتوفاژی میتوکندری آسیب دیده و در صورت بی اثر بودن، تخریب سلولی بعدی است. اتوفاژی به عنوان مکانیزمی برای دفع اجسام آپوپتوز فاگوسیتوز شده توسط ماکروفاژها و DCها عمل می کند. در طی نکروز سلولی، افزایش سطح HMGBT در سیتوپلاسم، همراه با HSP27، اتوفاژی (میتوفاژی) میتوکندری را تحریک کرده و آپوپتوز را سرکوب می کند. سایر DAMP ها (ATP، پروتئین های S100/کالگرانولین ها، DNA دو رشته ای)، در تعامل با TLR ها، همچنین باعث تحریک اتوفاژی در کانون های آپوپتوز می شوند. مشخص شده است که مسیر اصلی اتوفاژی وابسته به Beclin 1 (ماکرواتوفاژی) می تواند توسط پروتئین های ضد آپوپتوز خانواده Bcl-2 سرکوب شود و تشکیل التهابات NLRP3، یعنی افزایش مقاومت سلولی در برابر مرگ آپوپتوز، مقاومت آن را در برابر اتوفاژی بیش از حد افزایش می دهد. منجر به سلول های مرگ می شود در طول فاگوسیتوز سلول هایی که در اثر اتوفاژی یا آپوپتوز مرده اند، هیچ التهابی وجود ندارد. مسدود کردن اتوفاژی در سلول منجر به تجمع میتوکندری های آسیب دیده، آنیون های سوپراکسید، فعال شدن التهاب NALP3 و التهاب در سیتوپلاسم می شود. تعامل DAMP با گیرنده های RAGE باعث تحریک اتوفاژی و سرکوب آپوپتوز سلولی می شود. هنگامی که DAMP ها به اندازه کافی از NK در محل آسیب آزاد نمی شوند، سلول های آپوپتوز باعث ایجاد حالت تحمل و کاهش التهاب می شوند. بلوغ DC توسط DAMP های NK ایجاد می شود، اما نه توسط ACAMP های AK. ماکروفاژهایی که AK را فاگوسیتوز کرده اند، TGF را آزاد می کنند که باعث تشکیل سلول های Teg می شود. در طی فاگوسیتوز AK های آلوده به E. coli، ماکروفاژها TGF و IL-6 را آزاد می کنند که منجر به تشکیل سلول های Th7 می شود و در طی فاگوسیتوز AKs، پاسخ ایمنی Th1 را به همراه دارد. هنگامی که PAMP ها و DAMP ها با هم عمل می کنند، دومی به عنوان یک کمک کننده عمل می کند. مشخص است که بسته به دوز قرار گرفتن در معرض (به عنوان مثال، TNF)، سلول توسط آپوپتوز (در غلظت های پایین) یا نکروز (در غلظت های بالا) می میرد. ارتباط بین آپوپتوز و نکروز سلولی نیز با وجود زیرگروه های میانی مرگ سلولی - نکروپتوز و دیگران تعیین می شود.

انواع مختلف مرگ سلولی در نتیجه پاسخ سلولی به تأثیرات خارجی (از جمله میکروارگانیسم ها) و درونی می توانند به طور همزمان رخ دهند و یکدیگر را تنظیم کنند (نمودار را ببینید). مکانیسم‌هایی که انتخاب مسیر مرگ سلولی را تعیین می‌کنند کاملاً مشخص نیستند، اما هرچه تأثیر قوی‌تر باشد، پاسخ قوی‌تر به شکل نکروز سلولی، یک واکنش التهابی و ایمنی قوی ماکرو ارگانیسم است. اثرات ضعیف (به دلیل الگوهای مولکولی مرتبط با سلول آپوپتوز اتولوگ (AcAMPs) یا DAMPs، PAMP های میکرو فلور طبیعی) باعث تشدید اتوفاژی و آپوپتوز سلولی بدون واکنش های التهابی و ایمنی آشکار می شود.

نتیجه. مرگ سلول های یک درشت ارگانیسم (انسان،

حیوانات)، به دلایل خارجی یا داخلی، باعث پاسخ ایمنی به آسیب می شود. در عین حال، اثرات میکروبی همیشه با غلظت و زنده ماندن پاتوژن، محصولات محلول آن، و محلی سازی منبع آسیب تعیین می شود. عمل ترکیبی PAMPs و DAMPs، که اغلب در شرایط واقعی با آن مواجه می‌شویم، و همچنین تأثیر سلول‌های آپوپتوز تحمل‌زا بر تعامل آنها، مستلزم مطالعه و ارزیابی بیشتر پیامدهای ایمنی است.

ادبیات

1. Yarilin A.A. آپوپتوز ماهیت پدیده و نقش آن در یکپارچگی ارگانیسم. فیزیولوژی پاتولوژیک. 1998; 2: 38-48.

3. Bra M.، Queenan B.، Suzin S.A. میتوکندری در مرگ برنامه ریزی شده سلولی: مکانیسم های مختلف مرگ بیوشیمی. 2005; 70 (2): 284-93.

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. معیارهای مورفولوژیکی و بیوشیمیایی برای مرگ سلولی آرشیو پاتولوژی 2010; 72 (3): 48-54.

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V et al. تعریف مولکولی زیرروال های مرگ سلولی: توصیه های کمیته نامگذاری در مورد مرگ سلولی 2012. مرگ سلولی متفاوت. 2012; 19 (1): 107-20.

9. Manskikh V.N. مسیرهای مرگ سلولی و اهمیت بیولوژیکی آنها سیتولوژی. 2007; 49 (11): 909-15.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. نقش گیرنده های تشخیص الگو در ایمنی ذاتی و تطبیقی. ایمونولوژی. 2009; 1: 66-76.

15. Romao S.، Gannage M.، Munz C. بررسی سطل زباله برای وجود مشکلات در خانه، یا اینکه چگونه اتوفاژی به ارائه آنتی ژن به سیستم ایمنی کمک می کند. سمین. سرطان بیول. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.C., Marino G., Kroemer G. Autophagy and aging. سلول. 2011; 146 (5): 682-95.

19. والش سی ام، ادینگر ال. فعل و انفعال پیچیده بین اتوفاژی، آپوپتوز و سیگنال های نکروزه باعث افزایش هموستاز سلول های T می شود. ایمونول. کشیش 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. ژن اتوفاژی ATG16L1 اما نه IRGM با بیماری کرون در کودکان کانادایی مرتبط است. التهاب روده دیس. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A.، Kaarniranta K.، Kauppinen A. Beclin 1 اینتراکتوم آپوپتوز متقاطع، اتوفاژی و فعال شدن التهاب را کنترل می کند: تأثیر بر روند پیری. Aging Res. Rev 2012; 12 (2): 520-34.

24. Mostowy S., Cossart P. اتوفاژی باکتریایی: محدودیت یا ترویج تکثیر باکتری؟ Trends Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. دفاع شخصی سلولی:

چگونه ایمنی سلولی خودگردان از عوامل بیماری زا محافظت می کند. علوم پایه. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. لامکنفی م.، دیکسیت وی. دستکاری مسیرهای مرگ سلول میزبان در طول عفونت های میکروبی میکروب میزبان سلولی 2010; 8 (ل): 44-54.

30. Bonarenko V.M., Likhoded V.G. شناسایی میکرو فلور مشترک توسط گیرنده های تشخیص الگو در فیزیولوژی و آسیب شناسی انسان مجله میکروبیولوژی، اپیدمیولوژی و ایمونولوژی. 2012; 3:82-9.

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. فارماکولوژی و پتانسیل درمانی گیرنده های تشخیص الگو. فارماکول. آنجا 2012; 135 (2): 200-15.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. اجزای التهابی اتوفاژ و پیروپتوز را به عنوان پاسخ ماکروفاژ به عفونت هماهنگ می کنند. mBio.2013; 4 (1): e00620-

12. موجود در http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full. pdf+html

41. Kleinnijenhuis J.، Oosting M.، Platinga T. S.، van der Meer J. W. M.، Joosten L. A. B.، Crevel R. V. و همکاران. اتوفاژی پاسخ سیتوکین ناشی از مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را تعدیل می کند. ایمونولوژی. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopoulu A.P. تعامل باکتری های بیماری زا با پاسخ های ایمنی ذاتی میزبان. عفونت و مصونیت. 2012; 2 (3): 581-96.

47. Saas P.، Angelot F.، Bardiaux L.، Seilles E.، Garnache-Ottou F.، Per-ruche S. محصولات جانبی سلولی بیان کننده فسفاتیدیل سرین در انتقال خون: اثرات پیش التهابی یا ضد التهابی؟ انتقال خون کلین Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. نقش تحمل زا برای گیرنده Toll مانند 9 توسط تعامل سلول B با کمپلکس های DNA بیان شده بر روی سلول های آپوپتوز آشکار می شود. Proc. Natl Acad. علمی ایالات متحده آمریکا. 2012; 109 (3): 887-92.

59. Proskuryakov S.Ya.، Gabai V.L.، Konoplyannikov A.G. نکروز شکل کنترل شده ای از مرگ برنامه ریزی شده سلولی است. بیوشیمی. 2002; 67 (4): 467-91.

63. Blander J.M., Sander L.E. فراتر از تشخیص الگو: ایست های بازرسی ایمنی برای کاهش تهدید میکروبی. Nature Rev. ایمونول. 2012; 12 (3): 215-25.

1. Yarilin A.A. آپوپتوز ماهیت پدیده و نقش آن در کل ارگانیسم. فیزیولوژی پاتولوژیک. 1998; 2: 38-48 (به روسی).

2. گرین دی.آر. پایان و پس از آن: چگونه سلول های در حال مرگ بر ارگانیسم زنده تأثیر می گذارند. مصونیت. 2011; 35 (4): 441-5.

3. براس ام.، کوئینن بی.، سوزین اس.ا. مرگ برنامه ریزی شده سلولی از طریق میتوکندری: حالت های مختلف مرگ بیوخیمیا. 2005; 70 (2): 231-9 (به روسی).

4. Chernikov V.P., Belousova T.A., Kaktursky L.V. معیارهای مورفولوژیکی و بیوشیمیایی برای مرگ سلولی آرکیو پاتولوئی. 2010; 72 (3): 48-54 (به روسی).

5. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V. و همکاران تعریف مولکولی زیرروال های مرگ سلولی: توصیه های کمیته نامگذاری در مورد مرگ سلولی 2012. مرگ سلولی متفاوت. 2012; 19 (1): 107-20.

6. پیتر سی.، وسلبورگ اس.، هرمن ام.، لابر ک. جاذبه خطرناک: جذب فاگوسیت و سیگنال های خطر سلول های آپوپتوز و نکروز. آپوپتوز 2010; 15 (9): 1007-28.

7. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. نکروپتوز: انتشار الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب و ارتباط فیزیولوژیکی آن. مصونیت. 2013; 38 (2): 209-23.

8. Rock K.L.، Lai J.-J.، Kono H. پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار به مرگ سلولی. ایمونول. کشیش 2011; 243 (1): 191-205.

9. Manskikh V.N. مسیرهای مرگ سلولی و اهمیت بیولوژیکی آنها Tsitologiya. 2007; 49 (11): 909-15 (به روسی).

10. Janeway C.A. جونیور، Medzhitov R. تشخیص ایمنی ذاتی. ان کشیش ایمونول. 2002; 20 (1): 197-216.

11. Khaitov R.M., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. نقش گیرنده های تشخیص الگو در ایمنی مادرزادی و فعال ایمونولوژی. 2009; 1: 66-76 (به روسی).

12. Seong S.Y., Matzinger P. Hydrophobicity: یک الگوی مولکولی مرتبط با آسیب کهن که پاسخ های ایمنی ذاتی را آغاز می کند. Nature Rev. ایمونول. 2004; 4 (6): 469-78.

13. Chen G.Y., Nunez G. التهاب استریل: حس کردن و واکنش به آسیب. Nature Rev. ایمونول. 2010; 10 (12): 826-37.

14. Kuballa P.، Nolte W.M.، Castoreno A.B.، Xavier R.J. اتوفاژی و سیستم ایمنی ان کشیش ایمونول. 2012; 30: 611-46.

15. Romao S.، Gannage M.، Munz C. بررسی سطل زباله برای مشکلات خانه، یا چگونگی کمک اتوفاژی به آنتی ژن

ایمونولوژی شماره 2، 2014

ارائه به سیستم ایمنی بدن سمین. سرطان بیول. 2013; 23 (5): 391-6.

16. Rubinsztein D.c., Marino G., Kroemer G. Autophagy and aging. سلول. 2011; 146 (5): 682-95.

17. تانگ دی، کانگ آر.، کوین سی بی، زه اچ.جی.، لوتزه ام.تی. PAMPs و DAMPS: سیگنال‌هایی هستند که باعث ایجاد اتوفاژی و ایمنی می‌شوند. ایمونول. کشیش 2012; 249 (1): 158-75.

18. Zelenay S., Reis e Sousa C. ایمنی تطبیقی ​​پس از مرگ سلولی. Trends Immunol. 2013; 34 (7): 329-35.

19. والش سی ام، ادینگر ال. فعل و انفعال پیچیده بین اتوفاژی، آپوپتوز و سیگنال های نکروزه باعث افزایش هموستاز سلول های T می شود. ایمونول. کشیش 2010; 236 (1): 95-109.

20. Amre D.K., Mack D.R., Morgan K., Krupoves A., Costea I., Lambrette P. et al. ژن اتوفاژی ATG16L1 اما نه IRGM با بیماری کرون در کودکان کانادایی مرتبط است. التهاب روده دیس. 2009; 15 (4): 501-7.

21. Salminen A.، Kaarniranta K.، Kauppinen A. Beclin 1 اینتراکتوم آپوپتوز متقاطع، اتوفاژی و فعال شدن التهاب را کنترل می کند: تأثیر بر روند پیری. Aging Res. کشیش 2012; 12 (2): 520-34.

22. لوین بی.، میزوشیما ن.، ویرجین اچ دبلیو. اتوفاژی در ایمنی و التهاب. طبیعت. 2011; 469 (7330): 323-35.

23. Liu G., Bi Y., Wang R., Wang X. از خود خوردن و دفاع از خود: اتوفاژی ایمنی ذاتی و ایمنی تطبیقی ​​را کنترل می کند. J. Leukoc. Biol. 2013; 93 (4): 511-9.

24. Mostowy S., Cossart P. اتوفاژی باکتریایی: محدودیت یا ترویج تکثیر باکتری؟ Trends Cell Biol. 2012; 22 (6): 283-91.

25. Randow F., MacMicking J.D., James L.C. دفاع از خود سلولی: چگونه ایمنی خودگردان سلولی در برابر عوامل بیماری زا محافظت می کند. علوم پایه. 2013; 340 (6133): 701-6.

26. لامکنفی م.، دیکسیت وی.م. دستکاری مسیرهای مرگ سلول میزبان در طول عفونت های میکروبی میکروب میزبان سلولی 2010; 8 (1): 44-54.

27. Mintern J.D., Villadangos J.A. اتوفاژی و مکانیسم های ایمنی موثر جلو. ایمونول. 2012; 3:60.

28. Travassos L.H.، Carneiro L.A.M.، Ramjeet M.، Hussey S.، Kim Y.-G.، Magalhaes J.G. و همکاران Nod1 و Nod2 با جذب ATG16L1 به غشای پلاسمایی در محل ورود باکتری، اتوفاژی را هدایت می کنند. نیچر ایمونول. 2010; 11 (1): 55-62.

29. Kumar H.، Kawai T.، Akira S. شناسایی پاتوژن توسط سیستم ایمنی ذاتی. بین المللی کشیش ایمونول. 2011; 30 (1): 16-34.

30. Bondarenko V.M., Likhoded V.G. شناسایی میکرو فلور مشترک توسط گیرنده های تشخیص الگو در فیزیولوژی و آسیب شناسی انسان Zhurnal Mikrobiologii، Epidemiologii immunologii. 2012; 3: 82-9 (به روسی).

31. Paul-Clark M.J., George P.M., Gatheral T., Parzych K., Wright W.R., Crawford D. et al. فارماکولوژی و پتانسیل درمانی گیرنده های تشخیص الگو. فارماکول. آنجا 2012; 135 (2): 200-15.

32. Strowig T.، Henao-Mejia J.، Elinav E.، Flavell R. Inflammasomes در سلامت و بیماری. طبیعت. 2012; 481 (7381): 278-86.

33. Underhill D.M., Goodridge H.S. پردازش اطلاعات در طول فاگوسیتوز Nature Rev. ایمونول. 2012; 12 (7): 492-502.

34. Sander L.E., Davis M.J., Boekschoten M.V., Amsen D., Dascher C.C., Ryffel B. et al. تشخیص mRNA پروکاریوتی به معنای زنده ماندن میکروبی و تقویت ایمنی است. طبیعت. 2011; 474 (7351): 385-9.

35. Schmid D., Pypaert M., Munz C. محفظه های بارگذاری آنتی ژن برای مولکول های کلاس II پیچیده سازگاری بافتی به طور مداوم ورودی از اتوفاگوزوم ها دریافت می کنند. مصونیت. 2007; 26 (1): 79-92.

36. Paludan C.، Schmid D.، Landthaler M.، Vockerodt M.، Kube D.، Tuschl T. و همکاران. پردازش درون زا MHC کلاس II یک آنتی ژن هسته ای ویروسی پس از اتوفاژی. علوم پایه. 2005; 307(5709):593-6.

37. Pua H.H., Guo J., Komatsu M., He Y.W. اتوفاژی برای پاکسازی میتوکندری در لنفوسیت های T بالغ ضروری است. J. Immunol. 2009; 182 (7): 4046-55.

38. لو جی.وی.، والش سی.ام. نکروز برنامه ریزی شده و اتوفاژی در عملکرد سیستم ایمنی ایمونول. کشیش 2012; 249 (1): 205-17.

39. Gros F.، Arnold J.، Page N.، Decossas M.، Korganow A.-S.، Martin T. et al. ماکرواتوفاژی در لنفوسیت های تی لوپوس موش و انسان از تنظیم خارج می شود. خویشتن خواری. 2012; 8 (7): 1113-23.

40. Byrne B.G., Dubuisson J.-F., Joshi A.D., Persson J.J., Swanson M.S. اجزای التهابی اتوفاژ و پیروپتوز را هماهنگ می کنند

پاسخ ماکروفاژها به عفونت mBio. 2013; 4 (1): e00620-12. موجود در http://mbio.asm.org/content/4/1/e00620-12.full.pdf+html

41. Kleinnijenhuis J.، Oosting M.، Platinga T.S. ون در میر J.W.M.، Joosten L.A.B.، Crevel R.V. اتوفاژی پاسخ سیتوکین ناشی از مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را تعدیل می کند. ایمونولوژی. 2011; 134 (3): 341-8.

42. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. برهمکنش باکتری های بیماری زا با واکنش های ایمنی ذاتی میزبان. عفونت و مصونیت. 2012; 2 (3): 581-96 (به روسی).

43. Majai G.، Petrovski G.، Fesus L. التهاب و سیستم آپوپتو فاگوسیتیک. ایمونول. Lett. 2006; 104 (1-2): 94-101.

44. Janssen W.J., Henson P.M. تنظیم سلولی پاسخ التهابی. سموم پاتول. 2012; 40 (2): 166-73.

45. Zitvogel L.، Kepp O.، Kroemer G. رمزگشایی سیگنال های مرگ سلولی در التهاب و ایمنی. 2010; 140 (6): 798-804.

46. ​​برخورد سلول های B Bekeredjian-Ding I. B با سلول های آپوپتوز. خودایمنی. 2013; 46 (5): 307-11.

47. Saas P.، Angelot F.، Bardiaux L.، Seilles E.، Garnache-Ottou F.، Perruche S. محصولات جانبی سلولی بیان کننده فسفاتیدیل سرین در انتقال خون: اثرات پیش التهابی یا ضد التهابی؟ انتقال خون کلین Biol. 2012; 19 (3): 90-7.

48. Jeannin P.، Jaillon S.، Delneste Y. گیرنده های تشخیص الگو در پاسخ ایمنی در برابر سلول های در حال مرگ. Curr. نظر. ایمونول. 2008; 20 (5): 530-7.

49. Lauber K.، Blumenthal S.B.، Waibel M.، Wesselborg S. پاکسازی سلول های آپوپتوز: خلاص شدن از اجساد. مول. سلول. 2004; 14 (3): 277-87.

50. Fadok V.A., Bratton D.L., Guthrie L., Henson P.M. اثرات افتراقی سلول‌های آپوپتوز و لیز شده بر تولید ماکروفاژی سیتوکین‌ها: نقش پروتئازها J. Immunol. 2001; 166 (11): 6847-54.

51. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C., Sarkar A., ​​Behhen M., Solbach W. et al. محرک های پیش التهابی فاگوسیتوز سلول های آپوپتوز توسط گرانولوسیت های نوتروفیل را افزایش می دهند. دانشمند World J. 2011; 11: 2230-6.

52. فرگوسن T.A.، Choi J.، Green D.R. پاسخ مسلحانه: چگونه سلول های در حال مرگ بر عملکرد سلول های T تأثیر می گذارند. ایمونول. کشیش 2011; 241 (1): 77-88.

53. داگلاس آی. اس.، دیاز دل واله اف.، وین آر.آ.، وولکل ان.اف. P-catenin در پاسخ فیبروپرولیفراتیو به آسیب حاد ریه. صبح. جی. تنفس. سلول مول. Biol. 2006; 34 (3): 274-85.

54. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D. et al. نقش تحمل زا برای گیرنده Toll مانند 9 توسط تعامل سلول B با کمپلکس های DNA بیان شده بر روی سلول های آپوپتوز آشکار می شود. Proc. Natl Acad Sci. ایالات متحده آمریکا. 2012; 109 (3): 887-92.

55. Ashida H.، Mimuro H.، Ogawa M.، Kobayashi T.، Sanada T.، Kim M. و همکاران. مرگ سلولی و عفونت: شمشیر دو لبه برای بقای میزبان و پاتوژن J Cell Biol. 2011; 195 (6): 931-42.

56. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianchi M.E., Rovere-Querini P. تنظیم سرنوشت سلول های دندریتیک و T توسط سیگنال های درون زا مرتبط با آسیب. کریت کشیش ایمونول. 2009; 29 (1): 69-86.

57. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. تشخیص ایمنی ذاتی سلول های آپوپتوز آلوده، تمایز سلولی T(H)17 را هدایت می کند. طبیعت. 2009; 458 (7234): 78-82.

58. بیانچی م.ای. HMGB1 عاشق شرکت است. J. Leukoc. Biol. 2009; 86 (3): 573-6.

59. Proskuryakov S.Ya.، Gabai V.L.، Konoplyannikov A.G. نکروز - یک شکل فعال و تنظیم شده از مرگ برنامه ریزی شده سلولی (بررسی). بیوخیمیا. 2002; 67 (4): 467-91 (به روسی).

60. Idzko M., Hammad H., van Nimwegen M., Kool M., Willart M.A.M., Muskens F. et al. ATP خارج سلولی با فعال کردن سلول‌های دندریتیک، التهاب راه‌های هوایی آسمی را تحریک و حفظ می‌کند. Nature Med. 2007; 13 (8): 913-9.

61. کونو اچ، راک ک.ال. چگونه سلول های در حال مرگ به سیستم ایمنی بدن هشدار می دهند. Nature Rev. ایمونول. 2008; 8 (4): 279-89.

62. Eigenbrod T.، Park J.-H.، Harder J.، Iwakura Y.، Nunez G. Cutting edge: نقش حیاتی سلول های مزوتلیال در التهاب ناشی از نکروز از طریق شناسایی IL-1a آزاد شده از سلول های در حال مرگ. J. Immunol. 2008; 181 (2): 8194-8.

انواع و مکانیسم های اتوفاژی

در حال حاضر سه نوع اتوفاژی وجود دارد: میکرواتوفاژی، ماکرواتوفاژی و اتوفاژی وابسته به چاپرون. در طول میکرواتوفاژی، ماکرومولکول ها و قطعات غشای سلولی به سادگی توسط لیزوزوم گرفته می شوند. به این ترتیب سلول می تواند پروتئین ها را در صورت کمبود انرژی یا مواد ساختمانی (مثلاً در هنگام گرسنگی) هضم کند. اما فرآیندهای میکرواتوفاژی نیز در شرایط عادی رخ می‌دهند و عموماً غیرانتخابی هستند. گاهی اوقات اندامک ها نیز در طی میکرواتوفاژی هضم می شوند. بنابراین، میکرواتوفاژی پراکسی زوم ها و میکرواتوفاژی جزئی هسته ها، که در آن سلول زنده می ماند، در مخمر توصیف شده است.

در ماکرواتوفاژی، ناحیه ای از سیتوپلاسم (اغلب حاوی نوعی اندامک است) توسط یک محفظه غشایی شبیه به مخزن شبکه آندوپلاسمی احاطه شده است. در نتیجه این ناحیه توسط دو غشاء از بقیه سیتوپلاسم جدا می شود. این گونه اندامک های دو غشایی که اندامک های بریده شده و سیتوپلاسم را احاطه کرده اند، اتوفاگوزوم نامیده می شوند. اتوفاگوزوم ها با لیزوزوم ها ترکیب می شوند و اتوفاگولیزوزوم ها را تشکیل می دهند که در آن اندامک ها و بقیه محتویات اتوفاگوزوم هضم می شوند.
ظاهراً ماکرواتوفاژی نیز غیرانتخابی است ، اگرچه اغلب تأکید می شود که با کمک آن سلول می تواند از شر اندامک های "منسوخ" (میتوکندری ، ریبوزوم ها و غیره) خلاص شود.
سومین نوع اتوفاژی با واسطه چاپرون است. با این روش، انتقال مستقیم پروتئین های نیمه دناتوره شده از سیتوپلاسم از طریق غشای لیزوزوم به داخل حفره آن انجام می شود، جایی که آنها هضم می شوند. این نوع اتوفاژی که فقط در پستانداران توضیح داده شده است، توسط استرس ایجاد می شود. این با مشارکت پروتئین‌های چپرون سیتوپلاسمی از خانواده hsc-70، پروتئین‌های کمکی و LAMP-2 رخ می‌دهد که به عنوان گیرنده غشایی برای مجموعه چپرون و پروتئین برای انتقال به لیزوزوم عمل می‌کند.
در نوع اتوفاژیک مرگ سلولی، تمام اندامک های سلول هضم می شوند و تنها بقایای سلولی باقی می مانند که توسط ماکروفاژها جذب می شوند.

تنظیم اتوفاژی

اتوفاژی با زندگی هر سلول طبیعی در شرایط عادی همراه است. محرک اصلی برای تقویت فرآیندهای اتوفاژی در سلول ها می تواند باشد

• کمبود مواد مغذی
• وجود اندامک های آسیب دیده در سیتوپلاسم
• وجود پروتئین های تا حدی دناتوره شده و توده های آنها در سیتوپلاسم

علاوه بر گرسنگی، اتوفاژی می تواند توسط استرس اکسیداتیو یا سمی ایجاد شود.
مکانیسم های ژنتیکی تنظیم کننده اتوفاژی در حال حاضر به طور مفصل در مخمر بررسی می شود. بنابراین، تشکیل اتوفاگوزوم ها نیازمند فعالیت پروتئین های متعدد از خانواده Atg (پروتئین های مرتبط با اتوفاگوزوم) است. همولوگ های این پروتئین ها در پستانداران (از جمله انسان) و گیاهان یافت شده است.

اهمیت اتوفاژی در فرآیندهای طبیعی و پاتولوژیک

اتوفاژی یکی از راه های خلاصی سلول ها از اندامک های غیر ضروری و همچنین بدن از سلول های غیر ضروری است.
اتوفاژی به ویژه در طول جنین زایی، در طول به اصطلاح مرگ سلولی خود برنامه ریزی شده، مهم است. امروزه این نوع اتوفاژی اغلب آپوپتوز مستقل از کاسپاز نامیده می شود. اگر این فرآیندها مختل شوند و سلول های تخریب شده حذف نشوند، جنین اغلب غیرقابل زندگی می شود.
گاهی اوقات به لطف اتوفاژی، سلول می تواند کمبود مواد مغذی و انرژی را جبران کرده و به عملکرد طبیعی خود بازگردد. برعکس، در صورت تشدید فرآیندهای اتوفاژی، سلول ها از بین می روند و در بسیاری از موارد جای آنها را بافت همبند می گیرد. چنین اختلالاتی یکی از علل نارسایی قلبی است.
اگر بخش‌هایی از سلول‌های مرده برداشته نشود، اختلال در فرآیند اتوفاژی می‌تواند منجر به فرآیندهای التهابی شود.
اختلالات اتوفاژی نقش مهمی (البته کاملاً شناخته نشده) در ایجاد میوپاتی ها و بیماری های عصبی دارد. بنابراین، در بیماری آلزایمر، در فرآیندهای سلول های عصبی در مناطق آسیب دیده مغز، تجمع اتوفاگوزوم های نابالغ وجود دارد که به بدن سلولی منتقل نمی شوند و با لیزوزوم ها ترکیب نمی شوند. هانتینگتین جهش یافته و آلفا سینوکلئین - پروتئین هایی که تجمع آنها در نورون ها به ترتیب باعث بیماری هانتینگتون و پارکینسون می شود - توسط اتوفاژی وابسته به چاپرون جذب و هضم می شوند و فعال شدن این فرآیند از تشکیل تجمع آنها در نورون ها جلوگیری می کند.

همچنین ببینید

ادبیات

• هوانگ جی، کلیونسکی دی.جی. اتوفاژی و بیماری انسان چرخه سلولی. 2007 اوت 1؛ 6 (15): 1837-1849
• تاکاهیرو شینتانی و دانیل جی. کلیونسکی / بررسی / اتوفاژی در سلامت و بیماری: شمشیر دو لبه / علم، 2004، جلد. 306، شماره 5698، صص. 990-995

پیوندها

بنیاد ویکی مدیا 2010.

ببینید «اتوفاژی» در فرهنگ‌های دیگر چیست:

- (فاژین خودکار + یونانی است) فرآیند تخریب بخش هایی از سلول ها یا سلول های کامل توسط لیزوزوم های داده یا سلول های دیگر، به عنوان مثال. با چرخش رحم بعد از زایمان ... فرهنگ لغت بزرگ پزشکی

نموداری که سیتوپلاسم را به همراه اجزای آن (یا اندامک ها) در یک سلول حیوانی معمولی نشان می دهد. اندامک ها: (1) هسته (2) هسته (3) ... ویکی پدیا

اندامک سلولی لیزوزوم (از یونانی λύσις dissolve and sōma body) با اندازه 0.2-0.4 میکرومتر، یکی از انواع وزیکول ها است. این اندامک های تک غشایی بخشی از خلاء (سیستم غشایی درونی سلول) هستند. انواع مختلف لیزوزوم ها را می توان جدا... ... ویکی پدیا

- (برگرفته از واژه یونانی lýsis: پوسیدگی، تجزیه و بدن سوما) ساختارهای موجود در سلول‌های موجودات حیوانی و گیاهی حاوی آنزیم‌هایی (حدود 40 عدد) که قادر به شکستن (لیز کردن) پروتئین‌ها، اسیدهای نوکلئیک، پلی‌ساکاریدها، لیپیدها هستند (از این رو نامگذاری شده است). .. ... دایره المعارف بزرگ شوروی

- ... ویکیپدیا

آندره آ سولاریو. مدونا با کوسن سبز (حدود 1507، لوور). شیردهی یا تغذیه طبیعی نوعی تغذیه برای نوزاد است... ویکی پدیا

یکی از ویژگی های پیری ناتوانی سلول ها در سازگاری با شرایط استرس است.
در طول زندگی، آسیب های جبران ناپذیری در سلول ها تجمع می یابد و در نتیجه،
سلول های تقسیم شده بافت های در حال بازسازی به دو مکانیسم اصلی برای جلوگیری از تقسیم متوسل می شوند. آنها می توانند چرخه سلولی را برای همیشه متوقف کنند (ورود به سیستم به حالت استراحت, "پیری") یا مکانیسم مرگ برنامه ریزی شده را تحریک کند.
انواع مختلفی از مرگ سلولی وجود دارد. (خودکشی) کامل ترین شکل توصیف شده از مرگ سلولی برنامه ریزی شده است. با این حال، شکل دیگری از مرگ سلولی وجود دارد - اتوفاژی (خودخوری) که با استفاده از تخریب لیزوزومی انجام می شود که برای حفظ هموستاز مهم است.
برخلاف سلول‌های میتوزی (تقسیم‌کننده)، سلول‌های پسامیتوز مانند نورون‌ها یا کاردیومیوسیت‌ها نمی‌توانند وارد حالت استراحت شوند، زیرا قبلاً به طور نهایی تمایز یافته‌اند. بنابراین سرنوشت این سلول‌ها کاملاً به توانایی آنها برای مقابله با استرس بستگی دارد.
خویشتن خوارییکی از مکانیسم های اصلی برای از بین بردن اندامک های آسیب دیده، پروتئین های طولانی مدت و غیر طبیعی و سیتوپلاسم اضافی است.

عملکرد سلول به عنوان یک سیستم

موجودات تک سلولی و چند سلولی در سازگاری دائمی با محرک های مخرب خارجی و داخلی زندگی می کنند. تجمع اجتناب ناپذیر آسیب منجر به زوال اجزای سلولی، بدتر شدن عملکرد سلولی و تغییر در هموستاز بافتی می شود که در نهایت کل بدن را تحت تاثیر قرار می دهد.

بنابراین، پیری در حال حاضر به عنوان زوال طبیعی بدن در طول زمان، بدتر شدن «تناسب اندام» آن، احتمالاً در نتیجه انباشت آسیب‌های جبران‌ناپذیر در نظر گرفته می‌شود.

بسیاری از آسیب‌شناسی‌های مرتبط با سن ناشی از عملکرد ناکافی مکانیسم‌های ترمیم DNA یا ناهنجاری‌های مکانیسم‌های آنتی‌اکسیدانی هستند که سم‌زدایی را ترویج می‌کنند.
گونه های اکسیژن واکنش پذیر. استرس اکسیداتیو نقش مهمی در تومورزایی و کاهش عملکرد مغز دارد که به پراکسیداسیون لیپیدی وابسته به سن، اکسیداسیون پروتئین و اصلاح اکسیداتیو ژنوم و DNA میتوکندری نسبت داده شده است.
علیرغم منشاء مشترک این بیماری ها، بسته به سنی که در آن بروز می کنند، تفاوت هایی وجود دارد. بروز سرطان پس از 50 سالگی به شدت افزایش می یابد، در حالی که بروز اختلالات عصبی پس از 70 سالگی افزایش می یابد. یکی از تفاوت های مهم بین این دو آسیب شناسی، نوع سلول هایی است که بر آنها تأثیر می گذارد.
سرطان عمدتاً بر سلول‌های میتوتیک تأثیر می‌گذارد، در حالی که اختلالات نورودژنراتیو عمدتاً سلول‌های پس میتوتیک (غیر تقسیم‌کننده) را تحت تأثیر قرار می‌دهند.
بنابراین، این سوال مطرح می شود که واکنش این نوع سلول ها در پاسخ به استرس چگونه اساساً متفاوت است. با توجه به ساختار تکثیری بافت ها، موجودات چند سلولی را می توان به دو دسته تقسیم کرد سادهو مجتمع. پس از رشد و تمایز، ارگانیسم های ساده (مانند Caenorhabditis elegans و Drosophila melanogaster) فقط از سلول های پست میتوتیک تشکیل شده اند که به طور نهایی تمایز یافته اند و دیگر تقسیم نمی شوند. برعکس، موجودات پیچیده (مانند پستانداران) از هر دو سلول پس میتوزی و میتوزی تشکیل شده اند که در بافت های در حال بازسازی وجود دارند و از توانایی آنها برای تولید مثل پشتیبانی می کنند.
یک تفاوت مهم بین موجودات ساده و پیچیده طول عمر آنهاست: نماتدهای C. elegans تنها چند هفته، مگس میوه D. melanogaster چندین ماه عمر می کنند، در حالی که موش ها می توانند چندین سال و انسان چندین دهه زندگی کنند. این احتمال وجود دارد که وجود بافت‌های بازسازی‌کننده در بدن، جایگزینی سلول‌های آسیب‌دیده را ممکن می‌سازد و در نتیجه باعث افزایش طول عمر می‌شود.
با این حال، پتانسیل خود بازسازی بافت های تجدیدپذیر خطر ابتلا به سرطان را به همراه دارد. تجمع آسیب، خطر تغییراتی در DNA ژنومی سلول های میتوزی و در نتیجه خطر تبدیل شدن به سلول سرطانی را افزایش می دهد.
به منظور حفظ ارگانیسم، سلول‌های آسیب‌دیده به دو مکانیسم مختلف برای توقف رشد خود متکی هستند: آنها می‌توانند وارد حالت توقف چرخه سلولی شوند (فرآیندی که به عنوان «پیری» شناخته می‌شود) یا برنامه‌های مرگ سلولی ژنتیکی را برای مرگ «بی سر و صدا» آغاز کنند. بدون تاثیر بر سلول های مجاور (از طریق آپوپتوز و احتمالا اتوفاژی).
با این حال، برای سلول‌های پست میتوز، سناریوی رفتار آسیب سلولی کاملاً متفاوت است. از آنجایی که آنها قبلاً متوقف شده اند فاز G0، آنها نمی توانند وارد حالت استراحت و پیری شوند. سلول‌های پس از حرکت مانند نورون‌ها یا کاردیومیوسیت‌ها، بدون مزیت تجدید تکثیر، مجبور می‌شوند تا با استرس سازگار شوند تا عملکردهای حیاتی کل بدن را فراهم کنند.
در آسیب شناسی های عصبی مانند بیماری پارکینسون، بیماری آلزایمر و بیماری هانتینگتون، تجمع پروتئین در نتیجه حذف ناکافی پروتئین های اکسید شده، بد شکل یا غیر طبیعی در مغز است. در این زمینه، اتوفاژی مسیر اصلی برای اطمینان از عملکرد طبیعی بافت آسیب دیده است.

پیری سلولی (پیری)

در اصل یک توقف است فاز G1چرخه سلولی سلول‌های در حال تکثیر مداوم در پاسخ به استرس، به منظور جلوگیری از خطر تبدیل به یک سلول بدخیم. سلول‌های در حال استراحت شکل صافی می‌گیرند و باعث بیان نشانگرهای مولکولی خاص مرتبط با پیری می‌شوند - بتا گالاکتوزیداز، مکان‌های هتروکروماتیک مرتبط با پیری و تجمع گرانول‌های لیپوفوسسین.
انتقال سلول به حالت استراحت را ترویج می کند.
در میان آنها، کوتاه شدن تلومر، آسیب DNA و استرس اکسیداتیو به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. علی‌رغم تنوع این سیگنال‌ها، آنها در دو مسیر مؤثر اصلی همگرا می‌شوند: مسیر و مسیر pRB (شکل 1).
در شرایط عادی، فعالیت پروتئین سرکوبگر تومور p53 توسط پروتئین MDM2 تنظیم می شود. با این حال، تحت استرس میتوژنیک یا آسیب DNA، فعالیت MDM2 سرکوب می‌شود و p53 عملکردی می‌تواند مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین را فعال کند. p21، که چرخه سلولی را متوقف می کند.
در مسیر دوم، پروتئین رتینوبلاستوما pRB توسط پروتئین p16 تحت شرایط استرس یا آسیب DNA فعال می شود، که به نوبه خود به اعضای فاکتورهای رونویسی E2F که برای شروع چرخه سلولی شناخته شده اند، متصل می شود.
این دو مسیر در کنترل پیری سلولی همپوشانی دارند و همچنین ممکن است با شروع برنامه های مرگ سلولی همزمان باشد. به عنوان مثال، زمانی که بیان E2F در این سلول ها افزایش می یابد، کاردیومیوسیت های بطنی آپوپتوز میتوکندری را فعال می کنند.
اگرچه پیری راهی برای سازگاری سلول ها در پاسخ به شرایط استرس زا است، اما این مکانیسم می تواند تأثیر منفی بر بقای ارگانیسم داشته باشد.
با افزایش سن، سلول‌های پیر در بافت‌های تکثیری تجمع می‌یابند و پروتئازهای تخریب‌کننده مختلف، فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها را تولید می‌کنند که بر عملکرد سلول‌های غیر ساکت همسایه تأثیر می‌گذارند.
پس از تجمع گسترده سلول‌های پیر، پتانسیل تکثیر بافت‌های بازسازی‌کننده به دلیل کاهش سلول‌های بنیادی کاهش می‌یابد. در مجموع، این عواقب می‌توانند محیط نامطلوبی ایجاد کنند که بر رشد سلول‌های نئوپلاستیک در تومور تأثیر می‌گذارد که در نهایت خطر ابتلا به سرطان را افزایش می‌دهد.

آپوپتوز

آپوپتوز گسترده ترین شکل مطالعه شده مرگ برنامه ریزی شده سلولی است که نقش مهمی در رشد جنینی و پیری ارگانیسم ایفا می کند. این شامل فعال سازی کنترل شده پروتئازها و سایر هیدرولازها است که به سرعت تمام ساختارهای سلولی را از بین می برد.
بر خلاف مرگ سلولی از طریق نکروز، که در آن غشای سلولی از بین می‌رود و واکنش التهابی ایجاد می‌شود، آپوپتوز در داخل غشای سالم و بدون آسیب به سلول‌های همسایه رخ می‌دهد.
در سطح مورفولوژیکی، ویژگی های کلاسیک آپوپتوز عبارتند از تراکم کروماتین (پیکنوز)، قطعه قطعه شدن هسته (کاریورکسیس)، انقباض سلولی و حباب غشایی. دو مسیر اصلی برای شروع آپوپتوز وجود دارد: درون سلولی (یا میتوکندری) و بیرونی (شکل 2).
در طول مسیر درون سلولی، چندین حسگر، از جمله پروتئین های BH3 و p53، در پاسخ به سیگنال های استرس مختلف یا آسیب DNA پاسخ می دهند و یک آبشار سیگنالینگ را فعال می کنند که منجر به نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری (MOMP) می شود.
پروتئین های آزاد شده از فضای بین غشایی میتوکندری های نفوذ پذیر ساختار مشخصی را تشکیل می دهند، آپوپتوزوم، یک مجموعه فعال کننده کاسپاز متشکل از پروتئین APAF-1 (فاکتور فعال کننده پروتئاز آپوپتوز 1)، کاسپاز-9 و سیتوکروم C، که منجر به فعال شدن عامل می شود. کاسپازها که ساختارهای مهم سلولی را از بین می برند. آپوپتوز ایجاد شد
در سطح میتوکندری به شدت توسط خانواده پروتئین های Bcl-2 تنظیم می شود که به 3 گروه تقسیم می شوند: (1) اعضای چند دامنه ای ضد آپوپتوز (Bcl-2، Bcl-X L و Mcl-1)، که حاوی چهار دامنه همولوگ Bcl-2 (BH1، BH2، BH3 و BH4) هستند. (2) اعضای چند دامنه ای طرفدار آپوپتوز (مانند Bax و Bak) فاقد دامنه BH4 و (3) پروتئین های پرو آپوپتوز BH3 (به عنوان مثال Bid، Bim و Bad).
محرک های داخلی و خارجی می توانند تجزیه پروتئولیتیک پروتئین Bid و جابجایی bid کوتاه شده را فعال کنند. tBid) به غشای میتوکندری، جایی که MOMP را تحریک می کند، احتمالاً با فعال کردن کانال های Bax/Bak و از طریق مکانیسم های دیگر.
بسیاری از تعاملات درون سلولی بین اعضای خانواده Bcl-2 شامل ادغام آبشارهای سیگنالی است که سطوح و فعالیت این پروتئین ها را تعدیل می کند تا از شروع آپوپتوز میتوکندریایی جلوگیری کند.
مسیر بیرونی در غشای پلاسمایی از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های مرگ خانواده TNFR (گیرنده‌های فاکتور نکروز تومور)، که توسط لیگاندهای Fas/CD95 و TRAIL (لیگاند القاکننده آپوپتوز مرتبط با TNF) فعال می‌شوند، آغاز می‌شود. سه‌شدن گیرنده منجر به جذب و فعال‌سازی کاسپاز-8 از طریق پروتئین‌های آداپتور ویژه مانند FADD/TRADD (دامنه‌های مرگ مرتبط با Fas/ حوزه‌های مرگ مرتبط با TNFR1) می‌شود تا یک مجموعه سیگنالینگ را تشکیل دهد که سیگنال‌ها را حداقل در سه جهت ارسال می‌کند: 1) با پروتئولیز مستقیم و فعال سازی کاسپازهای مؤثر، (2) با پروتئولیز پروتئین BH3 Bid، انتقال tBid به میتوکندری و متعاقب آن نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری، یا (3) با فعال سازی RIP1 کیناز و (C-Jun) کینازهای N ترمینال) که منجر به جابجایی tBid به لیزوزوم و نفوذپذیری غشاهای لیزوزوم وابسته به Bax می شود که منجر به پروتئولیز عمومی توسط کاتپسین B/D و MOMP می شود.

آپوپتوز و پیری

مانند پیری سلولی، آپوپتوز شکل شدیدی از پاسخ سلولی به استرس است و مکانیسم مهمی برای سرکوب تومور است. هنوز مشخص نیست که چه چیزی مسیر حرکت سلول را تعیین می کند. اگرچه اکثر سلول ها قادر به انجام هر دوی این فرآیندها هستند، اما آنها هنوز متقابل هستند.
نوع سلول تعیین کننده است، زیرا سلول های اپیتلیال آسیب دیده و فیبروبلاست ها به طور کلی وارد حالت سکون می شوند، در حالی که لنفوسیت های آسیب دیده تحت آپوپتوز قرار می گیرند. علاوه بر این، گزارش شده است که با دستکاری سطح بیان Bcl-2 یا مهار کاسپازها، می‌توان سلولی را که به طور معمول در اثر آپوپتوز می‌میرد به حالت ساکن هدایت کرد. همچنین سعی شده است با افزایش سطح تلومراز از پیری سلولی جلوگیری شود که در نهایت از پیری سلولی جلوگیری نمی کند، بلکه سلول ها را از آپوپتوز محافظت می کند.
این مطالعات به وضوح نشان دهنده تقاطع بین فرآیندهای آپوپتوز و پیری سلولی است، به عنوان مثال در سطح پروتئین سرکوبگر تومور p53.
در سلول‌های سرطانی کولون، فعال شدن p53 منجر به شروع آپوپتوز به جای سکون پس از مواجهه انکوژنیک از طریق افزایش بیان c-myc می‌شود. با این حال، جزئیات و مکانیسم های تنظیم متقابل بین آپوپتوز و پیری سلولی باید با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گیرد.

خویشتن خواری

اتوفاژی (از کلمات یونانی "auto" به معنای خود و "phagein" به معنای "جذب") فرآیندی است که توسط آن اجزای خود سلول برای تخریب جهانی به لیزوزوم ها تحویل داده می شوند (شکل 3). مکانیسم تنظیمی مهم برای از بین بردن اندامک های آسیب دیده، پاتوژن های داخل سلولی و سیتوپلاسم اضافی، و همچنین پروتئین های با عمر طولانی، غیر طبیعی یا تجمع یافته.
نشان داده شده است که پروتئین های کوتاه مدت عمدتاً از طریق پروتئازوم ها حذف می شوند.
حداقل سه نوع مختلف اتوفاژی شرح داده شده است که در نحوه رساندن اندامک ها به لیزوزوم ها متفاوت است. دقیق ترین نوع ماکرواتوفاژی توصیف شده است که در آن عناصر سیتوپلاسم و کل اندامک ها توسط به اصطلاح اتوفاگوزوم ها جذب می شوند که دارای ساختار غشایی دوگانه یا اولیه هستند. واکوئل های اتوفاژیک(AV-I). پس از ادغام با لیزوزوم ها، اتوفاگوزوم ها ساختار تک غشایی را تشکیل می دهند که به آن می گویند اتولیزوزوم(اتولیزوزوم) یا دیر واکوئل های اتوفاژیک(AV-II) که محتویات آن تجزیه شده و عناصر به دست آمده برای واکنش های متابولیکی به سیتوپلاسم بازگردانده می شوند.
بررسی جامع در مورد تشکیل کمپلکس های اتوفاگوزومی
تنظیم کننده منفی اصلی ماکرو اتوفاژی است که به طور معمول باعث تشکیل اتوفاگوزوم اولیه می شود، اما مهار آن (مثلاً توسط راپامایسین در غیاب مواد مغذی) باعث ماکرو اتوفاژی می شود. سرکوب فعالیت mTOR باعث فعال شدن آنزیمی یک کمپلکس چند پروتئینی می شود که از فسفاتیدیل 3-کیناز III (PI3K)، پروتئین مرتب سازی واکوئلی 34 (Vps34)، Beclin 1، پروتئین مرتب سازی واکوئولی 15 (Vps15)، پروتئین مقاومت در برابر اشعه ماوراء بنفش (UVRAG) تشکیل شده است. ، اندوفیلین B1 (Bif-1)، مولکول های فعال کننده اتوفاژی وابسته به Beclin-1 (Ambra 1) و احتمالاً پروتئین های دیگر.
این کمپلکس به طور منفی توسط پروتئین های Bcl-2/X L تنظیم می شود، فسفاتیدیل 3-فسفات تولید می کند، یک سیگنال مولکولی برای جمع آوری کمپلکس های اتوفاژی برای ایجاد کشیدگی و بسته شدن وزیکول.
فرآیند ماکرو اتوفاژی را می توان از طریق مسیر انسولین/IGF-1 مهار کرد، جایی که PI3Ks فسفاتیدیلینوزیتول-3،4،5-تری فسفات تولید می کند که عملکرد mTOR را تحریک می کند.
نوع بعدی اتوفاژی، میکرواتوفاژی، به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است، که در آن اندامک‌ها مستقیماً در غشاهای لیزوزومی جذب می‌شوند. این مکانیسم
همچنین مسیری برای تخریب اندامک‌ها و پروتئین‌های با عمر طولانی است، اما بر خلاف اتوفاژی ماکرو، مسئول سازگاری با کمبود مواد مغذی نیست.
یک شکل خاص از میکرو اتوفاژی، تخریب بسیار انتخابی پراکسی زوم ها (میکروپکسوفاژی) است که در مخمر به عنوان مکانیزم سازگاری با استرس اکسیداتیو توصیف می شود.
سومین نوع خودخوری است اتوفاژی مرتبط با چاپرون(CMA). اگرچه این مسیر به کمبودهای تغذیه ای نیز حساس است. مواد، هیچ جذب کامل اندامک ها یا تشخیص انتخابی سوبسترا وجود ندارد. در CMA، پروتئین‌های سیتوپلاسمی که حاوی نقوش پنتا پپتیدی خاص هستند که توسط لیزوزوم‌ها شناسایی می‌شوند (توالی توافق KFERQ) توسط مجموعه‌ای از پروتئین‌های چپرون (شامل پروتئین شوک حرارتی 73 کیلو دالتون، hsc73) شناسایی می‌شوند و غشای لیزوزومی را هدف قرار می‌دهند، جایی که با پروتئین تعامل دارند. غشای لیزوزومی مرتبط (LAMP) 2a. سپس پروتئین های سوبسترا باز می شوند و برای تخریب به لومن لیزوزوم منتقل می شوند.
موتیف KFERQ تقریباً در 30 درصد از پروتئین های سیتوپلاسمی، از جمله RNase A و پروتئین های پیش ساز آمیلوئید (APP) یافت می شود. جالب اینجاست که برنامه‌ها می‌توانند توسط hsc73 متصل شوند (و بنابراین به SMA تغذیه می‌شوند) زمانی که مسیر اصلی تخریب آن‌ها مهار شود و این تعامل از طریق دنباله APP KFFEQ رخ نمی‌دهد. هنوز مشخص نیست که چگونه موتیف KFERQ توسط مجموعه چاپرون شناسایی می شود.
برخی تغییرات پس از ترجمه در بسترها (به عنوان مثال، اکسیداسیون یا دناتوره شدن) می تواند این موتیف را برای چاپرون ها قابل دسترس تر کند و سطح جذب لیزوزومی آنها را به CMA افزایش دهد.

اتوفاژی و آپوپتوز در طول پیری سلولی

در بیشتر موارد، اتوفاژی با تطبیق سلول ها با شرایط استرس، بقای سلول را افزایش می دهد. در این زمینه، متناقض است که مکانیسم اتوفاژی نیز یک برنامه مرگ سلولی غیر آپوپتوتیک است که به آن مرگ سلولی "اتوفاژیک" یا "نوع II" می گویند.
این مبتنی بر این واقعیت است که برخی از موارد مرگ سلولی با واکوئلاسیون عظیم اتوفاژیک همراه است. با این حال، این مشاهدات مورفولوژیکی نمی توانند نشان دهند که آیا مرگ سلولی با تشکیل واکوئل های اتوفاژیک همراه است یا اینکه مرگ سلولی واقعاً از طریق اتوفاژی رخ می دهد. در واقع، رابطه بین اتوفاژی و آپوپتوز پیچیده است، و
دقیقاً چه چیزی تعیین می کند که آیا یک سلول با آپوپتوز می میرد یا مکانیسم دیگری مشخص نیست. در برخی از سیستم های سلولی، اتوفاژی تنها مکانیسم مرگ است که به عنوان یک مکانیسم مرگ پشتیبان هنگامی که آپوپتوز در سلول به سادگی مهار می شود عمل می کند. برعکس، اگر در طول گرسنگی سلولی، فرآیند اتوفاژی مسدود شود (به عنوان مثال، با استفاده از RNA مداخله‌گر کوچک)، برنامه آپوپتوز آغاز می‌شود.
در سلول‌های توموری رده‌های سلولی، وقتی در معرض مواد سیتوتوکسیک قرار می‌گیرند، سلول‌ها اتوفاژی را ترجیح می‌دهند و از آپوپتوز و پیری سلولی اجتناب می‌کنند. مجدداً، پروتئین p53 به عنوان یکی از تنظیم کننده های اصلی جهتی که یک سلول در پیش خواهد گرفت، شناسایی شده است. در سلول های پیر و پس از میتوز، اتوفاژی به عنوان یک مکانیسم سازگاری با استرس عمل می کند.
نشان داده شده است که اتوفاگوزوم ها در فیبروبلاست های پیر انباشته می شوند تا به نوسازی مواد سیتوپلاسمی و اندامک های آن کمک کنند. به طور مشابه، در کاردیومیوسیت ها، عملکرد بهینه میتوکندری به ماکرو اتوفاژی بستگی دارد.
عملکرد یک نوع اتوفاژی، CMA، با افزایش سن کاهش می‌یابد، که خطر انحطاط عصبی مرتبط با تجمع پروتئین‌های جهش یافته حساس به تجمع را افزایش می‌دهد. شایان ذکر است که بیماری‌های نورودژنراتیو مرتبط با سن ویژگی‌های مشابهی با آسیب‌شناسی‌های ناشی از حذف ژن مربوط به اتوفاژی (ATG) در مغز دارند، مانند تجمع پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین شده و اجسام گنجانده شده در سیتوپلاسم، افزایش آپوپتوز در نورون‌ها و از دست دادن تدریجی سلول های عصبی
گرسنگی غذایی رایج ترین روش مورد استفاده برای القای اتوفاژی در سلول های کشت شده است و در واقع اتوفاژی مکانیسمی است که توسط آن موجودات تک سلولی (مانند سلول های مخمر) و همچنین سلول های پستانداران می توانند با منابع تخلیه شده سازگار شوند.
در هنگام تخریب ماکرومولکول ها، ATP آزاد می شود که جبران کمبود منابع انرژی خارجی را ممکن می سازد. توجه به این نکته ضروری است که این توانایی اتوفاژی ممکن است در طولانی کردن عمر بدن از طریق محدودیت کالری نقش داشته باشد. روزه گرفتن یا محدودیت غذایی یکی از قوی ترین محرک ها برای شروع اتوفاژی در سراسر بدن در موش ها و نماتد C. elegans است.
در یک مطالعه جالب، نشان داده شد که خاموش کردن ژن‌های atg در C. elegans اثرات ضد پیری که در افراد در طول محدودیت کالری مشاهده می‌شد را معکوس کرد.
مکانیسم دقیقی که اتوفاژی از طریق آن پیری را کاهش می دهد کاملاً مشخص نیست. با این حال، می توان فرض کرد که تجدید منظم ساختارها و مولکول های سیتوپلاسمی سلول ها را "پاکسازی" و در نتیجه جوان سازی می کند. علاوه بر این، اتوفاژی از طریق مکانیسم هایی که هنوز شناخته نشده اند، نقش مهمی در حفظ ثبات ژنوم ایفا می کند.
بنابراین، افزایش کلی در سطح اتوفاژی ممکن است به جلوگیری از اثرات طولانی مدت آسیب DNA کمک کند، فرضیه ای که نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

نتایجی که اظهار شده

جنین زایی و توسعه ارگانیسم های چند سلولی نتیجه تعادل بین تکثیر سلولی و مرگ سلولی است.
پس از تمایز بافتی، بافت‌هایی با سلول‌های در حال تکثیر و بافت‌هایی با سلول‌های غیر تکثیرکننده آسیبی را جمع می‌کنند که برای حفظ زندگی و تسریع پیری ضروری است.
در بافت‌های تکثیری، دو مکانیسم مختلف وجود دارد که به سلول‌ها اجازه می‌دهد از پیشرفت سلول‌های آسیب‌دیده به سلول‌های سرطانی جلوگیری کنند: توقف تقسیم (فرآیندی که به عنوان پیری سلولی شناخته می‌شود) یا مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی (آپوپتوز و احتمالاً اتوفاژی عظیم). علاوه بر این، افزایش سن با افزایش خطر ابتلا به آسیب شناسی های مختلف مرتبط با آسیب سلولی همراه است.
به طور خاص، تخریب عصبی می تواند به دلیل کاهش مکانیسم های سلولی که با هدف حذف عناصر آسیب دیده انجام می شود، ایجاد شود. مسیر اصلی برای تخریب عناصر سیتوپلاسمی اتوفاژی است که با افزایش سن کاهش می یابد.
همانطور که در C. elegans نشان داده شده است، تحریک اتوفاژی از طریق محدودیت کالری ممکن است به عنوان یک استراتژی برای جلوگیری از توسعه بیماری های مرتبط با سن عمل کند. با این حال، این سوال در مورد اینکه چه چیزی می تواند تأثیر مثبتی بر تغییرات مرتبط با افزایش سن در انسان داشته باشد باز باقی می ماند: القای اتوفاژی (دوره ای یا مداوم) از طریق محدودیت کالری (متناوب یا ثابت) یا قرار گرفتن در معرض عوامل دارویی.

تالار مشاهیر

کریگ بی تامپسون
رئیس و استاد گروه زیست شناسی و پزشکی سرطان
دانشگاه پنسیلوانیا.
آزمایشگاه تامپسون تنظیم رشد لکوسیت ها، تکثیر سلولی، سازگاری با شرایط استرس زا و آپوپتوز را مطالعه می کند. یکی از جهت‌ها، مطالعه اصلاح تکاملی موجودات چند سلولی به عنوان مکانیزم کنترل دقیق فرآیندهای مرگ و پیری سلولی است.

راسل تی هپل، دکترا

دانشیار، دانشکده حرکت شناسی، دانشگاه کلگری، کانادا
آزمایشگاه هپل بر کاهش عملکرد بافت عضلانی در رابطه با تنظیم پیری و مرگ سلولی تمرکز دارد.

جودی کامپیسی، موسسه تحقیقات سن باک، موسسه باک
8001 بلوار ردوود
نواتو، CA 94945

رادیوبیولوژیست [b] در موسسه زیست شناسی مرکز علمی شعبه اورال آکادمی علوم روسیه در سیکتیوکار کار می کند: او به ژنتیک محیطی مشغول است.